Ácido Acetilsalicílico EMS

• O alívio sintomático de dores de intensidade leve a moderada,
  como dor de cabeça, dor de dente, dor de garganta, dor menstrual,
  dor muscular, dor nas articulações, dor nas costas, dor da
  artrite;
• O alívio sintomático da dor e da febre nos resfriados ou
  gripes.

Como o Ácido Acetilsalicílico – EMS
funciona?

A substância ativa é o ácido acetilsalicílico, que pertence ao
grupo de substâncias anti-inflamatórias nãoesteroides, com
propriedades anti-inflamatória (atua na inflamação), analgésica
(atua na dor) e antitérmica (atua na febre). O ácido
acetilsalicílico inibe a formação de substâncias mensageiras da
dor, as prostaglandinas, propiciando alívio da dor.

Contraindicação do Ácido Acetilsalicílico –
EMS

O ácido acetilsalicílico não deve ser utilizado nas
seguintes situações

• Se for alérgico ao ácido acetilsalicílico ou a salicilatos ou a
  qualquer dos ingredientes do medicamento, se não tiver certeza de
  ser alérgico ao ácido acetilsalicílico, consulte o seu médico;
• Asma brônquica;
• Se tiver tendência para sangramentos;
• Se tiver úlceras no estômago ou no intestino;
• Se já tiver tido crise de asma induzida pela administração de
  salicilatos ou outras substâncias semelhantes;
• Se estiver em tratamento com metotrexato em doses iguais ou
  superiores a 15 mg por semana;
• Se tiver alteração grave da função dos rins;
• Se tiver alteração grave da função do fígado;
• Se tiver alteração grave da função do coração;
• Se estiver no último trimestre de gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Como usar o Ácido Acetilsalicílico – EMS

Crianças de 6 meses a 1 ano

½ a 1 comprimido

Crianças de 1 a 3 anos

1 comprimido

Crianças de 4 a 6 anos

2 comprimidos

Crianças de 7 a 9 anos

3 comprimidos

Crianças de 9 a 12 anos

4 comprimidos

Estas doses podem ser repetidas em intervalos de 4 a 8 horas, se
necessário até um máximo de 3 doses por dia.

Em pacientes com mau funcionamento do fígado e dos rins, deve-se
diminuir as doses ou aumentar o intervalo entre elas.

Os comprimidos de ácido acetilsalicílico devem ser tomados com
líquido, se possível após a ingestão de alimentos. Não tome este
medicamento de estômago vazio.

Este medicamento é indicado para o alívio de sintomas
ocasionais. Não trate dor ou febre com ácido acetilsalicílico por
mais de 3 ou 4 dias sem consultar seu médico ou
cirurgião-dentista.

Siga corretamente o modo de usar. Em caso de dúvidas
sobre este medicamento, procure orientação do farmacêutico. Não
desaparecendo os sintomas, procure orientação de seu médico ou
cirurgião-dentista.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
o Ácido Acetilsalicílico – EMS?

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Ácido Acetilsalicílico – EMS

Pacientes que sofrem de asma, de rinite alérgica sazonal, de
pólipos nasais ou de doenças crônicas do trato respiratório,
principalmente se acompanhadas de sintomas de rinite alérgica
sazonal, ou pacientes que sejam alérgicos a qualquer tipo de
analgésico/anti-inflamatório ou antirreumático, correm risco de
sofrer crises de asma (asma por intolerância a analgésicos). O
mesmo se aplica a pacientes que apresentam alergias a outras
substâncias como reações de pele, coceira e urticária. Este
medicamento não deve usado por muito tempo em doses altas sem
aconselhamento de um médico ou dentista. Analgésicos usados por
longos períodos e em doses altas não recomendadas podem provocar
dor de cabeça, que não deve ser tratada aumentando-se a dose do
medicamento.

Em geral, o uso habitual de analgésicos, particularmente a
combinação de vários ingredientes ativos analgésicos, pode causar
dano permanente nos rins, com risco de causar insuficiência renal
(nefropatia provocada por analgésicos).

