Aracytin

Aracytin pode ser utilizado sozinho ou em combinação com outros
agentes antineoplásicos (que combatem o câncer). Frequentemente, os
melhores resultados são obtidos com a terapia combinada.

Têm sido curtas as remissões (desaparecimento temporário da
doença) induzidas por Aracytin quando não acompanhadas por terapias
de manutenção.

Em regimes de altas doses com ou sem agentes quimioterápicos
adicionais, Aracytin mostrou-se efetivo para o tratamento de
leucemia de alto risco, leucemia refratária (que não responde ao
tratamento padrão) e leucemia recidivante aguda (doença que se
ativa novamente).

Aracytin sozinho ou em combinação com outros fármacos
(metotrexato, succinato sódico de hidrocortisona) é utilizado por
via intratecal (injeção de substâncias diretamente no espaço onde
circula o líquido espinhal) para prevenção e tratamento da leucemia
com infiltração meníngea (leucemia que acomete as meninges:
membranas que recobrem o cérebro e a medula).

Como Aracyrin funciona?

Aracytin é um agente antineoplásico (que combate o câncer) que
inibe a formação do DNA (ácido desoxirribonucleico – substância ou
material genético que forma os seres vivos). Também apresenta
propriedades antivirais (que combatem vírus) e imunossupressoras
(que diminuem a resposta do sistema de defesa do organismo).

Contraindicação do Aracytin

Aracytin é contraindicado a pacientes hipersensíveis
(alérgicos) à citarabina ou a qualquer componente do produto.

Como usar o Aracytin

Este produto é de uso restrito a hospitais ou ambulatórios
especializados, com emprego específico em neoplasias malignas
(cânceres) e deve ser manipulado apenas por pessoal treinado.

Aracytin sempre será preparado e administrado por um médico ou
por um profissional de saúde especializado.

Aracytin não é ativo por via oral.

A posologia e o método de administração variam de acordo com o
esquema terapêutico a ser utilizado. Aracytin pode ser administrado
por infusão ou injeção intravenosa, por via subcutânea ou
intratecal.

Em alguns pacientes ocorreu tromboflebite no local da injeção ou
da infusão; raramente relatou-se dor e inflamação nos locais da
injeção subcutânea. Na maioria dos casos, entretanto, a medicação
foi bem tolerada.

A administração subcutânea é satisfatória para manutenção das
remissões; o valor da terapia de indução por essa via é
incerto.

Os pacientes podem tolerar doses totais maiores quando recebem o
medicamento por injeção intravenosa rápida quando comparado por
infusão lenta. Esse fenômeno está relacionado com a rápida
inativação do Aracytin e com a curta exposição das células normais
e neoplásicas susceptíveis a níveis significativos do medicamento
após injeção rápida.

Células normais e neoplásicas respondem aparentemente de modo
paralelo a esses diferentes modos de administração; nenhuma
vantagem clínica expressiva foi demonstrada para qualquer um
deles.

Doses Convencionais

Na terapia de indução de leucemia não-linfocítica aguda, a dose
habitual de Aracytin em combinação com outros agentes
quimioterápicos antineoplásicos é de 100 mg/m²/dia por
infusão intravenosa contínua (dias 1-7) ou 100 mg/m² IV
a cada 12 horas (dias 1-7).

Doses Altas

2-3 g/m² por infusão intravenosa a cada 12 horas por
1-3 horas durante 2-6 dias, com ou sem agentes quimioterápicos
adicionais. Se for usada terapia de alta dose, não use diluentes
contendo álcool benzílico.

Doses Subcutâneas

Em geral, a dose é 20-100 mg/m² dependendo da
indicação do tratamento e do regime posológico utilizado.

A literatura deve ser consultada sobre as recomendações atuais
para o uso em leucemia.

Uso intratecal para leucemia meníngea

Ao preparar Aracytin para uso intratecal, não utilizar diluentes
contendo álcool benzílico. Muitos médicos realizam a reconstituição
com cloreto de sódio 0,9% livre de conservantes para injeção e a
utilizam imediatamente.

Aracytin tem sido utilizado por via intratecal em leucemia aguda
em doses que variam de 5 mg/m² a 75 mg/m² de
superfície corpórea. A frequência de administração variou de uma
vez ao dia por 4 dias até uma vez a cada 4 dias. A dose mais
frequentemente usada foi de 30 mg/m² a cada 4 dias até
que os achados no líquido cérebro- espinhal fossem normais, seguida
por um tratamento adicional.

O regime de doses é usualmente determinado pelo tipo e gravidade
das manifestações no sistema nervoso central e pela resposta à
terapia prévia.

Aracytin tem sido utilizado por via intratecal em associação com
succinato sódico de hidrocortisona e metotrexato, ambos como
profilaxia em crianças recém-diagnosticadas com leucemia
linfocítica aguda, bem como no tratamento de leucemia com
infiltração meníngea. Sullivan reportou que a terapia profilática
tripla preveniu doenças do sistema nervoso central tardias
apresentando índices de cura e sobrevida global similares 

aos daqueles pacientes nos quais a radiação no sistema nervoso
central e o metotrexato por via intratecal foram usados com
profilaxia inicial do sistema nervoso central. As doses utilizadas
nesta terapia foram 30 mg/m² de citarabina, 15
mg/m² de succinato sódico de hidrocortisona e 15
mg/m² de metotrexato (uma dose única máxima absoluta de
15 mg de metotrexato). O médico deve estar ciente deste regime de
dose e notar que a dosagem de metotrexato em pacientes pediátricos
é diferente, com base na idade ao invés de área de superfície
corporal.

A terapia profilática tripla após tratamento bem-sucedido do
episódio meníngeo agudo pode ser útil. O médico deve estar
familiarizado com a literatura atual antes de instituir este
programa.

O uso de Aracytin por via intratecal pode causar toxicidade
sistêmica, recomendando-se um cuidadoso monitoramento do sistema
hemopoiético. Pode ser necessária a alteração da terapia
antileucêmica. Raramente ocorre toxicidade significativa. Quando
Aracytin é administrado por ambas as vias intratecal e intravenosa
num período de poucos dias, existe um risco aumentado de toxicidade
espinal; entretanto, quando existe doença associada a risco de
morte, o médico deve, a seu critério, decidir sobre o uso
concomitante de Aracytin por via intratecal e intravenosa.

O envolvimento leucêmico focal do sistema nervoso central pode
não responder ao Aracytin por via intratecal, podendo ser melhor o
tratamento com radioterapia.

A experiência clínica acumulada até agora sugere que o sucesso
com Aracytin depende mais da competência em modificar, dia a dia, a
dosagem para obter o máximo de extermínio das células leucêmicas
com toxicidade tolerável, do que no esquema terapêutico básico
escolhido no início da terapia.

Quase sempre ocorre toxicidade, exigindo alteração da dosagem.
Alguns esquemas terapêuticos relativamente bem-sucedidos, prevendo
esta alteração, fornecem ao medicamento na dose máxima tolerada,
durante 5 dias, a cada duas semanas, e permitindo que os 9 dias
intermediários sirvam para descanso e recuperação.

Os estudos em animais, nos quais esses esquemas são baseados,
indicam que os maiores índices de respostas favoráveis
apresentam-se quando o tratamento é feito com ciclos múltiplos de
administração de quantidades concentradas, resultam da capacidade
do animal portador de tolerar a maior dose total do fármaco com um
extermínio mais completo das células leucêmicas.

Se empregado por via intratecal, Aracytin 100 mg não deve ser
diluído com o diluente que acompanha a embalagem e nem com outros
contendo conservantes. A reconstituição com cloreto de sódio a 0,9%
sem conservantes é muito empregada, devendo a solução ser utilizada
imediatamente, com descarte imediato do excedente.

Posologia para populações especiais

Uso em Crianças

Semelhante ao uso em adultos.

Uso em Idosos

Não são conhecidas até o momento recomendações especiais para os
pacientes idosos, aplicando-se as informações técnicas já
descritas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
Aracytin?

