Actonel Chronos Bula

Actonel Chronos

  • Prevenção e tratamento da osteoporose (diminuição da quantidade
    de osso) em mulheres na pós-menopausa para reduzir o risco de
    fraturas vertebrais e não vertebrais, incluindo fraturas de
    quadril.
  • Tratamento da osteoporose em homens.
  • Tratamento da osteoporose causada pelo uso de corticoides (tipo
    de hormônio que apresenta ação antiinflamatória e ação sobre
    algumas células de defesa do organismo).
  • Preservação da densidade mineral óssea (quantidade de osso) de
    pacientes em tratamento prolongado com corticoide.

Como Actonel Chronos funciona?

Actonel Chronos é um medicamento à base de risedronato sódico,
um bisfosfonato piridinil que inibe a perda de material ósseo e
preserva a mineralização óssea.

Contraindicação do Actonel Chronos

Actonel Chronos não deve ser utilizado nos seguintes
casos:

  • Pacientes com histórico de reações alérgicas ao risedronato
    sódico ou a qualquer excipiente;
  • Pacientes com hipocalcemia (diminuição da concentração de
    cálcio no sangue);
  • Se você não pode ficar em pé ou sentado durante pelo menos 30
    minutos);
  • Paciente com insuficiência severa dos rins (redução grave da
    função do rins);
  • Durante a gravidez e lactação.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes
com insuficiência dos rins severa.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica.

Como usar o Actonel Chronos

Actonel Chronos deverá ser tomado imediatamente após o café da
manhã. Para facilitar a sua chegada ao estômago e reduzir o risco
de irritação no esôfago, o comprimido deve ser ingerido inteiro,
com água e enquanto o paciente está sentado ou em pé.

O comprimido não deve ser mastigado, cortado ou amassado devido
a potencial irritação orofaríngea e devido ao revestimento que é
uma importante parte da formulação. Pacientes devem evitar deitar
por 30 minutos depois de ingerir o comprimido.

A dose recomendada é de 35 mg uma vez por semana, ingerida
sempre no mesmo dia de cada semana. Suplementos de cálcio,
antiácidos, suplementos contendo magnésio e ferro não devem ser
ingeridos junto com Actonel Chronos.

Pacientes idosos

Nenhum ajuste de dose é necessário.

Pacientes com redução da função dos rins

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com
insuficiência dos rins de média a moderada. O Actonel Chronos não é
recomendado em pacientes com insuficiência dos rins severa).

Não há estudos dos efeitos de Actonel Chronos administrado por
vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a
eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por
via oral.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu
médico.

Este medicamento não deve ser partido ou
mastigado.


O que devo fazer quando eu me esquecer de tomar Actonel
Chronos?

Caso esqueça de administrar uma dose, administre-a assim que
possível. No entanto, se estiver próximo do horário da dose
seguinte, espere por este horário, respeitando sempre o intervalo
determinado pela posologia. Nunca devem ser administradas duas
doses ao mesmo tempo ou em um período de tempo menor a 24
horas.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico.

Precauções do Actonel Chronos

Suplementos de cálcio, antiácidos, suplementos contendo magnésio
e ferro podem interferir com a absorção do Actonel Chronos, de modo
que não devem ser ingeridos juntos. Assim, para obter o máximo de
benefício do medicamento, utilize o Actonel Chronos de acordo com a
orientação do seu médico e as instruções de dosagem,
principalmente, se você tiver história de distúrbios esofágicos
(alterações no esôfago).

Hipocalcemia deve ser corrigida antes de começar o tratamento
com Actonel Chronos. Disfunção do metabolismo ósseo e mineral, como
por exemplo, deficiência de vitamina D e anormalidades da
paratireoide, deve ser efetivamente tratada antes de iniciar o
tratamento com o medicamento. Os pacientes devem receber suplemento
de cálcio e vitamina D se a ingestão através da dieta não seja
adequada.

O Actonel Chronos pode causar irritação na mucosa do trato
gastrintestinal superior (esôfago e estômago). Como este
medicamento foi associado a esofagite (inflamação do esôfago),
gastrites (inflamação do estômago), ulcerações esofágicas (lesões
no esôfago) e ulcerações gastroduodenais (lesões no estômago e
duodeno). Avise seu médico se apresentar quaisquer sinais ou
sintomas de uma possível reação esofágica, especialmente nos
pacientes com histórico de doenças no trato gastrintestinal
superior ou que estejam usando medicamentos contendo ácido
acetilsalicílico ou outros antiinflamatórios não hormonais
(AINES).

Assim, recomenda-se as seguintes precauções:

  • Em pacientes que apresentam antecedentes de alteração esofágica
    que retardam o trânsito ou o esvaziamento esofágico (ex. estenose
    ou acalasia).
  • Pacientes que são incapazes de permanecerem em posição ereta
    por pelo menos 30 minutos após a ingestão do comprimido.
  •  Se o risedronato é dado a pacientes com problemas
    gastrointestinais superiores ou esofágicos ativos ou recentes
    (incluindo conhecido esôfago de Barrett).

