Xalacom

Como Xalacom funciona?

Xalacom contém duas substâncias ativas: latanoprosta e maleato
de timolol. Esses dois componentes diminuem a pressão intraocular
elevada (PIO) por diferentes mecanismos de ação.

A latanoprosta reduz a pressão intraocular aumentando a drenagem
do humor aquoso (líquido produzido pelo olho). O mecanismo da ação
do maleato de timolol ainda não está totalmente estabelecido, mas
estudos sugerem que sua ação pode estar relacionada à redução da
formação do humor aquoso.

Contraindicação do Xalacom

Xalacom não deve ser utilizado em pacientes que apresentam
hipersensibilidade (alergia) a latanoprosta, maleato de timolol ou
a qualquer componente do produto.

Xalacom não deve ser utilizado em pacientes:

1. Com história de quadros de broncoespasmo (reação onde os
   brônquios “se fecham”), incluindo asma (doença respiratória, onde a
   respiração é difícil, curta, ofegante e com chiado) e doença
   pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) grave;
2. Portadores de alterações do ritmo cardíaco, tais como
   bradicardia sinusal, síndrome do nó sinusal, bloqueio sino-atrial
   (disfunção elétrica do coração), bloqueio atrioventricular de
   segundo ou terceiro grau não controlado com marcapasso;
3. História de alterações da função do músculo do coração, tais
   como insuficiência cardíaca congestiva e choque
   cardiogênico. 

Como usar o Xalacom

Xalacom contém cloreto de benzalcônio (um tipo de
conservante utilizado em medicamentos), que pode ser absorvido por
lentes de contato. Se você usa lentes de contato, remova-as antes
de aplicar colírio e só as recoloque após 15 minutos.

Sempre lave muito bem as mãos antes de aplicar o colírio.

1. Retire o lacre externo do frasco de Xalacom e desenrosque
   a sua tampa interna;
2. Com o dedo indicador, puxe delicadamente a pálpebra inferior do
   olho para baixo, formando uma bolsa;
3. Coloque a ponta do frasco conta-gotas perto do olho e aperte o
   frasco para que caia uma gota dentro do olho. Evite que a ponta do
   frasco toque a sua mão, a pálpebra ou os cílios;
4. Feche os olhos cuidadosamente e com a ponta do indicador aperte
   levemente o canal lacrimal (região que fica no canto interno do
   olho sobre o nariz);
5. Recoloque a tampa no frasco.

A dose recomendada é 1 gota de Xalacom no(s) olho(s)
afetado(s), uma vez ao dia.

Não se deve exceder a dose de 1 gota de Xalacom no olho
afetado por dia uma vez que foi demonstrado que administrações mais
frequentes diminuem os efeitos da redução da pressão
intraocular.

Este produto deve ser utilizado somente uma vez ao dia,
independente da idade do paciente.

Cada mililitro de Xalacom equivale aproximadamente a 33
gotas. Usando da forma correta e na dose recomendada o conteúdo do
frasco é suficiente para pelo menos 4 semanas.

Se você usa mais de um colírio diariamente a aplicação de cada
um desses colírios deve ser feita separadamente com um intervalo de
5 minutos entre a aplicação de cada um deles.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que eu devo fazer quando esquecer de usar
Xalacom?

Caso você esqueça de usar Xalacom no horário estabelecido
pelo seu médico, use-o assim que lembrar.

Entretanto, se já estiver perto do horário de usar a próxima
dose, pule a dose esquecida e use a próxima, continuando
normalmente o esquema de doses recomendado pelo seu médico. Neste
caso,

não use o medicamento 2 vezes para compensar doses
esquecidas.

Se você esquecer uma dose você pode comprometer a eficácia do
tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico,
de seu médico ou cirurgião-dentista.

Precauções do Xalacom

Xalacom é um colírio e há formas corretas de aplicá-lo,
leia atentamente a pergunta número 6 antes de usar. A dose
recomendada é 1 gota de Xalacom no(s) olho(s) afetado(s), uma
vez ao dia.

Não se deve exceder a dose de uma gota de Xalacom no olho
afetado por dia uma vez que foi demonstrado que administrações mais
frequentes diminuem os efeitos da redução da pressão
intraocular.