Como Aracytin é um medicamento de uso exclusivamente hospitalar,
o plano de tratamento é definido pelo médico que acompanha o caso.
Caso o paciente falte a uma sessão programada de quimioterapia com
esse medicamento, ele deve procurar o seu médico para
redefinição da programação de tratamento. O esquecimento da dose
pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Aracytin

Aracytin deve ser utilizado apenas sob a supervisão de médicos
experientes em quimioterapia antineoplásica (que combate o
câncer).

Na terapia de indução (primeira tentativa de diminuir a
quantidade de células cancerosas no sangue), devem estar à
disposição do paciente e da equipe médica, recursos laboratoriais e
de suporte adequados para monitorar a tolerabilidade ao fármaco,
proteger e manter pacientes comprometidos pela toxicidade da
medicação.

Para avaliar a adequação da terapia com Aracytin, o médico deve
considerar os possíveis benefícios ao paciente em relação aos
conhecidos efeitos tóxicos de Aracytin. Antes de decidir quanto à
terapia ou iniciar o tratamento, o médico deve se familiarizar com
as informações seguintes:

Efeitos hematológicos

Aracytin é um potente supressor (inibidor) da medula óssea; o
grau da supressão depende da dose e do esquema terapêutico
adotado.

A terapia deve ser iniciada com cautela em pacientes com
supressão da medula óssea preexistente induzida por medicamentos.
Pacientes que receberem este fármaco devem estar sob rigorosa
supervisão médica e, durante a terapia de indução, a contagem de
leucócitos (células de defesa do sangue) e plaquetas (células
responsáveis pela coagulação do sangue) deve ser feita
diariamente.

Devem ser realizados, frequentemente, exames da medula óssea
após o desaparecimento dos blastos (células do sangue que são muito
jovens, indicando um aumento da divisão celular, o que é um
indicativo de câncer) da circulação sanguínea.

Deve-se considerar a suspensão ou modificação do tratamento se a
depressão da medula óssea induzida por medicamento resultar em
contagem plaquetária inferior a 50.000, ou se a contagem dos
granulócitos polimorfonucleares (tipo de células de defesa
presentes no sangue) chegar a níveis inferiores a
1.000/mm³.

As contagens de elementos figurados (todos os vários tipos de
células presentes no sangue) do sangue podem continuar diminuindo
após a suspensão do medicamento e alcançar valores mais baixos após
períodos de 12 a 24 dias da interrupção do tratamento.

Caso seja indicado, deve-se, reiniciar a terapia quando
aparecerem sinais definitivos de recuperação medular. Devem estar à
disposição do paciente os recursos para o tratamento de eventuais
complicações, possivelmente fatais, consequentes da supressão da
medula óssea (infecção, hemorragia devido à trombocitopenia –
diminuição das células de coagulação do sangue: plaquetas).

Ocorreram reações anafiláticas (reações alérgicas graves)
durante o tratamento com Aracytin. Relatou-se anafilaxia que
resultou em parada cardiopulmonar (do coração e do pulmão) aguda e
exigiu ressuscitação.

Esse fato ocorreu imediatamente após a administração intravenosa
de Aracytin.

Terapia com altas doses

Após terapia com altas doses de Aracytin (2-3 g/m²)
relatou-se toxicidade pulmonar, gastrintestinal (do estômago e do
intestino) e do sistema nervoso central (cérebro e medula espinhal)
grave, diferente daquela observada com os regimes terapêuticos
convencionais de Aracytin, e por vezes fatal.

Essas reações incluem toxicidade reversível de córnea (membrana
transparente da frente do olho) e conjuntivite hemorrágica
(inflamação ou infecção da membrana que cobre o olho com presença
de sangue), que podem ser evitadas ou diminuídas através da
administração profilática de colírio de corticosteroide; disfunção
cerebral e cerebelar (região do sistema nervoso central responsável
pelo equilíbrio e coordenação dos movimentos), geralmente
reversível, incluindo alterações de personalidade, sonolência,
convulsão (ataque epiléptico) e coma; ulceração gastrintestinal
grave (ferimento no estômago e intestino), incluindo pneumatose
cistoide intestinal (presença de ar na parede do intestino) levando
à peritonite (inflamação do peritônio – camada que recobre o abdome
internamente), sepse (infecção generalizada) e abscesso
hepático (formação de uma cavidade com acúmulo de pus no fígado);
edema pulmonar (acúmulo de líquido nos pulmões); lesão
hepática com hiperbilirrubinemia aumentada (excesso de bilirrubina
no sangue); necrose (destruição) de alças intestinais e
colite necrosante (inflamação grave e fulminante do intestino
grosso).

Ocorreram casos graves e alguns fatais de toxicidade pulmonar,
síndrome da angústia respiratória em adultos (mau funcionamento
grave dos pulmões por acúmulo de líquido nos pulmões) e edema
pulmonar (líquido nos pulmões) com esquemas terapêuticos com altas
doses de Aracytin.

Foi observada uma síndrome de angústia respiratória súbita, que
progrediu rapidamente a edema pulmonar com cardiomegalia (aumento
do coração) evidente radiologicamente (por exame de imagem) após
terapia experimental com altas doses de Aracytin empregada no
tratamento da recaída (volta) de leucemia.

Casos de cardiomiopatia (lesão do músculo do coração) com morte
subsequente foram relatados após terapia experimental com altas
doses de Aracytin em combinação com ciclofosfamida, na preparação
para transplante de medula óssea. Isso pode ser dependente do
esquema posológico (da dose).

Ocorreram neuropatias periféricas motoras e sensoriais (lesões
dos nervos periféricos responsáveis pelos movimentos e pela
sensibilidade, respectivamente) após a combinação de altas doses de
Aracytin, daunorrubicina e asparaginase em pacientes adultos com
leucemia não-linfocítica aguda. Deve-se observar o surgimento de
neuropatias em pacientes tratados com altas doses de Aracytin uma
vez que alterações no esquema terapêutico podem ser necessárias
para evitar disfunções neurológicas irreversíveis.

Raramente, erupção cutânea (vermelhidão da pele) grave levando à
descamação foi relatada. Alopecia (perda de cabelo) total é
mais comumente observada com terapia de altas doses do que com
esquemas convencionais de tratamento com Aracytin.

Quando o medicamento é administrado rapidamente em altas doses
por via intravenosa (na veia), os pacientes frequentemente sentem
náuseas (enjoos) e podem vomitar por várias horas após a injeção.
Esse problema tende a ser menos grave quando o medicamento é
administrado por infusão.

Terapias com doses convencionais

Dor abdominal por inflamação do peritônio (peritonite) e colite
guáiaco positiva (colite em que há sangue oculto nas fezes,
detectado pelo teste de guáiaco), com neutropenia (diminuição de um
tipo de células de defesa no sangue: neutrófilos) e trombocitopenia
(diminuição das células de coagulação do sangue: plaquetas)
concomitantes, foram relatadas em pacientes tratados com doses
convencionais de Aracytin em combinação com outros
medicamentos.

Estes pacientes responderam às medidas terapêuticas não
cirúrgicas.

Foram relatados casos de paralisia ascendente progressiva tardia
(perda dos movimentos que se inicia nos membros inferiores e vai
acometendo as partes mais altas do corpo) resultando na morte de
crianças com leucemia mieloide aguda, tratadas com Aracytin, em
doses convencionais, por via intratecal (injeção de substâncias
diretamente no espaço onde circula o líquido da medula espinhal) e
intravenosa em combinação com outros medicamentos.

Função hepática (do fígado) e/ou renal (dos
rins)

O fígado humano, aparentemente, metaboliza (elimina) parte
substancial da dose administrada de Aracytin.

Especialmente pacientes com função renal ou hepática prejudicada
podem apresentar uma probabilidade mais alta de toxicidade do
sistema nervoso central após tratamento com altas doses de
Aracytin.

Este medicamento deve ser utilizado com cautela e, se possível,
em doses reduzidas, nos pacientes com função hepática ou renal
prejudicada.

Devem-se realizar avaliações periódicas das funções medular (da
medula óssea), hepática e renal em pacientes sob tratamento com
Aracytin.