Você deve procurar atendimento médico caso venha a apresentar
sintomatologia de irritação esofágica como disfagia (dificuldade de
deglutição), odinofagia (dor à deglutição), dor retroesternal
(atrás do peito) ou aparecimento/piora de azia.

Há muito pouca experiência com risedronato em pacientes com
doença inflamatória intestinal.

Osteonecrose (morte do tecido ósseo) de mandíbula também foi
reportada em pacientes com osteoporose e em tratamento com
bisfosfonatos (classe de medicamentos a qual pertence o Actonel
Chronos) por via oral.

Um exame dentário preventivo apropriado deve ser considerado
antes do tratamento com bisfosfonatos em pacientes com fatores de
risco concomitantes, por exemplo, câncer, quimioterapia,
radioterapia, corticosteroides, higiene bucal inadequada.

Durante o tratamento os pacientes devem evitar, se possível, os
procedimentos dentais invasivos. Para os pacientes que desenvolvem
osteonecrose da mandíbula durante o tratamento com bisfosfonatos, a
cirurgia dentária pode exacerbar (aumentar) a condição. Para
pacientes que necessitem de procedimentos dentários, não existem
dados disponíveis que sugiram que a descontinuação do tratamento
com bisfosfonatos reduzam o risco de osteonecrose da mandíbula. Um
julgamento clínico do médico baseado na análise do risco/benefício
de cada paciente deverá orientar o que fazer em cada caso.

A osteonecrose do canal auditivo externo foi relatada com
bisfosfonatos, principalmente em associação com a terapia de longo
prazo. Possíveis fatores de risco para osteonecrose do canal
auditivo externo incluem o uso de esteroides e quimioterapia e/ou
fatores de risco locais, tais como infecção ou trauma. A
possibilidade de osteonecrose do canal auditivo externo deve ser
considerada em pacientes recebendo bisfosfonatos que se apresentam
com sintomas de ouvido, incluindo infecções de ouvido crônicas.

Fraturas atípicas do fêmur

Foram relatadas fraturas raras e atípicas do osso da coxa
(Fêmur) com o uso de bisfosfonatos, principalmente em pacientes que
receberam tratamento em longo prazo (mais que 5 anos) para a
osteoporose. Essas fraturas oblíquas transversais ou curtas podem
ocorrer em qualquer lugar ao longo do fêmur, mas em geral são mais
comuns no meio do fêmur ou abaixo. Estas fraturas ocorrem após o
mínimo ou nenhum trauma e alguns pacientes experimentam dor na coxa
ou na virilha, muitas vezes associadas às características de imagem
de fraturas por estresse, semanas ou meses antes de apresentar com
uma fratura femoral completa. As fraturas são muitas vezes
bilaterais; portanto, o fêmur do outro lado também deve ser
examinado em pacientes tratados com bisfosfonatos que tenham
sofrido uma fratura atípica do fêmur. Cicatrização deficiente
destas fraturas também foi relatada. Deve ser considerada a
descontinuação do tratamento com bifosfonatos em pacientes com
suspeita de uma fratura atípica do fêmur, com base em uma avaliação
benefício-risco individual.

Durante o tratamento com bifosfonatos, os pacientes devem ser
orientados a relatar qualquer dor na coxa, quadril ou na virilha e
qualquer paciente que apresente tais sintomas deve ser avaliado
para uma fratura de fêmur incompleta.

Efeito em Testes Laboratoriais

Bisfosfonatos são conhecidos por interferirem com o uso de
agentes imagiológicos do osso. Contudo, estudos específicos com
risedronato não foram conduzidos.

Pequena diminuição assintomática nos níveis séricos de cálcio e
fósforo foi observada em alguns pacientes.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum
outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Actonel Chronos

A seguinte taxa de frequência é utilizada para as reações
adversas a seguir:

  • Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que
    utilizam este medicamento).
  • Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam
    este medicamento).
  • Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
    utilizam este medicamento).
  • Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que
    utilizam este medicamento).
  • Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que
    utilizam este medicamento).
  • Reação desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados
    disponíveis).

 Infecções e Infestações:

  • Muito comum: nasofaringite (inflamação na região da garganta e
    que pode se estender até a região posterior das narinas).
  • Comum

    :

    resfriado, infecção do trato urinário, bronquite (inflamação dos
    brônquios), infecção do trato respiratório superior, faringite
    (inflamação da faringe), cistite (inflamação da bexiga),
    gastrenterite (inflamação do estômago e do intestino delgado),
    Herpes Zoster, sinusite (inflamação da mucosa nasal).

Distúrbios gastrintestinais:

  • – Comum:

    diarreia, dor abdominal, dispepsia (má digestão), constipação
    (prisão de ventre), vômito, náusea (enjoo), dor abdominal superior,
    hemorroida, doença do refluxo gastroesofágico (refluxo de conteúdo
    do estômago para o esôfago, normalmente ácido, provocando
    queimação), hérnia de hiato (hérnia do estômago).