Xalacom pode gradualmente aumentar o pigmento castanho da
íris (parte colorida dos olhos), na maioria dos casos de forma leve
e sem qualquer consequência na função visual. Se você usar a
medicação em apenas um dos olhos a alteração será mais evidente.
Também pode ser observado escurecimento da pele da pálpebra e
aumento do comprimento, grossura, pigmentação, quantidade dos
cílios e da lanugem da pálpebra (reversíveis após
descontinuação).

Recomenda-se cautela no uso de Xalacom em pacientes sem o
cristalino natural (por exemplo, após cirurgia de catarata) ou com
cristalino rompido, pois há maior risco de acontecer edema macular
(inchaço de uma região da retina). Xalacom deve ser utilizado
com cuidado em pacientes com histórico de ceratite herpética
(infecção por herpes no olho) e deve ser evitado em casos de
ceratite em atividade causada pelo vírus da herpes simples e em
pacientes com histórico de ceratite herpética recorrente
especificamente associada com análogos da prostaglandina.

Xalacom deve ser usado com cuidado em pacientes com
distúrbios cardíacos graves para evitar insuficiência cardíaca
(perda da capacidade funcional do músculo do coração). Pacientes
com bloqueio cardíaco de primeiro grau, doenças circulatórias
periféricas graves (ex.: formas graves da doença de Raynaud ou
síndrome de Raynaud), com doença pulmonar destrutiva crônica (DPOC)
leve ou moderada ou doenças da córnea devem ser tratados com
cautela. Recomenda-se a retirada gradual dos bloqueadores
beta-adrenérgicos, classe a que pertence o Xalacom, antes de uma
cirurgia, pois há risco de prejuízos da reposta cardíaca a
estímulos que podem aumentar os riscos da anestesia.

Sempre avise ao seu médico todas as medicações que você toma
quando ele for prescrever uma medicação nova. O médico precisa
avaliar se as medicações reagem entre si alterando a sua ação, ou
da outra; isso se chama interação medicamentosa. É especialmente
importante informar ao seu médico se estiver usando medicamentos
para hipertensão (‘pressão alta’), para controle de problemas
cardíacos (ex.: arritmias) e do diabetes.

Xalacom, devido ao seu componente betabloqueador, pode aumentar
os efeitos das medicações usadas para reduzir os níveis de glicose
(açúcar) no sangue em pacientes diabéticos; o que pode resultar em
crises de hipoglicemia. Portanto, o uso de Xalacom® deve ser
cuidadoso em pacientes que usam insulina e/ou medicamentos orais
para o diabetes.

O componente betabloqueador pode também:

1. Mascarar sintomas de hipertireoidismo (aumento dos hormônios da
   tiroide);
2. Aumentar a intensidade de reações alérgicas;
3. Piorar os sintomas de fraqueza muscular em pacientes portadores
   de miastenia.

Como ocorre com outros colírios, caso sua visão fique embaçada
quando você usar o colírio pela primeira vez, espere até que esse
efeito passe antes de dirigir ou operar máquinas.

Informe seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Este medicamento pode causar doping.

Reações Adversas do Xalacom

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes
que utilizam este medicamento):

• Catarata.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

• Dor de cabeça;
• Distúrbios da córnea;
• Deratite (inflamação da córnea);
• Conjuntivite (inflamação da membrana que cobre o olho);
• Blefarite (inflamação da pálpebra);
• Dor no olho;
• Irritação do olho;
• Hiperemia (vermelhidão) do olho;
• Hiperpigmentação (escurecimento) da íris;
• Hipertensão (pressão alta);
• Infecção do trato respiratório superior;
• Defeito no campo visual, irritação ocular (sensação de
  queimação, areia, coceira, pontada e corpo estranho);
• Alteração dos cílios;
• Lanugem da pálpebra (aumento do comprimento, espessura,
  pigmentação e número de cílios).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

