Afrat Bula

Afrat

Como o Afrat funciona?

Afrat é um medicamento utilizado para tratar a osteoporose em
mulheres após a menopausa. O princípio ativo de Afrat é o
ibandronato de sódio, uma substância altamente potente que age
seletivamente nos ossos inibindo a atividade das células que
destroem o tecido ósseo. Assim, Afrat é um medicamento que inibe a
reabsorção do tecido ósseo causadora da fragilidade dos ossos
(osteoporose) e que ocorre, principalmente, em mulheres na
pós-menopausa.

Após ingestão do comprimido em jejum, o medicamento é
rapidamente absorvido para o sangue, atingindo a concentração
máxima após 30 minutos a duas horas (em média, uma hora). Cerca de
40% a 50% da dose absorvida é sequestrada pelos ossos. A diminuição
das substâncias consideradas como marcadores bioquímicos da
reabsorção óssea é observada dentro de sete dias após o início do
tratamento.

Este medicamento pode reverter a perda óssea por inibir
reabsorção e aumentar a massa dos ossos, mesmo que você não sinta
ou perceba uma diferença, reduzindo as chances de sofrer fraturas
decorrentes da osteoporose pós-menopausa.

Contraindicação do Afrat

Você não deverá tomar Afrat se tiver conhecida
hipersensibilidade (alergia) ao ibandronato de sódio ou aos
demais componentes da fórmula do produto e se for paciente com
hipocalcemia (baixo nível de cálcio no sangue) não corrigida.

Tal como acontece com vários bisfosfonatos, você não deverá
tomar ibandronato de sódio se tiver anormalidades no esôfago, como
demora no esvaziamento esofágico, estenose (estreitamento do
esôfago) ou acalasia (ausência de relaxamento do esôfago).

Você não deverá tomar Afrat se não conseguir ficar em pé ou
sentado durante, pelo menos, 60 minutos.

Como usar o Afrat

Afrat deve ser administrado em jejum, 60 minutos antes da
ingestão do primeiro alimento ou bebida do dia (exceto água) e
antes da administração de qualquer outro medicamento ou suplemento,
inclusive cálcio.

Os comprimidos devem ser tomados por via oral, com um copo cheio
de água filtrada (180 a 240 mL), e você deverá estar em posição
ereta: sentado, em pé ou andando. Você não deve deitar-se nos 60
minutos seguintes após tomar o medicamento.

Afrat só deve ser tomado com água filtrada. Afrat não deve ser
tomado com nenhum outro tipo de bebida, tais como água mineral,
água com gás, café, chá, bebidas lácteas (como leite) ou suco.
Alguns tipos de água mineral podem conter altas concentrações de
cálcio e, por isso, não devem ser utilizadas.

Os comprimidos de Afrat não devem ser mastigados nem chupados,
pois podem causar ulceração na garganta.

Este medicamento não deve ser partido ou
mastigado.

Posologia

A dose recomendada de Afrat é um comprimido revestido de 150 mg,
uma vez por mês. Os comprimidos devem ser tomados sempre na mesma
data a cada mês. A dose máxima de Afrat é 150 mg por mês.

Afrat é um medicamento de uso contínuo, não havendo duração de
tratamento determinada.

Tome Afrat exatamente conforme indicado por seu médico e
continue tomando pelo tempo que ele determinar.

Afrat é um medicamento para uso contínuo e não surtirá o efeito
desejado se você parar de tomá-lo.

Pacientes idosos

Não é necessário ajuste de dose. Considerando-se que pode haver
diminuição da função dos rins em pacientes idosos, se houver
caracterização de insuficiência renal grave, recomenda-se avaliar a
relação risco / benefício antes de administrar Afrat.

Pacientes com insuficiência dos rins

Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência
dos rins leve a moderada e com depuração de creatinina ≥ 30 mL/min.
Em pacientes com depuração de creatinina lt; 30 mL/min, a decisão
de administrar ibandronato de sódio deve ser baseada na avaliação
individual da relação risco / benefício.

Pacientes com insuficiência do fígado

Não há necessidade de ajuste de dose para pacientes com
insuficiência do fígado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. 

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
o Afrat?

Procure tomar o comprimido de Afrat sempre na mesma data. Se por
qualquer motivo você deixou de tomar sua dose mensal de Afrat150
mg, tome o comprimido na manhã seguinte ao dia em que você se
lembrou, a menos que o intervalo de tempo até a próxima dose
prevista seja menor que sete dias. Após isso, retome o esquema de
dose uma vez por mês na data originalmente planejada.

Caso o intervalo de tempo até a próxima dose seja inferior a
sete dias, não tome o comprimido, aguarde até a data originalmente
planejada e retome o esquema de dose única mensal nessa data. Os
pacientes não devem tomar dois comprimidos de 150 mg dentro da
mesma semana, isto é, em intervalo de tempo inferior a sete
dias.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Afrat

Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações a
seguir. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, por
favor, informe ao seu médico.

Recomenda-se cautela durante uso concomitante de
anti-inflamatórios não esteroides e ibandronato de sódio pela
possibilidade de irritação gastrintestinal.

Como com qualquer bisfosfonato, você deverá

  • Tomar o comprimido de Afrat em jejum;
  • Tomar o comprimido de Afrat com um copo cheio (180 a 240 mL) de
    água filtrada; não tomar com água mineral ou qualquer outro tipo de
    líquido, como leite, sucos, refrigerantes;
  • Aguardar pelo menos uma hora antes de ingerir sua primeira
    refeição matinal, pois a presença de qualquer alimento no estômago
    prejudicará a absorção do medicamento;
  • Aguardar também para tomar outros medicamentos, principalmente
    medicamentos que contenham cálcio, ferro, magnésio e alumínio (como
    complexos vitamínicos e antiácidos);
  • Permanecer em posição ereta (sentado, em pé ou andando) por no
    mínimo 1 hora após a ingestão do comprimido.

