Zoltec Injetável

• Cryptococcus neoformans, incluindo as infecções na
  meninge (membrana que envolve o sistema nervoso central, cérebro e
  medula), pulmões e pele em pacientes sem e com imunossupressão
  (alteração do sistema de defesa), tais como os portadores do vírus
  HIV e os submetidos a transplantes de órgãos. Zoltec^®
  também está indicado para o tratamento de manutenção que previne a
  recidiva (recaída na doença, depois de achar que já estava curado)
  da infecção por esse fungo em portadores do vírus HIV.
• Membros do gênero Candida, incluindo as infecções
  sistêmicas (em todo o organismo) e na mucosa (membrana que reveste
  os órgãos) em pacientes com e sem imunossupressão, internados em
  unidades de terapia intensiva ou em tratamento citotóxico (tóxico
  para as células, geralmente usados para o tratamento de
  câncer).

Zoltec^® é indicado para a profilaxia (prevenção) de
infecções fúngicas em pacientes com imunossupressão devido à
infecção pelo vírus HIV e pelo tratamento (quimioterapia ou
radioterapia) de doenças malignas (tumores).

Como o Zoltec Injetável funciona?

Zoltec^® impede o crescimento de fungos por inibir que
esses microrganismos sintetizem compostos (esteroides) necessários
à sua sobrevivência Se não houver melhora nos sintomas após alguns
dias, procure seu médico.

Contraindicação do Zoltec Injetável

Zoltec^® não deve ser utilizado se você tem
hipersensibilidade (alergia) ao fluconazol ou a compostos azólicos
(classe química do fluconazol) ou ainda, a qualquer componente da
fórmula. Não tome Zoltec^® com terfenadina (medicamento
antialérgico), cisaprida, astemizol, eritromicina, pimozida e
quinidina, porque pode ser perigoso e provocar alterações do ritmo
do coração.

Como usar o Zoltec Injetável

Zoltec^® solução para infusão intravenosa deve ser
injetado na veia através de infusão.

A dose diária de Zoltec^® solução para infusão
intravenosa deve ser baseada na natureza e gravidade da infecção
fúngica (causada por fungos). Isto deve ser decidido pelo seu
médico.

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal

O médico pode precisar ajustar a dose de acordo com a capacidade
de filtração dos rins.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Zoltec
Injetável?

Como Zoltec^® solução para infusão intravenosa é um
medicamento de uso exclusivamente hospitalar, o plano de tratamento
é definido pelo médico que acompanha o caso. Se o paciente não
receber uma dose deste medicamento, o médico deve redefinir a
programação do tratamento. O esquecimento da dose pode comprometer
a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Zoltec Injetável

Se você possui doenças graves, como problemas cardíacos, dos
rins e/ou fígado, comunique o seu médico antes de iniciar o
tratamento com Zoltec^®.

Pacientes portadores do vírus HIV têm mais chances de
desenvolver reações na pele e alergias. Caso apareça alguma lesão,
pare de tomar o medicamento e procure o médico.
Zoltec^® é metabolizado (transformado para ser excretado)
pelo fígado, o que aumenta os riscos de problemas nesse órgão. Se
aparecerem sintomas como náuseas, vômitos e icterícia – coloração
amarelada da pele – avise imediatamente o seu médico.

Insuficiência (redução da função) adrenal (suprarenal) tem sido
relatada em pacientes recebendo outros azóis (por exemplo,
cetoconazol).

Casos reversíveis de insuficiência adrenal foram relatados em
pacientes recebendo fluconazol.

Ao dirigir veículos ou operar máquinas deve-se levar em
consideração que ocasionalmente podem ocorrer tonturas ou
convulsões.

Reações Adversas do Zoltec Injetável

Os seguintes efeitos indesejáveis foram observados e
relatados durante o tratamento com Zoltec^® com as
seguintes frequências:

Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Cefaleia (dor de cabeça), dor abdominal, diarreia, náuseas
(enjoos), vômitos, aumento de algumas substâncias do fígado no
sangue (alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase,
fosfatase alcalina) e rash cutâneo (vermelhidão da
pele).

Reações incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

Insônia, sonolência, convulsões, tontura, parestesia (dormência
e formigamento), alteração do sabor, vertigem (tontura), dispepsia
(má digestão), flatulência (excesso de gases no estômago ou
intestinos), boca seca, colestase (parada ou dificuldade da
eliminação da bile), icterícia (coloração amarelada da pele e
mucosas por acúmulo de pigmentos biliares), aumento da bilirrubina
(substância produzida pelo fígado), prurido (coceira), urticária
(alergia da pele), aumento da sudorese (transpiração), erupção
medicamentosa (aparecimento de lesões na pele devido ao uso do
medicamento), mialgia (dor muscular), fadiga (cansaço), mal-estar,
astenia (fraqueza) e febre.

Reações raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

Agranulocitose (desaparecimento da célula de defesa
granulócito), leucopenia (redução de células de defesa – leucócitos
– no sangue), neutropenia (diminuição de um tipo de células de
defesa no sangue: neutrófilos), trombocitopenia (diminuição das
células de coagulação do sangue: plaquetas), anafilaxia (reação
alérgica grave), angioedema (inchaço das partes mais profundas da
pele ou da mucosa, geralmente de origem alérgica),
hipertrigliceridemia (aumento da quantidade de triglicérides – um
tipo de gordura – no sangue), hipercolesterolemia (colesterol
alto), hipocalemia (redução da quantidade de potássio no sangue),
tremores, Torsade de Pointes, prolongamento QT (alterações
do ritmo do coração), toxicidade hepática (do fígado), incluindo
casos raros de fatalidades, insuficiência hepática (falência da
função do fígado), necrose hepatocelular (morte de células do
fígado), hepatite (inflamação do fígado), danos hepatocelulares
(lesões das células do fígado), necrólise epidérmica tóxica
(destruição e morte de células da pele), síndrome de
Stevens-Johnson (reação alérgica grave com bolhas na pele e
mucosas), pustulose exantematosa generalizada aguda (aparecimento
de lesões vermelhas e cheias de pús na pele), dermatite esfoliativa
(descamação da pele), edema facial (inchaço no rosto), alopecia
(perda de cabelo).

