Xultophy

• Não produz insulina suficiente para controlar o nível de açúcar
  em seu sangue; ou
• Não é capaz de utilizar a insulina adequadamente.

Xultophy e medicamentos orais para diabetes

Xultophy é usado em combinação com antidiabéticos orais como
metformina, pioglitazona e sulfonilureia.

Xultophy é prescrito quando antidiabéticos orais (usados
isoladamente ou em combinação com terapia GLP-1 ou com insulina
basal) não são suficientes para controlar os seus níveis de açúcar
no sangue.

Como o Xultophy funciona?

Xultophy contém dois princípios ativos que ajudam o seu
corpo a controlar a sua glicemia

Insulina degludeca

Uma insulina basal de ação prolongada, que reduz os seus níveis
de açúcar no sangue.

Liraglutida

Um “agonista do receptor de GLP-1”, que ajuda o seu corpo a
produzir mais insulina durante as refeições e diminui a quantidade
de açúcar produzida pelo seu organismo.

Contraindicação do Xultophy

Não use Xultophy se você for alérgico à insulina degludeca
ou liraglutida ou qualquer um dos outros componentes deste
medicamento.

Como usar o Xultophy

Leia estas instruções com atenção antes de utilizar seu sistema
de aplicação Xultophy.

Não inicie o uso do sistema de aplicação sem antes ter recebido
uma prévia instrução de seu médico ou enfermeiro.

Comece verificando seu sistema de aplicação para ter certeza que
ele contém Xultophy 100 U/mL + 3,6 mg/mL. Veja as ilustrações a
seguir para conhecer as diferentes partes de seu sistema de
aplicação e agulha.

Se você for cego ou tiver visão reduzida e não puder ler o
contador de dose do sistema de aplicação, não o utilize sem ajuda.
Peça ajuda a uma pessoa com boa visão, que tenha sido treinada para
utilizar o sistema de aplicação Xultophy.

Xultophy é um medicamento que contém insulina degludeca e
liraglutida.

Xultophy é aplicado em regime de unidades. Uma unidade de
Xultophy contém 1 unidade de insulina degludeca + 0,036 mg de
liraglutida.

Seu sistema de aplicação já vem preenchido com 3 mL da
solução injetável de Xultophy, que dispensa doses a partir
de:

• 1 unidade da dose;
• Até um máximo de 50 unidades (50 unidades de insulina degludeca
  + 1,8 mg de liraglutida).

O sistema de aplicação fornece doses em incrementos de 1
unidade.

Não faça qualquer conversão de sua dose. As unidades marcadas
correspondem ao número mostrado no contador de dose.

Este sistema de aplicação foi desenvolvido para ser utilizado
com as agulhas descartáveis NovoFine.

As agulhas de injeção não estão incluídas na embalagem de
Xultophy.

Informação importante: Preste atenção especial a estas
observações, uma vez que são importantes para o uso seguro do
sistema de aplicação.

Sistema de aplicação preenchido e agulha

Prepare seu sistema de aplicação com uma agulha
nova

1. Verifique o nome e a cor do rótulo de seu sistema de aplicação
   para ter certeza que ele contém Xultophy. Isto é especialmente
   importante se você faz uso de mais de um tipo de medicamento
   injetável. O uso do medicamento errado pode ser perigoso para sua
   saúde.
2. Retire a tampa da caneta.

3. Verifique se a solução do seu sistema de aplicação está límpida
   e incolor. Observe através da janela do sistema de aplicação. Se a
   solução estiver turva, não utilize o sistema de aplicação.

4. Pegue uma agulha nova e retire o selo protetor.

5. Empurre a agulha no sistema de aplicação. Gire até que esteja
   presa.

6. Puxe a tampa externa da agulha e a guarde-a para ser usada
   depois. Você precisará dela após a injeção, para remover a agulha
   do sistema de aplicação com segurança.

7. Puxe a tampa interna da agulha e jogue-a fora. Se você tentar
   colocá-la novamente, você poderá se ferir acidentalmente com a
   agulha. Uma gota da solução de Xultophy poderá aparecer na ponta da
   agulha. Isto é normal, mesmo assim, você ainda deve verificar o
   fluxo de Xultophy.

8. Não encaixe uma agulha nova ao seu sistema de aplicação até que
   você esteja pronto para administrar sua injeção.

Sempre utilize uma agulha nova para cada injeção. Isto
poderá evitar o entupimento da agulha, contaminação, infecção e
administração imprecisa de dose.

Nunca utilize uma agulha entortada ou
danificada.

Verifique o fluxo de Xultophy

1. Gire o seletor de dose para selecionar 2 unidades.
   Certifique-se de que o contador de dose esteja mostrando 2. O
   contador de dose e o indicador de dose mostram quantas unidades de
   Xultophy você selecionou.

2. Segure o sistema de aplicação com a agulha apontada para cima.
   Bata suavemente na parte superior do sistema de aplicação algumas
   vezes para permitir que as bolhas de ar subam para o topo.