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido
conectivo:

  • – Comum:

    artralgia (dor nas articulações), dor nas costas, dor nas
    extremidades, dor musculoesquelética, osteoartrite (doença
    articular degenerativa e progressiva que é a forma mais comum de
    artrite), tendinite (inflamação dos tendões), espasmos musculares
    (contrações musculares), dor no pescoço.

Lesões, envenenamento e complicações
processuais:

  • – Comum:

    desmaio, contusão.

Distúrbios do sistema nervoso:

  • – Comum:

    tontura, dor de cabeça, dor ciática (dor na região das costas
    para as nádegas).

Distúrbios vasculares:

  • – Comum:

    hipertensão (pressão arterial elevada).

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo:

  • – Comum:

    dermatite alérgica (reação alérgica da pele).

Distúrbios gerais e condições no local de
administração:

  • – Comum:

    fadiga (cansaço).

Investigações:

  • – Comum:

    aumento do hormônio paratireoideano sanguíneo (hormônio
    produzido pela glândula paratireoide – glândula que se situa atrás
    ou no interior da glândula tireoide).

Distúrbios respiratórios, torácicos e do
mediastino:

  • – Comum:

    tosse.

Distúrbios do metabolismo e nutricionais:

  • – Comum:

    hipercolesterolemia (aumento do nível de colesterol no
    sangue).

Distúrbios sanguíneos e do sistema
linfático:

  • – Comuns:

    anemia (redução no número de glóbulos vermelhos do sangue).

Distúrbios psiquiátricos:

  • – Comuns:

    depressão.

Distúrbios oculares:

  • – Comuns:

    catarata.

Distúrbios do ouvido e do labirinto:

  • – Comuns:

    vertigem (tontura).

Outras reações adversas comuns:

Distúrbios cardíacos, distúrbios do sistema renal e urinário,
distúrbios endócrinos (conjunto de glândulas que produzem
hormônios), distúrbios do sistema reprodutivo e amamentação,
distúrbios hepatobiliares (distúrbios do fígado e da bile),
distúrbios do sistema imune e neoplasmas benignos, malignos e
inespecíficos (incluindo cistos e pólipos).

O risedronato sódico foi avaliado em estudos clínicos fase III
envolvendo mais de 15.000 pacientes. A maioria das reações adversas
observadas nos estudos clínicos foi de gravidade leve a moderada e
geralmente não requereram a interrupção do tratamento.

As experiências adversas relatadas em estudos clínicos fase III
em mulheres com osteoporose no período pós-menopausa tratadas por
até 36 meses com 5mg/dia de risedronato sódico (n=5020) ou placebo
(n=5048) e consideradas possível ou provavelmente relacionadas ao
risedronato sódico estão listadas a seguir de acordo com a seguinte
convenção (incidências versus placebo estão demonstradas em
parênteses):

  • Muito comum (gt;1/10);
  • Comum (gt;1/100; 1/1000; 1/10000; lt;1/1000);
  • Muito raro (lt;1/10000).

Distúrbios do sistema nervoso:

  • – Comum:

    cefaleia (dor de cabeça).

Distúrbios oculares:

  • – Incomum:

    irite (inflamação da íris).

Distúrbios gastrintestinais:

  • – Comuns:

    constipação (prisão de ventre), dispepsia (má digestão), náusea,
    dor abdominal, diarreia.

  • – Incomuns:

    gastrite (inflamação do estômago), esofagite (inflamação no
    esôfago), disfagia (dificuldade para duodenite (inflação do
    duodeno), úlcera do esôfago.

  • – Raros:

    glossite (inflação da língua), estenose esofágica (estreitamento
    do esôfago).

Distúrbios musculoesqueléticos e de tecidos
conectivos:

  • – Comum:

    dor musculoesquelética.

Investigações (hepatobiliares):

  • – Raro:

    testes de função hepática anormais*.

* Não houve incidência relevante nos estudos fase III para
osteoporose; frequência baseada em eventos adversos/ laboratoriais
/ reintrodução em estudos clínicos precoces.

Dados Pós-Comercialização

As seguintes reações adversas foram relatadas durante o período
de pós-comercialização (frequência desconhecida):

Distúrbios nos olhos:

Irite (inflamação da parte do olho chamada íris), uveíte
(inflamação da parte do olho chamada úvea).

Distúrbios musculoesqueléticos e de tecidos
conectivos:

Osteonecrose de mandíbula.

Distúrbios de pele e do tecido subcutâneo:

Hipersensibilidade e reações de pele, incluindo angioedema
(inchaço em região subcutânea ou em mucosas, geralmente de origem
alérgica), rash (erupções cutâneas) generalizado, urticária
(erupção na pele, geralmente de origem alérgica, que causa
coceira), reações cutâneas bulbosas, algumas severas incluindo
casos isolados de síndrome de Stevens-Johnson (forma grave de
reação alérgica caracterizada por bolhas em mucosas e em grandes
áreas do corpo), necrólise epidérmica tóxica (Quadro grave, onde
uma grande extensão de pele começa a apresentar bolhas e evolui com
áreas avermelhadas semelhante a uma grande queimadura) e vasculite
(inflamação da parede do vaso sanguíneo)
leucocitoclástica. Perda de cabelo. Reação anafilática (reação
alérgica grave e imediata).

