Yervoy

Como Yervoy funciona?

Yervoy contém a substância ativa ipilimumabe, uma proteína
que estimula o seu sistema imunológico a atacar e destruir células
cancerosas.

Contraindicação do Yervoy

Você não deve usar Yervoy: 

Se você tem alergia (hipersensibilidade) ao ipilimumabe ou a
qualquer outro componente de Yervoy (listados na seção
Composição).

Converse com seu médico se você não tiver certeza a respeito da
alergia ao ipilimumabe.

Como usar o Yervoy

Yervoy será administrado a você em um hospital ou clínica, sob a
supervisão de um médico experiente. 

Ele será administrado a você como uma infusão (gota a gota) em
uma veia (via intravenosa) durante um período de 90
minutos. 

A quantidade de Yervoy que será administrada a você será
calculada com base em seu peso corporal. 

Dependendo da sua dose, um pouco ou todo o conteúdo do frasco de
Yervoy pode ser diluído com solução injetável de cloreto de
sódio 9 mg/mL (0,9%) ou solução injetável de glicose 50 mg/mL (5%)
antes de ser usado. Mais do que um frasco pode ser necessário para
obter a dose necessária. 

Posologia

A dose recomendada é de 3 mg de ipilimumabe por quilo de seu
peso corporal. 

Você poderá ser tratado com Yervoy uma vez a cada três semanas,
para um total de 4 doses. Você pode notar o aparecimento de
novas lesões ou o crescimento das lesões existentes na sua pele, o
que poderá ser esperado quando você está sendo tratado com
Yervoy. O seu médico poderá continuar a lhe dar Yervoy para um
total de 4 doses, dependendo da sua tolerância ao
tratamento. 

Para segurança e eficácia desta apresentação, Yervoy não deve
ser administrado por vias não recomendadas. A administração
deve ser somente pela via intravenosa. 

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. 

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
Yervoy? 

É importante que você compareça a todas as suas consultas com
seu médico para receber Yervoy. Se você perder uma consulta,
pergunte ao seu médico se ou quando você deve marcar sua próxima
dose. 

Interromper o tratamento pode interromper o efeito do
medicamento. Não interrompa o tratamento com Yervoy a menos
que você tenha discutido este assunto com seu médico. 

Em caso de dúvidas, procure orientação do seu
médico.

Precauções do Yervoy

Tenha cuidado especial com Yervoy: 

Se você tem, ou desenvolver, qualquer uma das condições
abaixo: 

• Inflamação do intestino (colite) que pode evoluir para
  sangramentos ou perfuração intestinal. Sinais e sintomas da colite
  podem incluir diarreia (fezes líquidas, soltas ou moles), aumento
  do número de evacuações além do habitual, sangue nas fezes ou fezes
  de cor escura, dor ou sensibilidade na área do abdome, com ou sem
  febre. 
• Inflamação do fígado (hepatite) que pode levar à insuficiência
  hepática podendo ser fatal. Sinais e sintomas de hepatite podem
  incluir olhos ou pele amarelados (icterícia), dor no lado direito
  da área do abdome, cansaço.
• Inflamação da pele que pode levar a reações cutâneas graves
  (sídrome de Setevens Johnson ou necrólise epidérmica tóxica que
  pode ser fatal). Sinais e sintomas de reação cutânea grave podem
  incluir erupção cutânea (rash) com ou sem coceira,
  descamação da pele, pele seca. O medicamento deve ser usado com
  cautela caso você tenha tido anteriormente uma reação adversa grave
  de pele ou sofrido risco de vida em uma terapia anterior de
  estímulo imune de câncer. 
• Inflamação dos nervos que podem levar à paralisia. Os sintomas
  de problemas neurológicos podem incluir fraqueza muscular,
  dormência ou formigamento nas mãos ou pés, perda de consciência ou
  dificuldade de acordar.
• Inflamação das glândulas produtoras de hormônios (especialmente
  as glândulas hipófise, adrenal e tireóide) que podem afetar a forma
  como essas glândulas trabalham. Sinais e sintomas de que a glândula
  não está funcionando corretamente podem incluir dores de cabeça,
  visão embaçada ou dupla, fadiga, alterações comportamentais,
  pressão arterial baixa.
• Inflamação dos olhos. Sinais e sintomas podem incluir
  vermelhidão nos olhos, dor nos olhos, problemas de visão ou visão
  borrada.
• Reação grave à infusão do medicamento.

Informe o seu médico imediatamente se tiver qualquer um destes
sinais ou sintomas ou se eles se agravarem. Não tente tratar os
seus sintomas com outros medicamentos. Seu médico poderá lhe dar
outros medicamentos a fim de evitar complicações mais graves e
reduzir seus sintomas, suspender a dose seguinte de Yervoy, ou
interromper o tratamento com Yervoy. 

