Actonel Bula

Actonel

É também destinado ao tratamento da osteoporose em homens com
alto risco de fraturas e tratamento da osteoporose estabelecida em
mulheres no período pós-menopausa para reduzir o risco de fraturas
de quadril.


Como Actonel funciona?

Actonel é um medicamento à base de risedronato sódico, um
bisfosfonato piridinil que inibe a perda de material ósseo e
preserva a mineralização óssea.

Contraindicação do Actonel

Actonel não deve ser utilizado nos seguintes casos:

  • Pacientes com hipersensibilidade a qualquer componente da
    fórmula.
  • Hipocalcemia (diminuição da concentração de cálcio no
    sangue).
  • Durante a gravidez e lactação.
  • Pacientes com insuficiência dos rins severa (diminuição das
    funções dos rins).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes
com insuficiência dos rins severa.

Como usar o Actonel

O alimento pode interferir na absorção do medicamento. Desta
forma, para assegurar a adequada absorção nos pacientes que
utilizam o medicamento, deve-se administrá-lo no mínimo 30 minutos
antes da primeira refeição, outra medicação ou bebida do dia. Caso
o paciente opte por tomar o medicamento em outro horário, deve-se
aguardar 2 horas sem ingerir qualquer alimento ou líquido, exceto
água antes e apás a tomada do medicamento.

A água é a única bebida que deve ser tomada com o medicamento.
Deve-se lembrar que algumas águas minerais possuem alta
concentração de cálcio e outros minerais, portanto, não devem ser
utilizadas.

O paciente deve ficar em pé ou sentado e ingerir o comprimido
com quantidade suficiente de água (pelo menos 120 mL), para
facilitar o transporte até o estômago. O paciente não deve deitar
por 30 minutos apôs a ingestão do medicamento.

O cálcio, o magnésio e o alumínio podem interferir na absorção
do medicamento, por isso devem ser ingeridos em horários
diferentes, assim como alimentos.

Posologia

A dose recomendada é de 1 comprimido de 35 mg uma vez por
semana, por via oral. O comprimido deve ser tomado no mesmo dia de
cada semana.

Posologia em populações especiais

Idosos

Nenhum ajuste de dose é necessário.

Pacientes com insuficiência dos rins

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com
insuficiência dos rins leve a moderada. O uso de risedronato sádico
é contraindicado em pacientes com insuficiência renal severa.

Risco de uso por via de administração não
recomendada

Não há estudos dos efeitos do medicamento administrado por vias
não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a
eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por
via oral, conforme recomendado pelo médico.

Siga as orientações do seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

Este medicamento não deve ser partido ou
mastigado.


O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
Actonel?

Se você esqueceu de tomar a dose de Actonel você deve proceder
da seguinte forma: tome 1 comprimido assim que lembrar. Depois deve
retornar a tomada de 1 comprimido uma vez por semana no mesmo dia
da semana em que o tratamento foi iniciado. Não devem ser tomados
dois comprimidos no mesmo dia.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico.

Precauções do Actonel

Fatores de risco clínico para fratura ou idade avançada
isoladamente não são motivos para se iniciar o tratamento da
osteoporose com um bisfosfonato.

Alguns bisfosfonatos estão relacionados com esofagites
(inflamação do esôfago), gastrites (inflamação do estômago),
ulcerações esofágicas (lesões no esôfago) e ulcerações
gastroduodenais (lesões no estômago e duodeno). Assim, recomenda-se
as seguintes precauções:

  • Em pacientes que apresentam antecedentes de alteração esofágica
    que retardam o trânsito ou o esvaziamento esofágico (ex. estenose
    ou acalasia).
  • Pacientes que são incapazes de permanecerem em posição ereta
    por pelo menos 30 minutos após a ingestão do comprimido, o
    risedronato deve ser utilizado com especial cautela devido à
    experiência clínica limitada.
  • Se o risedronato é dado a pacientes com problemas
    gastrointestinais superiores ou esofágicos ativos ou recentes
    (incluindo conhecido esôfago de Barrett).

Você deve procurar atendimento médico caso venha a apresentar
sintomatologia de irritação esofágica como disfagia (dificuldade de
deglutição), odinofagia (dor à deglutição), dor retroesternal
(atrás do peito) ou aparecimento/piora de azia.

Há muito pouca experiência com risedronato em pacientes com
doença inflamatória intestinal.