Neurológicos

Casos de reações adversas neurológicas graves que variaram de
cefaleia (dor de cabeça) à paralisia, coma e episódios
semelhantes a AVC (derrame) foram relatados, principalmente em
jovens e adolescentes aos quais foi administrado Aracytin por via
intravenosa em combinação com metotrexato (outro medicamento) por
via intratecal (administração diretamente no sistema nervoso
central).

Síndrome da lise tumoral

Como outros medicamentos citotóxicos, Aracytin pode induzir
hiperuricemia (aumento do ácido úrico no sangue) secundária à
rápida lise (destruição) de células neoplásicas (cancerosas).

O clínico deve monitorar os níveis sanguíneos de ácido úrico em
seu paciente e estar alerta para o uso das medidas de suporte e
farmacológicas necessárias para controlar o problema.

Pancreatite

Foi relatada pancreatite aguda (inflamação do pâncreas) em
pacientes tratados com Aracytin em combinação com outros
fármacos.

Efeitos imunossupressores/aumento da suscetibilidade às
infecções

A administração de vacinas com antígenos (patógenos) vivos ou
atenuados em pacientes imunocomprometidos (com diminuição da função
do sistema de defesa do organismo) por agentes quimioterápicos,
incluindo Aracytin, pode resultar em infecções graves ou
fatais.

A vacinação com antígenos vivos deve ser evitada em pacientes
recebendo Aracytin. Vacinas com antígenos mortos ou inativos podem
ser administradas; no entanto, a resposta à vacina pode estar
diminuída.

Síndrome de Gasping

Este produto não contém álcool benzílico como excipiente,
entretanto o álcool benzílico está contido no diluente que
acompanha o frasco com pó liofilizado para injeção. O conservante
álcool benzílico tem sido associado a eventos adversos graves,
incluindo a “Síndrome de Gasping” (alteração do ritmo respiratório)
e morte em pacientes pediátricos, especialmente bebês prematuros e
de baixo peso ao nascer.

Reações Adversas do Aracytin

O principal efeito tóxico de Aracytin é a supressão (diminuição
da função) da medula óssea, com leucopenia (redução de células de
defesa no sangue), trombocitopenia (diminuição das células de
coagulação do sangue: plaquetas) e anemia (diminuição da
quantidade de células vermelhas do sangue: hemácias).

A toxicidade menos grave inclui náuseas (enjoos), vômitos,
diarreia e dor abdominal, ulceração oral (feridas na mucosa da
boca) e disfunção hepática (do fígado).

Resumo do Perfil de Segurança

Distúrbios sanguíneo e linfático

Como Aracytin é um supressor da medula óssea, podem ocorrer
anemia, leucopenia (redução de células de defesa no sangue),
trombocitopenia (diminuição das células de coagulação do sangue:
plaquetas), megaloblastose (presença de células grandes e imaturas
no sangue) e redução de reticulócitos (células vermelhas jovens)
como resultado de sua administração.

A gravidade dessas reações depende da dose e do esquema
terapêutico. Pode-se esperar a ocorrência de alterações celulares
na morfologia em esfregaços de medula óssea e de sangue periférico
(exames feitos para avaliar a aparência das células do sangue).

Infecções e Infestações

Infecções virais, bacterianas, fúngicas, parasitárias ou
saprofíticas (família de bactérias), em qualquer local do corpo,
podem estar associadas ao uso de Aracytin sozinho ou combinado com
outros agentes imunossupressores após doses imunossupressoras (que
afetam as células de defesa) ou humoral (substâncias de defesa:
anticorpos). Essas infecções podem ser leves, mas também graves e
até fatais.

Distúrbios dos tecidos musculoesquelético e
conjuntivo

Síndrome da citarabina

Caracterizada por febre, mialgia (dor muscular), dor óssea,
ocasionalmente dor torácica, rash maculopapular (formação de
manchas vermelhas e lesões elevadas na pele), conjuntivite
(inflamação ou infecção da membrana que cobre o olho) e mal-estar.
Geralmente ocorre 6-12 horas após a administração do
medicamento.

Os corticosteroides mostraram ser benéficos no tratamento ou
prevenção dessa síndrome. Se os sintomas forem considerados
tratáveis, o uso de corticosteroides deve ser considerado, assim
como a continuação da terapia com Aracytin.

As reações adversas relatadas são listadas abaixo por
frequência.

Reações Adversas (Terapia convencional e em altas
doses)

Reações muito comuns (ocorre em mais de 10% dos
pacientes que utilizam este medicamento)

• Sepse (infecção grave);
• Pneumonia;
• Infecção (pode ser leve, mas pode ser severa e por vezes
  fatal);
• Insuficiência da medula óssea (mau funcionamento do órgão do
  corpo responsável pela produção de células do sangue);
• Trombocitopenia (diminuição das células de coagulação do
  sangue: plaquetas);
• Anemia (diminuição da quantidade de células vermelhas do
  sangue: hemácias);
• Anemia megaloblástica (tipo de anemia em que tamanho das
  células vermelhas do sangue é maior que o normal);
• Leucopenia (redução de células de defesa no sangue);
• Diminuição na contagem de reticulócitos (células vermelhas
  jovens);
• Estomatite (inflamação da mucosa da boca);
• Ulceração oral (ferida na boca ou língua);
• Inflamação ou úlcera (ferida) anal (do ânus);
• Diarreia;
• Vômitos;
• Náuseas;
• Dor abdominal;
• Disfunção hepática (funcionamento anormal do fígado);
• Alopecia (perda de cabelo);
• Rash (erupção) cutâneo;
• Síndrome da citarabina;
• Febre;
• Biópsia de medula óssea anormal (exame do órgão do corpo que
  produz as células do sangue);
• Teste de esfregaço sanguíneo anormal (tipo de exame de sangue
  obtido diretamente do órgão produtor das células sanguíneas).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Ulceração cutânea (ferida na pele).

Reações com frequência não conhecida (não podem ser
estimadas a partir dos dados disponíveis)

• Celulite (inflamação da pele e do tecido subcutâneo –
  abaixo da pele) no local da injeção;
• Reação anafilática (reação alérgica grave);
• Edema (inchaço) alérgico;
• Diminuição do apetite;
• Neurotoxicidade (efeito tóxico sobre o sistema nervoso);
• Neurite (inflamação de um nervo);
• Tonturas;
• Cefaleia (dor de cabeça);
• Conjuntivite (inflamação ou infecção da membrana que cobre o
  olho, que pode ocorrer com erupções (manchas) ou pode ser
  hemorrágica com terapia em alta dose);
• Pericardite (inflamação do pericárdio – membrana que recobre o
  coração);
• Tromboflebite (formação de um coágulo dentro de uma veia, com
  inflamação desta veia);
• Falta de ar;
• Dor de garganta;
• Pancreatite (inflamação no pâncreas);
• Ulceração esofágica (formação de úlceras no esôfago);
• Esofagite (inflamação do esôfago);
• Icterícia (coloração amarelada da pele e mucosas por acúmulo de
  pigmentos biliares);
• Síndrome eritrodisestesia palmo-plantar (vermelhidão das mãos e
  pés com alteração da sensibilidade);
• Urticária (alergia da pele);
• Prurido (coceira);
• Sardas;
• Disfunção renal (função anormal dos rins);
• Retenção urinária (dificuldade para urinar);
• Dor torácica (dor na região do tórax);
• Reações no local da injeção (dor e inflamação nos locais de
  injeções subcutâneas).

Reações adversas relatadas em associação com terapia em
altas doses

Reações muito comuns (ocorre em mais de 10% dos
pacientes que utilizam este medicamento)

• Disfunções cerebrais e cerebelares (no cerebelo);
• Sonolência;
• Distúrbios da córnea (membrana transparente da frente do
  olho);
• Síndrome de angústia respiratória aguda (doença dos pulmões que
  causa falta de ar intensa);
• Edema pulmonar (presença de liquido no tecido pulmonar que leva
  a falta de ar intensa).

Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

• Colite necrosante (inflamação grave e fulminante do intestino
  grosso);
• Esfoliação da pele (descamação da pele).