Às vezes esses sinais e sintomas aparecem tardiamente, podendo
desenvolver-se semanas ou meses após a última dose. Antes do
tratamento, seu médico irá verificar a sua saúde geral. Você também
fará exames de sangue durante o tratamento. 

Verifique com seu médico ou enfermeiro antes de usar
Yervoy:

• Se você tem uma doença auto-imune (uma condição onde o sistema
  imunológico ataca as próprias células);
• Se você tem ou já teve, infecção viral crônica do fígado,
  incluindo hepatite B (HBV) ou hepatite C (HCV);
• Se você tem o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou
  síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
• Se você tem um câncer nos olhos, câncer originário do sistema
  nervoso central (encéfalo) ou metástases cerebrais ativas (ou seja,
  focos de disseminação do câncer de outros órgãos para o cérebro,
  que estejam ativos).

Crianças 

Yervoy não deve ser utilizado em crianças abaixo de 18 anos
de idade até que mais informações estejam disponíveis

Gravidez e Amamentação 

Informe o seu médico se você está grávida, se você está
planejando engravidar, ou se você está
amamentando. 

Você não deve usar Yervoy se estiver grávida, a menos que seu
médico especificamente recomende. Os efeitos de Yervoy em mulheres
grávidas não são conhecidos, mas é possível que a substância ativa,
ipilimumabe, possa prejudicar o feto. 

• Você deve usar contracepção eficaz enquanto estiver sendo
  tratada com Yervoy se você é uma mulher que pode
  engravidar. 
• Se engravidar enquanto estiver usando Yervoy, avise o seu
  médico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. 

Não se sabe se ipilimumabe é excretado pelo leite materno.
Entretanto, não é esperada exposição significativa de ipilimumabe
para o bebê através do leite materno e nenhum efeito sobre o bebê é
esperado.

Pergunte ao seu médico se você pode amamentar durante ou após o
tratamento com Yervoy.

Condução de veículos e operação de
máquinas 

Não conduza ou utilize máquinas após ter usado Yervoy a menos
que tenha certeza que você está se sentindo bem. Sentir-se cansado
ou fraco é um efeito colateral muito comum de Yervoy. Isso pode
afetar sua capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. 

Informações importantes sobre alguns componentes de
Yervoy

Informe o seu médico se você estiver em uma dieta de sódio
(dieta restrita em sal) antes de usar Yervoy. Ele contém 2,3 mg de
sódio por mL de concentrado.

Interações medicamentosas 

Antes de usar Yervoy, informe o seu médico: 

• Se você está tomando quaisquer medicamentos que suprimem o
  sistema imunológico, tais como corticosteroides. Estes medicamentos
  podem interferir no efeito de Yervoy. No entanto, uma vez que você
  estiver em tratamento com Yervoy, seu médico poderá lhe dar
  corticosteroides para reduzir os efeitos colaterais que você pode
  ter com Yervoy. 
• Se você está tomando quaisquer medicamentos que interfiram na
  coagulação do sangue (anticoagulantes). Estes medicamentos podem
  aumentar o risco de hemorragia no estômago ou no intestino, que é
  um efeito colateral de Yervoy.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum
outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico.
Pode ser perigoso para sua saúde.

Reações Adversas do Yervoy

Como todos os medicamentos, Yervoy pode causar efeitos
colaterais, embora nem todas as pessoas os apresentem. Seu médico
irá discutir isso com você e explicar os riscos e benefícios do seu
tratamento. 

Esteja ciente de sintomas importantes de inflamação. Yervoy
age em seu sistema imunológico e pode causar inflamação em partes
do seu corpo.

Inflamações podem causar sérios danos ao seu corpo e algumas
condições inflamatórias podem ser fatais. 

Os seguintes efeitos colaterais têm sido relatados nos estudos
clínicos. 

Efeitos colaterais muito comuns (afetam mais de 1
paciente em 10):

• Perda de apetite.
• Diarreia, vômito ou enjôo (náusea).
• Erupção cutânea, comichão.
• Cansaço ou fraqueza, reação no local da injeção, febre.
• Dor ou sensibilidade na área do abdome.

Efeitos colaterais comuns (afetam 1 a 10 pacientes em
100): 

• Dor no tumor. 
• Anemia. 
• Função diminuída da glândula tireóide, o que pode causar ganho
  de peso ou cansaço, função diminuída da glândula
  hipófise. 
• Desidratação. 
• Confusão. 
• Danos aos nervos (que causam dor, fraqueza e cãibras), tontura,
  dor de cabeça, lentidão. 
• Visão borrada, dor nos olhos. 
• Pressão arterial baixa, vermelhidão temporária da face e
  pescoço, sensação de calor intenso com sudorese e batimento
  cardíaco rápido. 
• Falta de ar, tosse.
• Sangramento no estômago ou intestino^a, inflamação
  dos intestinos (colite), constipação (prisão de ventre), azia,
  dor ou sensibilidade na área do abdome.
• Função anormal do fígado. 
• Inflamação e vermelhidão da pele, alteração da cor da pele em
  manchas (vitiligo), urticária (coceira, rash),
  afinamento ou perda de cabelo, transpiração excessiva durante a
  noite, pele seca. 
• Dor nos músculos e articulações, espasmos
  musculares. 
• Perda de peso. 