Gravidez e amamentação

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Não há experiência sobre o uso clínico de ibandronato de sódio
em mulheres durante a gestação e não se sabe se ibandronato de
sódio é excretado pelo leite humano.

O ibandronato de sódio não deve ser utilizado por mulheres
grávidas ou que estejam amamentando.

Uso em crianças

O ibandronato de sódio destina-se apenas para uso em adultos.
Não há experiência com o uso deste medicamento por pessoas com
menos de 18 anos de idade.

Uso em idosos

Em uma análise realizada, a idade não foi um fator independente
para nenhum dos parâmetros farmacocinéticos estudados.

Como a função dos rins diminui com a idade, esse é o único fator
a ser levado em consideração.

Uso em pacientes com insuficiência dos rins

A depuração do ibandronato de sódio em pacientes com vários
graus de insuficiência dos rins se relaciona linearmente com a
depuração de creatinina.

Não há necessidade de ajuste de dose para pacientes com
insuficiência leve a moderada dos rins (depuração de creatinina ≥
30 mL/min), conforme demonstrado em estudo no qual a maioria dos
pacientes se enquadrava nessas categorias.

Indivíduos com insuficiência grave dos rins (depuração de
creatinina lt; 30 mL/min) em uso de ibandronato de sódio 10 mg por
via oral diariamente, durante 21 dias, apresentaram concentrações
plasmáticas duas a três vezes maiores que em indivíduos com função
dos rins normal (depuração total = 129 mL/min). A depuração total
do ibandronato de sódio foi reduzida para 44 mL/min nos indivíduos
com disfunção dos rins grave. Após administração intravenosa de 0,5
mg, as depurações total, renal e não renal diminuíram em 67%, 77% e
50%, respectivamente, em indivíduos com disfunção dos rins grave.
Entretanto, não houve redução da tolerabilidade associada com o
aumento da exposição ao ibandronato de sódio.

Uso em pacientes com insuficiência do
fígado

Não se dispõe de dados sobre o uso de ibandronato de sódio em
pacientes com disfunção do fígado. O fígado não possui um papel
importante na depuração do ibandronato de sódio, que não é
metabolizado, mas eliminado apenas por excreção nos rins e por
captação óssea. Portanto, não são necessários ajustes de dose em
pacientes com disfunção do fígado.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos de ibandronato de
sódio sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Até o momento, não há informações de que ibandronato de sódio
possa causar doping. Em caso de dúvida, consulte o seu médico.

Interações medicamentosas

É provável que suplementos à base de cálcio, antiácidos e alguns
medicamentos de uso oral que contêm alumínio, magnésio e ferro (por
exemplo, complexos vitamínicos) interfiram na absorção de
ibandronato de sódio. Portanto, você deverá esperar 60 minutos após
tomar ibandronato de sódio antes de tomar outros medicamentos
orais, inclusive os suplementos à base de cálcio e outros
minerais.

Em mulheres pós-menopáusicas, demonstrou-se não existir
interação com tamoxifeno (medicamento utilizado no tratamento de
câncer de mama) ou com tratamentos à base de reposição hormonal
(estrogênio). Não se observou interferência quando ibandronato de
sódio foi administrado concomitantemente com melfalano /
prednisolona em pacientes com mieloma múltiplo.

Em voluntários sadios masculinos e mulheres na pós-menopausa, a
ranitidina intravenosa causou aumento na biodisponibilidade do
ibandronato de sódio de cerca de 20%, provavelmente como resultado
da redução da acidez gástrica.

Entretanto, uma vez que esse aumento se manteve dentro da
variação normal da biodisponibilidade do ibandronato de sódio, não
é necessário ajuste de doses, quando ibandronato de sódio for
administrado com antagonistas dos receptores H2 ou outras
substâncias que aumentam o pH gástrico.

Interações com alimentos

A presença de alimentos ou produtos que contenham cálcio,
alumínio, magnésio e ferro, incluindo leite e outros alimentos,
interfere na absorção de ibandronato de sódio. Portanto, você
deverá esperar 60 minutos após tomar ibandronato de sódio para
ingerir qualquer alimento.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Advertências

Antes de iniciar o tratamento com Afrat deve-se tratar a
deficiência de cálcio e outros distúrbios do metabolismo ósseo e
mineral. A ingestão adequada de cálcio e vitamina D é importante
para todos os pacientes. Portanto, você deverá receber suplemento
de cálcio e vitamina D. se a ingestão pela dieta for insuficiente.
Os bisfosfonatos em geral podem causar irritação no esôfago e no
estômago, podendo ocorrer dificuldade para engolir o comprimido,
queimação no esôfago e úlceras no esôfago e estômago. Preste
especial atenção e siga as instruções de administração e modo de
usar do medicamento.

Se aparecerem sintomas de irritação no esôfago, tais como dor
para engolir, dor no peito ou queimação no esôfago / estômago,
recomenda-se interromper o uso de Afrat e procurar atendimento
médico.