Reações com frequência não conhecida (não podem ser
estimadas a partir dos dados disponíveis)

• Abscesso (coleção de pus) no fígado;
• Mudanças na personalidade (mudança de personalidade foi
  relatada em associação com disfunção cerebral e cerebelar);
• Coma;
• Convulsão (ataque epiléptico);
• Neuropatia periférica (disfunção dos neurônios que pode levar a
  perda sensorial, atrofia e fraqueza muscular, e decréscimos nos
  reflexos profundos) motora e sensorial;
• Cardiomiopatia (lesões do músculo do coração) seguidas de
  morte;
• Necrose gastrintestinal (falta de oxigênio para os tecidos do
  estomago e intestinos que leva a morte desses tecidos);
• Úlcera (ferida) gastrintestinal;
• Pneumatose intestinal (presença de gás na parede do
  intestino);
• Peritonite (inflamação do tecido que recobre os órgãos do
  abdômen);
• Dano hepático (no fígado);
• Hiperbilirrubinemia (grande quantidade de substâncias biliares
  no sangue).

Outras Reações Adversas

Uma pneumonite intersticial difusa (inflamação dos pulmões), sem
causa evidente, que pode ter sido relacionada ao Aracytin, foi
relatada por pacientes tratados com doses experimentais
intermediárias de Aracytin (1 g/m2) com e sem outros agentes
quimioterápicos (meta-AMSA, daunorrubicina, VP-16).

Relatou-se uma síndrome de angústia respiratória súbita
rapidamente progredindo para edema pulmonar e cardiomegalia
evidente radiologicamente (por exame de imagem), após a
administração experimental de Aracytin em altas doses, no
tratamento de recidiva de leucemia; resultados fatais foram
relatados para esta síndrome.

Uso Intratecal

As reações adversas mais frequentemente reportadas após a
administração intratecal (uso direto no líquido que recobre a
medula) foram náusea, vômito e febre; estas reações foram leves e
autolimitadas (que desaparecem espontaneamente). Foi reportado
ainda paraplegia (perda de controle e sensibilidade nos membros
inferiores).

A leucoencefalopatia necrosante (doença caracterizada por
inflamação progressiva em várias áreas do cérebro) com ou sem
convulsão foi relatada; em alguns destes casos os pacientes estavam
sendo tratados com metotrexato e/ou hidrocortisona também por via
intratecal, bem como irradiação do sistema nervoso central.

Neurotoxicidade isolada foi relatada. Ocorreu cegueira em 2
pacientes em remissão cujos tratamentos consistiam da combinação
sistêmica de quimioterápicos, irradiação profilática do sistema
nervoso central e uso de Aracytin por via intratecal.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Aracytin

Uso em Crianças

As advertências e precauções para as crianças são as mesmas
daquelas descritas para pacientes adultos.

Uso durante a Gravidez

Não existem estudos sobre o uso de Aracytin em mulheres
grávidas. Aracytin é teratogênico (causa malformações no feto) em
algumas espécies animais. O uso do medicamento em mulheres que
estão grávidas ou que podem engravidar deve ser realizado apenas
após serem considerados o benefício potencial e os danos potenciais
tanto para mãe quanto para o feto. Mulheres potencialmente férteis
devem ser orientadas para evitar a gravidez.

Filhos de mães expostas ao Aracytin durante a gravidez (como
terapia única ou em combinação com outros medicamentos) nasceram
normais; alguns deles nasceram prematuros ou com baixo peso.
Algumas das crianças normais foram acompanhadas desde a 6a semana
até 7 anos após a exposição, não mostrando qualquer anormalidade.
Uma criança aparentemente normal faleceu aos 90 dias de vida devido
à gastroenterite (inflamação do estômago e do intestino).

Anormalidades congênitas (de nascimento) foram relatadas,
particularmente em casos nos quais o feto foi exposto ao Aracytin
durante o primeiro trimestre (3 primeiros meses) da gravidez. Isso
inclui defeitos nos membros distais superiores (antebraços) e
inferiores (pernas) e deformidades nas extremidades (mãos e pés) e
nas orelhas.

Relatos de pancitopenia (diminuição de todas as células do
sangue), leucopenia (redução de células de defesa no sangue),
anemia (diminuição da quantidade de células vermelhas do sangue:
hemácias), trombocitopenia (diminuição das células de coagulação do
sangue: plaquetas), anormalidades nos eletrólitos (componentes
minerais do sangue), eosinofilia (aumento do número de um tipo de
célula de defesa do sangue: eosinófilo) transitória, aumento nos
níveis de IgM (tipo de componente de defesa do sangue) e
hiperpirexia (aumento da temperatura do corpo), sepse e morte
ocorreram durante o período neonatal com crianças expostas ao
Aracytin in útero. Algumas destas crianças também eram
prematuras.

Foram realizados abortos terapêuticos em mulheres em terapia com
Aracytin. Foram relatados casos de fetos normais e de fetos com
baço aumentado e trissomia de cromossomo C no tecido coriônico
(doença genética relacionada a componentes da placenta).

Devido ao perigo potencial de ocorrer anomalias durante a
terapia citotóxica (de combate ao câncer), principalmente durante o
primeiro trimestre de gravidez, a paciente que estiver grávida ou
engravidar durante o tratamento com Aracytin deve ser orientada
quanto ao risco potencial para o feto e a conveniência da
continuidade da gravidez. Existe um risco definido, embora
consideravelmente reduzido, se o tratamento é iniciado durante o
segundo ou terceiro trimestre da gravidez. Embora tenham nascido
crianças normais de pacientes tratadas com Aracytin durante os três
trimestres de gravidez, recomenda-se o acompanhamento dessas
crianças.

O álcool benzílico, presente no diluente, pode atravessar a
placenta.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Uso durante a lactação (amamentação)

Não se sabe se Aracytin é excretado (eliminado) no leite
materno. Como muitos fármacos são excretados no leite materno e
considerando-se o risco potencial de reações adversas graves em
lactentes, deve-se decidir entre descontinuar a amamentação ou a
medicação, levando-se em conta a importância da medicação para a
mãe.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar
máquinas

O efeito de Aracytin na habilidade de dirigir ou operar máquinas
não foi avaliado sistematicamente.

Composição do Aracytin

Composição do pó liofilizado

Cada frasco-ampola de Aracytin contém o equivalente a 100 mg de
citarabina.

Excipientes:

ácido clorídrico^a, hidróxido de sódio^a,
água para injetáveis^b e nitrogênio^c.

A solução diluente contém álcool benzílico, água para injetáveis
e nitrogênio^c.

Uma ampola de 5 mL de diluente contém 45 mg de álcool
benzílico.

a = utilizado para ajuste de pH.
b = removida durante o processo.
c = atmosfera inerte.

Composição da solução injetável – Aracytin
CS

Cada mL de Aracytin CS 100 mg e 500 mg contém o equivalente
a 20 mg de citarabina.

Excipientes:

cloreto de sódio, hidróxido de sódio^a, ácido
clorídrico^a e água para injetáveis.

a = para ajuste de pH, quando necessário.

Cada mL de Aracytin CS 1 g contém o equivalente a 100 mg de
citarabina.

Excipientes:

hidróxido de sódio^a, ácido clorídrico^a e
água para injetáveis.

a = para ajuste de pH, quando necessário.

Superdosagem do Aracytin

Não existe antídoto para uma superdose de Aracytin.

A administração de 12 doses de 4,5 g/m², por infusão
intravenosa, durante 1 hora, a cada 12 horas, causou um aumento
inaceitável e toxicidade irreversível do sistema nervoso central e
morte.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Aracytin

Digoxina

Foram observados decréscimos reversíveis nas concentrações
plasmáticas de digoxina no estado de equilíbrio e na excreção renal
de glicosídeos em pacientes recebendo beta-acetildigoxina e
esquemas quimioterápicos contendo ciclofosfamida, vincristina e
prednisona com ou sem Citarabina (substância ativa) ou
procarbazina.

Não houve alterações aparentes nas concentrações plasmáticas de
digitoxina no estado de equilíbrio. Portanto, recomenda-se o
monitoramento dos níveis plasmáticos de digoxina em pacientes
recebendo esquemas quimioterápicos combinados similares. A
utilização de digitoxina por tais pacientes pode ser uma
alternativa.