Distúrbios hepatobiliares:

Distúrbios hepáticos graves. Na maioria dos casos relatados os
pacientes também foram tratados com outros produtos conhecidos por
causar distúrbios hepáticos.

Durante a experiência pós-comercialização, as seguintes
reações foram relatadas:

  • – Raros:

    fraturas subtrocantérica atípica e femorais diafisárias (reação
    adversa da classe do bisfosfonato).

  • – Muito raros:

    osteonecrose do canal auditivo externo (reação adversa da classe
    do bisfosfonato).

Informe ao seu médico ou farmacêutico o aparecimento de
reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a
empresa através do seu serviço de atendimento.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova
forma farmacêutica e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia
e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado
corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou
desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

População Especial do Actonel Chronos

Gravidez e amamentação

Estudos em animais mostraram que o risedronato atravessa a
placenta, no entanto, como ainda não foram realizados estudos em
mulheres grávidas, o risedronato deve ser utilizado durante a
gravidez somente se o potencial benefício justificar o potencial
risco tanto para a mãe quanto para o feto.

Não se sabe se o risedronato é excretado no leite humano, dessa
forma, o médico deve avaliar se interrompe a amamentação ou se
suspende o uso do medicamento, levando em consideração a
importância do medicamento para a mãe.

Não existem dados suficientes sobre o uso de risedronato sódico
em mulheres grávidas. Estudos em animais demonstraram toxicidade
reprodutiva. O potencial risco para o ser humano é desconhecido.
Estudos em animais indicam que uma pequena quantidade de
risedronato sódico passa para o leite materno.

Risedronato sódico não deve ser usado durante a gravidez ou por
mulheres que estão amamentando.

Pacientes pediátricos

A eficácia e segurança em pacientes menores de 18 anos de idade
não foram estabelecidas.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Não existem estudos que demonstrem que o risedronato interfere
na capacidade de dirigir e/ou operar máquinas.

Composição do Actonel Chronos

Cada comprimido revestido de liberação retardada
contém:

35 mg de risedronato sódico, equivalente a 32,5 mg de ácido
risedrônico.

Excipientes:

celulose microcristalina silicificada, edetato dissódico
di-hidratado, amidoglicolato de sódio, ácido esteárico, estearato
de magnésio, Eudragit L30D-55, citrato de trietila, talco,
óxido férrico amarelo, simeticona e polissorbato 80.

Superdosagem do Actonel Chronos

Não existe informação específica para o tratamento da superdose
com risedronato. Diminuição do cálcio no sangue seguido de
substancial superdose pode ser esperada em alguns pacientes. Sinais
e sintomas de hipocalcemia podem ocorrer em alguns destes
pacientes. Ainda que o impacto desta intervenção não tenha sido
avaliado para Actonel Chronos, a administração de leite ou
antiácidos (contendo magnésio, cálcio ou alumínio) pode ser útil
para reduzir a absorção de risedronato sódico. Em casos de
superdosagem substancial, a lavagem gástrica pode ser considerada
para remover o risedronato sódico não absorvido. A formulação com
revestimento entérico é menos sensível aos efeitos da ligação dos
cátions divalentes. Procedimentos padrão que são efetivos para o
tratamento da hipocalcemia, incluindo a administração
de cálcio intravenoso, seria esperada para restabelecer as
quantidades fisiológicas de cálcio ionizado e aliviar os sinais e
sintomas da hipocalcemia.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Actonel Chronos

Não foram realizados estudos formais de interação, no entanto
não foram encontradas interações clinicamente relevantes com outros
medicamentos durante os ensaios clínicos.

A ingestão concomitante de medicamentos contendo cátions
polivalentes (ex. cálcio, magnésio, ferro e alumínio) irá
interferir na absorção do risedronato sódico.

Risedronato não é metabolizado sistemicamente, não induz nem
inibe as enzimas microssomais hepáticas metabolizadoras (citocromo
P450) e tem baixa ligação proteica. Os resultados de estudos
in-vitro indicam que o agente quelante (EDTA) no revestimento do
Risedronato Sódico (substância ativa) não resulta em mudanças na
absorção de medicações concomitantes, incluindo aquelas com baixo
índice terapêutico ou antivirais.