Caso você se submeta a algum procedimento dentário, informe ao
seu cirurgião-dentista que se encontra em tratamento com
ibandronato de sódio. Osteonecrose de mandíbula (ONM) foi relatada
em pacientes tratados com bisfosfonatos. A maioria dos casos
ocorreu em pacientes com câncer submetidos a procedimentos
dentários, mas alguns casos ocorreram em pacientes em tratamento
para osteoporose pós-menopausa e outros diagnósticos. Fatores de
risco conhecidos para osteonecrose de mandíbula incluem diagnóstico
de câncer, quimioterapia inclusive com medicamentos que bloqueiam a
formação de vasos sanguíneos, radioterapia, e uso de
corticosteroides dados em associação, além de doenças associadas
como anemia, doenças da coagulação, infecção e doença dentária
preexistente. A maioria dos casos notificados ocorreu em pacientes
tratados com bisfosfonatos intravenosos, no entanto, alguns
ocorreram em pacientes tratados por via oral.

Casos de osteonecrose em outras regiões de boca e face,
incluindo o canal auditivo externo também foram relatados em
pacientes tratados com bisfosfonatos, que incluem o ibandronato. Os
fatores de risco são semelhantes aos da ONM. Outros fatores de
risco podem incluir pequenos traumas repetitivos (por exemplo, uso
habitual de hastes flexíveis com pontas de algodão). A
possibilidade de osteonecrose do canal auditivo externo deve ser
considerada em pacientes que recebem bisfosfonatos e que apresentam
sintomas no ouvido, que incluem infecções de ouvido crônicas.

Em pacientes que desenvolvem osteonecrose de mandíbula (ONM)
durante a terapia com bisfosfonatos, cirurgias dentárias podem
exacerbar a condição. Não existem dados disponíveis que sugerem que
a interrupção do bisfosfonato reduz o risco de ONM em pacientes com
necessidade de procedimentos dentários. O critério clínico do
médico assistente deve orientar o plano de tratamento para cada
paciente com base na avaliação individual do risco / benefício.

Relatos na literatura médica indicam que os bisfosfonatos podem
estar associados à inflamação ocular, como uveíte e esclerite.
Em alguns casos, tais eventos não desapareceram até que o
bisfosfonato tenha sido descontinuado.

Reações Adversas do Afrat

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento) 

Distúrbios gastrintestinais (doença de refluxo gastroesofágico,
diarreia, dor abdominal, dificuldade na digestão, náusea,
flatulência, gastrite, esofagite), dor de cabeça, sintomas gripais,
fadiga, dores articulares e musculares (artralgia e mialgia),
cãibra, rigidez muscular, exantema (erupção com vermelhidão da
pele).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Distúrbios gastrintestinais (gastrite, esofagite, incluindo
ulcerações esofágicas ou estreitamento do esôfago, vômitos e
dificuldade para engolir, úlcera gástrica, melena (sangue nas
fezes), distúrbios do sistema nervoso (tonturas), distúrbios
musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo (dor nas costas).

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Distúrbios gastrintestinais (inflamação do duodeno), distúrbios
do sistema imunológico (reações de hipersensibilidade), distúrbios
da pele e do tecido subcutâneo; angioedema (inchaço semelhante
à urticária, mas abaixo da pele), edema facial e urticária.

Achados laboratoriais anormais

No estudo preliminar de três anos com ibandronato de sódio, 2,5
mg, diariamente (Estudo MF 4411), não houve diferenças em
comparação com placebo no que diz respeito às anormalidades
indicativas de disfunção do fígado ou dos rins, alterações
hematológicas (sanguíneas), hipocalcemia (valores baixos de cálcio
no sangue) ou hipofosfatemia (valores baixos de fosfato no
sangue).

Semelhantemente, não foram notadas diferenças entre os grupos no
estudo BM 16549 após um e dois anos.

Experiência pós-comercialização

Desordens musculoesqueléticas e do tecido
conjuntivo

Muito raramente, foram relatados casos de osteonecrose de
mandíbula e de outras regiões de boca e face, incluindo o canal
auditivo externo em pacientes tratados com ibandronato de
sódio.

Desordens oculares

Foram relatados eventos de inflamação ocular, como uveíte,
episclerite e esclerite, com o uso de bisfosfonatos, que incluem
ibandronato de sódio. Em alguns casos, esses eventos não foram
resolvidos até a descontinuação do uso do bisfosfonato.

Desordens do sistema imune

Foram relatados casos de reação anafilática / choque
anafilático, incluindo eventos fatais, em pacientes tratados com
ibandronato de sódio. Reações alérgicas incluindo exacerbação de
asma foram relatadas.

Reações adversas cutâneas graves, incluindo síndrome de
Stevens-Johnson, eritema multiforme e dermatite bolhosa foram
relatadas.

Lesões, envenenamentos e complicações de
procedimentos

Foram relatados casos de fraturas atípicas do fêmur com o uso de
bisfosfonatos, incluindo ibandronato de sódio, entretanto não foi
estabelecida relação de causalidade.

Informe seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o
aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.
Informe também a empresa através do seu serviço de
atendimento.

Composição do Afrat

Cada comprimido de 150 mg contém:

Ibandronato de sódio monoidratado 168,75 mg*.

*Equivalentes a 150 mg de ácido ibandrônico.

Excipientes:

celulose microcristalina, dióxido de silício, croscarmelose
sódica, estearilfumarato de sódio.

Superdosagem do Afrat

Não se dispõe de informações específicas sobre o tratamento da
superdose com ibandronato de sódio. Entretanto, superdose oral pode
resultar em eventos adversos gastrintestinais, tais como mal-estar
gástrico, queimação, esofagite, gastrite ou úlcera. Em caso de
superdose, deve-se administrar leite ou antiácidos. Devido ao risco
de irritação esofágica, não se deve induzir o vômito, e o
paciente deve permanecer sentado ou em pé e não deve se deitar. Em
caso de ingestão de doses excessivas, consulte seu médico ou um
centro de intoxicações.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Afrat

É provável que suplementos à base de cálcio, antiácidos e alguns
medicamentos orais que contenham cátions multivalentes (tais como
alumínio, magnésio e ferro) interfiram na absorção de Ibandronato
de sódio (substância ativa). Portanto, os pacientes devem esperar
60 minutos após ingerir Ibandronato de sódio (substância ativa),
antes de tomarem outros medicamentos orais.