• Distúrbios da conjuntiva (membrana que recobre o olho);
• Hipertricose (alteração dos cílios e lanugem da pálpebra;
• Aumento do comprimento;
• Espessura;
• Pigmentação e número de cílios);
• Fotofobia (intolerância à luz);
• Rash (erupção cutânea);
• Distúrbios da pele;
• Infecção;
• Sinusite;
• Diabetes mellitus;
• Hipercolesterolemia (colesterol alto);
• Depressão;
• Artrite;
• Tontura;
• Edema macular (alteração/inchaço na retina que pode comprometer
  a visão);
• Incluindo edema macular cistoide (alteração/inchaço na retina
  que pode comprometer a visão);
• Uveíte (inflamação de uma parte do olho: úvea);
• Fotofobia (intolerância à luz);
• Edema (inchaço) de pálpebra;
• Angina (dor no peito, por doença do coração);
• Palpitações (sensação de batimento do coração no peito);
• Asma;
• Dispneia (falta de ar);
• Mialgia (dor muscular);
• Artralgia (dor nas articulações);
• Dor no peito.

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

• Edema (inchaço) de córnea;
• Irite (inflamação da íris);
• Prurido (coceira).

Frequência não conhecida (não pode ser estimada a partir
dos dados disponíveis):

• Visão anormal;
• Erros de refração (grau de óculos);
• Ceratite herpética (lesão na córnea provocado pelo vírus da
  herpes simples);
• Erosão da córnea;
•  Ceratite punctata (inflamação que machuca a córnea);
• Reação pseudopenfigoide da conjuntiva;
• Triquíase (cílios virados para dentro e que tocam o olho);
• Visão turva;
• Reação cutânea localizada nas pálpebras;
• cisto na iris;
• Alterações periorbitais (ao redor dos olhos) e de pálpebra
  resultando em aprofundamento do sulco da pálpebra;
• Escurecimento da pele das pálpebras;
• Angina instável( dor forte no peito);
• Ataques agudos de asma;
• Agravamento da asma.

Reações adversas observadas com o timolol (uma das
substâncias ativas de Xalacom):

• Sinais e sintomas de reações alérgicas sistêmicas incluindo
  anafilaxia (reação alérgica grave);
• Angioedema (inchaço das partes mais profundas da pele ou da
  mucosa, geralmente de origem alérgica);
• Urticária (alergia da pele);
• Prurido (coceira) e rash (erupção cutânea) generalizado e
  localizado;
• Sintomas mascarados de hipoglicemia em pacientes
  diabéticos;
• Anorexia (falta de apetite), alterações de comportamento e
  distúrbios psíquicos incluindo confusão, alucinações, ansiedade,
  desorientação, nervosismo e perda de memória, insônia, depressão e
  pesadelos;
• Acidente vascular cerebral (derrame no cérebro);
• Isquemia cerebral (infarto no cérebro);
• Tontura;
• Aumento dos sinais e sintomas de miastenia grave (doença que
  causa fraqueza muscular);
• Parestesia (dormência e formigamento);
• Sonolência;
• Dor de cabeça e síncope (desmaio);
• Edema macular cistoide (alteração/inchaço na retina que pode
  comprometer a visão);
• Descolamento de coroide após cirurgia de filtração, erosão da
  córnea, ceratite(inflamação da córnea);
• Diplopia (visão dupla);
• Diminuição da sensibilidade da córnea;
• Sinais e sintomas de irritação ocular (por exemplo, queimação,
  pontadas, coceira, lacrimejamento, vermelhidão);
• Olhos secos;
• Ptose (queda, deslocamento de um órgão ou estrutura – no caso,
  da pálpebra superior);
• Blefarite (inflamação da pálpebra);
• Distúrbios visuais;
• Incluindo alterações de refração (grau);
• Visão turva;
• Tinido (zumbido no ouvido);
• Parada cardíaca;
• Insuficiência cardíaca;
• Bloqueio cardíaco;
• Bloqueio atrioventricular;
• Insuficiência cardíaca congestiva;
• Agravamento de angina de peito (dor forte no peito);
• Arritmia (alteração do ritmo do coração);
• Bradicardia (diminuição dos batimentos cardíacos);
• Palpitação (sensação de batimento do coração no peito);
• Claudicação (dor nas pernas ao andar por agravamento de
  alterações circulatórias);
• Mãos e pés frios;
• Hipotensão (pressão baixa) e fenômeno de Raynaud (pontas dos
  dedos ou extremidades tornam se arroxeadas quando expostas ao
  frio);
• Insuficiência respiratória;
• Edema pulmonar (inchaço no pulmão);
• Broncospasmo (chiado no peito – predominantemente em pacientes
  com doença broncospasmódica pré-existente);
• Tosse;
• Cispneia (falta de ar);
• Congestão nasal (nariz entupido);
• Fibrose retroperitoneal (cicatrizes no abdome);
• Dor abdominal;
• Vômitos;
• Diarreia;
• Boca seca;
• Disgeusia (alteração do paladar);
• Dispepsia (má digestão);
• Náusea (enjôo);
• Rash (erupção cutânea);
• Rash psoriasiforme (vermelhidão que descama
  bastante);
• Pseudopenfigoide (doença bolhosa falsa);
• Exacerbação da psoríase;
• Alopecia (perda de cabelo);
• Mialgia (dor muscular);
• Lúpus eritematoso sistêmico (doença reumatológica
  auto-imune);
• Disfunção sexual;
• Diminuição da libido;
• Impotência;
• Doença de Peyronie (angulação anormal do pênis);
• Dor no peito;
• Edema (inchaço);
• Astenia (fraqueza);
• Fadiga (cansaço).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Xalacom