Reações com frequências não conhecidas (não podem ser
estimadas a partir de dados disponíveis)

Reação ao medicamento com eosinofilia (aumento do número de
eosinófilos, que são células sanguíneas de defesa a infecções) e
sintomas sistêmicos (de vários órgãos e/ou tecidos) (DRESS).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Zoltec Injetável

Gravidez e amamentação

Informe imediatamente o seu médico em caso de suspeita de
gravidez. O uso durante a gravidez deve ser evitado, exceto em
pacientes com infecções fúngicas graves ou potencialmente fatais,
nas quais o Zoltec^® pode ser usado se o benefício
superar o possível risco para o feto. Devem ser consideradas
medidas contraceptivas eficazes nas mulheres em idade fértil que
devem continuar durante todo o período de tratamento e durante
aproximadamente uma semana (5 a 6 meia-vidas) após a dose final.
Houve relatos de aborto espontâneo e anormalidades congênitas em
lactentes cujas mães foram tratadas com 150 mg de
Zoltec^® como dose única ou repetida no primeiro
trimestre.

Zoltec^® é encontrado no leite materno, portanto só
deve ser usado por mulheres que estejam amamentando sob orientação
médica. A amamentação não é recomendada após o uso repetido ou após
altas doses de fluconazol. Os benefícios para o desenvolvimento e
saúde da amamentação devem ser considerados junto com a necessidade
clínica da mãe por Zoltec^® e quaisquer potenciais
efeitos adversos na criança amamentada a partir de
Zoltec^® ou a partir de condições maternas
fundamentais.

Avise seu médico ou cirurgião-dentista se você estiver
amamentando ou vai iniciar amamentação durante o uso deste
medicamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Composição do Zoltec Injetável

Cada mL da solução para infusão intravenosa de
Zoltec^® contém

O equivalente a 2 mg de fluconazol.

Excipientes:

cloreto de sódio e água para injeção.

Apresentação do Zoltec Injetável

Zoltec^® solução para infusão intravenosa de 2 mg/mL
em embalagens contendo 6 bolsas plásticas com 100 mL (Sistema
Viaflex).

Via de administração: intravenosa (solução para infusão
– sistema viaflex).

Sistema fechado – solução para infusão
intravenosa.

Uso adulto e pediátrico.

Superdosagem do Zoltec Injetável

O uso de doses muito altas de Zoltec^® pode causar
alucinações e comportamento paranoide (sensação de
perseguição).

Quando ocorrer uso de quantidade excessiva de Zoltec^®
procure rapidamente socorro médico. O tratamento sintomático poderá
ser adotado, com medidas de suporte, diurese forçada e hemodiálise
se necessário.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula
omedicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.

Interação Medicamentosa do Zoltec Injetável

Sempre avise ao seu médico sobre todas as medicações que você
toma quando ele for prescrever uma medicação nova.

O médico precisa avaliar se as medicações reagem entre
si alterando a sua ação, ou da outra; isso se chama interação
medicamentosa:

• Anticoagulantes (por exemplo, varfarina) – o uso com
  Zoltec^® pode intensificar a ação dessas medicações
  aumentando o risco de sangramentos;
• Benzodiazepínicos podem ter sua concentração no sangue
  aumentada, assim como seus efeitos psicomotores (na coordenação dos
  movimentos e no nível de consciência).
• Cisaprida, astemizol, pimozida, quinidina, eritromicina e
  terfenadina são contraindicados para uso concomitante com
  Zoltec^®. Podem gerar alterações do ritmo cardíaco;
• Celecoxibe e ciclosporina podem ter sua concentração sanguínea
  (quantidade da medicação no sangue) aumentada;
• Tacrolimo usado com Zoltec^® pode resultar em
  nefrotoxicidade (lesões nos rins);
• Amiodarona administrada concomitantemente com
  Zoltec^® pode aumentar o prolongamento intervalo do QT.
  Deve-se ter cautela se o uso concomitante de Zoltec^® e
  amiodarona for necessário, especialmente com alta dose de
  Zoltec^® (800mg);
• Hidroclorotiazida pode aumentar as concentrações sanguíneas
  (quantidade da medicação no sangue) de fluconazol;
• Teofilina – o uso com fluconazol pode aumentar as
  concentrações sanguíneas (quantidade da medicação no sangue) de
  teofilina;
• Tofacitinibe, voriconazol, fenitoína, zidovudina, saquinavir,
  sirolimo, alcaloides da vinca, metadona, carbamazepina,
  antidepressivos tricíclicos (como a amitriptilina, por exemplo),
  anti-inflamatórios não esteroidais, bloqueadores do canal de
  cálcio, losartana, fentanila, halofantrina e outros medicamentos
  metabolizados (transformados) pelo fígado podem ter sua
  concentração sanguínea aumentada;
• Ciclofosfamida usada com Zoltec^® pode aumentar a
  quantidade de creatinina (substância produzida pelo rim) e
  bilirrubinas (substâncias produzidas pelo fígado);
• Alfentanila usada com Zoltec^® pode ter redução em
  sua eliminação;
• Medicamentos inibidores da HMG-CoA redutase (p.ex.:
  sinvastatina, atorvastatina) usados com Zoltec^® podem
  aumentar o risco do paciente evoluir com dor muscular (miopatia) e
  morte das células musculares (rabdomiólise);
• Inibidores moderados de CYP3A4, tais como o Zoltec^®,
  aumentam as concentrações plasmáticas (no sangue) de olaparibe. O
  uso concomitante não é recomendado. Se a combinação não puder ser
  evitada, limitar a dose de olaparibe a 200 mg duas vezes ao
  dia;
• Zoltec^® aumenta o metabolismo da prednisona quando
  utilizados concomitantemente;
• Vitamina A usada com Zoltec^® aumenta o risco de
  pseudotumor intracraniano (aumento da pressão dentro do crânio, sem
  lesão), que reverte com a suspensão dos medicamentos;
• Rifabutina usada com Zoltec^® pode gerar lesões nos
  olhos chamadas uveítes;
• Rifampicina pode reduzir a quantidade de Zoltec^® no
  sangue;
• Sulfonilureias (medicamento usado para reduzir a quantidade de
  glicose – açúcar – no sangue) usadas com Zoltec^® podem
  ter o tempo de duração dos seus efeitos aumentados.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Interação Alimentícia do Zoltec Injetável