Um estudo cruzado, dose única, fase I, em 101 mulheres na
pós-menopausa avaliou a biodisponibilidade relativa do Risedronato
Sódico (substância ativa) ingerido antes do café da manhã e seguido
de suplemento com 600 mg de cálcio/400 IU de vitamina D, comparado
somente com o Risedronato Sódico (substância ativa) ingerido antes
do café da manhã. A adição de suplemento de cálcio/vitamina D após
a refeição resultou numa redução aproximada de 38% na quantidade de
risedronato absorvido. Apesar de não ter sido estudado, se
considerado apropriado, o uso concomitante de Risedronato Sódico
(substância ativa) com terapia de reposição hormonal pode ser
considerado.

Um estudo cruzado, dose única, fase I, em 87 mulheres na
pós-menopausa avaliou a absorção do Risedronato Sódico (substância
ativa) seguindo 5 dias de terapia com esomeprazol 40 mg comparado
com somente o uso de Risedronato Sódico (substância ativa). Durante
o uso concomitante com esomeprazol, a biodisponibilidade do
Risedronato Sódico (substância ativa) é reduzida de 32% a 48%
dependendo do tempo de administração do esomeprazol (antes do
jantar ou antes do café da manhã, respectivamente).

Num estudo fase III avaliando o Risedronato Sódico (substância
ativa), a eficácia medida pela mudança porcentual média em BMD da
linha base não foi diminuída em pacientes que reportaram uso
concomitante de bloqueadores H2 ou inibidores da bomba de próton
(PPIs).

Suplementos de cálcio, antiácidos, suplementos contendo magnésio
e ferro podem interferir com a absorção do Risedronato Sódico
(substância ativa), de modo que não devem ser ingeridos juntos.

Interação Alimentícia do Actonel Chronos

Os alimentos não interferem na absorção do Risedronato Sódico
(substância ativa) devido ao revestimento entérico do
comprimido.

Ação da Substância Actonel Chronos

Resultados de Eficácia


Estudo comparativo entre a apresentação de 5mg de risedronato de
liberação imediata (tomada diária, em jejum) e de 35mg de
risedronato de liberação retardada (tomada semanal com ou sem café
da manhã) foi realizada de forma aleatória e duplamente cegada. O
objetivo primário foi o teste de não inferioridade baseado na
mudança percentual da DMO lombar, comparando a linha basal e ao
final da 52a semana. Ao final de 1 ano o risedronato de 35mg de
liberação retardada tomado antes ou após o café da manhã mostrou-se
não inferior ao risedronato de 5mg de liberação imediata de tomada
diária em jejum. As análises de DMO de quadril também mostraram-se
similar entre os grupos. Ambas as apresentações foram bem toleradas
e a frequência de eventos adversos foi similar1.

Tratamento e Prevenção da Osteoporose na
Pós-Menopausa

Estudos randomizados, placebo controlados com risedronato sódico
administrado uma vez ao dia na dose de 5mg em mulheres
pós-menopausa, comparado ao placebo, demonstraram que o risedronato
reduziu o risco de novas fraturas vertebrais e fraturas não
vertebrais2.

No estudo VERT NA foram randomizadas 2458 mulheres entre grupo
placebo e grupo risedronato. A redução do risco relativo de fratura
vertebral após 3 anos foi de 41% e de fraturas não vertebrais foi
de 39 %.

Uma análise já do primeiro ano, demonstrou que
o risedronato conseguiu reduzir o risco de fratura vertebral
em 65%. A densidade mineral aumentou significativamente quando
comparado ao placebo e o osso formado foi histologicamente
normal2.

No estudo VERT MN foram randomizadas 1226 mulheres entre grupo
placebo e grupo risedronato. A redução do risco relativo de fratura
vertebral após 3 anos foi de 49% e de fraturas não vertebrais foi
de 33 %.

Uma análise já do primeiro ano, demonstrou que o risedronato
conseguiu reduzir o risco de fratura vertebral em 61%. A densidade
mineral também aumentou significativamente quando comparado ao
placebo3.

Uma análise combinada dos estudos VERT NA e VERT MN demonstrou
uma redução significativa do risco de fraturas vertebrais já aos 6
meses de tratamento nos pacientes que receberam risedronato 5mg
diário  em comparação ao placebo e atingindo 69% de redução do
risco de fratura com 1 ano após iniciada a terapia com
risedronato4.

Análise combinada de quatro grandes estudos com risedronato na
dose de 5mg diário analisou o risco de fraturas não vertebrais.
Pode-se observar que a redução significativa das fraturas não
vertebrais com o uso do risedronato foi observada já com 6 meses de
tratamento e que com 1 ano de tratamento atingiu-se o índice de
redução de risco das fraturas não vertebrais de
74%5.

Estudo randomizado, placebo controlado avaliou o risco de
fratura de quadril em mulheres pós- menopausa. Um grupo de 5445
mulheres entre 70 e 79 anos com osteoporose e 3886 mulheres 80
anos com um risco não esquelético para fratura de quadril e baixa
densidade mineral no colo de fêmur, foram avaliadas. No grupo de
mulheres entre 70 e 79 anos houve uma redução do risco relativo
para fratura de quadril de 40 %. Dentro desse grupo, o subgrupo
considerado de alto risco, que apresentava pelo menos uma fratura
vertebral, a redução do risco relativo foi de 60%6.