Na experiência pós-comercialização, existem relatos de dor
musculoesquelética severa em pacientes que utilizam medicamentos
bisfosfonados. O tempo para o aparecimento desses sintomas variou
de um dia a vários meses apás o início do tratamento. Caso você
observe o aparecimento destes sintomas graves, informe seu
médico.

A hipocalcemia deve ser tratada antes do início do tratamento
com Actonel. Outros distúrbios ósseos e no metabolismo mineral
devem ser tratados quando iniciada a terapia com o medicamento. A
adequada quantidade de cálcio e vitamina D no organismo é
importante para todos pacientes, especialmente para os que possuem
a Doença de Paget (distúrbio ósseo), nos quais o turnover ósseo é
significativamente elevado.

Os pacientes devem receber suplementação de cálcio e vitamina D
caso a ingestão na dieta seja inadequada.

A osteonecrose (morte do osso) de mandíbula, geralmente
associada com extração dentária e/ou infecção local foi relatada em
pacientes com câncer em regimes de tratamento incluindo,
principalmente, administração intravenosa de bisfosfonatos. Muitos
destes pacientes também estavam recebendo quimioterapia e
corticosteroides. Osteonecrose de mandíbula também foi relatada em
pacientes com osteoporose recebendo bisfosfonatos orais.

Um exame dentário, com foco preventivo apropriado, deve ser
considerado antes do tratamento com bisfosfonatos em pacientes com
fatores de risco concomitantes (por exemplo, câncer, quimioterapia,
radioterapia, corticosteroides, higiene oral inadequada).

Durante o tratamento, estes pacientes devem, se possível, evitar
procedimentos dentários invasivos. Para pacientes que desenvolvam
osteonecrose de mandíbula durante a terapia com bisfosfonatos, uma
cirurgia dentária pode exacerbar a condição. Para pacientes que
requeiram procedimentos dentários, não existem dados disponíveis
que sugiram se a descontinuação do tratamento com bisfosfonatos
reduz o risco de osteonecrose de mandíbula.

O julgamento clínico do médico deve guiar o plano de
administração de cada paciente baseado na avaliação de
risco/benefício individual.

Fraturas atípicas do fémur

Foram relatadas fraturas raras e atípicas do osso da coxa
(Fêmur) com o uso de bisfosfonatos, principalmente em pacientes que
receberam tratamento em longo prazo (mais que 5 anos) para a
osteoporose. Essas fraturas oblíquas transversais ou curtas podem
ocorrer em qualquer lugar ao longo do fêmur, mas em geral são mais
comuns no meio do fêmur ou abaixo. Estas fraturas ocorrem após o
mínimo ou nenhum trauma e alguns pacientes experimentam dor na coxa
ou na virilha, muitas vezes associadas às características de imagem
de fraturas por estresse, semanas ou meses antes de apresentar com
uma fratura femoral completa. As fraturas são muitas vezes
bilaterais; portanto, o fêmur do outro lado também deve ser
examinado em pacientes tratados com bisfosfonatos que tenham
sofrido uma fratura atípica do fêmur. Cicatrização deficiente
destas fraturas também foi relatada.

Deve ser considerada a descontinuação do tratamento com
bifosfonatos em pacientes com suspeita de uma fratura atípica do
fêmur, com base em uma avaliação benefício-risco individual.
Durante o tratamento com bifosfonatos, os pacientes devem ser
orientados a relatar qualquer dor na coxa, quadril ou na virilha e
qualquer paciente que apresente tais sintomas deve ser avaliado
para uma fratura de fêmur incompleta.

Reações Adversas do Actonel

  • Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que
    usam este medicamento);
  • Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que usam este
    medicamento);
  • Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que usam
    este medicamento);
  • Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que usam
    este medicamento);
  • Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que
    usam este medicamento).

Distúrbios do sistema nervoso:

  • – Comum:

    cefaleia (dor de cabeça).

Distúrbios oculares:

  • – Incomum:

    irite (inflamação da íris).

Distúrbios gastrintestinais:

  • – Comuns:

    constipação (prisão de ventre), dispepsia (má digestão), náusea,
    dor abdominal, diarreia.

  • – Incomuns:

    gastrite (inflamação do estômago), esofagite (inflamação no
    esôfago), disfagia (dificuldade para engolir), duodenite (inflação
    do duodeno), úlcera do esôfago.

  • – Raros:

    glossite (inflação da língua), estenose esofágica (estreitamento
    do esôfago).

Distúrbios musculoesqueléticos e de tecidos
conectivos:

  • – Comum:

    dor musculoesquelética.