Foi demonstrada, em estudo de interação farmacocinética em
mulheres na pós-menopausa, a ausência de qualquer interação
potencial com tamoxifeno ou tratamentos de reposição hormonal
(estrogênio). Não se observou interferência quando Ibandronato de
sódio (substância ativa) foi administrado concomitantemente com
melfalano / prednisolona em pacientes com mieloma múltiplo.

Em voluntários sadios masculinos e mulheres na pós-menopausa, a
ranitidina intravenosa causou aumento na biodisponibilidade do
Ibandronato de sódio (substância ativa) de cerca de 20%,
provavelmente como resultado da redução da acidez gástrica.
Entretanto, uma vez que esse aumento se manteve dentro da variação
normal da biodisponibilidade do Ibandronato de sódio (substância
ativa), não é necessário ajuste de doses, quando Ibandronato de
sódio (substância ativa) for administrado com antagonistas dos
receptores H2 ou outras substâncias que aumentem o pH gástrico.

Em relação à distribuição, não são consideradas prováveis
interações medicamentosas clinicamente significativas, uma vez que
o Ibandronato de sódio (substância ativa) não inibe as principais
isoenzimas do sistema hepático do citocromo P450 humano e não
induziu o sistema do citocromo P450 hepático em ratos. Além disso,
a ligação às proteínas plasmáticas é baixa nas concentrações
terapêuticas de Ibandronato de sódio (substância ativa), e,
portanto, é improvável o deslocamento de outras substâncias. O
Ibandronato de sódio (substância ativa) é eliminado apenas por
excreção renal e não sofre biotransformação. A via secretória
parece não incluir sistemas de transporte ácidos ou básicos
envolvidos na excreção de outras substâncias.

Em um estudo com duração de um ano com mulheres na pós-menopausa
com osteoporose (BM 16549), a incidência de eventos do trato
gastrintestinal superior em pacientes que receberam
concomitantemente aspirina ou anti-inflamatórios não esteroides foi
semelhante nas pacientes tratadas com Ibandronato de sódio
(substância ativa), 2,5 mg, diariamente, ou 150 mg, uma vez por
mês.

Em mais de 1.500 pacientes recrutadas no estudo BM 16549, que
comparou a administração mensal e diária do Ibandronato de sódio
(substância ativa), 14% das pacientes usavam bloqueadores da
histamina (H2) ou inibidores da bomba de prótons.

Entre essas pacientes, a incidência de eventos gastrintestinais
nas pacientes tratadas com Ibandronato de sódio (substância ativa),
150 mg, mensalmente, foi semelhante à das pacientes tratadas com
2,5 mg diariamente.

Interação Alimentícia do Afrat

A presença de alimentos ou produtos que contenham cálcio e
outros cátions (tais como alumínio, magnésio e ferro), incluindo
leite e alimentos, provavelmente interferem com a absorção de
Ibandronato de sódio (substância ativa) consistentemente com os
achados dos estudos em animais. Portanto, a ingestão de tais
produtos e alimentos deve ser postergada em 60 minutos após a
administração oral de Ibandronato de sódio (substância ativa).

Ação da Substância Afrat

Resultados da eficácia

Tratamento da osteoporose na pós-menopausa

Ibandronato de sódio (substância ativa) administrado
diariamente

Em um estudo preliminar sobre fraturas, com duração de três
anos, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo,
demonstrou-se diminuição estatisticamente significativa e
clinicamente relevante na incidência de novas fraturas vertebrais
radiográficas morfométricas e clínicas. Ibandronato de sódio
(substância ativa) foi avaliado em doses de 2,5 mg administradas
diariamente e de 20 mg administradas de forma intermitente (20 mg
em dias alternados, perfazendo um total de 12 doses no início de
cada ciclo de três meses, seguido por um intervalo sem medicamento
de nove a dez semanas).

Ibandronato de sódio (substância ativa) foi administrado uma
hora antes da ingestão do primeiro alimento ou líquido do dia
(período de jejum pós-dose). O estudo recrutou 2.946 mulheres com
idade entre 55 e 80 anos (2.928 foram elegíveis para a avaliação de
eficácia) que estavam há, pelo menos, cinco anos na menopausa,
apresentavam densidade mineral óssea na coluna vertebral lombar de
2 a 5 DP (desvios-padrão) abaixo da média da pré-menopausa (escore
T) em pelo menos uma vértebra [L1 – L4] e que apresentavam de uma a
quatro fraturas vertebrais prevalentes. Todas as pacientes
receberam 500 mg de cálcio e 400 UI de vitamina D diariamente.

Ibandronato de sódio (substância ativa) proporcionou redução
estatística e clinicamente significativa na incidência de novas
fraturas vertebrais com ambos os esquemas terapêuticos testados. O
esquema de 2,5 mg diariamente reduziu a ocorrência de novas
fraturas vertebrais comprovadas radiologicamente em 62% ao longo
dos três anos de duração do estudo. As fraturas vertebrais
diagnosticadas clinicamente também foram reduzidas em 49%. Além
disso, o efeito pronunciado sobre as fraturas vertebrais também foi
acompanhado por uma redução estatisticamente significativa na perda
da altura (decorrente do achatamento de vértebras por fraturas
vertebrais), em comparação com o placebo.