Gravidez e amamentação

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas
sem orientação médica ou do cirurgião dentista.

Informe imediatamente o seu médico em caso de suspeita de
gravidez ou se estiver amamentando (os dois componentes da
medicação podem ser excretados no leite materno).

Composição do Xalacom

Cada mL da solução oftálmica de
Xalacom contém:

50mcg de latanoprosta e maleato de timolol equivalente a 5,0mg
de timolol.

Excipientes:

cloreto de sódio, fosfato de sódio monobásico monoidratado,
fosfato de sódio dibásico anidro, cloreto de benzalcônio, ácido
clorídrico, hidróxido de sódioa e água para injetáveis.

Uma gota da solução contém aproximadamente 1,5mcg de
latanoprosta e 150mcg de timolol.

Superdosagem do Xalacom

Além da irritação ocular e hiperemia conjuntival (vermelhidão da
parte branca do olho), não são conhecidos outros efeitos adversos
oculares no caso de superdosagem com a latanoprosta. Houve relatos
de superdosagem inadvertida com maleato de timolol solução
oftálmica resultando em efeitos no corpo parecidos aos observados
com os agentes bloqueadores beta-adrenérgicos tomados por via oral
tais como tontura, dor de cabeça, deficiência respiratória
(dificuldade para respirar), bradicardia (diminuição dos batimentos
cardíacos), broncoespasmo (“fechamento” dos brônquios com
dificuldade de respirar e chiado) e parada cardíaca.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. 

Interação Medicamentosa do Xalacom

Estudos específicos de interação medicamentosa não foram
realizados com a solução oftálmica de Latanoprosta + Maleato de
Timolol (substância ativa). O efeito sobre a pressão intraocular ou
os efeitos conhecidos dos betabloqueadores sistêmicos podem ser
potencializados quando a solução oftálmica de Latanoprosta +
Maleato de Timolol (substância ativa) é administrada a pacientes
que já estão recebendo um agente bloqueador beta-adrenérgico oral e
o uso de dois ou mais agentes bloqueadores beta-adrenérgicos
tópicos não é recomendado.

Houve relatos de elevações paradoxais na PIO após administrações
oftálmicas concomitantes de duas prostaglandinas análogas.
Portanto, o uso de duas ou mais prostaglandinas, análogas ou
derivadas não é recomendado.

Relatou-se ocasionalmente midríase quando se administrou timolol
e epinefrina.

Há um potencial para efeitos aditivos que resultam em
hipotensão sistêmica e/ou bradicardia marcada quando Maleato de
Timolol é administrado concomitantemente a

• Bloqueadores do canal de cálcio;
• Fármacos depletores de catecolaminas ou agentes bloqueadores
  beta-adrenérgicos;
• Antiarrítmicos (incluindo amiodarona);
• Glicosídeos digitálicos;
• Parassimpatomiméticos;
• Narcóticos;
• Inibidores da monoaminoxidase;
• Guanetidina.