Pode-se observar nas mais idosas (gt; 80 anos) uma proteção mais
limitada do que esta descrita acima, devido a elevada importância
dos fatores não esqueléticos para fraturas de quadril com o aumento
da idade6.

Tratamento da osteoporose em homens

O uso de risedronato demonstrou eficácia em homens com
osteoporose (idade entre 36 a 84 anos) em um estudo duplocego,
placebo-controlado com 284 pacientes e duração de 2 anos
(risedronato sódico 35 mg/semana com n=191). Todos os pacientes
receberam suplementação de cálcio e vitamina D7.

Foram observados aumentos na densidade mineral óssea (DMO) já
nos 6 meses seguintes ao início do tratamento com risedronato
sódico. Risedronato Sódico (substância ativa) 35 mg uma vez por
semana produziu aumento significativo na densidade mineral óssea
(DMO) da coluna lombar, colo do fêmur, trocânter e quadril
comparado ao placebo após 2 anos de tratamento7.

Metanálise avaliando estudos clínicos com o uso de risedronato
em homens demonstrou que esta terapêutica proporcionou a redução do
risco de fraturas vertebrais e não vertebrais em homens com
osteoporose8.

Tratamento da osteoporose induzida por
corticoides

Estudo clínico randomizado, duplo cego, placebo controlado,
avaliou por 6 meses o uso de risedronato (5mg/dia) em adultos que
faziam uso de altas doses de prednisolona (gt;0,5mg/kg/dia). Foram
incluídos 120 pacientes (60 no grupo placebo e 60 no grupo
risedronato). Após 6 meses de tratamento observou-se um ganho de
DMO no grupo risedronato (+0.7±0.3%; p=0.03) e uma perda no grupo
placebo (−0.7±0.4%; p=0.12). Após ajuste de DMO basal, idade, sexo,
índice de massa óssea e dosagem cumulativa de prednisolona, a
diferença intergrupos na DMO vertebral demonstrou uma diferença
significativa, com maior DMO no grupo risedronato (1.4%;
p=0.006)9.

Referência bibliográfica

1-McClung MR, et al.
Efficacy and safety of a novel delayed-release risedronato 35 mg
once-a-week tablet. Osteoporos Int. 2012 Jan; 23(1):267-76.doi:
10.1007/s00198-011-1971-y.
2-Harris ST, et al. Effects of risedronate treatment on vertebral
and nonvertebral fractures in women with postmenopausal
osteoporosis: a randomized controlled trial. Vertebral Efficacy
with Risedronate Therapy (VERT) Study Group. JAMA. 1999
Oct;282(14):1344-52.
3-Reginster JY, et al. Randomized trial of the effects of
risedronate on vertebral fractures in women with established
postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int. 2000;11(1):83-91.
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Características Farmacológicas


Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O risedronato é um potente bisfosfonato piridinil que se liga à
hidroxiapatita óssea e inibe a reabsorção óssea mediada pelos
osteoclastos.

O risedronato é a terceira geração dos bisfosfonatos. Em estudos
pré-clínicos, o risedronato demonstrou potente atividade
anti-osteoclástica e antirreabsorção aumentando a massa óssea e a
força biomecânica dose-dependente. A atividade do risedronato foi
confirmada por marcadores ósseos medidos durante os estudos
farmacodinâmicos e clínicos.

Com o risedronato 5 mg diariamente, diminuição nos marcadores
bioquímicos de remodelação óssea foi observada dentro de 1 mês de
tratamento e alcançou o máximo de redução em 3-6 meses,
permanecendo estável durante o curso da terapia.

Estes dados demonstram que o risedronato causa uma redução
moderada na reabsorção e remodelação óssea. O novo estado
estacionário de equilíbrio se aproxima da taxa de remodelação óssea
vista em mulheres na pré-menopausa. Num estudo de 2 anos comparando
o Risedronato Sódico (substância ativa) 5 mg de liberação imediata
usado diariamente (Grupo 1) com o Risedronato Sódico (substância
ativa) 35 mg de liberação retardada usado uma vez por semana em
regime de doses orais [por ex: ingerido tanto antes (Grupo 2)
quanto depois do café-da-manhã (Grupo 3)] em mulheres na
pós-menopausa, não houve diferença significante na alteração
porcentual média a partir da linha base no colágeno urinário ligado
ao N telopeptideo (NTX/Cr) entre os grupos de liberação imediata e
de liberação retardada. Aos 2 anos, a redução média da linha base
na urina NTX/Cr foi de 46% para o grupo 1, 51% para o grupo 2 e 49%
para o grupo 3. Adicionalmente, a fosfatase alcalina ósseo
específica sérica aos 2 anos reduziu em 33% para o grupo 1, 35%
para o grupo 2 e 35% para o grupo 3.