^a Incluindo desfecho fatal.

Efeitos colaterais incomuns (afetam 1 a 10 pacientes em
1.000): 

• Infecção bacteriana grave do sangue (sepse, choque séptico)a,
  inflamação ao redor do cérebro ou medula espinhal, inflamação
  do estômago e dos intestinos, inflamação da parede do
  intestino (causando febre, vômitos e dor de estômago),
  infecção do trato urinário, infecção do
  trato respiratório. 
• Um conjunto de sintomas devido ao câncer no organismo, tais
  como os níveis sanguíneos elevados de cálcio e colesterol e
  baixos níveis sanguíneos de açúcar (síndrome paraneoplásica).
• Reação alérgica.
• Função diminuída das glândulas supra-renais, função aumentada
  da glândula tireóide, o que pode causar aumento da frequência
  cardíaca, sudorese e perda de peso, disfunções das glândulas
  que produzem hormônios sexuais.
• Um grupo de complicações metabólicas que ocorre após o
  tratamento do câncer caracterizado por elevados níveis
  sanguíneos de potássio e fósforo e baixos níveis sanguíneos de
  cálcio (síndrome de lise tumoral). 
• Mudanças na saúde mental, depressão, desejo sexual
  diminuído. 
• Inflamação grave e possivelmente fatal dos nervos causando dor,
  fraqueza ou paralisia nas extremidades (síndrome de
  Guillain-Barré), desmaio, inflamação dos nervos no cérebro, acúmulo
  excessivo de líquido no cérebro, alteração nos nervos, dificuldade
  na coordenação dos movimentos (ataxia), tremores, contração
  muscular involuntária breve, dificuldade em falar. 
• Inflamação do olho que provoca vermelhidão ou dor, sangramento
  nos olhos, inflamação da parte colorida do olho, visão
  reduzida, sensação de corpo estranho nos olhos, inchaço dos olhos
  e lacrimejamento.
• Batimento cardíaco irregular ou anormal.
• Inflamação dos vasos sanguíneos, doença dos vasos sanguíneosa,
  restrição no fornecimento de sangue para as extremidades,
  pressão arterial baixa ao levantar-se.
• Extrema dificuldade em respirara, acúmulo de líquido nos
  pulmões, inflamação dos pulmões, rinite alérgica.
• Perfuração intestinal^a, inflamação da membrana da
  parede do estômago, inflamação do intestino delgado,
  inflamação do intestino ou do pâncreas, úlcera péptica, inflamação
  do tubo alimentar, bloqueio do intestino.
• Insuficiência da função hepática^a, inflamação do
  fígado, aumento do fígado, amarelamento da pele ou olhos
  (icterícia).
• Descamação da pele grave e possivelmente fatal (necrólise
  epidérmica tóxica, incluindo síndrome de Stevens Johnson),
  inflamação da pele e alterações da cor do cabelo.
• Inflamação dos músculos, causando dor ou rigidez no quadril e
  ombro, dores nas articulações.
• Insuficiência da função renal^a, doença renal.
• Ausência de períodos menstruais.
• Disfunção orgânica múltipla^a , reação à infusão do
  medicamento. 

^a Incluindo desfecho fatal

Adicionalmente, os seguintes efeitos colaterais incomuns
(afetam 1 a 10 pacientes em 1.000) têm sido relatados em
pacientes que receberam outras doses de Yervoy em estudos
clínicos: 

• Tríade de sintomas (meningismo): rigidez do pescoço,
  intolerância à luz brilhante e dor de cabeça. 
• Inflamação do músculo cardíaco, derrame no pericárdio
  (pericardite), doença do músculo do coração. 
• Anticorpos contra algumas das células do seu próprio corpo,
  causando danos ao fígado ou à glândula tireóide e ao
  rim. 
• Inflamação e vermelhidão da pele (eritema multiforme).
• Fraqueza muscular.
• Função aumentada da glândula hipófise.
• Diminuição da função das glândulas adrenais causada por
  diminuição da função do hipotálamo (parte do cérebro) .
• Diminuição da função da glândula paratireóide, inflamação da
  glândula tireóide 
• Inflamação dos olhos, inflamação das pálpebras, inchaço do
  olho 
• Doença inflamatória dos vasos sanguíneos (mais comumente as
  artérias da cabeça), má circulação do sangue que torna pés e
  dedos dormentes ou pálidos. 
• Inflamação do ânus e da parede do reto (marcado por sangue nas
  fezes e uma necessidade frequente para defecar), dano aos
  tecidos das mãos e dos pés, resultando em inchaço, vermelhidão e
  bolhas 
• Doença da pele caracterizada por manchas vermelhas secas
  cobertas de escamas (psoríase) 
• Síndrome de liberação de citocinas , doença inflamatória que
  pode causar alterações nos pulmões como falta de ar, tosse e
  dor no peito, entre outros sintomas (sarcoidose), diminuição da
  capacidade auditiva, inflamação cerebral, inflamação dos
  músculos e inflamação dos músculos dos olhos. 