Efeitos betabloqueadores sistêmicos potencializados
(ex.: diminuição frequência cardíaca, depressão)

Foram reportados durante tratamento combinado com inibidores da
CYP2D6 (ex.: quinidina, fluoxetina, paroxetina) e timolol.

A ação hipertensiva devido à interrupção repentina do tratamento
com clonidina pode ser potencializada quando se está usando um
betabloqueador.

Os agentes bloqueadores beta-adrenérgicos podem aumentar o
efeito hipoglicemiante de agentes usados para tratar o
diabetes.

Ação da Substância Xalacom

Resultados de eficácia

Estudos Clínicos

Em pacientes com glaucoma de ângulo aberto ou hipertensão
ocular, que apresentem pressão intraocular maior ou igual a 25
mmHg, a associação de Latanoprosta + Maleato de Timolol (substância
ativa) em dose fixa, utilizada uma vez ao dia promove maior redução
da pressão intraocular do que o uso de latanoprosta 0,0005% uma vez
ao dia individualmente ou concomitantemente com outros colírios
contendo uma única medicação redutora da pressão dentro dos
olhos.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

A solução oftálmica de Latanoprosta + Maleato de Timolol
(substância ativa) contém duas substâncias ativas: Latanoprosta +
Maleato de Timolol (substância ativa). Esses dois componentes
diminuem a pressão intraocular elevada (PIO) por diferentes
mecanismos de ação e o efeito combinado resulta em uma redução da
PIO maior do que a proporcionada pelas duas substâncias
administradas isoladamente, e semelhante quando as duas drogas são
usadas concomitantemente.

Latanoprosta

A latanoprosta é uma análoga da prostaglandina F2α, uma agonista
seletiva do receptor prostanóide FP, que reduz a pressão
intraocular aumentando a drenagem do humor aquoso, principalmente
através da via uveoescleral e também da malha trabecular.

Estudos clínicos mostraram que a latanoprosta não tem efeito
significativo sobre a produção de humor aquoso, sobre a barreira
hemato-humoral aquosa ou sobre a circulação sanguínea intraocular.
A latanoprosta não induziu extravasamento de fluoresceína no
segmento posterior de olhos humanos pseudofácicos durante o
tratamento em curto prazo.

Não foram observados quaisquer efeitos farmacológicos
significativos sobre o sistema cardiovascular e respiratório com
doses clínicas de latanoprosta.

Não foram observados quaisquer efeitos farmacológicos
significativos sobre o sistema cardiovascular e respiratório com
doses clínicas de latanoprosta.

Maleato de Timolol

O maleato de timolol é um agente bloqueador do receptor beta-1 e
beta-2 adrenérgicos (não seletivo) que não apresenta significativa
atividade simpatomimética intrínseca, depressora miocárdica direta
ou atividade anestésica local (estabilizadora de membrana).

Os bloqueadores dos receptores beta adrenérgicos reduzem o
rendimento cardíaco em ambos os indivíduos saudáveis e pacientes
com doenças cardíacas. Em pacientes com insuficiência da função
miocárdica, os bloqueadores dos receptores beta-adrenérgicos podem
inibir o efeito estimulante do sistema nervoso simpático necessário
para manter a função cardíaca adequada.

da atividade parassimpática sem contraposição. Este efeito nos
pacientes com asma ou outras condições broncoespásticas é
potencialmente perigoso.

A solução oftálmica de maleato de timolol, quando aplicada
topicamente sobre o olho, tem a ação de reduzir a pressão
intraocular elevada e normal, se acompanhada ou não por glaucoma.
Pressão intraocular elevada é o principal fator de risco na
patogênese de perda do campo visual do glaucomatoso. Quanto maior o
nível de pressão intraocular, maior a probabilidade de perda do
campo visual do glaucomatoso e danos no nervo óptico.

O mecanismo preciso da ação hipotensiva ocular do maleato de
timolol não está totalmente estabelecido até o momento. Estudos de
tomografia e fluorofotometria em homens sugerem que sua ação
predominante pode estar relacionada à redução da formação do humor
aquoso. Contudo, em alguns estudos, um aumento leve no escoamento
do humor aquoso foi observado.