Alteração na capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Não se observaram efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos
e operar máquinas.

Advertências do Ácido Acetilsalicílico –
EMS

Nos casos seguintes, o ácido acetilsalicílico só deve ser usado
em caso de absoluta necessidade e sob cuidados especiais. Consulte
um médico se alguma das situações abaixo for seu caso ou se já
aplicou no passado.

O uso deste medicamento requer cuidados especiais, por
exemplo, doses mais baixas ou intervalo maior entre as doses e
controle médico, nas seguintes situações

• Alergia a outros analgésicos, anti-inflamatórios e
  antirreumáticos ou presença de outras alergias;
• Uso de medicamentos anticoagulantes como heparina e derivados
  da cumarina;
• Asma brônquica;
• Distúrbios gástricos ou duodenais crônicos ou recorrentes e
  úlceras gastrintestinais;
• Mau funcionamento do fígado e rins, ou circulação prejudicada,
  como insuficiência grave do coração ou sangramentos maiores;
• Pacientes submetidos a procedimentos cirúrgicos (inclusive
  cirurgias de pequeno porte, como extrações dentárias), pois o ácido
  acetilsalicílico pode levar a um aumento da tendência a
  sangramentos após a cirurgia;
• Pacientes com predisposição a gota;
• Pacientes com deficiência de G6PD (glicose-6-fosfato
  desidrogenase), doença hereditária que afeta as células vermelhas
  do sangue, podendo induzir a hemólise (destruição das células
  sanguíneas) ou anemia hemolítica, com risco aumentado nos casos de
  dose alta, febre ou infecções agudas.

Reações Adversas do Ácido Acetilsalicílico –
EMS

Como qualquer medicamento, o ácido acetilsalicílico pode
provocar os seguintes efeitos indesejáveis

Efeitos comuns

Dor de estômago e sangramento leve (micro-hemorragias);

Efeitos ocasionais

Náuseas, vômitos e diarreia;

Casos raros

Podem ocorrer sangramentos e úlceras do estômago, reações
alérgicas em que aparece dificuldade para respirar e reações na
pele, principalmente em pacientes asmáticos e anemia após uso
prolongado, devido ao sangramento oculto no estômago ou
intestino;

Casos isolados

Podem ocorrer alterações da função do fígado e dos rins, queda
do nível de açúcar no sangue e reações cutâneas graves. Doses
baixas de ácido acetilsalicílico reduzem a excreção de ácido úrico
e isso pode desencadear ataque de gota em pacientes
susceptíveis.

O uso prolongado pode causar distúrbios do sistema nervoso
central, como dores de cabeça, tonturas, zumbidos, alterações da
visão, ou anemia devido à deficiência de ferro.

Se ocorrer qualquer uma dessas reações indesejáveis ou ao
primeiro sinal de alergia, você deve parar de tomar ácido
acetilsalicílico. Informe o médico, que decidirá quais medidas
devem ser adotadas. Se notar fezes pretas, informe o médico
imediatamente, pois é sinal de séria hemorragia no estômago.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através de seu serviço de
atendimento.

População Especial do Ácido Acetilsalicílico –
EMS

Gravidez

Você deve informar seu médico à ocorrência de gravidez durante
tratamento prolongado com este medicamento. Nos dois primeiros
trimestres de gravidez, você só deverá usar ácido acetilsalicílico
por recomendação médica em casos de absoluta necessidade. Você não
deve tomar ácido acetilsalicílico nos últimos três meses de
gravidez por risco de complicações para a mãe e para o bebê durante
o parto. Pequenas quantidades de ácido acetilsalicílico e de seus
produtos de metabolismo passam para o leite materno. Como
precaução, caso esteja amamentando ou planejando amamentar, você
deverá consultar um médico antes de usar ácido
acetilsalicílico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Crianças e adolescentes

Crianças e adolescentes não devem usar este medicamento
para catapora ou sintomas gripais antes que um médico seja
consultado sobre a Síndrome de Reye, uma doença rara, mas grave,
associada a este medicamento.