Exclusivo Cápsula de 50 mg, 100 mg e 150
mg

Estudos de interação demonstraram que quando Fluconazol
(substância ativa) é administrado por via oral concomitantemente
com alimentos, cimetidina, antiácidos ou após irradiação corporal
total devido a transplante de medula óssea, não ocorre alteração
clinicamente significativa na absorção deste agente

Fonte: Bula do Profissional do medicamento
Zoltec.

Ação da Substância Zoltec Injetável

Resultados de Eficácia

Cápsula de 50 mg e 100 mg

Candidíase Orofaríngea

Em um estudo realizado em 73 pacientes com candidíase
orofaríngea após radioterapia devido à câncer de cabeça e pescoço,
foi observado que o Fluconazol (substância ativa) (50 mg/dia, 7
dias) foi mais efetivo que a anfotericina B (10 mg, oral, 4 vezes
ao dia, 14 dias). Após 14 dias, a taxa de resposta clínica e
micológica foi de 92% e 46% para o Fluconazol (substância ativa) e
de 72% e 31% para a anfotericina. Seis meses após o tratamento, 51%
dos pacientes que usaram Fluconazol (substância ativa) e 66% dos
que usaram anfotericina já apresentaram reinfecção.¹

Em outro estudo randomizado, 268 pacientes receberam Fluconazol
(substância ativa) suspensão 50 mg/5 mL ou anfotericina B (0,5 g/5
mL) 5 mL, 3 vezes ao dia. A duração do tratamento foi de 10 dias
para ambas as medicações. A eficácia do Fluconazol (substância
ativa) foi maior do que a da anfotericina (taxa de cura de 48% e
35%, respectivamente), mas ao contrário do trabalho anterior, a
diferença não era estatisticamente significante.²

Em relação ao itraconazol, a eficácia do Fluconazol (substância
ativa) é equivalente. Um trabalho avaliou 179 pacientes com
candidíase orofaríngea associada ao HIV divididos em três grupos:
um que recebeu itraconazol 200 mg/dia, por 14 dias, o segundo
Fluconazol (substância ativa) 100 mg/dia, por 14 dias e o terceiro
itraconazol 200 mg/dia, por 7 dias. Após 14 dias do início do
tratamento as lesões tinham desaparecido completamente em 97%, 87%
e 86%, respectivamente.³ Outros trabalhos mostraram
resultados semelhantes⁴, porém um estudo observou que o
regime de 14 dias de Fluconazol (substância ativa) (100 mg/dia) e
de itraconazol (100 mg/dia) tem eficácia equivalente (90%), mas o
regime de 7 dias de itraconazol (100 mg/2 vezes ao dia) apresenta
menor eficácia (82%).⁵

O Fluconazol (substância ativa) (50 mg/dia) foi superior ao
cetoconazol (200 mg/dia) para o tratamento de candidíase
orofaríngea em pacientes portadores do vírus HIV em um estudo
randomizado, duplo-cego, controlado. Todos os pacientes que
receberam Fluconazol (substância ativa) apresentaram cura clínica
contra 75% dos que usaram cetoconazol (p lt; 0,05). A erradicação
do fungo (evidenciada através de cultura negativa ao final do
tratamento) foi observada em 87% e 69%, respectivamente, porém a
diferença não foi estatisticamente significativa.⁶ Em
pacientes com câncer e candidíase oral a eficácia de Fluconazol
(substância ativa) (100 mg/dia, oral) foi similar ao do cetoconazol
(400 mg/dia) segundo um estudo duplo-cego e randomizado, que também
observou que a recidiva do quadro ocorreu em tempo menor no grupo
tratado com cetoconazol.⁷

Em 46 crianças infectadas pelo HIV, o Fluconazol (substância
ativa) (3 mg/kg) foi tão efetivo quanto o cetoconazol (7 mg/kg)
para o tratamento de candidíase orofaríngea.⁸