Efeitos Clínicos

Em estudos de dose, a Latanoprosta + Maleato de Timolol
(substância ativa) produziu uma redução significativa maior na
média diurna de PIO comparado a Latanoprosta + Maleato de Timolol
(substância ativa) administrado uma vez ao dia como
monoterapia.

Em dois estudos controlados, de seis meses, duplo-mascarados, o
efeito da redução da PIO da Latanoprosta + Maleato de Timolol
(substância ativa) foi comparado com monoterapia de Latanoprosta +
Maleato de Timolol (substância ativa) em pacientes com PIO de pelo
menos 25 mmHg ou mais. Após duas a quatro semanas de tratamento com
maleato de timolol (diminuição média na PIO de 5 mmHg, a partir da
inclusão do paciente no estudo), reduções adicionais na média
diurna de PIO de 3,1; 2,0 e 0,6 mmHg foram observadas após 6 meses
de tratamento com Latanoprosta + Maleato de Timolol (substância
ativa), Latanoprosta + Maleato de Timolol (substância ativa) (duas
vezes ao dia), respectivamente. O efeito da redução da PIO de
Latanoprosta + Maleato de Timolol (substância ativa) foi mantido em
um período de extensão aberta de 6 meses, destes estudos.

O início da ação de Latanoprosta + Maleato de Timolol
(substância ativa) ocorre dentro de 1 hora e o efeito máximo ocorre
dentro de 6 a 8 horas. O efeito adequado da redução de PIO foi
observado estar presente até 24 horas após dose depois de
tratamentos múltiplos.

Propriedades Farmacocinéticas

Latanoprosta + Maleato de Timolol (substância
ativa)

Não foram observadas interações farmacocinéticas entre a
latanoprosta e o timolol, embora houvesse uma tendência para o
aumento em aproximadamente duas vezes das concentrações do ácido de
latanoprosta no humor aquoso de 1 a 4 horas após a administração de
Latanoprosta + Maleato de Timolol (substância ativa) quando
comparado com a monoterapia.

Latanoprosta

Absorção

A latanoprosta é absorvida pela córnea onde o pró-fármaco do
éster isopropílico é hidrolisado a forma ácida e torna-se
biologicamente ativo. Estudos em humanos indicam que a concentração
máxima no humor aquoso é alcançada cerca de 2 horas após
administração tópica.

Distribuição

O volume de distribuição em humanos é 0,16 ± 0,02 L/kg. O ácido
de latanoprosta pode ser medido no humor aquoso durante as
primeiras quatro horas e no plasma somente durante a primeira hora
após administração local.

Metabolismo

A latanoprosta, um pró-fármaco do éster isopropílico, é
hidrolisado por estearases presentes na córnea ao ácido
biologicamente ativo. O ácido ativo de latanoprosta alcança a
circulação sistêmica e é principalmente metabolizado pelo fígado
para os metabólitos 1,2-dinor e 1, 2, 3,4-tetranor via β-oxidação
dos ácidos graxos.

Excreção

A eliminação do ácido de latanoprosta do plasma humano é rápida
(t1/2 = 17 min) após administração intravenosa e tópica. O
clearance sistêmico é de aproximadamente 7 mL/min/kg. Após
β-oxidação hepática, os metabólitos são eliminados principalmente
por via renal. Aproximadamente 88% e 98% da dose administrada é
recuperada na urina após administração tópica e intravenosa,
respectivamente.

Maleato de Timolol

A concentração máxima do maleato de timolol no humor aquoso é
alcançada em cerca de 1 hora após a administração tópica do
colírio. Uma parte dessa dose é absorvida sistemicamente e se obtém
uma concentração plasmática máxima de 1 ng/mL em 10-20 minutos após
a administração tópica de uma gota do colírio em cada olho, uma vez
ao dia (300 mcg/dia). A meia-vida do maleato de timolol no plasma é
de cerca de 6 horas. O maleato de timolol é extensivamente
metabolizado no fígado. Os metabólitos são excretados na urina
juntamente com o maleato de timolol inalterado.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

O perfil de segurança sistêmico e ocular dos componentes
individuais é bem estabelecido. Não foi observado efeito adverso
sistêmico ou ocular em coelhos tratados topicamente com a
combinação fixa ou com a administração concomitante de soluções
oftálmicas de latanoprosta e timolol. Os estudos farmacológicos de
segurança, de genotoxicidade e de carcinogenicidade de cada
substância não demonstraram risco especial para os humanos. A
latanoprosta não afetou a cicatrização da ferida corneal do olho do
coelho, enquanto que o timolol inibiu o processo do olho do coelho
e do macaco quando administrado com frequência maior que uma vez ao
dia.