Efeitos colaterais raros (afetam 1 a 10 pacientes em
10.000): 

• Síndrome da resposta inflamatória sistêmica.
• Prolactina anormal no sangue.

Efeitos colaterais muito raros (afetam menos de 1
paciente em 10.000): 

• Reação anafilática (choque devido a grave reação
  alérgica).
• Reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos
  (DRESS) têm sido raramente relatados com Yervoy no uso
  pós-comercialização.
• Síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada.

Alterações nos resultados dos testes
laboratoriais 

Yervoy pode causar alterações nos resultados dos testes
efetuados pelo seu médico. Estes incluem: 

• Uma variação no número de glóbulos vermelhos (que transportam
  oxigênio), glóbulos brancos (que são importantes para combater
  infecções) e plaquetas (células que ajudam o sangue a
  coagular). 
• Uma variação anormal de hormônios e dos níveis das enzimas
  hepáticas no sangue. 
• Teste de função hepática (do fígado) anormal. 
• Níveis anormais de cálcio, sódio, fósforo ou de potássio no
  sangue. 
• Presença de sangue ou proteínas na urina.
• Uma elevação anormal da alcalinidade do sangue e de outros
  tecidos do corpo (pH alto).
• Rins incapazes de eliminar os ácidos do sangue
  normalmente. 

Informe o seu médico imediatamente se tiver algum destes
efeitos colaterais.

Não tente tratar os seus sintomas com outros
medicamentos.

Atenção:

este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham
indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e
utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos 
imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Composição do Yervoy

Cada mL da solução contém

5 mg de ipilimumabe .

Ingredientes inativos:

ácido pentético, manitol, polissorbato 80, cloreto de sódio,
cloridrato de tris, hidróxido de sódio (para ajuste de pH), ácido
clorídrico (para ajuste de pH) e água para injeção.

Superdosagem do Yervoy

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula
do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de
mais orientações.

Interação Medicamentosa do Yervoy

O Ipilimumab (substância ativa) é um anticorpo monoclonal humano
que não é metabolizado pelas enzimas do citocromo P450 (CYPs) ou
outras enzimas metabolizadoras de medicamentos. Em um estudo de
interações medicamentosas, Ipilimumab (substância ativa) não teve
um efeito significativo sobre a farmacocinética de substratos do
CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 e CYP3A4, quando co-administrado com
substratos destas isoenzimas CYP (dacarbazina ou paclitaxel /
carboplatina).

Outras formas de interação

Corticosteroides

O uso basal de corticosteroides sistêmicos, antes do início de
Ipilimumab (substância ativa), deve ser evitado em razão de sua
possível interferência com a atividade farmacodinâmica e eficácia
de Ipilimumab (substância ativa).

Entretanto, corticosteroides sistêmicos ou outros
imunossupressores podem ser usados após o inicio do uso de
Ipilimumab (substância ativa) para tratar as reações adversas
relacionadas ao sistema imunológico. O uso de corticosteroides
sistêmicos após o início do tratamento com Ipilimumab (substância
ativa) não parece comprometer a eficácia de Ipilimumab (substância
ativa).

Anticoagulantes

Sabe-se que o uso de anticoagulantes aumenta o risco de
hemorragia gastrointestinal. Uma vez que a hemorragia
gastrointestinal é uma reação adversa ao Ipilimumab (substância
ativa), os pacientes que necessitarem de terapia anticoagulante
concomitante devem ser monitorados cuidadosamente.

Ação da Substância Yervoy

Resultados de eficácia

Dados pré-clínicos

Em estudos toxicológicos de doses intravenosas repetidas em
macacos, Ipilimumab (substância ativa) foi geralmente bem tolerado.
Reações adversas relacionadas ao sistema imunológico foram
observadas com pouca frequência (~3%) e incluíram colite (que
resultou em uma única fatalidade), dermatite e reação infusional
(possivelmente decorrente da liberação aguda de citocina
resultante de uma injeção rápida). Uma redução no peso da tireoide
e testículos foi observada em um estudo sem acompanhamento dos
achados histopatológicos; a relevância clínica desse achado é
desconhecida.