Em caso de doença febril, o aparecimento de vômito prolongado
pode ser sinal de síndrome de Reye, uma doença que pode ser letal,
exigindo assistência médica imediata

Pacientes idosos

Não há necessidade de recomendações especiais para o uso de
ácido acetilsalicílico em idosos, crianças ou grupos de risco,
desde que observadas às advertências, precauções e posologia
mencionadas acima.

Riscos do Ácido Acetilsalicílico – EMS

Composição do Ácido Acetilsalicílico – EMS

Cada comprimido de Ácido Acetilsalicílico 500 mg
contém

Ácido acetilsalicílico 500 mg

Excipientes:

fosfato de cálcio dibásico di-hidratado, celulose
microcristalina, amido.

Cada comprimido de Ácido Acetilsalicílico 100 mg
contém

*Celulose microcristalina, amido, fosfato de cálcio dibásico
di-hidratado, sacarina sódica, vanilina, corante alumínio laca
vermelho eritrosina nº 3 e essência de morango pó.

Apresentação do Ácido Acetilsalicílico –
EMS

Embalagens contendo 20, 100, 200 e 240* comprimidos de 500
mg.

Embalagens contendo 10, 20, 30, 60, 100*, 120*, 200* e 500*
comprimidos de 100 mg.

*Embalagem hospitalar.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico (crianças acima de 12 anos) –
500 mg.

Uso pediátrico – 100 mg.

Superdosagem do Ácido Acetilsalicílico – EMS

Se alguém tomar uma dose muito grande, poderão ocorrer efeitos
indesejáveis, como tontura e zumbido, sobretudo em crianças e em
idosos. Esses sintomas podem indicar envenenamento grave. No caso
de superdose, contate seu médico, que decidirá sobre as medidas
necessárias de acordo com a gravidade da intoxicação. Se possível,
leve a embalagem com os comprimidos.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações. Em caso de intoxicação ligue para
0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Ácido Acetilsalicílico –
EMS

Uso de ácido acetilsalicílico com outros medicamentos: algumas
substâncias podem ter seu efeito alterado se tomadas com este
medicamento ou que podem influenciar o seu efeito. Esses efeitos
também podem ser relacionados com medicamentos tomados
recentemente.

O ácido acetilsalicílico aumenta

• O efeito de medicamentos anticoagulantes como derivado de
  cumarina e heparina;
• O risco de hemorragia gastrintestinal se for tomado com álcool
  ou medicamentos que contenham cortisona ou seus derivados;
• O efeito de certos medicamentos usados para baixar a taxa de
  açúcar no sangue (sulfonilureias);
• Os efeitos desejados e indesejados do metotrexato;
• Os níveis sanguíneos de digoxina, barbitúricos e lítio;
• Os efeitos desejados e indesejados de um grupo particular de
  medicamentos analgésicos/antiinflamatórios e antirreumáticos
  (não-esteroides);
• O efeito das sulfonamidas e suas associações;
• O efeito do ácido valpróico.

O ácido acetilsalicílico diminui

• A ação de certos medicamentos que aumentam a excreção de urina
  (antagonistas de aldosterona e diuréticos de alça);
• A ação de medicamentos para baixar a pressão arterial;
• A ação de medicamentos para o tratamento da gota, que aumenta a
  excreção de ácido úrico (por exemplo probenecida,
  sulfimpirazona);

Você deve evitar tomar bebidas alcoólicas durante o uso deste
medicamento.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Interação Alimentícia do Ácido Acetilsalicílico – EMS

Álcool

Aumento do dano à mucosa gastrintestinal e prolongamento do
tempo de sangramento devido a efeitos aditivos do Ácido
Acetilsalicílico (substância ativa) e do álcool.

Fonte: Bula do Profissional do
Medicamento Aspirina^®’.