Investigações (hepatobiliares):

  • – Raro:

    testes de função hepática alterados.*

* Não houve incidência relevante nos estudos fase III para
osteoporose; frequência baseada em eventos adversos/ laboratoriais
/ reintrodução em estudos clínicos precoces.

Relatos laboratoriais:

Foram observados em alguns pacientes leves diminuições nos
níveis de cálcio e fosfato no sangue, os quais foram precoces,
transitárias e assintomáticas.

As seguintes reações adversas adicionais foram relatadas
durante o uso pós-comercialização:

Distúrbios oculares:

Irite (inflação da íris), uveíte (inflação da úvea).

Distúrbios musculoesqueléticos e de tecidos
conectivos:

Osteonecrose (morte do osso) de mandíbula.

Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo:

Hipersensibilidade e reações cutâneas, incluindo angioedema
(inchaço da mucosa e pele), rash generalizado (vermelhidão),
urticária (erupção na pele, geralmente de origem alérgica, que
causa coceira) e reações bolhosas de pele, algumas severas
incluindo casos isolados de síndrome de Stevens-Johnson (forma
grave de reação alérgica caracterizada por bolhas em mucosas e em
grandes áreas do corpo), necrólise epidérmica tóxica (quadro grave,
onde uma grande extensão de pele começa a apresentar bolhas e
evolui com áreas avermelhadas semelhante a uma grande queimadura) e
vasculite (inflamação da parede do vaso sanguíneo)
leucocitoclástica. Perda de cabelo.

Distúrbios do sistema imunológico:

Reação anafilática (reação alérgica grave e imediata).

Distúrbios hepatobiliares:

Distúrbios hepáticos graves. Na maioria dos casos relatados os
pacientes também foram tratados com outros produtos conhecidos por
causar distúrbios hepáticos.

Durante a experiência pós-comercialização, as seguintes
reações foram relatadas:

  • – Raros:

    fraturas subtrocantérica atípica e femorais diafisárias (reação
    adversa da classe do bisfosfonato).

  • – Muito raros:

    osteonecrose do canal auditivo externo (reação adversa da classe
    do bisfosfonato).

Informe ao seu médico ou farmacêutico o aparecimento de
reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a
empresa através do seu serviço de atendimento.

População Especial do Actonel

Gravidez e lactação

O risco potencial para humanos é desconhecido. Actonel só deve
ser utilizado durante a gravidez, se o risco benefício justificar o
potencial risco para a mãe e o feto. A decisão de descontinuar a
amamentação ou o produto deve considerar a importância do
medicamento para mãe.

Não existem dados suficientes sobre o uso de risedronato sódico
em mulheres grávidas. Estudos em animais demonstraram toxicidade
reprodutiva. O potencial risco para o ser humano é desconhecido.
Estudos em animais indicam que uma pequena quantidade de
risedronato sódico passa para o leite materno.

Risedronato sódico não deve ser usado durante a gravidez
ou por mulheres que estão amamentando.

Crianças e Adolescentes

A segurança e a eficácia de Actonel em pacientes pediátricos e
adolescentes não foram estabelecidas. Portanto, o risedronato
sódico não é recomendado para uso em pacientes com menos de 18 anos
de idade.

Pacientes com insuficiência dos rins

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com
insuficiência dos rins leve a moderada. O uso de risedronato sódico
é contraindicado em pacientes com insuficiência renal severa.

Pacientes com insuficiência hepática

Não foram realizados estudos para avaliar a segurança ou a
eficácia do risedronato sódico nessa população. O risedronato
sódico não é metabolizado através do fígado, portanto, não há
ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática.

Idosos

Nenhum ajuste de dose é necessário. Em mulheres muito
idosas (gt; 80 anos), a evidência de manutenção da eficácia de
bisfosfonatos é limitada.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Nenhum efeito na habilidade de dirigir ou operar máquinas foi
observado.

Pacientes com problemas hereditários raros de
intolerância à galactose, a deficiência da Lapp lactase ou má
absorção da glucose-galactose, não devem tomar este
medicamento.

Composição do Actonel

Cada comprimido revestido contém:

35 mg de risedronato sódico, equivalente a 32,5 mg de ácido
risedrônico.

Excipientes:

lactose monoidratada, celulose microcristalina, crospovidona,
estearato de magnésio, hipromelose, macrogol 400, macrogol 8000,
hiprolose, dióxido de silício, dióxido de titânio, óxido férrico
amarelo e óxido férrico vermelho.