Os efeitos de Ipilimumab (substância ativa) sobre o
desenvolvimento pré-natal e pós-natal foram investigados em macacos
cinomólogos. Macacas prenhes receberam Ipilimumab (substância
ativa) a cada 3 semanas a partir do início da organogênese no
primeiro trimestre até o parto, com níveis de exposição (por área
sob a curva – AUC) de 2,6 ou 7,2 vezes mais altos que os associados
ao estudo clínico de 3 mg/kg de Ipilimumab (substância ativa).

Nenhum efeito adverso na reprodução relacionado ao tratamento
foi detectado durante os primeiros dois trimestres da gestação.
Quando o tratamento foi iniciado no terceiro trimestre, os grupos
de Ipilimumab (substância ativa) apresentaram maiores incidências
de aborto, morte fetal intrauterina, parto prematuro (acompanhado
de menor peso ao nascimento) e maiores incidências de mortalidade
dos filhotes primatas não-humanos, de forma relacionada à dose em
comparação aos controles.

Adicionalmente, desenvolvimento de anormalidades externas ou
viscerais foi identificado no sistema urogenital de dois macacos
infantes expostos no útero a 30mg/kg de Ipilimumab (substância
ativa) (7,2 vezes a AUC em humanos na dose clínica). Uma macaca
infante apresentou agenesia renal unilateral no rim esquerdo e
ureter, e um macaco infante apresentou uretra imperfurada associada
com obstrução urinária e edema subcutâneo escrotal. A relação
destas malformações com o tratamento não é clara.

Dados clínicos

A vantagem na sobrevida global (OS) de Ipilimumab (substância
ativa) na dose recomendada de 3 mg/kg em pacientes
com melanoma avançado (inoperável ou metastático) tratado
previamente foi demonstrada em um estudo de Fase 3 (MDX010-20).
Pacientes com melanoma ocular, melanoma primário do sistema nervoso
central (SNC), metástases cerebrais em atividade que não foram
tratadas com radioterapia, vírus da imunodeficiência humana (HIV),
hepatite B e hepatite C não foram incluídos no ensaio clínico
pivotal.

Os estudos clínicos excluíram os pacientes com status de
desempenho (Performance Status) ECOG gt; 1 e melanoma de
mucosa. Pacientes sem metástase no fígado com aspartato
aminotransferase (AST) basal gt; 2,5 x o limite superior da
normalidade (LSN), pacientes com metástase no fígado com AST basal
gt; 5 x LSN e pacientes com bilirrubina total basal ≥ 3 x LSN
também foram excluídos.

MDX010-20

Um estudo de Fase 3, duplo-cego incluiu pacientes com melanoma
avançado (inoperável ou metastático) que haviam sido tratados
previamente com regimes contendo um ou mais dos seguintes
medicamentos: interleucina-2 (IL-2), dacarbazina, temozolomida,
fotemustina ou carboplatina. Os pacientes foram randomizados em uma
proporção de 3:1:1 para receber Ipilimumab (substância ativa) 3
mg/kg em combinação com uma vacina peptídica em investigação
(gp100), monoterapia de Ipilimumab (substância ativa) 3 mg/kg ou
gp100 isolado.

Todos os pacientes eram do tipo HLA-A2*0201; esse tipo de HLA
garante a apresentação imunológica de gp100. Os pacientes foram
incluídos independentemente da presença de mutação de BRAF. Os
pacientes receberam Ipilimumab (substância ativa) a cada 3 semanas
em 4 doses, conforme tolerado (terapia de indução). Os pacientes
que apresentaram aumento da carga tumoral antes do final do período
de indução continuaram a terapia de indução conforme tolerado se
possuíssem status de desempenho (Performance Status)
adequado. A avaliação da resposta tumoral ao Ipilimumab (substância
ativa) foi realizada após a conclusão da terapia de indução.

Tratamento adicional com Ipilimumab (substância ativa) (terapia
de reindução) foi oferecido a pacientes que desenvolveram
progressão da doença (PD) após terem apresentado resposta clínica
(resposta parcial -PR ou resposta completa- CR) ou doença estável
inicial (SD) conforme critério modificado da OMS com duração gt; 3
meses da primeira avaliação tumoral. O endpoint primário
foi sobrevida global (OS) no grupo de Ipilimumab (substância ativa)
+ gp100 vs. grupo do gp100. Os endpoints
secundários principais foram OS (sobrevida global) no grupo de
Ipilimumab (substância ativa) + gp100 vs. grupo de
monoterapia com Ipilimumab (substância ativa) e no grupo de
monoterapia com Ipilimumab (substância ativa) vs. grupo do
gp100.

Os outros endpoints secundários incluíram taxa de
melhor resposta global (BORR) até a Semana 24 e duração de
resposta.

Foram randomizados 676 pacientes no total: 137 para o grupo de
monoterapia com Ipilimumab (substância ativa), 403 para o grupo de
Ipilimumab (substância ativa) + gp100 e 136 para o grupo de gp100
isolado. A maioria recebeu todas as 4 doses durante a indução.