Ação da Substância Ácido Acetilsalicílico – EMS

Resultados de Eficácia

Comprimido revestido

Cerca de 15.000 pacientes que sofreram infarto do miocárdio
usaram o Ácido Acetilsalicílico (substância ativa) para reduzir o
risco de reinfarto e morte em sete estudos prospectivos,
randomizados e controlados por placebo. Esses estudos testaram
diversas doses de Ácido Acetilsalicílico (substância ativa) (325 a
1.500 mg/dia) e envolveram pacientes com diferentes períodos
pós-infarto (4 semanas a 5 anos). Nenhum estudo demonstrou
isoladamente uma redução de mortalidade estatisticamente
significativa, mas análises globais dos dados demonstraram que o
Ácido Acetilsalicílico (substância ativa) reduz significativamente
a mortalidade cardiovascular (em 15%) e eventos vasculares não
fatais (infarto do miocárdio ou AVC) (em 30%).

Para comprovar a eficácia do Ácido Acetilsalicílico (substância
ativa) em baixas doses na prevenção primária do infarto do
miocárdio, realizaram-se cinco estudos prospectivos e randomizados
conduzidos por pesquisadores independentes: três estudos com
pacientes com fatores de risco cardiovascular e dois estudos com
indivíduos sadios.

Todos os cinco estudos demonstraram que o Ácido Acetilsalicílico
(substância ativa) em baixas doses é eficaz na prevenção de eventos
vasculares (especialmente infarto do miocárdio não fatal) em
pacientes com risco vascular aumentado. Os fatores de risco
investigados nesses estudos (TPT e HOT) foram hipertensão, diabetes
mellitos, hiperlipidemia e outros. Deve-se enfatizar que os efeitos
benéficos do Ácido Acetilsalicílico (substância ativa) ocorreram em
adição ao tratamento específico dos fatores de risco, como, por
exemplo, terapia anti-hipertensiva.

Efeito do AAS sobre o risco de doença coronária nos
estudos clínicos de prevenção primária:

BMD = British Male Doctors Trial (Estudo dos Médicos
Britânicos);
CHD = Coronary Heart Disease (Doença Coronária Cardíaca);
HOT = Hypertension Optimal Treatment Trial (Estudo do Tratamento
Ótimo da Hipertensão);
PHS = Physicians’ Health Study (Estudo da Saúde dos Médicos);
PPP = Primary Prevention Project (Projeto de Prevenção
Primária);
TPT = Thrombosis Prevention Trial (Estudo da Prevenção da
Trombose).
* Os valores fornecidos são médios, exceto o valor de TPT, que é a
mediana.

Comprimido efervescente e comprimido

O Ácido Acetilsalicílico (substância ativa) é um analgésico e
antipirético utilizado para alívio sintomático de dores leves a
moderadas. Tem sido empregado como padrão para comparação e
avaliação de novas substâncias da mesma classe.

Comprimido efervescente

O Ácido Acetilsalicílico (substância ativa) é uma vitamina
hidrossolúvel que faz parte do sistema de proteção do organismo,
com ação antioxidante. Também exerce papel particular no processo
anti-inflamatório e na função leucocitária. Experimentos indicam
que o ácido ascórbico exerce um efeito positivo na resposta
imunológica em humanos.

Fonte: Bula do Profissional do
Medicamento Aspirina^®.

Características Farmacológicas

Comprimido revestido

Propriedades farmacodinâmicas

O Ácido Acetilsalicílico (substância ativa) inibe a agregação
plaquetária bloqueando a síntese do tromboxano A2 nas plaquetas.
Seu mecanismo de ação baseia-se na inibição irreversível da
ciclooxigenase (COX-1). Esse efeito inibitório é especialmente
acentuado nas plaquetas, porque estas não são capazes de sintetizar
novamente essa enzima. Acredita-se que o Ácido Acetilsalicílico
(substância ativa) tenha outros efeitos inibitórios sobre as
plaquetas. Por essa razão é usado para várias indicações relativas
ao sistema vascular.