O Fluconazol (substância ativa) (150 mg, dose única oral) é mais
efetivo que nistatina (500.000 UI, 4 vezes ao dia por 14 dias) para
o tratamento de candidíase oral segundo um estudo multicêntrico
realizado com 138 pacientes portadores do vírus HIV. A taxa de cura
com Fluconazol (substância ativa) foi de 87% e a de nistatina de
52% e a taxa de recorrência após 28 dias (44% vs 18%) também foi
estatisticamente significativa.⁹

Candidíase Sistêmica

O Fluconazol (substância ativa) (200 a 600 mg/dia) foi mais
efetivo e menos tóxico quando comparado a anfotericina B (0,3 a 1,2
mg/kg/dia) em 45 pacientes com câncer e candidíase hematogênica.
Após o final do tratamento (10 a 13 dias), a taxa de resposta foi
de 73% para pacientes tratados com Fluconazol (substância ativa) e
71% com anfotericina (p lt; 0,0001)^.10

Em pacientes com candidíase sistêmica, sem neutropenia, a
combinação entre anfotericina B e fluocitosina parece ser tão
efetiva quanto o Fluconazol (substância ativa). Em estudo
prospectivo, randomizado, realizado com 72 pacientes de uma unidade
de terapia intensiva, foram estudados 2 grupos: Fluconazol
(substância ativa) (400 mg no primeiro dia e 200 mg nos
subsequentes, via endovenosa) ou anfotericina (1 a 1,5 mg/kg em
dias alternados) e fluocitosina (7,5 mg/dia). Nenhuma diferença
significativa foi observada entre os dois grupos, tanto clinica
como microbiologicamente. Apesar da combinação
anfotericina/fluocitosina ter taxa de cura maior em casos de
peritonite, esta diferença não foi estatisticamente
significativa.¹¹

Outro estudo similar em 153 pacientes comparou Fluconazol
(substância ativa) (400 mg/dia) e anfotericina (0,5 a 0,6
mg/kg/dia), ambos endovenosos, mantidos por 2 semanas após a última
cultura positiva ou resolução da infecção. Os pacientes que
receberam Fluconazol (substância ativa) após os primeiros 7 dias,
se clinicamente bem, passavam a receber o fármaco por via oral. Não
houve diferença estatística na taxa de cura entre os grupos (70% vs
79%, respectivamente).¹²

Candidíase Esofágica

O Fluconazol (substância ativa) (100 mg/2 vezes ao dia) mostrou
taxas de cura endoscópica maior que o itraconazol (100 mg/2 vezes
ao dia) após o primeiro episódio de candidíase esofágica em
pacientes portadores do vírus HIV (n = 120). Estes pacientes foram
randomizados e receberam as medicações por 3 semanas. A remissão
das lesões endoscópicas foi completa em 75%, e parcial em 25% dos
pacientes que receberam Fluconazol (substância ativa). Os pacientes
que receberam itraconazol apresentaram índices de 38% e 47%,
respectivamente, sendo que 4 pacientes não apresentaram cura
clínica.¹³ Outro estudo similar revelou que o Fluconazol
(substância ativa) é mais eficaz do que o itraconazol em curto
prazo, mas que esta vantagem se desfaz em longo prazo, quando a
eficácia torna-se igual.¹⁴

A eficácia do Fluconazol (substância ativa) (3 mg/kg) é igual a
do itraconazol (3 mg/kg) combinado com fluocitosina (100 mg/kg)
segundo um estudo randomizado, controlado por placebo e duplo-cego
que foi realizado em 85 pacientes com candidíase esofágica
relacionada ao HIV. O tratamento durava de 3 a 4 semanas. Após 3
meses do final do tratamento, a taxa de cura endoscópica do grupo
que usou Fluconazol (substância ativa) foi de 89% e do grupo que
usou a combinação 94% (p = 0,6), a taxa de cura foi de 94% e 97% (p
= 0,9), respectivamente. Nenhuma das diferenças foi
estatisticamente relevante.¹⁵ Um estudo anterior do
mesmo grupo já havia estudado de forma randomizada, duplo-cego e
placebo-controlada, Fluconazol (substância ativa) comparado a
fluocitosina isoladamente observando que o Fluconazol (substância
ativa) era mais eficaz.¹⁶

Cento e setenta e cinco pacientes com candidíase esofágica foram
randomizados e receberam de forma duplocega Fluconazol (substância
ativa) (200 mg/dia) ou caspofungina (50 mg/kg) via intravenosa por
7 a 21 dias. A taxa de resposta clínica e endoscópica combinadas, 5
e 7 dias após o final do tratamento, foi similar entre os 2 grupos:
85% para os que receberam caspofungina e 81% nos que receberam
Fluconazol (substância ativa). Após 4 semanas do final do
tratamento, 28% dos que usaram a caspofungina e 17% dos que usaram
Fluconazol (substância ativa) tinham recaído (p =
0,19).¹⁷

O Fluconazol (substância ativa) (100 mg/dia) é superior ao
cetoconazol (200 mg/dia) para o tratamento de esofagite por Candida
em pacientes portadores do vírus HIV. Cento e sessenta e nove
pacientes com a patologia endoscopicamente comprovada foram
incluídos em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego. A
taxa de cura clínica entre os pacientes avaliados (n = 143) foi de
91% e 52%, respectivamente.¹⁸