Gentamicina

Em estudo de interação in vitro entre gentamicina e
Citarabina (substância ativa) mostrou um antagonismo relacionado à
Citarabina (substância ativa) quanto à susceptibilidade de cepas de
K. pneumoniae. Esse estudo sugere que, em
pacientes tratados com Citarabina (substância ativa) e recebendo
gentamicina devido a uma infecção por K. pneumoniae, a
ausência de uma resposta terapêutica imediata pode indicar a
necessidade de uma reavaliação do tratamento antibacteriano.

Fluorocitosina

Evidências clínicas mostraram uma possível inibição da eficácia
da terapia com fluorocitosina pela Citarabina (substância ativa).
Isto possivelmente ocorre devido a potencial inibição competitiva
de sua captação.

Metotrexato

Citarabina (substância ativa) administrada via intravenosa
concomitantemente com metotrexato via intratecal pode aumentar o
risco de reações adversas neurológicas graves como dor de cabeça,
paralisia, coma e episódios semelhantes a AVC.

Ação da Substância Aracytin

Resultados de eficácia

Leucemia Mieloide Aguda

A Citarabina (substância ativa) é um dos agentes individuais
mais eficazes no tratamento da leucemia não-linfocítica aguda ou
leucemia mieloide aguda (LMA). A Citarabina (substância ativa) faz
parte da maioria dos regimes de indução em LMA e as doses comumente
empregadas são 100-200 mg/m² e pode ser coadministrada
com outras drogas/quimioterápicos. Até 80% de remissão completa
(RC) foi alcançada em pacientes com menos de 40 anos de idade.
Apesar da terapia de manutenção, muitos destes pacientes tiveram
uma recaída e apenas 20% – 30% dos pacientes obtiveram sobrevida em
5 anos. Assim livre de doença, o desafio é erradicar a doença
subclínica em remissão.

A eficácia pode ser melhorada pelo emprego de doses superiores a
100-200 mg/m², particularmente em pacientes que não
respondem a regimes de dose padrão ou naqueles que tem recaída.
Altas doses de Citarabina (substância ativa) (HDARAC), de 1-3
g/m², foram empregadas para superar resistência aos
medicamentos e penetrar no SNC. A Citarabina (substância ativa)
pode ser administrada sozinha como um tratamento de indução ou em
combinação com antraciclinas, ansacrina ou L-asparaginase (ASP).
Foram observadas taxas RC de 25% – 84%.

Altas doses de Citarabina (substância ativa) em combinação com
etoposídeo e daunorrubicina são eficazes no tratamento de LMA.
Taxas de RC 82,4% e 74,8% foram observadas em pacientes com idade
mais jovens do que 46 anos e para os pacientes com idade de 46 anos
e mais velhos, respectivamente. Uma alta dose de Citarabina
(substância ativa) em regime de consolidação produziu resultados
superiores em pacientes com LMA com idade acima de 60 anos com
citogenética de risco intermediário.

A Citarabina (substância ativa) em combinação com análogos da
purina e antraciclinas foi eficaz em pacientes com LMA que recaíram
ou que não foram tratados previamente. Altas doses de Citarabina
(substância ativa) também foram administradas no tratamento
pós-remissão de leucemias e observaram-se melhorias na duração
média da remissão e sobrevida livre de doença. Em sua pesquisa,
Schiller et al utilizou Citarabina (substância ativa) numa
dose de 200-500 mg/m² por via intravenosa em 2-3 cursos,
intermitente ou continuamente até 7 dias, em 123 pacientes adultos.
O período de acompanhamento médio de 4,8 anos mostrou que 40
pacientes ficaram vivos (28 em RC), com uma duração mediana de 12,8
meses e a sobrevida livre de doença aos 5 anos de 26% ± 8%. Eles
sugeriram que a idade acima de 45 anos e sexo masculino foram
fatores prognósticos negativos.

A Citarabina (substância ativa) foi eficaz em combinação com
fludarabina e ansacrina, seguida de regimes de condicionamento de
intensidade reduzida e transplante alogênico de células
hematopoiéticas estaminais em pacientes com LMA refratária ou
recidivante.

A Citarabina (substância ativa) em combinação com inibidores da
topoisomerase (ansacrina, mitoxantrona), análogos da purina e do
fator estimulante de colônia granulócitos, demostraram atividade
encorajadora no tratamento da LMA. 

Estudos combinando gentuzumabe ozogamicina, homoharringtonina,
antraciclinas, vorinostate e Citarabina (substância ativa)
encontraram resultados eficazes no tratamento da LMA.

O uso de uma dose intermediária de Ara-C (1g/m² de 12
h × 12h) verificou-se ser eficaz no tratamento principalmente da
falha e recaída da LMA, leucemia linfocítica aguda (LLA) e linfoma
não-Hodgkin linfoblástico.

A Citarabina (substância ativa) em baixas doses (LD-AraC) é
considerada como o padrão de tratamento em doentes idosos com
leucemia mieloide aguda (LMA) que não podem receber quimioterapia
intensiva. Entre 2000 e 2014, 60 pacientes receberam 20 mg uma ou
duas vezes ao dia por via subcutânea durante 10 dias consecutivos a
cada 4-6 semanas. Taxa de remissão completa com LD-AraC foi de 7%
versus 56% com quimioterapia intensiva e 21% com agentes
de hipometilação. Sobrevida global (SG) mediana dos pacientes
tratados com LD-AraC foi de 9,6 meses com SG de 12% em 3 anos.

Sobrevida com LD-AraC foi melhor do que com apenas os melhores
cuidados de suporte – BSC (P = 0,001). Apesar de não ser
estatisticamente significativa, agentes quimioterápicos e
hipometilantes em dose intensa tendem a ser melhor do que LD-AraC
em termos de SG (mediana: 12,4 meses e 16,1 meses,
respectivamente). Apesar de uma tendência a favor de esquemas
intensivos de agentes quimioterápicos e hipometilantes sobre
LD-AraC, nenhuma vantagem real foi demonstrada, enquanto LD-AraC
mostrou uma vantagem significativa comparativamente ao BSC.

Ciclos de altas doses de Citarabina (substância ativa) (HDC)
foram associados com maior sobrevida livre de falhas e sobrevida
global do que 1 curso de HDC. Os pacientes incluídos no estudo –
CALGB – com leucemia mieloide aguda e o cariótipo t (8; 21) foram
analisados retrospectivamente para determinar o desfecho após 1 (n
= 29), 3 ou 4 ciclos (n = 21) de HDC. A terapia de indução
consistiu em Citarabina (substância ativa) e daunorrubicina.
Terapia de intensificação incluía um curso ou até 4 cursos de
Citarabina (substância ativa). Todos os pacientes obtiveram uma
resposta completa após a terapia de indução.

Apenas 4 pacientes tiveram uma recaída da LMA após 3 ou mais
cursos de HDC. A sobrevida livre de doença em 5 anos e sobrevida
global em 5 anos foram de 38% e 44% após um curso de HDC,
respectivamente, e 71% e 76% após 3 ou mais cursos de HDC,
respectivamente.

Altas doses de Citarabina (substância ativa) foram eficazes
quando usada com o transplante autólogo de medula óssea (TMO) em um
estudo de 60 pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA). Os
pacientes com LMA em remissão foram primeiramente tratados com dose
elevada de Citarabina (substância ativa) 3g/m² como
terapia de consolidação. Após a recuperação hematopoiética e
avaliação da medula óssea, 44 pacientes foram submetidos ao TMO. A
probabilidade cumulativa de 2 anos de sobrevida livre de doença foi
de 49% para todos os pacientes que entraram no estudo, e 61% para
os pacientes que receberam TMO autólogo. A probabilidade de recaída
para todos os pacientes foi de 44%, e 33% para os pacientes que
foram submetidos à TMO.