O Ácido Acetilsalicílico (substância ativa) pertence ao grupo
dos fármacos anti-inflamatórios não-esteroidais, com propriedades
analgésicas, antipiréticas e anti-inflamatórias. Altas doses orais
são usadas para o alívio da dor e nas afecções febris menores, tais
como resfriados e gripe, para a redução da temperatura e alívio das
dores musculares e das articulações e distúrbios inflamatórios
agudos e crônicos, tais como artrite reumatoide, osteoartrite e
espondilite anquilosante.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após a administração oral, o Ácido Acetilsalicílico (substância
ativa) é rápida e completamente absorvido pelo trato
gastrintestinal. Durante e após a absorção, o Ácido
Acetilsalicílico (substância ativa) é convertido em ácido
salicílico, seu principal metabólito ativo. Os níveis plasmáticos
máximos de Ácido Acetilsalicílico (substância ativa) são atingidos
após 10 a 20 minutos e os de ácido salicílico após 0,3 a 2 horas.
Em virtude do revestimento da Ácido Acetilsalicílico (substância
ativa)100 mg e 300 mg com revestimento resistente a ácido, o Ácido
Acetilsalicílico (substância ativa) não é liberado no estômago, mas
sim no meio alcalino do intestino. Portanto, em comparação com os
comprimidos simples, a absorção do Ácido Acetilsalicílico
(substância ativa) é retardada em 3 a 6 horas após a administração
dos comprimidos com revestimento entérico.

Distribuição

Tanto o Ácido Acetilsalicílico (substância ativa) como o ácido
salicílico ligam-se amplamente às proteínas plasmáticas e são
rapidamente distribuídos a todas as partes do organismo. O ácido
salicílico passa para o leite materno e atravessa a placenta.

Metabolismo/Biotransformação

O ácido salicílico é eliminado principalmente por metabolismo
hepático; os metabólitos incluem o ácido salicilúrico, o
glicuronídeo salicilfenólico, o glicuronídeo salicilacílico, o
ácido gentísico e o ácido gentisúrico.

Eliminação/Excreção/Linearidade

A cinética da eliminação do ácido salicílico é dependente da
dose, uma vez que o metabolismo é limitado pela capacidade das
enzimas hepáticas. Desse modo, a meia-vida de eliminação varia de 2
a 3 horas após doses baixas até cerca de 15 horas com doses altas.
O ácido salicílico e seus metabólitos são excretados principalmente
por via renal.

Dados pré-clínicos de segurança

O perfil de segurança pré-clínico do Ácido Acetilsalicílico
(substância ativa) está bem documentado. Nos estudos com animais,
os salicilatos causaram dano renal em altas doses, mas nenhuma
outra lesão orgânica.

O Ácido Acetilsalicílico (substância ativa) tem sido
extensamente estudado in vitro e in vivo quanto à mutagenicidade.
Não foi observado nenhum indício relevante de potencial mutagênico.
O mesmo se aplica para os estudos de carcinogenicidade.

Em estudos com animais de diferentes espécies, os salicilatos
apresentaram efeitos teratogênicos.

Após a exposição durante o período pré-natal, foram descritos
efeitos embriotóxicos e fetotóxicos, distúrbios de implantação e
dificuldade na capacidade de aprendizado dos descendentes.

Comprimido efervescente e comprimido

Propriedades Farmacocinéticas

Após administração oral, o ácido acetilsalicílico é rápida e
completamente absorvido no trato gastrintestinal. Durante e após a
absorção, o ácido acetilsalicílico é convertido em ácido
salicílico, seu principal metabólito ativo. Os níveis plasmáticos
máximos do ácido acetilsalicílico são atingidos após 10 – 20
minutos e os do ácido salicílico após 0,3 – 2 horas.

Tanto o ácido acetilsalicílico quanto o ácido salicílico
ligam-se extensivamente às proteínas plasmáticas e são rapidamente
distribuídos por todo o organismo. O ácido salicílico passa para o
leite materno e atravessa a placenta.

O ácido salicílico é eliminado predominantemente pelo
metabolismo hepático. Seus metabólitos são o ácido salicilúrico, o
glicuronídeo salicílico fenólico, o glicuronídeo salicilacílico, o
ácido gentísico e o ácido gentisúrico.