Meningite Criptocóccica

Em um estudo multicêntrico, randomizado, o Fluconazol
(substância ativa) foi tão efetivo quanto a anfotericina para
tratar meningite meningocócica em pacientes portadores do vírus
HIV. Foram avaliados 194 pacientes e nenhuma diferença
significativa foi observada em relação à mortalidade.¹⁹
Por outro lado, anfotericina (0,7 mg/kg endovenosa por 7 dias,
seguido da mesma dose 3 vezes por semana por 9 semanas) combinada à
fluocitosina (150 mg/kg/dia em 4 doses, na mesma frequência que a
anfotericina) mostrou-se significativamente superior ao Fluconazol
(substância ativa) (400 mg/dia por 10 semanas, seguido de 200
mg/dia como terapia de manutenção) para o tratamento de homens
portadores do vírus HIV e meningite criptocóccica. Dos 14 pacientes
que foram incluídos no grupo do Fluconazol (substância ativa), 8
apresentaram falha do tratamento, enquanto que no grupo da
anfotericina/fluocitosina, nenhum.²⁰

Para a prevenção de meningite criptocóccica, o Fluconazol
(substância ativa) (200 mg/dia, via oral) foi superior a
anfotericina B semanal (1 mg/kg/dia, via intravenosa) em estudo
realizado em pacientes portadores do vírus HIV.²¹

O itraconazol está associado à taxa de recidiva maior do que o
Fluconazol (substância ativa) para o tratamento crônico de
manutenção de meningite criptocóccica em pacientes portadores do
vírus HIV. Foram estudados 118 pacientes que receberam por um ano
uma dose de 200 mg/dia da medicação randomizada. Este estudo foi
interrompido por um monitor independente porque o braço do
Fluconazol (substância ativa) apresentava superioridade muito
importante. A taxa de recidivas capturadas por culturas
liquóricas positivas foi de 4% (Fluconazol (substância ativa)) e
23% (itraconazol) (p = 0,006). A mortalidade não foi diferente
entre os grupos.²²

Profilaxia de Infecções Fúngicas

O Fluconazol (substância ativa) (400 mg/dia) foi
estatisticamente mais eficaz que a anfotericina B (0,5 mg/kg 3
vezes por semana) para profilaxia de infecções fúngicas em 77
pacientes oncológicos.²³ No mesmo ano um trabalho
semelhante²⁴ obteve o mesmo resultado. Um terceiro, que
estudou 502 pacientes gravemente imunocomprometidos, mostrou a
superioridade do Fluconazol (substância ativa) sobre a anfotericina
e a nistatina nesta indicação.²⁵

Um estudo randomizado comparou a efetividade do Fluconazol
(substância ativa) (100 mg/dia, 1,5 mg/kg se o paciente pesasse
menos de 40 kg) com clotrimazol (10 mg, 4 vezes ao dia) nos 100
dias seguintes a um transplante de medula em pacientes não
neutropênicos e sem infecção fúngica ativa (172 pacientes). Estes
pacientes apresentaram um risco de infecção fúngica superficial de
5% com Fluconazol (substância ativa) e 9% com clotrimazol (p =
0,43). As taxas de colonização foram de 13 e 18%, respectivamente,
ao longo de 3 meses. Não houve mortalidade significante mesmo na
reavaliação após 6 meses do tratamento.²⁶

Dois estudos observaram que o itraconazol é menos efetivo e
melhor tolerado que o Fluconazol (substância ativa) para a
profilaxia antifúngica em pacientes com doenças hematológicas
malignas. O primeiro estudo randomizou 213 pacientes de forma
duplo-cega em grupos que receberam 2 vezes ao dia 50 mg de
Fluconazol (substância ativa) ou 100 mg de itraconazol associados
ao início da quimioterapia e mantidos até que a neutropenia tivesse
resolvido. Nenhuma diferença significativa foi observada em relação
a infecções definidas clínica e/ou microbiologicamente, febre de
origem desconhecida, necessidade de anfotericina endovenosa,
reações adversas ou mortalidade. O segundo trabalho (não-cego)
observou 445 pessoas que usaram itraconazol solução oral 2,5 mg/kg,
2 vezes ao dia ou Fluconazol (substância ativa) suspensão oral 100
mg/dia durante o período de neutropenia. Houve 1 e 6 casos,
respectivamente, de infecções fúngicas, sem significância
estatística.^27,28

Referências bibliográficas

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prevention of fungal infections in patients with haematological
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Cápsula de 150 mg

Candidíase Vaginal

O Fluconazol (substância ativa) (150 mg, dose única oral) é tão
efetivo quanto o clotrimazol (200 mg, intravaginal, por 3 dias)
para o tratamento de candidíase vaginal, segundo estudo randomizado
que envolveu 369 mulheres. Após 16 dias a taxa de cura clínica foi
de 99% e 97% e de cura microbiológica de 85% e 81%,
respectivamente. Após 27 a 62 dias a taxa de cura
microbiológica também se manteve significantemente maior no grupo
que usou o Fluconazol (substância ativa) (72% vs
62%).¹

Em outro trabalho, a eficácia do Fluconazol (substância ativa)
(150 mg, dose única oral) em comparação ao clotrimazol (500 mg,
intravaginal, dose única) também foi comprovada. Quarenta e três
pacientes com candidíase vaginal foram avaliadas e após 8 dias do
tratamento houve erradicação completa da Candida albicans em 87%
das que usaram Fluconazol (substância ativa) contra 75% das que
usaram clotrimazol. A reavaliação após 32 dias demonstrou a
manutenção da erradicação do fungo em 87% e 60%, respectivamente.
As pacientes tratadas com Fluconazol (substância ativa)
apresentaram alívio mais rápido dos sintomas.²