Em uma análise ITT de adolescentes e adultos não tratados
previamente (idade entre 16 e 55 anos) com leucemia
mieloide aguda (LMA) que receberam quimioterapia de indução
padrão, não houve diferenças significativas na sobrevida livre
de doença entre os pacientes randomizados para receber altas
doses de Citarabina (substância ativa) (n = 117) ou aqueles que se
submeteram ao transplante autólogo de medula óssea (n = 116), ou
aqueles elegíveis que se submeteram ao transplante alogênico de
medula (n = 113). Sobrevida pós-remissão no grupo que se submeteu a
altas doses de Citarabina (substância ativa) foi melhor do que no
grupo de transplante autólogo de medula (p = 0,05) ou o grupo de
transplante alogênico de medula (p = 0,04). A sobrevida global pode
ter sido afetada por um maior número de transplante alogênico de
medula no grupo submetido à Citarabina (substância ativa) em dose
elevada. 

O regime FLAG (fludarabina, Citarabina (substância ativa) e
filgrastim) provocou uma taxa de remissão completa de 56% em uma
coorte de 41 pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA) de
má-prognóstico (resistente, reincidente ou secundária). Os
indivíduos receberam um curso de indução única de FLAG, seguido por
um curso de consolidação se bem sucedida. O início mediano e
duração da remissão completa foram 27 dias e 15 meses,
respectivamente. Não foram observadas diferenças significativas de
gênero ou relacionadas com a idade nas taxas de resposta. As
toxicidades de FLAG foram toleráveis, com uma notável ausência de
neurotoxicidade. A sobrevida global mediana desta coorte foi de 11
meses.

O regime de CAT (ciclofosfamida, Citarabina (substância ativa),
e topotecana) resultou na remissão completa em 17% dos pacientes
com leucemia aguda recidivante ou refratária. 52 pacientes tinham
leucemia mieloide aguda (LMA – 12 refratárias, 40 recidivantes) e
11 pacientes tiveram leucemia linfocítica aguda (LLA – 3
refratárias, 8 recidivantes). A remissão completa (RC) foi
alcançada em 11 pacientes (10 pacientes com LMA, 1 paciente com
LLA). A duração média da RC foi de 9 semanas e sobrevida média foi
de 10 semanas; 10% dos pacientes ainda estavam vivos aos 12
meses.

Altas doses de Citarabina (substância ativa) em associação com
mitoxantrona foram eficazes no tratamento da leucemia mieloide
aguda (LMA) e pacientes com anemia refratária com excesso de
blastos em transformação (RAEBIT – n = 47). Remissão completa
ocorreu em 45% dos pacientes (11 de 14 com LMA em primeira recaída,
4 de 8 com RAEBIT; e 4 de 6 pacientes com LMA) idosos não tratados
anteriormente. Após re-indução, 8 dos 9 doentes com LMA (menos de
60 anos de idade) foram capazes de submeterse a terapia intensiva
(ou seja, transplante de medula óssea) com recuperação hematológica
bem sucedida.

A terapia de combinação com altas doses de etoposídeo e
Citarabina (substância ativa) (sem uma antraciclina) resultou em
remissão completa em 26 de 41 pacientes (63%) com leucemia mieloide
aguda recidiva ou refratária. A remissão completa também foi
observada em 10 dos 18 pacientes (56%) com leucemia linfocítica
aguda refratária ou recidivante. Em 9 pacientes com leucemia
reincidente após o transplante de medula óssea alogênico, maus
resultados foram alcançados em apenas 2 pacientes que atingiram
remissão completa de curta duração. Foram observadas 7 mortes
relacionadas com o tratamento. Este estudo indica que a taxa de
resposta elevada pode ser conseguida em pacientes com leucemia
mieloide aguda recidivante ou refratária, sem a utilização de uma
antraciclina.

Doses intermediárias de Citarabina (substância ativa), a uma
taxa de infusão moderada ao longo de um período de tempo prolongado
demonstrou alta eficácia e baixa mortalidade relacionada ao
tratamento (leucemia mieloide aguda /n = 40). Foram utilizadas três
estratégias de dosagem variantes. No geral, 32 dos 40 pacientes
(80%) obtiveram remissão completa (RC) após o tratamento de indução
(27 após um único curso e 5 depois de um segundo curso de
indução).

2 indivíduos alcançaram remissão parcial e 5 não tiveram
resposta. Aos 3 anos, a taxa de sobrevida global estimada foi de
56%, com 47% de todos os pacientes livres de falha do tratamento.
10 dos 32 que alcançaram RC tiveram uma recaída, enquanto 59%
daqueles que atingiram RC estavam livres de leucemia após 2 anos.
Coleta de células tronco foi bem sucedida em 71% dos elegíveis para
altas doses de quimioterapia. A mortalidade relacionada com o
tratamento ocorreu em 1 paciente (2,5%).

A adição de Citarabina (substância ativa) em dose elevada e
mitoxantrona (HAM) para o tratamento de crianças com leucemia
mieloide aguda de alto risco (LMA; n = 310) produziu uma taxa de
remissão completa de 78% e uma probabilidade de sobrevida livre de
eventos em 5 anos (SLE) de 44%. Pacientes recém-diagnosticados com
LMA com idades entre 0 e 17 anos (n = 471) foram randomizados para
terapia de indução com Citarabina (substância ativa) (Ara-C),
daunorrubicina, e etoposídeo (ADE) ou Citarabina (substância
ativa), idarrubicina e etoposídeo (AIE) imediatamente após o
diagnóstico. Após a terapia de indução, os pacientes foram
randomizados de acordo com o nível de risco.

Pacientes de alto risco (n = 310) receberam HAM seguido de
terapia de consolidação ou terapia de consolidação seguido de HAM.
Os doentes aleatorizados para HAM precoce (n = 98) atingiram uma RC
de 88% e uma probabilidade de SLE em 5 anos de 52% e os doentes
randomizados para HAM tardiamente (n = 98) atingiram uma RC de 85%
e uma SLE em 5 anos de 45%. Houve uma melhora significativa na RC e
na SLE em 5 anos em pacientes de alto risco no presente estudo em
comparação com controles históricos de pacientes de alto risco que
receberam dois ciclos de intensificação após o tratamento de
consolidação com Citarabina (substância ativa) em altas doses e
etoposídeo, mas não receberam HAM (CR = 78% versus 68%; p
= 0,007; 5 anos EFS = 44% versus 33%; p = 0,01).

A fludarabina seguida por Citarabina (substância ativa) com
fator estimulador de colônias de granulócitos (regime FLAG)
provocou remissão completa em 70% de 19 crianças (média de idade de
6,4 anos) com leucemia mieloide aguda reincidente ou refratária
(LMA) ou leucemia linfocítica aguda (LLA). 20% e 10% foram
classificados como respondedores parciais e não respondedores,
respectivamente. 13 pacientes receberam transplante de medula
óssea.

Em uma média de 11,7 meses de seguimento após a terapia FLAG, a
taxa de sobrevivência foi de 37%. Os investigadores concluíram que
o esquema FLAG é um regime aceitável em termos de eficácia e
tolerabilidade nesta população de alto risco, especialmente quando
a quimioterapia intensiva prévia predispõe cardiotoxicidade
relacionada com a antraciclina.

Remissão completa foi alcançada em 11 de 22 crianças com
leucemia mieloide aguda após 2 ciclos de Citarabina (substância
ativa) com daunorrubicina. A terapia de consolidação consistiu de 3
cursos de Citarabina (substância ativa) mais tioguanina e 1 curso
de ciclofosfamida. A quimioterapia intensiva, incluindo a
daunorrubicina, como parte do regime de indução e tratamento, foi
semelhante ao transplante autólogo de medula óssea (TMO) na
sobrevida livre de eventos em crianças com leucemia mieloide aguda
(LMA).

As crianças com LMA passaram por duas sessões de
quimioterapia de indução que consistia no seguinte
esquema

Daunorrubicina 45mg/ m² nos dias 1, 2 e 3; Citarabina
(substância ativa) 100mg/m² através de infusão contínua
nos dias 1 a 7; tioguanina via oral 100 mg/m² nos dias 1
a 7; altas doses de Citarabina (substância ativa) 3g/m²
em infusão de 3 horas a cada 12 horas em 6 doses; Citarabina
(substância ativa) intratecal de 40 mg/m² nos dias 1 e
8.