Num estudo de Risedronato Sódico (substância ativa) 35 mg de
liberação imediata utilizado uma vez por semana em homens com
osteoporose, a diminuição nos marcadores bioquímicos da remodelação
óssea foi observada precocemente aos 3 meses e continuou a ser
observada aos 24 meses.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A biodisponibilidade oral absoluta média de 30 mg de risedronato
em comprimidos de liberação imediata é 0,63% (90% de intervalo de
confiança [CI]: 0,54% a 0,75%) e é semelhante à solução oral. O
pico de concentração (Tmax) para o comprimido de liberação imediata
é alcançado em aproximadamente 1 hora. Os comprimidos de liberação
retardada (Risedronato Sódico (substância ativa)) alcançam Tmax em
aproximadamente 3 horas quando administrados 4 horas antes da
refeição.

Usando dados de excreção urinária, a fração da dose absorvida do
comprimido com revestimento entérico é independente da dose de
risedronato sobre a faixa estudada (dose única, de 20 mg a 100
mg).

Efeito da alimentação

Foi realizado um estudo farmacocinético cruzado que avaliou o
efeito da alimentação em relação à biodisponibilidade do
Risedronato Sódico (substância ativa) 35 mg com revestimento
entérico (EC) e o Risedronato Sódico (substância ativa) 35 mg de
liberação imediata (IR). Uma avaliação da excreção urinária média
de risedronato é resumida por regime de tratamento na Tabela 1

Tabela 1 Média de Excreção Urinária de risedronato
durante 72 Horas de Tratamento.

Ae quantidade cumulativa de droga excretada na
urina.
A’e quantidade cumulativa de droga excretada na urina no
intervalo de tempo indicado, normalizado para a dose e expresso em
porcentagem.

A biodisponibilidade do Risedronato Sódico (substância ativa)
diminuiu em aproximadamente 30% quando administrado imediatamente
após um café da manhã rico em gordura em comparação com a
administração 4 horas antes da refeição, entretanto, foi
aproximadamente 2 vezes maior que a biodisponibilidade do
Risedronato Sódico (substância ativa) administrado 30 minutos antes
de um café da manhã rico em gordura. A biodisponibilidade do
Risedronato Sódico (substância ativa) administrado após o café da
manhã rico em gordura foi semelhante à do Risedronato Sódico
(substância ativa) administrado 4 horas antes da refeição. A
biodisponibilidade do Risedronato Sódico (substância ativa)
administrado 4 horas antes de refeição foi aproximadamente 3 vezes
maior que a do Risedronato Sódico (substância ativa) administrado
30 minutos antes do café da manhã rico em gordura.

Distribuição

O volume médio de distribuição no estado de equilíbrio é de 6,3
L/kg em humanos. A ligação do risedronato às proteínas plasmáticas
é cerca de 24%. Estudos pré-clínicos em ratos e cães tratados por
via intravenosa com doses únicas de [14C] risedronato indicaram que
40-45% da dose foi distribuída nos ossos após 72 horas. Ao mesmo
tempo, os níveis de risedronato nos tecidos moles de ratos e cães
foram, pelo menos, 40 e 16 vezes mais baixos que a dose nos ossos
respectivamente. O restante da dose foi excretado, principalmente,
na urina. Isto é susceptível de ser consideravelmente mais baixo em
humanos que excretam 65% da dose administrada por via intravenosa
na urina em 24 horas. Depois de uma dose múltipla em ratos, o
acúmulo de risedronato foi observado nos ossos, mas não nos tecidos
moles.

Metabolismo

Não há evidência de metabolismo sistêmico de risedronato.

Eliminação

Aproximadamente metade da dose absorvida é excretada na urina
dentro de 24 horas. 85% de uma dose intravenosa é recuperada na
urina depois de 28 dias. O clearance renal médio é 105
mL/min e o clearance total médio é 122 mL/min para os
comprimidos de liberação imediata. A diferença reflete
primariamente o clearance não renal ou clearance
devido à adsorção óssea. O clearance renal não é
dependente da concentração e há uma relação linear entre o
clearance renal e o clearance de creatinina. No
mesmo estudo farmacocinético mencionado no item “Absorção”, foi
medido o porcentual da dose excretada na urina. O risedronato não
absorvido é eliminado inalterado nas fezes. Após a absorção, o
perfil concentração-tempo sérico é multifásico com meia-vida
inicial de aproximadamente 1,5 horas e meia-vida exponencial
terminal de 480 horas. Embora a taxa de eliminação nos ossos
humanos seja desconhecida, a meia-vida de 480 horas é hipotética
para representar a dissociação do Risedronato Sódico (substância
ativa) da superfície do osso.

Populações especiais

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia do risedronato não foram estabelecidas
em pacientes menores de 18 anos.

Gênero

A biodisponibilidade e farmacocinética após administração oral
são semelhantes em homens e mulheres.