O efeito contra fraturas foi consistente durante o período de
três anos de duração do estudo. Não houve nenhuma indicação de
declínio do efeito no decorrer do tempo.

Embora o estudo clínico sobre fraturas do Ibandronato de sódio
(substância ativa) não tenha sido especificamente desenhado para
demonstrar eficácia antifratura nos casos de fraturas não
vertebrais, observou-se redução relativa no risco, de magnitude
semelhante (69%) à das fraturas vertebrais, para fraturas não
vertebrais em um grupo de pacientes com risco elevado para fraturas
(densidade mineral óssea no colo de fêmur ̶ escore T lt; -3,0 DP).
A observação de eficácia em fraturas não vertebrais em subgrupos de
alto risco é consistente com os achados de estudos clínicos de
outros bisfosfonatos. Não foram conduzidos estudos especificamente
desenhados para avaliar redução de risco de fraturas de fêmur.

Portanto, esse estudo demonstrou a eficácia antifratura
vertebral dos esquemas diários e intermitentes do ibandronato e a
eficácia antifratura não vertebral do ibandronato 2,5 mg
administrado diariamente em um subgrupo de pacientes de risco, isto
é, que apresentavam escore T lt; -3,0 DP no colo do fêmur.

O aumento na densidade mineral óssea da coluna vertebral lombar,
em três anos, comparado ao placebo, foi de 5,3% para o esquema de
dose diária. Em comparação com os valores iniciais, esse aumento
foi de 6,5%.

Os marcadores bioquímicos de remodelação óssea (tais como CTX
urinário e osteocalcina sérica) apresentaram o padrão esperado de
supressão para os níveis da pré-menopausa e atingiram a supressão
máxima dentro de um período de três a seis meses. Observou-se
redução clinicamente significativa de 50% a 78% nos marcadores de
reabsorção óssea já em um mês após o início do tratamento com
Ibandronato de sódio (substância ativa) 2,5 mg, diariamente, e 20
mg, intermitentemente, respectivamente. Diminuições nos marcadores
bioquímicos de reabsorção óssea foram evidenciadas sete dias após
início do tratamento.

Ibandronato de sódio (substância ativa), uma vez por mês
– dose única mensal

Densidade mineral óssea (DMO)

A administração de Ibandronato de sódio (substância ativa) uma
vez por mês, demonstrou ser, pelo menos, tão eficaz quanto a
administração de Ibandronato de sódio (substância ativa), 2,5 mg,
diariamente, no aumento da densidade mineral óssea (DMO) em um
estudo multicêntrico, duplo-cego, de dois anos em mulheres na
pós-menopausa e com osteoporose (densidade mineral óssea na coluna
vertebral lombar inferior a -2,5 DP na avaliação inicial). Isso foi
demonstrado tanto na análise primária do primeiro ano quanto na
análise confirmatória do objetivo no segundo ano (Tabela 1).

Tabela 1: Variação média em relação à DMO inicial da
coluna lombar, quadril total, colo femoral e trocânter após um ano
(análise primária) e dois anos de tratamento (população
per-protocol)

Além disso, Ibandronato de sódio (substância ativa), 150 mg, uma
vez por mês, demonstrou ser superior a Ibandronato de sódio
(substância ativa), 2,5 mg, diariamente, por aumentar a densidade
mineral óssea da coluna lombar em análise prospectivamente
planejada em um ano, p = 0,002, e em dois anos, p lt; 0,001.

Ao fim de um ano (análise primária), 91,3% (p = 0,005) dos
pacientes tratados com Ibandronato de sódio (substância ativa),150
mg, uma vez por mês, tiveram um aumento na DMO da coluna lombar
superior ou igual à linha inicial (respondedores em relação à DMO),
em comparação com 84% dos pacientes que receberam Ibandronato de
sódio (substância ativa), 2,5 mg, diariamente. Aos dois anos, 93,5%
(p = 0,004) dos pacientes que receberam Ibandronato de sódio
(substância ativa), 150 mg, uma vez por mês, e 86,4% dos pacientes
que receberam Ibandronato de sódio (substância ativa), 2,5 mg,
diariamente, responderam ao tratamento.

Para a densidade mineral óssea do quadril total, 90,0% (p lt;
0,001) dos pacientes tratados com Ibandronato de sódio (substância
ativa), 150 mg, uma vez por mês, e 76,7% dos pacientes que
receberam Ibandronato de sódio (substância ativa), 2,5 mg,
diariamente, tiveram aumentos na densidade mineral óssea do quadril
total superior ou igual ao valor inicial, ao fim de um ano. Aos
dois anos, 93,4% (p lt; 0,001) dos pacientes tratados com
Ibandronato de sódio (substância ativa), 150 mg, uma vez por mês, e
78,4%, dos pacientes que receberam Ibandronato de sódio (substância
ativa), 2,5 mg, diariamente, tiveram aumentos na densidade mineral
óssea do quadril total superior ou igual ao valor inicial.

Quando um critério mais rigoroso é considerado, que combina
tanto a densidade mineral óssea da coluna lombar como do quadril
total, 83,9% (p lt; 0,001) dos pacientes que receberam Ibandronato
de sódio (substância ativa), 150 mg, uma vez por mês, e 65,7% dos
pacientes que receberam Ibandronato de sódio (substância ativa),
2,5 mg, diariamente, responderam ao tratamento em um ano. Aos dois
anos, 87,1% (p lt; 0,001) e 70,5% dos pacientes atingiram esse
critério no tratamento com 150 mg mensais e 2,5 mg diariamente,
respectivamente.