3. Pressione e segure o botão de aplicação até que o contador de
   dose retorne para 0 (zero). O 0 (zero) deve estar alinhado com o
   indicador de dose. Uma gota da solução de Xultophy deve aparecer na
   ponta da agulha.

Uma pequena gota poderá permanecer na ponta da agulha, mas esta
não será injetada.

Se nenhuma gota aparecer, repita as etapas por até 6 vezes. Se
ainda não houver uma gota, troque a agulha e repita as etapas mais
uma vez. Se mesmo assim uma gota da solução de Xultophy não
aparecer, descarte o sistema de aplicação e utilize um novo.

Sempre se certifique de que uma gota aparece na ponta da
agulha antes de utilizar o sistema de aplicação. Isto garante o
fluxo correto de Xultophy.

Se nenhuma gota aparecer, não injete Xultophy, mesmo que
o contador de dose esteja se movendo. Isto pode indicar que a
agulha esteja entupida ou danificada.

É importante sempre verificar o fluxo antes da
aplicação. Se você não verificar o fluxo de Xultophy, você pode
receber uma dose menor, ou até mesmo nenhuma dose. Isso pode levar
a um alto nível de açúcar no sangue.

Selecione sua dose

1. Gire o seletor de dose até que o contador de dose mostre a dose
   prescrita. O contador de dose mostra a dose em unidades.
2. Se você selecionar uma dose errada, você pode girar o seletor
   de dose para frente ou para trás para corrigir a dose.
3. O sistema de aplicação pode selecionar doses de até 50 unidades
   no máximo.
4. O seletor de dose altera o número de unidades selecionadas.
   Apenas o contador e o indicador de dose mostram quantas unidades
   você selecionou por dose. Você pode selecionar até 50 unidades por
   dose.
5. No caso de seu sistema de aplicação conter menos que 50
   unidades, o contador de dose pára no número de unidades
   restantes.
6. O seletor de dose faz um clique diferente quando girado para
   frente, para trás ou se passa o número de unidades restante. Não
   conte os cliques do sistema de aplicação.

Sempre utilize o contador de dose e o indicador de dose
para ver quantas unidades você selecionou antes de aplicar o
medicamento. Não conte os cliques do sistema de aplicação. Se você
selecionar e aplicar uma dose incorreta, seu nível de açúcar no
sangue pode aumentar ou diminuir.

Não utilize a escala do sistema de aplicação. Ela mostra
apenas a quantidade aproximada de Xultophy que resta em seu sistema
de aplicação.

Quanto resta de Xultophy?

A escala do sistema de aplicação lhe mostra aproximadamente
quanto de Xultophy resta no sistema.

Para verificar precisamente a quantidade de Xultophy que
resta, utilize o contador de dose:

1. Gire o seletor de dose até que o contador de dose pare.
2. Se o contador de dose exibir 50, isso significa que restam pelo
   menos 50 unidades em seu sistema de aplicação. Se o contador de
   dose mostrar menos que 50, o número mostrado é o número de unidades
   restantes no seu sistema de aplicação.
3. Se você precisar de mais Xultophy do que a quantidade restante
   em seu sistema de aplicação, você poderá dividir sua dose entre
   dois sistemas de aplicação.

Tome muito cuidado para calcular corretamente se você
estiver dividindo sua dose. Se você tiver dúvida para dividir sua
dose, injete a dose completa com um sistema de aplicação
novo.

Se você dividir sua dose incorretamente, você irá
injetar uma dose maior ou menor do medicamento e isso pode aumentar
ou diminuir seu nível de açúcar no sangue.

Injete sua dose

1. Insira a agulha em sua pele conforme demonstrado por seu médico
   ou enfermeiro.
2. Certifique-se de que você pode ver o contador de dose. Não o
   cubra com seus dedos. Isto pode interromper a injeção.

3. Pressione e segure o botão de aplicação até que o contador de
   dose mostre 0 (zero). O 0 (zero) deve estar alinhado ao indicador
   de dose. Então você poderá ouvir ou sentir um clique.

4. Mantenha a agulha inserida em sua pele depois que o contador de
   dose tiver retornado para o 0 (zero) e conte lentamente até 6.

5. Se a agulha for removida antes, você poderá ver um fluxo de
   Xultophy saindo da ponta da agulha. Se isto ocorrer, significa que
   a dose completa não foi aplicada e você deverá aumentar a
   frequência da verificação do seu açúcar no sangue.
6. Retire a agulha de sua pele. Se aparecer um pouco de sangue no
   local da injeção, pressione suavemente. Não esfregue a área.

7. Você poderá ver uma gota da solução de Xultophy na ponta da
   agulha após a injeção. Isto é normal e não afeta sua dose.

Sempre observe o contador de dose para saber quantas unidades
está injetando.

Segure o botão de aplicação até que o contador de dose mostre 0
(zero). Se o contador de dose não retornar ao zero, isso significa
que a dose total selecionada não foi aplicada, o que pode levar a
um aumento do nível de açúcar no sangue.