Superdosagem do Actonel

Nenhuma informação específica está disponível sobre o tratamento
de superdosagem aguda com risedronato sádico.

Pode-se esperar diminuição no cálcio sérico apás superdosagem
substancial. Em alguns destes pacientes pode também ocorrer sinais
e sintomas de hipocalcemia.

A administração de leite ou antiácidos contendo magnésio, cálcio
ou alumínio podem ajudar a reduzir a absorção do medicamento. A
lavagem gástrica pode ser considerada para remover o risedronato
não absorvido.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Em caso de intoxicação ligue para 0800
722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Actonel

Não foram realizados estudos formais de interação, no entanto
não foram encontradas interações clinicamente relevantes com outros
medicamentos durante os ensaios clínicos.

A ingestão concomitante de medicamentos contendo cátions
polivalentes (ex. cálcio, magnésio, ferro e alumínio) irá
interferir na absorção do risedronato sódico.

Risedronato não é metabolizado sistemicamente, não induz nem
inibe as enzimas microssomais hepáticas metabolizadoras (citocromo
P450) e tem baixa ligação proteica. Os resultados de estudos
in-vitro indicam que o agente quelante (EDTA) no revestimento do
Risedronato Sódico (substância ativa) não resulta em mudanças na
absorção de medicações concomitantes, incluindo aquelas com baixo
índice terapêutico ou antivirais.

Um estudo cruzado, dose única, fase I, em 101 mulheres na
pós-menopausa avaliou a biodisponibilidade relativa do Risedronato
Sódico (substância ativa) ingerido antes do café da manhã e seguido
de suplemento com 600 mg de cálcio/400 IU de vitamina D, comparado
somente com o Risedronato Sódico (substância ativa) ingerido antes
do café da manhã. A adição de suplemento de cálcio/vitamina D após
a refeição resultou numa redução aproximada de 38% na quantidade de
risedronato absorvido. Apesar de não ter sido estudado, se
considerado apropriado, o uso concomitante de Risedronato Sódico
(substância ativa) com terapia de reposição hormonal pode ser
considerado.

Um estudo cruzado, dose única, fase I, em 87 mulheres na
pós-menopausa avaliou a absorção do Risedronato Sódico (substância
ativa) seguindo 5 dias de terapia com esomeprazol 40 mg comparado
com somente o uso de Risedronato Sódico (substância ativa). Durante
o uso concomitante com esomeprazol, a biodisponibilidade do
Risedronato Sódico (substância ativa) é reduzida de 32% a 48%
dependendo do tempo de administração do esomeprazol (antes do
jantar ou antes do café da manhã, respectivamente).

Num estudo fase III avaliando o Risedronato Sódico (substância
ativa), a eficácia medida pela mudança porcentual média em BMD da
linha base não foi diminuída em pacientes que reportaram uso
concomitante de bloqueadores H2 ou inibidores da bomba de próton
(PPIs).

Suplementos de cálcio, antiácidos, suplementos contendo magnésio
e ferro podem interferir com a absorção do Risedronato Sódico
(substância ativa), de modo que não devem ser ingeridos juntos.

Interação Alimentícia do Actonel

Os alimentos não interferem na absorção do Risedronato Sódico
(substância ativa) devido ao revestimento entérico do
comprimido.

Ação da Substância Actonel

Resultados de Eficácia


Estudo comparativo entre a apresentação de 5mg de risedronato de
liberação imediata (tomada diária, em jejum) e de 35mg de
risedronato de liberação retardada (tomada semanal com ou sem café
da manhã) foi realizada de forma aleatória e duplamente cegada. O
objetivo primário foi o teste de não inferioridade baseado na
mudança percentual da DMO lombar, comparando a linha basal e ao
final da 52a semana. Ao final de 1 ano o risedronato de 35mg de
liberação retardada tomado antes ou após o café da manhã mostrou-se
não inferior ao risedronato de 5mg de liberação imediata de tomada
diária em jejum. As análises de DMO de quadril também mostraram-se
similar entre os grupos. Ambas as apresentações foram bem toleradas
e a frequência de eventos adversos foi similar1.

Tratamento e Prevenção da Osteoporose na
Pós-Menopausa

Estudos randomizados, placebo controlados com risedronato sódico
administrado uma vez ao dia na dose de 5mg em mulheres
pós-menopausa, comparado ao placebo, demonstraram que o risedronato
reduziu o risco de novas fraturas vertebrais e fraturas não
vertebrais2.