Marcadores bioquímicos da remodelação óssea

Foram observadas reduções clinicamente significativas nos níveis
do CTX sérico em todos os períodos de avaliação, isto é, 3, 6, 12 e
24 meses. Após um ano (análise primária), a variação média relativa
do valor inicial foi de -76% para Ibandronato de sódio (substância
ativa), 150 mg, uma vez por mês, e de -67% para Ibandronato de
sódio (substância ativa), 2,5 mg, diariamente. Aos dois anos, a
variação média relativa foi de -68% e -62%, nos 150 mg mensais e
2,5 mg diariamente, respectivamente.

Ao fim de um ano, 83,5% (p = 0,006) dos pacientes tratados com
Ibandronato de sódio (substância ativa), 150 mg, uma vez por mês, e
73,9% dos pacientes que receberam Ibandronato de sódio (substância
ativa), 2,5 mg, diariamente, foram identificados como respondedores
(definido como uma diminuição de ≥ 50% do valor inicial). Aos dois
anos, 78,7% (p = 0,002) e 65,6% dos pacientes foram identificados
como respondedores aos 150 mg mensais e 2,5 mg diariamente,
respectivamente.

Com base nos resultados do estudo de um ano, espera-se que
Ibandronato de sódio (substância ativa), 150 mg, uma vez por mês,
seja tão eficaz quanto Ibandronato de sódio (substância ativa), 2,5
mg, diariamente, na prevenção de fraturas.

Implicações de doses esquecidas na eficácia (isto é, supressão
de marcadores ósseos) foram exploradas usando-se um modelo
farmacodinâmico de CTX urinário criado com os dados clínicos de 850
pacientes que receberam Ibandronato de sódio (substância ativa) em
três estudos. As simulações com base no modelo mostram que se uma
dose mensal única for esquecida, um pequeno aumento na área sob a
curva de concentração versus tempo (ASC) do CTX urinário
(correspondente a uma pequena redução na supressão percentual em
relação ao valor inicial) poderá ocorrer (aumento de ~3,5% na ASC,
quando comparada à ingestão correta do medicamento em 15 meses),
com os perfis de CTX urinário se refazendo em seis meses. Se a dose
for tomada com atraso, por exemplo, sete semanas após a última dose
programada, ocorrerá um pequeno aumento transitório previsto de
~0,7%, com os perfis de CTX urinário se refazendo dentro de três
meses.

Dessa forma, com base na modelagem matemática de um marcador de
remodelação óssea (CTX urinário), não há preocupação de que uma
dose atrasada em até três semanas ou mesmo uma dose perdida venha a
comprometer a eficácia do produto.

Prevenção da osteoporose na pós-menopausa

Ibandronato de sódio (substância ativa), 2,5 mg,
diariamente

A prevenção da perda óssea foi demonstrada em um estudo
duplo-cego, controlado com placebo, com duração de dois anos,
considerando-se a alteração na densidade mineral óssea lombar como
critério de avaliação de resultado principal. Esse estudo comparou
a administração diária de três doses diferentes de Ibandronato de
sódio (substância ativa) (0,5 mg; 1,0 mg e 2,5 mg) com placebo. Um
suplemento de 500 mg de cálcio por dia foi fornecido para cada
paciente. O estudo recrutou 653 mulheres na pós-menopausa, sem
osteoporose (648 foram elegíveis para avaliação de eficácia),
estratificadas de acordo com o tempo de início da menopausa (1 – 3
anos e gt; 3 anos) e de acordo com a densidade mineral óssea da
coluna vertebral lombar (escore T gt; -1, -1 a – 2,5).

A administração de Ibandronato de sódio (substância ativa), 2,5
mg, diariamente resultou em aumento médio na densidade mineral
óssea de 3,1%, em comparação com o placebo, e de 1,9% em relação ao
valor ao início do estudo. No grupo tratado com placebo, ocorreu
diminuição na densidade mineral óssea de, aproximadamente, 1% na
coluna vertebral lombar ao final de dois anos, confirmando a
conhecida perda óssea acelerada logo após a menopausa.
Independentemente do tempo de início da menopausa ou do grau de
perda óssea pré-existente, o tratamento com ibrandonato de sódio
resultou em resposta sobre a densidade mineral óssea lombar
estatisticamente maior que a encontrada com o grupo tratado com
placebo nos quatro grupos de estratificação. Setenta por cento das
pacientes que receberam Ibandronato de sódio (substância ativa)
responderam ao tratamento, tendo sido a resposta definida como
aumento da densidade mineral óssea lombar em relação ao
inicial.

O tratamento com Ibandronato de sódio (substância ativa) também
resultou em aumento significativo na densidade mineral óssea do
quadril total em 1,8%, em comparação com o grupo tratado com
placebo (alteração média em relação ao inicial de 1,2%).

Observou-se redução clinicamente significativa nos marcadores
bioquímicos de reabsorção óssea (CTX urinário) já em um mês após o
início do tratamento.


Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

A ação farmacodinâmica do Ibandronato de sódio (substância
ativa) é a inibição da reabsorção óssea. In vivo, o
Ibandronato de sódio (substância ativa) impede a destruição óssea
induzida experimentalmente causada pelo término da função gonadal,
por retinoides e por tumores ou extratos de tumores. Em ratos
jovens tratados (fase de crescimento rápido), a reabsorção óssea
endógena também é inibida, levando ao aumento da massa óssea, em
comparação aos animais não tratados.

Os modelos em animais confirmam que o Ibandronato de sódio
(substância ativa) é um inibidor altamente potente da atividade
osteoclástica. Em ratos em fase de crescimento, não se evidenciou
alteração da mineralização óssea, mesmo com doses acima de cinco
mil (5.000) vezes a dose requerida para o tratamento da
osteoporose.