Resultado similar foi observado em um estudo que avaliou 471
mulheres com a posologia de Fluconazol (substância ativa) e
clotrimazol igual a do trabalho anterior. Após sete dias do final
do tratamento a taxa de cura foi de 82% com
Fluconazol (substância ativa) e 76% com clotrimazol. A reavaliação
após 28 dias mostrou taxas de 75% e 72%,
respectivamente.³

Um estudo envolvendo 229 mulheres observou taxa de cura
micológica similar entre Fluconazol (substância ativa) (150 mg
oral, dose única), itraconazol (200 mg, dose única oral) e
clotrimazol (creme vaginal a 1% ou supositório vaginal 500 mg).
Estas taxas foram de 83%, 96% e 95%,
respectivamente.⁴

Em comparação ao cetoconazol (200 mg/dia, 2 vezes ao dia,
durante 5 dias), a dose única de Fluconazol (substância ativa) (150
mg) por via oral mostrou mesma efetividade em um estudo duplo-cego
que envolveu 183 pacientes.⁵

Nenhuma diferença significativa de eficácia e segurança foi
identificada na comparação entre Fluconazol (substância ativa) (150
mg via oral, dose única) com miconazol (1.200 mg intravaginal) em
estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo realizado em
99 pacientes com vaginite por Candida.⁶

Em 556 mulheres com vaginite por Candida recorrente ou severa, o
Fluconazol (substância ativa) 300 mg por 3 dias é
significativamente mais eficaz do que 150 mg pelo mesmo
período.⁷

Dermatomicoses

O Fluconazol (substância ativa) oral (150 mg, dose única)
mostrou-se tão eficaz e seguro quanto o clotrimazol tópico (creme a
1%, 2 vezes ao dia por 2 a 4 semanas, ou 6 se Tinea pedis) em
infecções fúngicas superficiais (incluindo Tinea corporis, Tinea
cruris, Tinea pedis e candidíase cutânea) segundo estudo realizado
com 391 pacientes. A taxa de cura foi de 85% e 82%, respectivamente
para Tinea corporis, 90% e 88% para Tinea cruris, 81% e 72% para
Tinea pedis e de 100% nos dois grupos para candidíase cutânea. Após
1 mês da última dose as taxas de cura mantidas foram de 75% no
grupo com Fluconazol (substância ativa) e 80% no grupo com
clotrimazol para Tinea corporis, 90% e 100% para Tinea cruris, 79%
e 91% para Tinea pedis e de 100% e 71% para candidíase
cutânea.⁸

Em comparação com a griseofulvina (500 mg/dia por 4 a 6 semanas)
o Fluconazol (substância ativa) (150 mg dose única diária, semanal)
mostrou eficácia similar para o tratamento de 230 pacientes com
dermatomicoses. Após 6 semanas de tratamento de pacientes com Tinea
corporis e Tinea cruris a taxa de cura foi de 74% nos usuários de
Fluconazol (substância ativa) e 62% nos de
griseofulvina^.9

Referências Bibliográficas:

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single-dose oral Fluconazol (substância ativa)e with 3-day
intravaginal clotrimazole in the treatment of vaginal candidiasis.
Br J Obstet Gynaecol (96): 226-232, 1989.
2. Adetoro OO. Comparative trial of a single oral dose of
Fluconazol (substância ativa)e (150mg) and a single intravaginal
tablet of clotrimazole (500mg) in the treatment of vaginal
candidiasis. Curr Therapeut Res (48): 275-281, 1990.
3. Van Heusden AM et al. A randomized, comparative study of a
single dose of Fluconazol (substância ativa)e versus a single
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among general practitioners and gynaecologists. Eur J Obstet
Gynecol Reprod Biol (55): 123-127, 1994.
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(substância ativa)e and itraconcazole in vaginal candidiasis. Br J
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ativa)e in the treatment of vaginal candidosis. Ann N Y Acad Sci
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miconazole for the treatment of acute vulvovaginal candidosis. Acta
Obstet Gynecol Scand. 1990;69(5):417 22.
7. Sobel JD et al. Treatment of complicated Candida vaginitis:
comparison of single and sequential doses of Fluconazol (substância
ativa)e. Am J Obstet Gynecol 185(2): 363-9, 2001.
8. Crevits B et al. Comparison of efficacy and safety of oral
Fluconazol (substância ativa)e and topical clotrimazole in the
treatment of tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis, and
cutaneous candidiasis. Curr Ther Res Clin Exp (59): 503-510,
1998.
9. Faergemann J et al. A multicentre (double-blind) comparative
study to assess the safety and efficacy of Fluconazol (substância
ativa)e and griseofulvin in the treatment of tinea corporis and
tinea cruris. Br J Dermatol (136): 575-577, 1997.

Fonte: Bula do Profissional do medicamento
Zoltec.

Caraterísticas Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo Farmacoterapêutico

Derivados triazólicos.

O Fluconazol (substância ativa), um agente antifúngico
triazólico, é um inibidor potente e específico da síntese fúngica
de esteroides.

A administração oral e intravenosa de Fluconazol (substância
ativa) demonstrou ter atividade em uma variedade de modelos animais
com infecção fúngica. Foi demonstrada atividade contra micoses
oportunistas, tais como infecções por Candida spp.,
incluindo candidíase sistêmica em animais imunocomprometidos; por
C. neoformans, incluindo infecções intracranianas; por
Microsporum spp. e por Trichophyton spp. O
Fluconazol (substância ativa) também se mostrou ativo em modelos
animais de micoses endêmicas, incluindo infecções com
Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, incluindo
infecções intracranianas e com Histoplasma capsulatum em
animais normais ou imunodeprimidos.