Pacientes idosos

Dos pacientes recebendo Risedronato Sódico (substância ativa) em
estudos de osteoporose pós menopausa, 59% tinham 65 anos ou mais,
enquanto que 13% tinham 75 anos ou mais. Nenhuma diferença na
segurança e eficácia foi observada entre estes pacientes e
pacientes mais jovens, e outras experiências clínicas reportadas
não identificaram diferenças de resposta entre pacientes jovens e
idosos, mas uma sensibilidade maior em indivíduos mais velhos não
pode ser descartada.

Etnia

Diferenças farmacocinéticas devido às etnias não foram
estudadas.

Pacientes com insuficiência renal

Risedronato é excretado intacto, primariamente, através dos
rins. Existem dados clínicos limitados em pacientes com
insuficiência renal severa (clearance creatinina lt; 30
mL/min) e, portanto, Risedronato Sódico (substância ativa) não é
recomendado para estes pacientes. Nenhum ajuste de dose é
necessário em pacientes com clearance de creatinina 30
mL/min.

Pacientes com insuficiência hepática

Nenhum estudo foi realizado para assegurar a segurança e
eficácia de Risedronato Sódico (substância ativa) em pacientes com
insuficiência hepática. Risedronato não é metabolizado em ratos,
cães e preparações de fígado humano. Quantidades insignificantes
(lt; 0,1% da dose intravenosa) de risedronato são excretadas na
bile de ratos. Portanto, é improvável que o ajuste de dose seja
necessário em pacientes com insuficiência hepática.

Dados de segurança pré-clínica

Carcinogenicidade

Nenhuma evidência de carcinogenicidade foi observada em ratos
(tratados por 104 semanas com dose superior a 24 mg/kg/dia) ou
camundongos (tratados por 80 semanas com dose superior a 32
mg/kg/dia).

Exposição sistêmica (AUC sérica 0-24h) na dose alta em ratos foi
160 vezes maior do que em humanos na dose de 30 mg/dia. A exposição
sistêmica não foi avaliada em camundongos, mas a maior dose no
estudo de carcinogenicidade foi, pelo menos, 30 vezes maior que a
dose necessária para efeitos farmacológicos no osso. Assim, o
risedronato sódico parece não ter potencial carcinogênico em doses
terapêuticas.

Genotoxicidade

O risedronato não causou mutações genéticas em células
bacterianas ou de mamíferos nem danos ao DNA em hepatócitos de
ratos in vitro. Em estudos de clastogenicidade, o
risedronato foi positivo em um ensaio in vitro
utilizando células de ovário de hamster chinês em concentrações
citotóxicas (7-18% de sobrevivência celular), mas não houve
evidência de danos cromossômicos quando o estudo foi repetido em
concentrações levando a 48-74% de sobrevivência celular.
Risedronato foi negativo em doses orais de até 1336 mg/kg em um
ensaio in vivo (aberrações cromossômicas na medula óssea
de ratos).

Efeitos na Fertilidade

Um estudo de fertilidade em ratos machos e fêmeas não apresentou
eventos adversos em doses orais de até 16 mg/kg/dia, correspondendo
a exposição sistêmica (AUC sérica 0-24h) cerca de 30 vezes maiores
do que em humanos na dose de 30 mg/dia. Nas doses mais altas, a
toxicidade sistêmica, atrofia testicular e redução da fertilidade
foram observadas em ratos machos, mas estes efeitos são
susceptíveis de ter relevância clínica.

Osteomalácia

O potencial para o risedronato induzir osteomalácia foi
investigado no modelo Schenk de ratos. Este ensaio é baseado no
exame histológico da epífise dos ratos em crescimento após o
tratamento medicamentoso.

O risedronato não interferiu na mineralização óssea mesmo na
maior dose testada (5 mg/kg/dia, por via subcutânea) que foi gt;
3000 vezes a menor dose antirreabsorção (1,5 μg/kg/dia). Estes
dados indicam que o risedronato administrado em doses terapêuticas
é improvável de induzir osteomalácia.

Cuidados de Armazenamento do Actonel
Chronos

Actonel Chronos deve ser mantido em temperatura ambiente
(entre 15 a 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Comprimidos ovais, de cor amarela e com a inscrição EC 35
gravada em um dos lados.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Mensagens de Alerta do Actonel Chronos

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Venda sob prescrição médica.

Dizeres Legais do Actonel Chronos

MS 1.1300.0269

Farm. Resp.:

Silvia Regina Brollo
CRF-SP n° 9.815

Registrado por:

Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda.
Av. Mj. Sylvio de M. Padilha, 5200 – São Paulo – SP
CNPJ 02.685.377/0001-57
Indústria Brasileira

Fabricado por:

Norwich Pharmaceuticals, Inc.
6826 State Highway 12, Norwich, New York (NY) 13815
Estados Unidos da América

Embalado por:

Warner Chilcott Deutschland GmbH
Dr. Otto-Röhm-Strasse 2-4
64331 Weiterstadt
Alemanha

Importado por:

Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda.
Rua Conde Domingos Papaiz, 413 – Suzano – SP
CNPJ 02.685.377/0008-23

Actonel-Chronos, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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