O segundo ciclo foi repetido no dia 15, mas sem a Citarabina
(substância ativa).

Os pacientes que estavam em remissão foram então randomizados
para quimioterapia intensiva ou transplante de medula óssea (TMO).
Todos os pacientes foram submetidos à etoposídeo e terapia de
consolidação com azacitidina. Quimioterapia intensiva de
consolidação consistiu de vários agentes, incluindo a
daunorrubicina, a Citarabina (substância ativa), tioguanina,
etoposídeo, e azacitidina.

Dos pacientes elegíveis para a randomização (n = 232), a taxa de
sobrevivência livre de eventos em 3 anos foi de 36% para o grupo
que realizou quimioterapia intensiva e 38% para o grupo de TMO. No
entanto, o grupo TMO apresentou uma menor taxa de recaída (31%
versus 58%, p inferior a 0,05), mas uma maior taxa de
mortalidade relacionada ao tratamento (15% versus 2,7%, p
inferior a 0,05) do que o grupo que recebeu quimioterapia.

Leucemia Mieloide Crônica

A Citarabina (substância ativa) em alta dose foi um regime
eficaz para o tratamento da leucemia mieloide crônica (LMC) na fase
blástica. Regimes de tratamento com vindesina – prednisolona (VDSP)
ou citosina – arabinosídeo – vindesina – prednisolona (VDS-CP) ou
citosina-arabinosideo-vindesina-prednisolona-mercaptopurina-6,
devem ser os tratamentos de escolha em pacientes com crise blástica
da leucemia mieloide crônica também com morfologia linfoide ou
mieloide. 

A daunorrubicina combinada com doses fixas de mesilato de
imatinibe e Citarabina (substância ativa), seguidos pelo
transplante de células tronco ou terapia de manutenção com agente
único foi bem tolerado e apresentou uma alta taxa de resposta. Mais
de 55% dos pacientes obtiveram resposta completa hematológica
(RCH).

A adição de Citarabina (substância ativa) ao imatinibe como uma
terapia inicial para doentes com LMC foi associada a uma elevada
taxa de resposta molecular completa. As taxas de sobrevida livre de
progressão e as taxas de sobrevida global em 5 anos foram de 92% e
96%, respectivamente.

Em pacientes com LMC, a combinação de interferon alfa com
Citarabina (substância ativa) demonstrou uma melhora na resposta
hematológica completa, resposta citogenética superior e taxas de
sobrevida superiores em 3 e 5 anos em comparação com interferon
alfa isolado.

A combinação de duas vezes por dia de fludarabina e Citarabina
(substância ativa) parece ser ativa, com uma taxa de resposta
global de 26% em pacientes com LMA refratária/recidivante, síndrome
mielodisplásica de alto risco e na fase blástica da LMC.

A homoharringtonina combinada com Citarabina (substância ativa)
também foi um tratamento eficaz da crise blástica da LMC.

Num estudo de pacientes com leucemia mieloide crônica (LMC) (n =
538), não houve diferença significativa na sobrevivência de 5 anos
e a resposta hematológica completa (RHC) aos 6 meses, nos doentes
que receberam interferon alfa-2a e baixa dose de Citarabina
(substância ativa) e aqueles que receberam interferon alfa-2a
isoladamente; sobrevida de 5 anos foi de 68% e 65%,
respectivamente, e RHC aos 6 meses foi de 62% e 55%,
respectivamente.

Houve uma diferença significativa na resposta citogenética (MCgR
– 66% a 100% para o cromossoma Filadélfia (Ph) metáfases-negativo)
entre o interferon alfa-2a em associação com Citarabina (substância
ativa) versus e-2A alfa isoladamente aos 12 meses (21%
contra 13%; p = 0,014) e 24 meses (28% e 18%; = 0,003).

12 pacientes com menos de 18 anos de idade foram incluídos no
estudo randomizado CML 91. Após a aleatorização, 6 doentes
receberam interferon (IFN) e Citarabina (substância ativa) (ARA-C
20 mg/m² durante 10 dias de cada mês) e 6 pacientes
receberam interferon isolado. 6 meses após o início do tratamento,
a resposta hematológica completa foi obtida em todos os pacientes
do grupo de IFN mais Ara-C e em 4 pacientes do grupo de IFN
isolado. Uma resposta citogenética superior foi observada em 3
pacientes do grupo de IFN mais Ara-C e em 2 doentes do grupo de IFN
isolado. A combinação de IFN e Ara-C induz resposta hematológica
completa e respostas citogenéticas superiores e é bem tolerado em
pacientes com menos de 18 anos de idade com LMC.

Esta combinação pode oferecer uma alternativa ao transplante de
medula óssea em crianças na fase crônica da LMC, sem um doador
histocompatível.

Leucemia Linfocítica Aguda

Aos 5 anos, observou-se uma taxa de sobrevida global de 35%, com
a administração de um curso de indução de VP16-213 (etoposídeo),
ansacrina, dose intermediária de aracitina durante 6 dias,
prednisona e metotrexato intratecal, seguido por um ciclo de
consolidação com vincristina, ansacrina, alta dose de Ara-C durante
4 dias, prednisona e metotrexato intratecal. A sobrevida livre de
doença foi de 45% em 5 anos. A sobrevivência em longo prazo para
pacientes com leucemia linfocítica aguda tipo B ou T foi de
aproximadamente 60% em comparação com 15% para aqueles com LLA
pré-B.

Os adultos com LLA e translocação (1; 19) teve um excelente
prognóstico com ciclofosfamida hiperfracionada, vincristina,
doxorrubicina e dexametasona alternadas com metotrexato e altas
doses de Citarabina (substância ativa). Todos os pacientes (n = 12)
conseguiram RC, e a taxa de sobrevivência em 3 anos foi de 73%.

Sequenciamento de fludarabina, Citarabina (substância ativa),
ansacrina, globulina anti-timócitos (GAT-Fresenius) e regime
fracionado de irradiação total de corpo foi eficaz em pacientes com
LLA refratária ou de alto risco representando uma alternativa
viável à ciclofosfamida/irradiação total do corpo especialmente
para adultos mais jovens.

A combinação de fludarabina com Citarabina (substância ativa),
fator estimulante de colônias de granulócitos (FLAG) e
doxorrubicina lipossomal não peguilada foi usada em um grupo de
muito alto risco de crianças para o tratamento da leucemia aguda
recidivante ou refratária e resultou num regime eficaz com uma
remissão encorajadora.

A irradiação total do corpo em associação com ciclofosfamida e
Citarabina (substância ativa) em dose elevada foi um plano
exequível e eficaz de condicionamento para pacientes adultos com
LLA, tanto em remissão com em estágios avançados, com uma resposta
completa de 63,6%.

Altas doses de Citarabina (substância ativa) (3g/m²)
a cada 12 horas – 8 doses, seguidas de um segundo ciclo de 4 doses
a partir do dia 21, foi eficaz no tratamento de leucemia meníngea
em doentes de alto risco com leucemia linfocítica aguda (LLA) e
linfoma nãoHodgkin. Todos os pacientes que atingiram remissão do
sistema nervoso central e da medula óssea receberam consolidação em
doses mensais com altas doses de Citarabina (substância ativa). A
remissão completa foi observada em 13 dos 20 pacientes (65%),
incluindo um adulto com leucemia granulocítica crônica em crise
blástica linfoide.

31 doentes receberam um regime de indução de dose intensa de
Citarabina (substância ativa) por dia (3g/m²) durante 5
dias; mitoxantrona (80mg/m²), no dia 3, e G-CSF. A
resposta completa foi alcançada em 31 pacientes (84%), com uma
duração de remissão mediana de 17 meses e a sobrevida média de 20
meses. Toxicidade aceitável foi relatada, no entanto, todos os
doentes tiveram neutropenia febril e necessitaram de antibióticos.
Os autores sugeriram que este regime se comparou favoravelmente ao
esquema incluindo 4-vincristina, prednisona, ciclofosfamida e
doxorrubicina.