Trinta e dois pacientes receberam reindução 8 no grupo de
monoterapia de Ipilimumab (substância ativa), 23 no grupo de
Ipilimumab (substância ativa) + gp100 e 1 no grupo de gp100. A
duração do acompanhamento variou até 55 meses. As características
basais foram bem equilibradas entre os grupos. A idade mediana foi
de 57 anos. A maioria (71%-73%) dos pacientes tinha a doença no
estágio M1c e 37% a 40% dos pacientes tinham lactato desidrogenase
(LDH) basal elevado. Um total de 77 pacientes tinham histórico de
metástase cerebral previamente tratada.

Os regimes contendo Ipilimumab (substância ativa) demonstraram
uma vantagem estatisticamente significativa sobre o grupo de
controle gp100 na OS (sobrevida global). A razão de risco (HR) para
comparação da OS entre a monoterapia com Ipilimumab (substância
ativa) e gp100 foi 0,66 (intervalo de confiança (IC) de 95%: 0,51,
0,87; p = 0,0026). Esse resultado foi consistente com a HR para
comparação entre Ipilimumab (substância ativa) + gp100 e gp100 (HR
0,68 [IC de 95%: 0,55, 0,85]; p = 0,0004).

Por análise de subgrupo, demonstrou-se que o benefício observado
na OS (sobrevida global) foi consistente para a maioria dos
subgrupos de pacientes (estágio M [metástases], uso de
interleucina-2 anterior, LDH basal, idade, sexo e o número e tipo
de tratamento prévio). No entanto, para as mulheres com mais de 50
anos de idade, os dados que corroboram um benefício na OS
(sobrevida global) do tratamento com Ipilimumab (substância ativa)
foram limitados. A eficácia do Ipilimumab (substância ativa) para
as mulheres com mais de 50 anos de idade é, portanto, incerta. Uma
vez que a análise de subgrupo inclui apenas um pequeno número de
pacientes, nenhuma conclusão definitiva pode ser tirada a partir
desses dados.

As taxas medianas e estimadas da OS (sobrevida global)
em 1 ano e 2 anos são apresentadas na Tabela 1:

ª A combinação de Ipilimumab + gp100 não é um regime
recomendado; a vacina peptídica gp100 é um controle experimental.
Vide seção ‘Posologia’ para obter a dose recomendada.

No grupo de monoterapia de Ipilimumab (substância ativa) 3
mg/kg, a OS (sobrevida global) mediana foi de 22 meses e 8 meses
para pacientes com doença estável (SD) e progressão de doença (PD),
respectivamente. No momento desta análise, as medianas não foram
atingidas pelos pacientes com resposta completa (CR) ou resposta
parcial (PR).

A eficácia foi demonstrada através dos endpoints
primários e secundários. A taxa de melhor resposta global (BORR)
foi de 10,9% (IC de 95%: 6,3; 17,4) no grupo de monoterapia de
Ipilimumab (substância ativa), 5,7% (IC de 95%: 3,7; 8,4) no grupo
de Ipilimumab (substância ativa) + gp100 e 1,5% (IC de 95%: 0,2;
5,2) no grupo de gp100. A taxa de controle da doença (DCR, definida
como CR + PR + SD) foi 28,5% (IC 95%: 21,1; 36,8) no grupo de
monoterapia de Ipilimumab (substância ativa), 20,1% (IC de 95%:
16,3; 24,3) no grupo de Ipilimumab (substância ativa) + gp100 e
11,0% (IC de 95%: 6,3; 17,5) no grupo de gp100.

Respostas tumorais foram observadas em até 5,5 meses a partir do
início da terapia com Ipilimumab (substância ativa).

Para os pacientes que precisaram de terapia de reindução, a taxa
de melhor resposta global (BORR) foi de 38% (3/8 pacientes) no
grupo de monoterapia de Ipilimumab (substância ativa), 13% (3/23
pacientes) no grupo de Ipilimumab (substância ativa) + gp100 e 0%
no grupo de gp100. A taxa de controle de doença (DCR) foi de 75%
(6/8 pacientes), 65% (15/23 pacientes) e 0%, respectivamente.
Devido ao número limitado de pacientes nessas análises, nenhuma
conclusão definitiva pode ser tirada em relação à eficácia da
re-indução de Ipilimumab (substância ativa).