Foram relatados casos de superinfecção por outras espécies de
Candida, que não a C. albicans, as quais muitas vezes não
são suscetíveis ao Fluconazol (substância ativa) (por exemplo,
Candida krusei). Esses casos podem requerer terapia antifúngica
alternativa.

O Fluconazol (substância ativa) é altamente específico para as
enzimas dependentes do citocromo fúngico P450. Uma dose diária de
50 mg de Fluconazol (substância ativa) por até 28 dias demonstrou
não afetar as concentrações plasmáticas de testosterona nos homens
ou as concentrações de esteroides em mulheres em idade reprodutiva.
O Fluconazol (substância ativa) em doses de 200 mg a 400 mg diários
não afeta de modo clinicamente significativo os níveis de
esteroides endógenos ou a resposta estimulada do hormônio
adrenocorticotrófico (ACTH) em voluntários sadios do sexo
masculino. Estudos de interação com antipirina indicam que o
Fluconazol (substância ativa), em dose única ou doses múltiplas de
50 mg, não afeta o metabolismo da mesma.

Propriedades farmacocinéticas

As propriedades farmacocinéticas do Fluconazol (substância
ativa) são similares após administração por via intravenosa e oral.
Após administração oral, o Fluconazol (substância ativa) é bem
absorvido e os níveis plasmáticos (e biodisponibilidade
sistêmica) ingestão concomitante de alimentos. Em jejum, os
picos de concentração plasmática ocorrem entre 0,5 e 1,5 hora após
a dose, com meia-vida de eliminação plasmática de aproximadamente
30 horas. As concentrações plasmáticas são proporcionais à dose.
Após 4 a 5 dias com doses diárias, são alcançados 90% dos níveis de
equilíbrio (steady state).

A administração de uma dose de ataque (Dia 1), equivalente ao
dobro da dose diária usual, atinge níveis plasmáticos de
aproximadamente 90% dos níveis de equilíbrio (steady state) no Dia
2. O volume aparente de distribuição aproxima-se do volume total
corpóreo de água. A ligação às proteínas plasmáticas é baixa
(11%-12%).

O Fluconazol (substância ativa) apresenta boa penetração em
todos os fluidos corpóreos estudados. Os níveis de Fluconazol
(substância ativa) na saliva e escarro são semelhantes aos níveis
plasmáticos. Em pacientes com meningite fúngica, os níveis de
Fluconazol (substância ativa) no fluído cérebro-espinhal (FCE) são
aproximadamente 80% dos níveis plasmáticos correspondentes.

Altas concentrações de Fluconazol (substância ativa) na pele,
acima das concentrações séricas, foram obtidas no extrato córneo,
derme, epiderme e suor écrino. O Fluconazol (substância ativa)
acumula no extrato córneo. Durante o tratamento com dose única
diária de 50 mg, a concentração de Fluconazol (substância ativa)
após 12 dias foi de 73 mcg/g, e 7 dias depois do término do
tratamento a concentração foi de 5,8 mcg/g. Em tratamento com dose
única semanal de 150 mg, a concentração de Fluconazol (substância
ativa) no extrato córneo no Dia 7 foi de 23,4 mcg/g, e 7 dias após
a segunda dose, a concentração ainda era de 7,1 mcg/g.

A concentração de Fluconazol (substância ativa) nas unhas após 4
meses de dose única semanal de 150 mg foi de 4,05 mcg/g em unhas
saudáveis e de 1,8 mcg/g em unhas infectadas e o Fluconazol
(substância ativa) ainda era detectável em amostras de unhas 6
meses após o término do tratamento.

A principal via de excreção é a renal, com aproximadamente 80%
da dose administrada encontrada como fármaco inalterado na urina. O
clearance do Fluconazol (substância ativa) é proporcional ao
clearance da creatinina. Não há evidência de metabólitos
circulantes.

A meia-vida longa de eliminação plasmática serve de suporte para
a terapia de dose única para candidíase vaginal e dose única diária
ou semanal para outras indicações.

Um estudo farmacocinético em 10 lactantes, que pararam de
amamentar temporária ou permanentemente seus lactentes, avaliou as
concentrações de Fluconazol (substância ativa) no plasma e no leite
materno por 48 horas após uma dose única de 150 mg de Fluconazol
(substância ativa). O Fluconazol (substância ativa) foi detectado
no leite materno em uma concentração média de aproximadamente 98%
da do plasma materno. O pico médio da concentração de leite materno
foi de 2,61 mg/L às 5,2 horas pós-dose.

Farmacocinética em Idosos

Um estudo farmacocinético foi conduzido em 22 indivíduos com 65
anos de idade ou mais, recebendo dose única oral de 50 mg de
Fluconazol (substância ativa). Dez desses indivíduos receberam
diuréticos concomitantemente. A Cmáx foi de 1,54 μg/mL e ocorreu
1,3 horas após a administração. A AUC média foi de 76,4 ± 20,3
μg.h/mL e a meia-vida terminal média foi de 46,2 horas. Esses
valores dos parâmetros farmacocinéticos são maiores do que os
valores análogos relatados em voluntários jovens, normais e do sexo
masculino. A coadministração de diuréticos não alterou
significativamente a AUC ou a Cmáx. Além disso, o clearance de
creatinina (74 mL/min), a porcentagem de fármaco inalterado
recuperado na urina (0-24 horas, 22%) e o clearance renal de
Fluconazol (substância ativa) estimado (0,124 mL/min/kg) para os
indivíduos idosos geralmente foram menores do que aqueles
encontrados nos voluntários jovens. Assim, a alteração da
disposição de Fluconazol (substância ativa) em indivíduos idosos
parece estar relacionada à redução da função renal característica
deste grupo. Um comparativo da meia-vida de eliminação terminal
versus o clearance de creatinina de cada indivíduo, comparado à
curva prevista de meia-vida – clearance de creatinina derivado de
indivíduos normais e indivíduos com variação no grau de
insuficiência renal, indicou que 21 de 22 indivíduos caíram dentro
da curva prevista de meia-vida – clearance de creatinina (limite de
confiança de 95%). Esses resultados são consistentes com a hipótese
de que valores maiores para os parâmetros farmacocinéticos,
observados em pacientes idosos, comparados à voluntários jovens
normais do sexo masculino, são devidos à redução da função renal
que é esperada nos pacientes idosos.