No estudo VERT NA foram randomizadas 2458 mulheres entre grupo
placebo e grupo risedronato. A redução do risco relativo de fratura
vertebral após 3 anos foi de 41% e de fraturas não vertebrais foi
de 39 %.

Uma análise já do primeiro ano, demonstrou que
o risedronato conseguiu reduzir o risco de fratura vertebral
em 65%. A densidade mineral aumentou significativamente quando
comparado ao placebo e o osso formado foi histologicamente
normal2.

No estudo VERT MN foram randomizadas 1226 mulheres entre grupo
placebo e grupo risedronato. A redução do risco relativo de fratura
vertebral após 3 anos foi de 49% e de fraturas não vertebrais foi
de 33 %.

Uma análise já do primeiro ano, demonstrou que o risedronato
conseguiu reduzir o risco de fratura vertebral em 61%. A densidade
mineral também aumentou significativamente quando comparado ao
placebo3.

Uma análise combinada dos estudos VERT NA e VERT MN demonstrou
uma redução significativa do risco de fraturas vertebrais já aos 6
meses de tratamento nos pacientes que receberam risedronato 5mg
diário  em comparação ao placebo e atingindo 69% de redução do
risco de fratura com 1 ano após iniciada a terapia com
risedronato4.

Análise combinada de quatro grandes estudos com risedronato na
dose de 5mg diário analisou o risco de fraturas não vertebrais.
Pode-se observar que a redução significativa das fraturas não
vertebrais com o uso do risedronato foi observada já com 6 meses de
tratamento e que com 1 ano de tratamento atingiu-se o índice de
redução de risco das fraturas não vertebrais de
74%5.

Estudo randomizado, placebo controlado avaliou o risco de
fratura de quadril em mulheres pós- menopausa. Um grupo de 5445
mulheres entre 70 e 79 anos com osteoporose e 3886 mulheres 80
anos com um risco não esquelético para fratura de quadril e baixa
densidade mineral no colo de fêmur, foram avaliadas. No grupo de
mulheres entre 70 e 79 anos houve uma redução do risco relativo
para fratura de quadril de 40 %. Dentro desse grupo, o subgrupo
considerado de alto risco, que apresentava pelo menos uma fratura
vertebral, a redução do risco relativo foi de 60%6.

Pode-se observar nas mais idosas (gt; 80 anos) uma proteção mais
limitada do que esta descrita acima, devido a elevada importância
dos fatores não esqueléticos para fraturas de quadril com o aumento
da idade6.

Tratamento da osteoporose em homens

O uso de risedronato demonstrou eficácia em homens com
osteoporose (idade entre 36 a 84 anos) em um estudo duplocego,
placebo-controlado com 284 pacientes e duração de 2 anos
(risedronato sódico 35 mg/semana com n=191). Todos os pacientes
receberam suplementação de cálcio e vitamina D7.

Foram observados aumentos na densidade mineral óssea (DMO) já
nos 6 meses seguintes ao início do tratamento com risedronato
sódico. Risedronato Sódico (substância ativa) 35 mg uma vez por
semana produziu aumento significativo na densidade mineral óssea
(DMO) da coluna lombar, colo do fêmur, trocânter e quadril
comparado ao placebo após 2 anos de tratamento7.

Metanálise avaliando estudos clínicos com o uso de risedronato
em homens demonstrou que esta terapêutica proporcionou a redução do
risco de fraturas vertebrais e não vertebrais em homens com
osteoporose8.

Tratamento da osteoporose induzida por
corticoides

Estudo clínico randomizado, duplo cego, placebo controlado,
avaliou por 6 meses o uso de risedronato (5mg/dia) em adultos que
faziam uso de altas doses de prednisolona (gt;0,5mg/kg/dia). Foram
incluídos 120 pacientes (60 no grupo placebo e 60 no grupo
risedronato). Após 6 meses de tratamento observou-se um ganho de
DMO no grupo risedronato (+0.7±0.3%; p=0.03) e uma perda no grupo
placebo (−0.7±0.4%; p=0.12). Após ajuste de DMO basal, idade, sexo,
índice de massa óssea e dosagem cumulativa de prednisolona, a
diferença intergrupos na DMO vertebral demonstrou uma diferença
significativa, com maior DMO no grupo risedronato (1.4%;
p=0.006)9.