Outros estudos que suportam o uso de Ipilimumab
(substância ativa) 3 mg / kg em pacientes sem terapia
prévia

A sobrevida globlal (OS) de Ipilimumab (substância ativa) 3 mgkg
em monoterapia em pacientes sem quimioterapia prévia agrupados nos
estudos clínicos de Fase 2 e 3 (N=78, randomizados) e em pacientes
sem terapia prévia em dois estudos observacionais retrospectivos
(N=273 e N=157) foi geralmente consistente. Nos dois estudos
observacionais, 12,1% e 33,1% dos pacientes tiveram metastases
cerebrais no momento do diagnóstico de melanoma avançado. Nestes
estudos, as taxas de sobrevida estimadas em 1 ano foram 59,2% (95%
CI: 53,0 –64,8) e 46,7% (95% CI: 38,1 – 54,9).

As taxas de sobrevida de pacientes sem quimioterapia prévia
estimadas em 1 ano, 2 anos e 3 anos (N=78) agrupados nos estudos
clínicos de Fase 2 e 3 foram 54,1% (95% CI: 42,5 – 65,6), 31,6%
(95% CI: 20,7 – 42,9) e 23,7% (95% CI: 14,3 – 34,4)
respectivamente.

A análise do agrupamento das taxas médias estimadas para o OS
(sobrevida global) de 1 ano e 2 anos para Ipilimumab (substância
ativa) 3 mgkg em pacientes sem quimioterapia prévia (N=78)
comparado com pacientes anteriormente tratados (N-211) são
apresentados na tabela 2.

Tabela 2: OS com quimioterapia anterior – sujeitos
randomizados – (monoterapia de agrupamento 3 mg/kg):

^a Inclui 13 pacientes do MDX010-20; 40 pacientes do
MDX010-08 e 25 pacientes do CA184004/CA184022.
^b Inclui 124 pacientes do MDX010-20 e 87 pacientes do
CA184004/CA184022.

O desenvolvimento ou manutenção da atividade clínica após o
tratamento com Ipilimumab (substância ativa) foi semelhante com ou
sem o uso de corticosteroides sistêmicos.

Características Farmacológicas

Ipilimumab (substância ativa) é um anticorpo monoclonal
anti-CTLA-4 totalmente humano (IgG1k) produzido em células de
ovário de hamster chinês por tecnologia de DNA recombinante.

Mecanismo de ação

O CTLA-4 (antígeno 4 associado ao linfócito T citotóxico) é um
regulador chave da atividade de células T. O Ipilimumab (substância
ativa) é um inibidor do ponto de verificação imune do CTLA-4 que
bloqueia os sinais inibitórios das células T induzidos por esta
via, aumentando o número de células T efetoras reativas ao tumor,
que se mobilizam para montar um ataque imunológico direto contra as
células tumorais.

Este bloqueio pode também reduzir a função da céula T
reguladora, o que possibilita um aumento da resposta imune
anti-tumor. O Ipilimumab (substância ativa) é capaz de esgotar
seletivamente as células T reguladoras no local do tumor,
permitindo um aumento da razão celular intratumoral T efetoras/T
reguladoras, favorecendo á morte celular tumoral.

Efeitos farmacodinâmicos

Em pacientes com melanoma que receberam Ipilimumab (substância
ativa), a média da contagem absoluta de linfócitos (ALC) do sangue
periférico aumentou durante o período de indução. Em estudos de
Fase 2, esse aumento foi dose-dependente. No estudo MDX010-20,
Ipilimumab (substância ativa) a 3 mg/kg, com ou sem gp100, aumentou
a ALC durante o período de indução, mas nenhuma alteração
significativa na ALC foi observada no grupo controle de pacientes
que receberam a vacina peptídica gp100 em investigação isolada.

No sangue periférico dos pacientes com melanoma, um aumento
médio no percentual de células T HLA-DR+ CD4+ e CD8+ ativadas foi
observado após o tratamento com Ipilimumab (substância ativa),
consistente com seu mecanismo de ação. Um aumento médio no
percentual de células T centrais de memória CD4+ e CD8+ (CCR7+
CD45RA-) e um menor, mas significativo, aumento médio no percentual
de células T de memória efetora CD8+ (CCR7- CD45RA-) também foram
observados após o tratamento com Ipilimumab (substância ativa).

Imunogenicidade

Menos de 2% dos pacientes com melanoma avançado que receberam
Ipilimumab (substância ativa) em estudos clínicos de Fase 2 e 3
desenvolveram anticorpos contra Ipilimumab (substância ativa).

Nenhum paciente apresentou qualquer hipersensibilidade
relacionada à infusão ou peri-infusional ou reações anafiláticas.
Não foram detectados anticorpos neutralizantes contra Ipilimumab
(substância ativa). Em geral, nenhuma associação aparente foi
observada entre o desenvolvimento de anticorpos e reações
adversas.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética de Ipilimumab (substância ativa) foi estudada
em 785 pacientes com melanoma avançado que receberam doses de
indução variando de 0,3 a 10 mg/kg administradas uma vez a cada 3
semanas em 4 doses. C_máx, C_min e AUC de
Ipilimumab (substância ativa) foram identificados como sendo
proporcionais à dose dentro da faixa de doses examinada.