Dados de segurança pré-clínicos

Carcinogênese

O Fluconazol (substância ativa) não apresentou evidência de
potencial carcinogênico em camundongos e ratos tratados por 24
meses com doses orais de 2,5; 5 ou 10 mg/kg/dia (aproximadamente
2-7 vezes maiores que a dose recomendada para humanos). Ratos
machos tratados com 5 e 10 mg/kg/dia apresentaram um aumento na
incidência de adenomas hepatocelulares.

Mutagênese

O Fluconazol (substância ativa), com ou sem ativação metabólica,
apresentou resultado negativo em testes para mutagenicidade em
quatro cepas de Salmonella typhimurium e na linhagem de linfoma
L5178Y de camundongos. Estudos citogenéticos in vivo (células da
medula óssea de murinos, seguido de administração oral de
Fluconazol (substância ativa)) e in vitro (linfócitos humanos
expostos a 1.000 μg/mL de Fluconazol (substância ativa)) não
demonstraram evidências de mutações cromossômicas.

Alterações na Fertilidade

O Fluconazol (substância ativa) não afetou a fertilidade de
ratos machos ou fêmeas tratados oralmente com doses diárias de 5
mg/kg, 10 mg/kg ou 20 mg/kg ou doses parenterais de 5 mg/kg, 25
mg/kg ou 75 mg/kg, embora o início do trabalho de parto tenha sido
levemente retardado com doses orais de 20 mg/kg. Em um estudo
perinatal intravenoso com ratos e doses de 5 mg/kg, 20 mg/kg e 40
mg/kg, foram observados distocia e prolongamento do parto em
algumas fêmeas com dose de 20 mg/kg (aproximadamente 5-15 vezes
maior que a dose recomendada para humanos) e 40 mg/kg, mas não com
5 mg/kg. Os distúrbios no parto foram refletidos por um leve
aumento no número de filhotes natimortos e redução da sobrevivência
neonatal nestes níveis de dose. Os efeitos no parto em ratos se
mostraram consistentes com a propriedade espécie-específica de
diminuir o estrógeno, produzida por altas doses de Fluconazol
(substância ativa). Esta modificação hormonal não foi observada em
mulheres tratadas com Fluconazol (substância ativa).

Exclusivo Cápsula de 50 mg e 100 mg e Solução para
infusão 2 mg/mL

Farmacocinética em Crianças

Os seguintes dados farmacocinéticos foram relatados em
crianças conforme Tabela 1:

Tabela 1: Dados de Farmacocinética em
Crianças

Em recém-nascidos prematuros (em torno de 28 semanas de
gestação), foi administrada uma dose intravenosa de 6 mg/kg de
Fluconazol (substância ativa) a cada 3 dias, por um máximo de 5
doses, enquanto o recém-nascido prematuro se encontrava na unidade
de terapia intensiva. A meia-vida média (horas) foi de 74 (variando
entre 44-185) no Dia 1, diminuindo com o tempo para uma meia-vida
média de 53 (variando entre 30-131) no Dia 7 e 47 horas (variando
entre 27-68) no Dia 13.

A AUC (μg.h/mL) foi de 271 (variando entre 173-385) no Dia 1,
aumentando para um valor médio de 490 (variando entre 292-734) no
Dia 7 e diminuindo para um valor médio de 360 (variando entre
167-566) no Dia 13.

O volume de distribuição (mL/Kg) foi de 1.183 (variando entre
1.070-1.470) no Dia 1, aumentando com o tempo para um valor médio
de 1.184 mL/kg (variando entre 510-2.130) no Dia 7 e de 1.328 mL/kg
(variando entre 1.040-1.680) no Dia 13.

Fonte: Bula do Profissional do medicamento
Zoltec.

Cuidados de Armazenamento do Zoltec
Injetável

Zoltec^® solução para infusão intravenosa, apresentado
em bolsas plásticas (Sistema Viaflex), deve ser mantido em
temperatura entre 5 e 25°C. A infusão não deve ser congelada ou
exposta ao calor excessivo.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto

Solução incolor, clara, essencialmente livre de matéria
estranha.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Zoltec Injetável

Reg. MS – 1.2110.0424

Farmacêutica Responsável:

Edina S. M. Nakamura
CRF-SP n° 9258

Registrado por:

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Rua Alexandre Dumas, 1.860
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Fabricado e Embalado por:

Baxter Hospitalar Ltda.
São Paulo – SP

Ou

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Baxter Hospitalar Ltda.
São Paulo – SP

Embalado por:

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Rodovia Presidente Castelo Branco, nº 32.501, km 32,5
CEP 06696-000 – Itapevi – SP
Indústria Brasileira

Sistema Viaflex – Marca Registrada de Baxter
International Inc.

Uso restrito a hospitais. Venda sob prescrição
médica.

Zoltec-Injetavel, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.