Referência bibliográfica

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once-a-week tablet. Osteoporos Int. 2012 Jan; 23(1):267-76.doi:
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osteoporosis: a randomized controlled trial. Vertebral Efficacy
with Risedronate Therapy (VERT) Study Group. JAMA. 1999
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postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int. 2000;11(1):83-91.
4-Roux C, Seeman E, Eastell R, Adachi J, Jackson RD, Felsenberg D,
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5-Harrington JT, et al. Risedronate rapidly reduces the risk for
nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis.
Calcif Tissue Int. 2004 Feb;74(2):129-35.
6-McClung MR, et al. Effect of risedronate on the risk of hip
fracture in elderly women. Hip Intervention Program Study Group. N
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osteoporosis: results of a 2-year, placebo controlled,
double-blind, multicenter study. J Bone Miner Res. 2009
Apr;24(4):719-25.
8-Zhong ZM, et al. Anti-fracture efficacy of risedronic acid in
men: a meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Drug
Investig. 2009;29(5):349-57.
9-Mok CC, et al. Risedronate for prevention of bone mineral density
loss in patients receiving high-dose glucocorticoids: a randomized
double-blind placebo-controlled trial. Osteoporos Int. 2008
Mar;19(3):357 64.

Características Farmacológicas


Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O risedronato é um potente bisfosfonato piridinil que se liga à
hidroxiapatita óssea e inibe a reabsorção óssea mediada pelos
osteoclastos.

O risedronato é a terceira geração dos bisfosfonatos. Em estudos
pré-clínicos, o risedronato demonstrou potente atividade
anti-osteoclástica e antirreabsorção aumentando a massa óssea e a
força biomecânica dose-dependente. A atividade do risedronato foi
confirmada por marcadores ósseos medidos durante os estudos
farmacodinâmicos e clínicos.

Com o risedronato 5 mg diariamente, diminuição nos marcadores
bioquímicos de remodelação óssea foi observada dentro de 1 mês de
tratamento e alcançou o máximo de redução em 3-6 meses,
permanecendo estável durante o curso da terapia.

Estes dados demonstram que o risedronato causa uma redução
moderada na reabsorção e remodelação óssea. O novo estado
estacionário de equilíbrio se aproxima da taxa de remodelação óssea
vista em mulheres na pré-menopausa. Num estudo de 2 anos comparando
o Risedronato Sódico (substância ativa) 5 mg de liberação imediata
usado diariamente (Grupo 1) com o Risedronato Sódico (substância
ativa) 35 mg de liberação retardada usado uma vez por semana em
regime de doses orais [por ex: ingerido tanto antes (Grupo 2)
quanto depois do café-da-manhã (Grupo 3)] em mulheres na
pós-menopausa, não houve diferença significante na alteração
porcentual média a partir da linha base no colágeno urinário ligado
ao N telopeptideo (NTX/Cr) entre os grupos de liberação imediata e
de liberação retardada. Aos 2 anos, a redução média da linha base
na urina NTX/Cr foi de 46% para o grupo 1, 51% para o grupo 2 e 49%
para o grupo 3. Adicionalmente, a fosfatase alcalina ósseo
específica sérica aos 2 anos reduziu em 33% para o grupo 1, 35%
para o grupo 2 e 35% para o grupo 3.

Num estudo de Risedronato Sódico (substância ativa) 35 mg de
liberação imediata utilizado uma vez por semana em homens com
osteoporose, a diminuição nos marcadores bioquímicos da remodelação
óssea foi observada precocemente aos 3 meses e continuou a ser
observada aos 24 meses.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A biodisponibilidade oral absoluta média de 30 mg de risedronato
em comprimidos de liberação imediata é 0,63% (90% de intervalo de
confiança [CI]: 0,54% a 0,75%) e é semelhante à solução oral. O
pico de concentração (Tmax) para o comprimido de liberação imediata
é alcançado em aproximadamente 1 hora. Os comprimidos de liberação
retardada (Risedronato Sódico (substância ativa)) alcançam Tmax em
aproximadamente 3 horas quando administrados 4 horas antes da
refeição.

Usando dados de excreção urinária, a fração da dose absorvida do
comprimido com revestimento entérico é independente da dose de
risedronato sobre a faixa estudada (dose única, de 20 mg a 100
mg).