Mediante a administração repetida de Ipilimumab (substância
ativa) a cada 3 semanas, observou-se que o clearance não
variava com o tempo, e um acúmulo sistêmico mínimo foi observado
por um índice de acumulo de 1,5 vezes ou menos. O estado de
equilíbrio de Ipilimumab (substância ativa) foi alcançado com a
terceira dose. Com base na análise farmacocinéticapopulacional, os
seguintes parâmetros médios (percentagem do coeficiente de
variação) de Ipilimumab (substância ativa) foram obtidos: uma
meia-vida terminal de 15,4 dias (34,4%); um clearance
sistêmico de 16,8 mL/h (38,1%); e um volume de distribuição em
estado de equilíbrio de 7,47 L (10,1%). A C_min média
(percentagem do coeficiente de variação) de Ipilimumab (substância
ativa) atingida em estado de equilíbrio com um regime de indução de
3 mg/kg foi de 19,4 μg/mL (74,6%).

Populações especiais

O clearance de Ipilimumab (substância ativa) aumentou
com o aumento no peso corporal e com o aumento de lactato
desidrogenase (LDH) basal; entretanto, nenhum ajuste de dose é
necessário para LDH ou peso corporal elevados após a administração
em mg/kg. O clearance de Ipilimumab (substância ativa) não
foi afetado pela idade (faixa de 23-88 anos), sexo, uso
concomitante de budesonida, status de desempenho (Performance
Status), status de HLA-A2*0201, insuficiência hepática leve,
insuficiência renal leve a moderada, imunogenicidade e terapia
prévia sistêmica para o câncer. O efeito da raça não foi examinado,
uma vez que não havia dados suficientes sobre grupos étnicos
não caucasianos. Nenhum estudo controlado foi realizado para
avaliar a farmacocinética de Ipilimumab (substância ativa) na
população pediátrica ou em pacientes com comprometimento hepático
ou renal.

Com base na análise de exposição-resposta em 497 pacientes com
melanoma avançado, a sobrevida global (OS) foi independente da
terapia anticâncer sistêmica prévia.

Comprometimento renal

O efeito do comprometimento renal sobre o clearance de
Ipilimumab (substância ativa) foi avaliado em pacientes com
comprometimento renal leve (TFG lt;90 e ≥60 mL/min/1,73
m²; n = 349), moderado (TFG lt;60 e ≥30 mL/min/1,73
m²; n = 82) ou grave (TFG lt;30 e ≥15 mL/min/1,73
m²; n = 4) em comparação com pacientes com função renal
normal (TFG ≥ 90 mL/min/1,73 m²; n = 350) em análise
farmacocinética da população.

Não foram encontradas diferenças clinicamente importantes no
clearance de Ipilimumab (substância ativa) entre pacientes
com comprometimento renal leve a moderado e pacientes com função
renal normal.

Comprometimento hepático

O efeito do comprometimento hepático sobre o clearance
do Ipilimumab (substância ativa) foi avaliado em pacientes com
comprometimento hepático leve (bilirrubina total 1,0 x a
1,5 x LSN ou ASTgt; LSN, conforme definido usando os
critérios do National Cancer Institute de disfunção
hepática, n = 76) em comparação com pacientes com função hepática
normal (bilirrubina total e AST ≤ LSN, n = 708) em análise
farmacocinética da população.

Não foram encontradas diferenças clinicamente importantes no
clearance de Ipilimumab (substância ativa) entre os
pacientes com insuficiência hepática leve e função hepática normal.
O Ipilimumab (substância ativa) não foi estudado em pacientes com
insuficiência hepática moderada (bilirrubina total gt; 1,5 x a 3 x
LSN e qualquer AST) ou grave (bilirrubina totalgt; 3 x LSN e
qualquer AST).

Cuidados de Armazenamento do Yervoy

Conservar o produto sob refrigeração de 2ºC a 8ºC. Não congele.
Proteja os frascos da luz.  

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparo, manter sob refrigeração (2ºC a 8ºC) por não mais
que 24 horas. 

Características físicas e
organolépticas 

Yervoy é um líquido límpido a ligeiramente opalescente, incolor
a amarelo pálido. Poucas partículas podem estar
presentes.  

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança
no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo. 

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Yervoy

Reg. MS – 1.0180.0402 

Responsável Técnico: 

Dra. Elizabeth M. Oliveira – CRF-SP nº 12.529 

Fabricado por: 

Baxter Pharmaceutical Solutions LLC 
927 South Curry Pike 
Bloomington, Indiana – EUA  

Importado por: 

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA. 
Rua Verbo Divino, 1711 – Chácara Santo Antônio – São Paulo –
SP 
CNPJ 56.998.982/0001-07 

Venda sob prescrição médica. 

Uso restrito a hospitais.

Yervoy, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.