Latanoprosta

Efeitos Sistêmicos/Oculares

A toxicidade ocular assim como a sistêmica de latanoprosta foi
investigada em várias espécies animais. Geralmente, a latanoprosta
é bem tolerada com uma margem de segurança entre a dose clínica
oftálmica e a toxicidade sistêmica de no mínimo 1.000 vezes. Altas
doses de latanoprosta, aproximadamente 100 vezes a dose clínica/kg
de peso corporal, administrada intravenosamente a macacos não
anestesiados aumentaram a frequência respiratória, refletindo
provavelmente uma broncoconstrição de curta duração. Nos macacos, a
latanoprosta foi infundida intravenosamente em doses de até 500
mcg/kg sem maiores efeitos sobre o sistema cardiovascular. Em
estudos animais, a latanoprosta não demonstrou propriedades
sensibilizantes.

Não foram detectados efeitos tóxicos nos olhos com doses de até
100 microgramas /olho/dia em coelhos ou macacos (a dose clínica é
de aproximadamente 1,5 microgramas /olho/dia). A latanoprosta não
produziu efeitos, ou os produziu de modo desprezível, sobre a
circulação sanguínea intraocular quando utilizada com doses
clínicas e estudada em macacos.

Em estudos de toxicidade ocular crônica, a administração de
latanoprosta na dose de 6 microgramas /olho/dia também mostrou
induzir aumento de fissura palpebral. Este efeito é reversível e
ocorre nas doses acima do nível de dose clínica. O efeito não foi
observado em humanos.

Carcinogenicidade

Estudos de carcinogenicidade em camundongos e ratos foram
negativos.

Mutagenicidade

A latanoprosta foi negativa em testes de mutação reversa em
bactérias, mutação genética em linfoma de camundongo e testes de
micronúcleo de camundongo. Foram observadas aberrações
cromossômicas in vitro com linfócitos humanos. Foram
observados efeitos similares com prostaglandinas F2α, uma
prostaglandina que ocorre naturalmente e indica que este é um
efeito de classe.

Estudos adicionais de mutagenicidade sobre a síntese de DNA não
esquematizada in vitro/in vivo em ratos foram
negativos e indicam que a latanoprosta não tem potencial
mutagênico.

Alterações na fertilidade

Não foi observado qualquer efeito sobre a fertilidade de machos
e fêmeas em estudos com animais. No estudo de embriotoxicidade em
ratos, não foi observado embriotoxicidade em doses intravenosas (5,
50 e 250 microgramas /kg/dia) de latanoprosta. Contudo, a
latanoprosta induziu efeitos letais em embriões de coelhos em doses
iguais ou superiores a 5 microgramas /kg/dia. Foi observado que a
latanoprosta pode causar toxicidade embrio-fetal em coelhos
caracterizada pelo aumento de incidências de aborto, reabsorção
tardia e peso fetal reduzido quando administrado em doses
intravenosas de aproximadamente 100 vezes a dose humana.

Teratogenicidade

Não foi detectado potencial teratogênico.

Maleato de Timolol

Carcinogenicidade

Em um estudo de dois anos de maleato de timolol administrado
oralmente a ratos, houve um aumento estatisticamente significativo
na incidência de feocromocitomas adrenais em ratos machos recebendo
300 mg/kg/dia (aproximadamente 42.000 vezes a exposição sistêmica
após a dose oftálmica humana máxima recomendada). Diferenças
similares não foram observadas em ratos recebendo doses orais
equivalentes a aproximadamente 14.000 vezes a dose oftálmica humana
máxima recomendada.