Efeito da alimentação

Foi realizado um estudo farmacocinético cruzado que avaliou o
efeito da alimentação em relação à biodisponibilidade do
Risedronato Sódico (substância ativa) 35 mg com revestimento
entérico (EC) e o Risedronato Sódico (substância ativa) 35 mg de
liberação imediata (IR). Uma avaliação da excreção urinária média
de risedronato é resumida por regime de tratamento na Tabela 1

Tabela 1 Média de Excreção Urinária de risedronato
durante 72 Horas de Tratamento.

Ae quantidade cumulativa de droga excretada na
urina.
A’e quantidade cumulativa de droga excretada na urina no
intervalo de tempo indicado, normalizado para a dose e expresso em
porcentagem.

A biodisponibilidade do Risedronato Sódico (substância ativa)
diminuiu em aproximadamente 30% quando administrado imediatamente
após um café da manhã rico em gordura em comparação com a
administração 4 horas antes da refeição, entretanto, foi
aproximadamente 2 vezes maior que a biodisponibilidade do
Risedronato Sódico (substância ativa) administrado 30 minutos antes
de um café da manhã rico em gordura. A biodisponibilidade do
Risedronato Sódico (substância ativa) administrado após o café da
manhã rico em gordura foi semelhante à do Risedronato Sódico
(substância ativa) administrado 4 horas antes da refeição. A
biodisponibilidade do Risedronato Sódico (substância ativa)
administrado 4 horas antes de refeição foi aproximadamente 3 vezes
maior que a do Risedronato Sódico (substância ativa) administrado
30 minutos antes do café da manhã rico em gordura.

Distribuição

O volume médio de distribuição no estado de equilíbrio é de 6,3
L/kg em humanos. A ligação do risedronato às proteínas plasmáticas
é cerca de 24%. Estudos pré-clínicos em ratos e cães tratados por
via intravenosa com doses únicas de [14C] risedronato indicaram que
40-45% da dose foi distribuída nos ossos após 72 horas. Ao mesmo
tempo, os níveis de risedronato nos tecidos moles de ratos e cães
foram, pelo menos, 40 e 16 vezes mais baixos que a dose nos ossos
respectivamente. O restante da dose foi excretado, principalmente,
na urina. Isto é susceptível de ser consideravelmente mais baixo em
humanos que excretam 65% da dose administrada por via intravenosa
na urina em 24 horas. Depois de uma dose múltipla em ratos, o
acúmulo de risedronato foi observado nos ossos, mas não nos tecidos
moles.

Metabolismo

Não há evidência de metabolismo sistêmico de risedronato.

Eliminação

Aproximadamente metade da dose absorvida é excretada na urina
dentro de 24 horas. 85% de uma dose intravenosa é recuperada na
urina depois de 28 dias. O clearance renal médio é 105
mL/min e o clearance total médio é 122 mL/min para os
comprimidos de liberação imediata. A diferença reflete
primariamente o clearance não renal ou clearance
devido à adsorção óssea. O clearance renal não é
dependente da concentração e há uma relação linear entre o
clearance renal e o clearance de creatinina. No
mesmo estudo farmacocinético mencionado no item “Absorção”, foi
medido o porcentual da dose excretada na urina. O risedronato não
absorvido é eliminado inalterado nas fezes. Após a absorção, o
perfil concentração-tempo sérico é multifásico com meia-vida
inicial de aproximadamente 1,5 horas e meia-vida exponencial
terminal de 480 horas. Embora a taxa de eliminação nos ossos
humanos seja desconhecida, a meia-vida de 480 horas é hipotética
para representar a dissociação do Risedronato Sódico (substância
ativa) da superfície do osso.

Populações especiais

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia do risedronato não foram estabelecidas
em pacientes menores de 18 anos.

Gênero

A biodisponibilidade e farmacocinética após administração oral
são semelhantes em homens e mulheres.

Pacientes idosos

Dos pacientes recebendo Risedronato Sódico (substância ativa) em
estudos de osteoporose pós menopausa, 59% tinham 65 anos ou mais,
enquanto que 13% tinham 75 anos ou mais. Nenhuma diferença na
segurança e eficácia foi observada entre estes pacientes e
pacientes mais jovens, e outras experiências clínicas reportadas
não identificaram diferenças de resposta entre pacientes jovens e
idosos, mas uma sensibilidade maior em indivíduos mais velhos não
pode ser descartada.

Etnia

Diferenças farmacocinéticas devido às etnias não foram
estudadas.