A potência elevada e a margem terapêutica do Ibandronato de
sódio (substância ativa) permitem esquemas posológicos mais
flexíveis e tratamento intermitente, com longos intervalos sem
medicamento, e em doses comparativamente baixas.

Em ratos, cães e macacos, tanto a administração diária quanto a
intermitente (com longos intervalos sem medicamento) associaram-se
à formação de tecido ósseo de qualidade normal e / ou com
resistência mecânica aumentada, mesmo com doses além das
farmacologicamente preconizadas, incluindo a variação de dose
tóxica. Em humanos, a eficácia do Ibandronato de sódio (substância
ativa), tanto em administração diária quanto intermitente, com
intervalos livre de medicamento de nove a dez semanas, foi
confirmada em estudo clínico, no qual se demonstrou que Ibandronato
de sódio (substância ativa) apresenta eficácia contra fraturas.

Em mulheres na pós-menopausa, doses orais de Ibandronato de
sódio (substância ativa), tanto em administração diária quanto
intermitente com intervalos livre de medicamento de nove a dez
semanas por trimestre, produziram alterações bioquímicas
indicativas de inibição da reabsorção óssea dependente da dose,
incluindo a supressão de marcadores bioquímicos urinários de
degradação do colágeno do osso (tais como deoxipiridinolina e
telopeptídeos C e N do colágeno tipo I).

Após descontinuação do tratamento, observa-se reversão dos
marcadores ósseos, de volta aos índices patológicos pré-tratamento
de reabsorção óssea elevada, associada à osteoporose
pós-menopausa.

Análise histológica de biópsia óssea após dois e três anos de
tratamento de mulheres na pós-menopausa mostrou tecido ósseo de
qualidade normal e ausência de sinais de defeito da
mineralização.

Em um estudo de bioequivalência de Fase I, realizado em 72
mulheres na pós-menopausa e que receberam 150 mg de Ibandronato de
sódio (substância ativa) por via oral a cada 28 dias, perfazendo um
total de quatro doses, observou-se inibição do CTX sérico após a
primeira dose, já nas 24 horas após a administração da dose
(inibição média de 28%), observando-se inibição média máxima (69%)
seis dias depois. Após a terceira e a quarta dose, a inibição média
máxima seis dias depois da administração foi de 74%, reduzindo-se
para 56% 28 dias após a quarta dose. Na ausência de doses
subsequentes, houve perda da supressão dos marcadores bioquímicos
de reabsorção óssea.

Mecanismo de ação

O Ibandronato de sódio (substância ativa) é um bisfosfonato de
terceira geração altamente potente, pertencente ao grupo dos
bisfosfonatos nitrogenados, que age sobre o tecido ósseo e inibe
especificamente a atividade do osteoclasto, não interferindo com o
recrutamento de osteoclastos. A ação seletiva do Ibandronato de
sódio (substância ativa) sobre o tecido ósseo baseia-se na alta
afinidade desse composto para a hidroxiapatita que representa a
matriz mineral do osso.

O Ibandronato de sódio (substância ativa) reduz a reabsorção
óssea sem afetar diretamente a formação óssea. Em mulheres na
pós-menopausa, reduz o índice elevado de remodelação óssea para
níveis próximos aos níveis da pré-menopausa, levando a um ganho
progressivo de massa óssea.

A administração diária ou intermitente do Ibandronato de sódio
(substância ativa) resulta em redução da reabsorção óssea,
refletida por níveis reduzidos de marcadores bioquímicos urinários
e séricos de remodelação óssea, no aumento da densidade mineral
óssea e na redução do risco de fraturas associado à osteoporose
pós-menopausa.

Farmacocinética

Os efeitos farmacológicos do Ibandronato de sódio (substância
ativa) não estão diretamente relacionados às concentrações
plasmáticas efetivas. Isso foi demonstrado por vários estudos, em
animais e em humanos, nos quais a eficácia do Ibandronato de sódio
(substância ativa) foi demonstrada tanto após esquemas de
administração diária quanto intermitentes, inclusive com intervalo
de várias semanas sem medicamento (pelo menos seis semanas em
ratos, 11 semanas em cães, 30 dias em macacos e, pelo menos, 9,5
semanas em humanos), desde que a mesma dose total fosse
administrada durante esse período.

Absorção

A absorção do Ibandronato de sódio (substância ativa) pelo trato
gastrintestinal superior é rápida após administração oral, e as
concentrações plasmáticas aumentam de modo proporcional à dose até
a dose de 50 mg por via oral. Com doses superiores a 50 mg,
observam-se aumentos acima da proporcionalidade da dose. As
concentrações plasmáticas máximas são atingidas dentro de 0,5 a
duas horas (média de uma hora) em jejum, e a biodisponibilidade
absoluta é de, aproximadamente, 0,6%. A absorção é prejudicada
quando Ibandronato de sódio (substância ativa) é administrado
juntamente com alimentos ou bebidas que não sejam água pura. A
biodisponibilidade é reduzida em cerca de 90% quando Ibandronato de
sódio (substância ativa) é administrado juntamente com uma refeição
matinal padrão, em comparação com a biodisponibilidade observada em
indivíduos que ingerem o medicamento em jejum. Não ocorre redução
significativa na biodisponibilidade se Ibandronato de sódio
(substância ativa) for administrado uma hora antes da refeição. A
biodisponibilidade e, consequentemente, o ganho de densidade
mineral óssea são reduzidos quando alimentos ou bebidas são
ingeridos menos de uma hora após a administração de Ibandronato de
sódio (substância ativa).