Em um estudo oral com camundongos vivos, houve um aumento
estatisticamente significativo na incidência de tumores pulmonares
malignos e benignos, pólipos uterinos benignos e adenocarcinomas
mamários em camundongos fêmeas na dose de 500 mg/kg/dia
(aproximadamente 71.000 vezes a exposição sistêmica após a dose
oftálmica humana máxima recomendada), mas não nas doses de 5 ou 50
mg/kg/dia (aproximadamente 700 ou 7.000 vezes a exposição sistêmica
após a dose oftálmica humana máxima recomendada). Em um estudo
subsequente com camundongos fêmeas, cujos exames pós-morte foram
limitados ao útero e pulmões, um aumento estatisticamente
significativo na incidência de tumores pulmonares foi novamente
observado com doses de 500 mg/kg/dia.

O aumento da ocorrência de adenocarcinomas mamários foi
associado com elevações de prolactina sérica que ocorreram em
camundongos fêmeas administrados com doses de 500 mg/kg/dia de
maleato de timolol oral, mas não nas doses de 5 ou 50 mg/kg/dia. Um
aumento na incidência de adenocarcinomas mamários em roedores foi
associado com a administração de vários outros agentes terapêuticos
que elevam a prolactina sérica, mas não foi estabelecida correlação
entre níveis de prolactina sérica e tumores mamários em
humanos.

Mutagenicidade

O maleato de timolol foi desprovido de potencial mutagênico
quando testado in vivo (camundongo) no teste de
micronúcleos e ensaios citogenéticos (doses de até 800 mg/kg) e
in vitro em ensaios de transformação de células
neoplásicas (até 100 mcg/mL). Nos testes de Ames, as concentrações
mais altas de maleato de timolol empregados, 5.000 ou 10.000
mcg/placa, foram associadas a elevações estatisticamente
significativas de revertentes observados com cepas de testes TA100
(em sete ensaios replicados), mas não nas três cepas remanescentes.
No ensaio com a cepa de teste TA100, não foi observada uma relação
de resposta consistente com a dose e a taxa de testes para
controlar os revertentes não alcançou a taxa 2. A taxa igual a 2 é
geralmente considerada o critério para um teste de Ames
positivo.

Alterações na fertilidade

Estudos de reprodução e fertilidade em ratos não demonstraram
efeitos adversos na fertilidade de machos ou fêmeas nas doses de
até 21.000 vezes a exposição sistêmica após a dose oftálmica humana
máxima recomendada.

Teratogenicidade

Estudos de teratogenicidade com maleato de timolol em
camundongos, ratos e coelhos com doses orais de até 50 mg/kg/dia
(7.000 vezes a exposição sistêmica que se segue após a dose
oftálmica humana máxima recomendada) não demonstraram evidências de
malformações fetais. Embora a ossificação fetal tardia tenha sido
observada com essa dose em ratos, não houve efeitos adversos no
desenvolvimento pós-natal da prole. Doses de 1.000 mg/kg/dia
(142.000 vezes a exposição sistêmica que se segue após a dose
oftálmica humana máxima recomendada) foram doses maternas tóxicas
em camundongos e resultou em um aumento do número de reabsorção
fetal. Foi observado também aumento da reabsorção fetal em coelhos
nas doses de 14.000 vezes a exposição sistêmica em relação a dose
oftálmica humana máxima recomendada, neste caso, sem toxicidade
materna aparente.

Cuidados de Armazenamento do Xalacom

Xalacom deve ser conservado sob refrigeração (entre 2 e
8ºC) e protegido da luz. Após a abertura do frasco, o produto pode
ser conservado em temperatura ambiente (até 25ºC) por até 10
semanas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade
vencido.

Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Características físicas

Solução límpida, incolor, isenta de partículas visíveis.

Dizeres Legais do Xalacom

MS – 1.0216.0149

Farmacêutica Responsável:

Carolina C. S. Rizoli
CRF-SP nº 27071

Registrado e Importado por:

Laboratórios Pfizer Ltda.
Rodovia Presidente Castelo Branco, Km 32,5
CEP 06696-000 – Itapevi – SP
CNPJ nº 46.070.868/0036-99

Fabricado e Embalado por:

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Puurs – Bélgica

Venda sob prescrição médica.

Xalacom, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.