Remissão com toxicidade tolerável foi relatada em 66 pacientes
adultos com recidiva ou LLA refratária. A terapia consistia de:
primeira fase – vindesina, daunorrubicina, erwinia-asparaginase e
prednisona; segunda fase – Citarabina (substância ativa) e
etoposídeo. 64% dos doentes em primeira recidiva teve uma remissão
completa. Sobrevida global mediana para o estudo foi de 6,6
meses.

Em um estudo realizado pela Southwest Oncology Group
(SWOG), uma taxa de resposta completa (RC) de 68% foi alcançada em
pacientes com leucemia linfocítica aguda (LLA), utilizando um
esquema quimioterápico intensivo; a taxa de RC foi de 35% em
pacientes acima de 50 anos de idade e 79% em pacientes com menos de
50 anos de idade. A duração média de remissão, sobrevida livre de
recidiva e sobrevida global foram 22.9, 20.9 e 17.7 meses,
respectivamente. Para doentes que atingiram remissão após a
indução, a consolidação consistiu de 3 ciclos de Citarabina
(substância ativa) e metotrexato alternando com 3 ciclos de
Citarabina (substância ativa) e tioguanina. Os pacientes receberam
também vincristina, prednisona, e asparaginase seguido por
ciclofosfamida; metotrexato intratecal também foi administrado.

Leucemia Meníngea

A utilização de um regime de quimioterapia intratecal
intensificada com metotrexato, hidrocortisona e Citarabina
(substância ativa) reduziu o risco de recidiva do sistema nervoso
central (SNC) em pacientes pediátricos com leucemia linfocítica
aguda. Os pacientes (n = 165) com 18 anos de idade ou mais jovens,
receberam tratamento inicial com metotrexato, seguido de terapia de
indução da remissão com prednisona, vincristina, daunorrubicina,
asparaginase, etoposídeo e Citarabina (substância ativa).

Após a remissão completa, todos os pacientes receberam terapia
de consolidação com o metotrexato em altas doses e mercaptopurina.
Foi realizada terapia intratecal com doses adequadas à idade como
indução da remissão. 163 dos 165 pacientes obtiveram remissão
completa. O risco cumulativo de uma recaída no SNC isolado em 5
anos pós-remissão foi de 1,2% e de qualquer recaída no SNC foi de
3,2%. Os autores atribuem a baixa incidência de recaída no SNC à
intensificação precoce da terapia intratecal. A estimativa de
sobrevida livre de eventos em 5 anos foi de 80,2%.

A Citarabina (substância ativa) intratecal tem atividade
terapêutica nos casos de leucemia meníngea e foi tolerada por
crianças em uma dosagem de 70 mg/m² de superfície
corporal.

Altas doses de Citarabina (substância ativa) (HDARAC) foram
eficazes por via intratecal na profilaxia e tratamento de leucemia
ou linfoma das meninges, eliminando a necessidade de irradiação
craniana.

Uma RC de 65% foi alcançada em um subgrupo de pacientes de
prognóstico reservado extensivamente pré-tratado onde a dose
elevada de Citarabina (substância ativa) (HDara-C) foi útil numa
abordagem relativamente bem tolerada no tratamento de leucemia
meníngea, bem como na doença sistêmica em adultos com LLA e linfoma
não-Hodgkin.

O tratamento com dose elevada de Citarabina (substância ativa)
(HiDAC)/ASP resultou no completo clareamento do líquor em 6 (86%)
de 7 pacientes com doença meníngea.

A combinação de metotrexato intraventricular e Citarabina
(substância ativa) demonstrou uma taxa de resposta completa de mais
de 90% em doentes até os 21 anos de idade com leucemia ou linfoma
meníngeo recidivante. Os pacientes receberam ambas as drogas
através de um cateter Ommaya em 3 fases (indução, consolidação e
manutenção) por até 43 meses. 19 pacientes (n = 21) ficaram livres
de doença meníngea por uma média de 15 meses. Em geral, o regime
foi bem tolerado, com pacientes que experimentam aracnoidite
química (6), dor de cabeça leve (6), náusea (2), e confusão
(1).

Características Famracológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

A Citarabina (substância ativa), um nucleosídeo análogo da
pirimidina, é um agente antineoplásico que inibe a síntese do ácido
desoxirribonucleico. Também apresenta propriedades antivirais e
imunossupressoras.

Estudos detalhados do mecanismo de citotoxicidade in
vitro sugerem que a ação primária da Citarabina (substância
ativa) é a inibição da síntese da desoxicitidina, entretanto, a
inibição das citidina quinases e incorporação de um composto nos
ácidos nucleicos podem também ser responsáveis pelas ações
citostáticas e citocidas do medicamento.

Propriedades Farmacocinéticas

A Citarabina (substância ativa) é desaminada a arabinofuranosil
uracila no fígado e rins. Após administração intravenosa em
humanos, apenas 5,8% da dose administrada é excretada
inalterada na urina após 12-24 horas; 90% da dose é excretada na
forma de produto desaminado. A Citarabina (substância ativa)
parece ser metabolizada rapidamente, principalmente no fígado e
eventualmente nos rins. Após uma alta dose única intravenosa,
os níveis sanguíneos caem para níveis imensuráveis em 15 minutos na
maioria dos pacientes.

Alguns pacientes demonstraram níveis imensuráveis do fármaco
circulante 5 minutos após a injeção.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

A principal toxicidade dose-limitante da Citarabina (substância
ativa) observada nas espécies testadas foi mielossupressão,
manifestada por megaloblastose, reticulocitopenia, leucopenia e
trombocitopenia. Outros órgãos afetados foram o fígado, os rins e o
cérebro.

A Citarabina (substância ativa) produziu dano cromossômico
extenso, incluindo quebras cromatoides e transformação maligna de
células de roedores in vitro. A Citarabina (substância
ativa) é embriotóxica, teratogênica e apresentou toxicidade peri e
pós-natal em várias espécies.

Nenhum estudo formal de fertilidade foi reportado, entretanto,
anormalidades na cabeça dos espermatozoides foram observadas
durante o tratamento com Citarabina (substância ativa) em
camundongos.

Cuidados de Armazenamento do Aracytin

Aracytin deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e
30^oC), protegido da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

As soluções reconstituídas com o diluente do produto podem ser
armazenadas a temperatura ambiente durante 48 horas.

As soluções reconstituídas sem conservantes devem ser utilizadas
imediatamente após reconstituição. A injeção de Aracytin, bem como
as soluções para infusão preparadas a partir dela, não contém
agentes antimicrobianos.

Por este motivo, é recomendado que a diluição seja feita
imediatamente antes do uso e a infusão seja iniciada tão logo o
preparo da mistura seja feito. A infusão deve ser finalizada dentro
de 24 horas a partir do início do preparo da mistura e o resíduo
(excedente), descartado.

Características do produto antes da
reconstituição:

Massa branca a quase branca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Aracytin

Venda sob prescrição médica. Uso restrito a
hospitais.

Dizeres legais – Pó liofilizado:

MS – 1.0216.0143

Farmacêutico Responsável:

José Cláudio Bumerad – CRF-SP n^o 43746

Fabricado e Embalado por:

Actavis Italy S.p.A Nerviano, Milão – Itália

Registrado, Importado e Distribuído por:

Laboratórios Pfizer Ltda.
Av. Presidente Tancredo de Almeida Neves, 1555 CEP 07112-070 –
Guarulhos – SP
CNPJ n^o 46.070.868/0001-69

Dizeres legais – Solução injetável:

MS – 1.0216.0143

Farmacêutica Responsável:

Carolina C. S. Rizoli – CRF-SP N^o 27071

Registrado por:

Laboratórios Pfizer Ltda.
Rodovia Presidente Castelo Branco, Km 32,5 CEP 06696-000 – Itapevi
– SP
CNPJ n^o 46.070.868/0036-99

Fabricado e Embalado por:

Pfizer (Perth) Pty Ltd Bentley – Austrália

Importado por:

Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda.
Rodovia Presidente Castelo Branco, Km 32,5 CEP 06696-000 – Itapevi
– SP

Aracytin, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.