Distribuição

Após a exposição sistêmica inicial, o Ibandronato de sódio
(substância ativa) liga-se rapidamente ao tecido ósseo ou é
excretado pela urina. Em humanos, o volume de distribuição aparente
terminal é de, pelo menos, 90 litros, e estima-se que a quantidade
da dose que chega ao osso seja em torno de 40% a 50% da dose
circulante. A ligação proteica em humanos é baixa (aproximadamente
85% de ligação com concentrações terapêuticas); portanto, o
potencial para interações medicamentosas devidas a deslocamentos é
baixo.

Metabolismo

Não há evidências de que o Ibandronato de sódio (substância
ativa) seja metabolizado em animais ou em humanos.

Eliminação

A fração absorvida de Ibandronato de sódio (substância ativa) é
retirada da circulação por meio de sequestro ósseo (40% a 50%), e o
restante é eliminado sob forma inalterada pelos rins. A fração não
absorvida é eliminada inalterada pelas fezes. A variação observada
na meia-vida é ampla e dependente da dose e da sensibilidade do
método de determinação, mas a meia-vida terminal geralmente
encontra-se entre 10 – 72 horas. As concentrações plasmáticas
iniciais caem rapidamente, atingindo 10% dos valores de pico dentro
de três e oito horas após administração oral e intravenosa,
respectivamente. A depuração total do Ibandronato de sódio
(substância ativa) é baixa, com valores médios entre 84 e 160
mL/min. A depuração renal (cerca de 60 mL/min em mulheres sadias na
pós-menopausa) representa 50% ̶ 60% da depuração total e está
relacionada à depuração de creatinina.

Considera-se que a diferença entre a depuração aparente total e
a depuração renal reflita a captação pelo osso.

Farmacocinética em populações especiais

Sexo

A biodisponibilidade e a farmacocinética do Ibandronato de sódio
(substância ativa) em homens e mulheres são semelhantes.

Raça

Não há evidências de diferenças interétnicas clinicamente
relevantes ou entre a distribuição do Ibandronato de sódio
(substância ativa) em indivíduos da raça amarela e branca; contudo,
os dados em indivíduos da raça negra são escassos.

Pacientes com insuficiência renal

A depuração do Ibandronato de sódio (substância ativa) em
pacientes com vários graus de insuficiência renal relaciona-se
linearmente com a depuração de creatinina.

Não há necessidade de ajuste de dose para pacientes com
insuficiência renal leve a moderada (depuração de creatinina ≥ 30
mL/min), conforme demonstrado em estudo no qual a maioria dos
pacientes se enquadrava nessas categorias.

Indivíduos com insuficiência renal grave (depuração de
creatinina lt; 30 mL/min) em uso de Ibandronato de sódio
(substância ativa) 10 mg por via oral diariamente, durante 21 dias,
apresentaram concentrações plasmáticas duas a três vezes maiores
que em indivíduos com função renal normal (depuração total = 129
mL/min). A depuração total do Ibandronato de sódio (substância
ativa) foi reduzida para 44 mL/min nos indivíduos com disfunção
renal grave. Após administração intravenosa de 0,5 mg, as
depurações total, renal e não renal diminuíram em 67%, 77% e 50%,
respectivamente, em indivíduos com disfunção renal grave.
Entretanto, não houve redução da tolerabilidade associada com o
aumento da exposição ao Ibandronato de sódio (substância
ativa).

Pacientes com insuficiência hepática

Não se dispõe de dados sobre o uso de Ibandronato de sódio
(substância ativa) em pacientes com disfunção hepática. O fígado
não possui papel importante na depuração do Ibandronato de sódio
(substância ativa), que não é metabolizado, eliminado apenas por
excreção renal e por captação óssea. Portanto, não são necessários
ajustes de dose em pacientes com disfunção hepática. Além disso,
como a ligação proteica do Ibandronato de sódio (substância ativa)
é baixa (85%) nas concentrações terapêuticas, é improvável que a
hipoproteinemia das hepatopatias graves leve a aumentos
clinicamente significativos na concentração de substância livre no
plasma.

Pacientes idosos

Em uma análise multivariada, a idade não foi um fator
independente para nenhum dos parâmetros farmacocinéticos estudados.
Como a função renal diminui com a idade, esse é o único fator
a ser levado em consideração.

Pacientes pediátricos

Não há dados sobre o uso de Ibandronato de sódio (substância
ativa) em pacientes com menos de 18 anos.

Segurança pré-clínica

Os efeitos tóxicos em animais foram observados apenas com
exposições consideradas suficientemente excessivas em relação à
exposição terapêutica máxima em humanos, indicando pouca relevância
para o uso clínico.

Carcinogenicidade

Não foi observada nenhuma indicação de potencial
carcinogênico.

Mutagenicidade

Não foi observada nenhuma indicação de potencial genotóxico.

Cuidados de Armazenamento do Afrat

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). Proteger da
luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de
validade vencida

O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado.
Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte
em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta
local estabelecido, se disponível.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Afrat

MS nº 1.0298.0425

Farm. Resp.:

Dr. José Carlos Módolo
CRF-SP nº 10.446

SAC (Serviço de Atendimento ao Cliente):
0800-7011918

Fabricado por:

Actavis Farmacêutica Ltda.
Rua Barão de Petrópolis, 311
Rio de Janeiro – RJ
CNPJ 33.150.764/0001-12
Indústria Brasileira

Registrado e distribuído por:

Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda.
Rodovia Itapira-Lindóia, km 14 – Itapira / SP
CNPJ 44.734.671/0001-51 – Indústria Brasileira

Venda sob prescrição médica.

Afrat, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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