A cinética de eliminação do ácido salicílico é dose-dependente,
uma vez que o metabolismo é limitado pela capacidade das enzimas
hepáticas. A meia-vida de eliminação varia de 2 a 3 horas após
doses baixas até cerca de 15 horas com altas doses. O ácido
salicílico e seus metabólitos são excretados principalmente por via
renal.

Após ingestão oral, o ácido ascórbico é absorvido no intestino,
mais efetivamente no intestino proximal, por um sistema de
transporte ativo sódio-dependente.

A absorção não é proporcional à dose:

À medida que a dose oral diária aumenta, a concentração de
ácido ascórbico no plasma e em outros fluídos corpóreos não aumenta
proporcionalmente, mas tende a se aproximar de um limite
máximo.

O ácido ascórbico é filtrado nos glomérulos e reabsorvido nos
túbulos proximais por um processo ativo sódio-dependente. Os
principais metabólitos excretados na urina são o oxalato e o ácido
dicetogulônico.

Dados de segurança pré-clínicos

O perfil de segurança pré-clínico do ácido acetilsalicílico e do
ácido ascórbico está bem documentado.

Nos estudos com animais, os salicilatos, em altas doses,
provocaram dano renal, mas não causaram outras lesões
orgânicas.

O ácido acetilsalicílico tem sido amplamente estudado in
vitro e in vivo quanto à mutagenicidade. Não foi
observada nenhuma evidência relevante de potencial mutagênico ou
carcinogênico.

Os salicilatos apresentaram efeitos teratogênicos em estudos com
animais de espécies diferentes. Foram descritos distúrbios de
implantação, efeitos embriotóxicos e fetotóxicos, e comprometimento
da capacidade de aprendizado da prole após exposição pré-natal.

Comprimido

Propriedades Farmacodinâmicas

O ácido acetilsalicílico pertence ao grupo dos fármacos
anti-inflamatórios não-esteroides, com propriedade analgésica,
antipirética e anti-inflamatória. Seu mecanismo de ação baseia-se
na inibição irreversível da enzima ciclooxigenase, envolvida na
síntese das prostaglandinas. O ácido acetilsalicílico, em doses
orais de 0,3 a 1,0 g, é usado para o alívio da dor e de quadros
febris, tais como resfriados e gripes, para controle da temperatura
e alívio das dores musculares e das articulações.

Também é usado nos distúrbios inflamatórios agudos e crônicos,
tais como artrite reumatoide, osteoartrite e espondilite
anquilosante.

O ácido acetilsalicílico também inibe a agregação plaquetária,
bloqueando a síntese do tromboxano A₂ nas plaquetas. Por
esta razão, é usado em várias indicações relativas ao sistema
vascular, geralmente em doses diárias de 75 a 300 mg.

Fonte: Bula do Profissional do
Medicamento Aspirina^®.

Cuidados de Armazenamento do Ácido Acetilsalicílico –
EMS

Manter à temperatura ambiente (15˚C a 30˚C). Proteger da luz e
manter em lugar seco.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Comprimido na cor rosa, circular, monossectado e biconvexo.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Ácido Acetilsalicílico –
EMS

Registro M.S. nº. 1.0235.0508

Farm. Resp.:

Dra. Telma Elaine Spina
CRF-SP nº 22.234

Registrado por:

EMS S/A.
Rod. Jornalista F. A. Proença, km 08
Bairro Chácara Assay / Hortolândia – SP
CEP: 13.186-901
CNPJ: 57.507.378/0003-65
Indústria Brasileira 

Fabricado por:

Novamed fabricação de produtos farmacêuticos LTDA.
Manaus/AM

Embalado por:

EMS S/A
Hortolândia/SP

Ou

Fabricado e Embalado por:

EMS S/A
Hortolândia/SP

Siga corretamente o modo de usar, não desaparecendo os
sintomas procure orientação médica.

Acido-Acetilsalicilico-Ems, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.