Pacientes com insuficiência renal

Risedronato é excretado intacto, primariamente, através dos
rins. Existem dados clínicos limitados em pacientes com
insuficiência renal severa (clearance creatinina lt; 30
mL/min) e, portanto, Risedronato Sódico (substância ativa) não é
recomendado para estes pacientes. Nenhum ajuste de dose é
necessário em pacientes com clearance de creatinina 30
mL/min.

Pacientes com insuficiência hepática

Nenhum estudo foi realizado para assegurar a segurança e
eficácia de Risedronato Sódico (substância ativa) em pacientes com
insuficiência hepática. Risedronato não é metabolizado em ratos,
cães e preparações de fígado humano. Quantidades insignificantes
(lt; 0,1% da dose intravenosa) de risedronato são excretadas na
bile de ratos. Portanto, é improvável que o ajuste de dose seja
necessário em pacientes com insuficiência hepática.

Dados de segurança pré-clínica

Carcinogenicidade

Nenhuma evidência de carcinogenicidade foi observada em ratos
(tratados por 104 semanas com dose superior a 24 mg/kg/dia) ou
camundongos (tratados por 80 semanas com dose superior a 32
mg/kg/dia).

Exposição sistêmica (AUC sérica 0-24h) na dose alta em ratos foi
160 vezes maior do que em humanos na dose de 30 mg/dia. A exposição
sistêmica não foi avaliada em camundongos, mas a maior dose no
estudo de carcinogenicidade foi, pelo menos, 30 vezes maior que a
dose necessária para efeitos farmacológicos no osso. Assim, o
risedronato sódico parece não ter potencial carcinogênico em doses
terapêuticas.

Genotoxicidade

O risedronato não causou mutações genéticas em células
bacterianas ou de mamíferos nem danos ao DNA em hepatócitos de
ratos in vitro. Em estudos de clastogenicidade, o
risedronato foi positivo em um ensaio in vitro
utilizando células de ovário de hamster chinês em concentrações
citotóxicas (7-18% de sobrevivência celular), mas não houve
evidência de danos cromossômicos quando o estudo foi repetido em
concentrações levando a 48-74% de sobrevivência celular.
Risedronato foi negativo em doses orais de até 1336 mg/kg em um
ensaio in vivo (aberrações cromossômicas na medula óssea
de ratos).

Efeitos na Fertilidade

Um estudo de fertilidade em ratos machos e fêmeas não apresentou
eventos adversos em doses orais de até 16 mg/kg/dia, correspondendo
a exposição sistêmica (AUC sérica 0-24h) cerca de 30 vezes maiores
do que em humanos na dose de 30 mg/dia. Nas doses mais altas, a
toxicidade sistêmica, atrofia testicular e redução da fertilidade
foram observadas em ratos machos, mas estes efeitos são
susceptíveis de ter relevância clínica.

Osteomalácia

O potencial para o risedronato induzir osteomalácia foi
investigado no modelo Schenk de ratos. Este ensaio é baseado no
exame histológico da epífise dos ratos em crescimento após o
tratamento medicamentoso.

O risedronato não interferiu na mineralização óssea mesmo na
maior dose testada (5 mg/kg/dia, por via subcutânea) que foi gt;
3000 vezes a menor dose antirreabsorção (1,5 μg/kg/dia). Estes
dados indicam que o risedronato administrado em doses terapêuticas
é improvável de induzir osteomalácia.

Cuidados de Armazenamento do Actonel

Actonel 35 mg deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15
e 30°C), protegido do calor e da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Comprimidos revestidos ovais de coloração laranja clara.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Mensagens de Alerta do Actonel

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Este medicamento contém lactose.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum
outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para sua saúde.​

Venda sob prescrição médica.

Dizeres Legais do Actonel

MS 1.1300.0269

Farm. Resp.:

Silvia Regina Brollo
CRF-SP 9.815

Registrado por:​

Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda.
Av. Mj. Sylvio de M. Padilha, 5200 – São Paulo – SP
CNPJ 02.685.377/0001-57
Indústria Brasileira

Fabricado por:

Norwich Pharmaceuticals, Inc.
6826 State Highway 12, Norwich, New York (NY) 13815
Estados Unidos da América

Embalado por:

Warner Chilcott Deutschland GmbH
Dr. Otto Röhm Strasse, 2-4, 64331
Weiterstadt – Alemanha

Importado por:

Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda.
Rua Conde Domingos Papaiz, 413
Suzano – São Paulo C.N.P.J. 02.685.377/0008-23

Actonel, Bula extraída manualmente da Anvisa.

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