Como identificar uma agulha entupida ou
danificada?

Se não aparecer o 0 (zero) no contador de dose após pressionar
continuamente o botão de aplicação, você pode ter utilizado uma
agulha entupida ou danificada. Neste caso – você não recebeu nada
de Xultophy – mesmo que o contador de dose tenha se movido da dose
original que você configurou.

O que fazer quando a agulha estiver
entupida?

Troque a agulha conforme descrito na seção 5 e repita todas as
etapas a partir da seção 1 — Prepare seu sistema de aplicação
com uma agulha nova.

Certifique-se de selecionar a dose completa que você
precisa.

Nunca toque no contador de dose ao injetar. Isto pode
interromper a injeção.

Após sua injeção

1. Direcione a ponta da agulha para a tampa externa da agulha sob
   uma superfície plana sem tocar na agulha ou na tampa externa da
   agulha.

2. Assim que a agulha estiver tampada, empurre cuidadosamente a
   tampa externa da agulha completamente.
3. Desrosqueie a agulha e a descarte cuidadosamente, conforme
   mostrado pelo seu médico ou enfermeiro.

4. Coloque a tampa em seu sistema de aplicação após cada uso para
   proteger Xultophy da luz.

5. Sempre descarte a agulha após cada injeção para garantir
   injeções seguras e evitar o entupimento da agulha. Se a agulha
   estiver entupida, você não injetará nada de Xultophy.
6. Quando o sistema de aplicação estiver vazio, descarte-o sem a
   agulha rosqueada, conforme instruído por seu médico, enfermeiro,
   farmacêutico ou pela autoridade sanitária local.

Nunca tente colocar a tampa interna da agulha novamente
na agulha. Você poderá se ferir com a agulha.

Sempre retire a agulha de seu sistema de aplicação após
cada injeção. Isto pode evitar o entupimento da agulha,
contaminação, infecção, vazamento de Xultophy e administração de
dose imprecisa.

Informações importantes adicionais

• Sempre mantenha um sistema de aplicação extra e agulhas novas,
  para usá-los em casos de perda ou danificação;
• Sempre mantenha seu sistema de aplicação e agulhas fora da
  vista e alcance de outros, principalmente crianças;
• Nunca compartilhe seu sistema de aplicação com outras pessoas.
  Seu medicamento pode ser prejudicial para a saúde delas;
• Nunca compartilhe suas agulhas com outras pessoas. Isso poderá
  levar à infecção cruzada;
• Os cuidadores devem ser muito cautelosos ao manusear agulhas
  usadas – para evitar lesões e infecção cruzada.

Cuidados com seu sistema de aplicação

• Nunca deixe o sistema de aplicação no carro ou em outro lugar
  onde possa ficar exposto a muito calor ou muito frio;
• Não armazene seu sistema de aplicação em temperaturas acima de
  30°C;
• Não exponha seu sistema de aplicação à poeira, sujeira ou
  líquidos;
• Não lave, mergulhe ou lubrifique seu sistema de aplicação. Se
  necessário, limpe-o com um detergente suave em um pano úmido;
• Não derrube seu sistema de aplicação ou bata contra superfícies
  duras. Se você derrubar ou suspeitar de algum problema, encaixe uma
  agulha nova e verifique o fluxo de Xultophy antes de injetar;
• Não tente repor o conteúdo do sistema de aplicação. Uma vez que
  estiver vazio, ele deve ser descartado;
• Não tente consertar seu sistema de aplicação ou
  desmontá-lo.

Sempre use Xultophy exatamente conforme orientado pelo seu
médico. Você deve consultar seu médico, enfermeiro ou farmacêutico
em caso de dúvida.

Seu médico informará:

• Quanto de Xultophy você precisará por dia;
• Quando verificar o seu nível de açúcar no sangue;
• Como ajustar a dose.

A sua dose de Xultophy é aplicada em regime de unidades. O
contador de dose no sistema de aplicação mostra o número de
unidades.

Posologia do Xultophy

Xultophy deve ser aplicado uma vez ao dia por via subcutânea a
qualquer hora do dia, preferencialmente no mesmo horário todos os
dias. Escolha um horário que seja mais confortável pra você.

Se não for possível usar Xultophy no mesmo horário todos os
dias, ele pode ser utilizado em um horário diferente do dia. No
entanto, certifique-se de manter um mínimo de 8 horas entre as
doses.

Você não precisa aplicar Xultophy junto com uma refeição.

Sempre siga a orientação do seu médico para a dose e ajuste de
dose.

Se você quiser mudar a sua dieta habitual, verifique antes com
seu médico, farmacêutico ou enfermeiro, pois uma mudança na dieta
pode alterar a sua necessidade de Xultophy.

Como manusear Xultophy

Xultophy é um sistema de aplicação preenchido com seletor de
dose.

Xultophy é aplicado em regime de unidades. O contador de dose no
sistema de aplicação mostra o número de unidades.

Uma unidade de Xultophy contém 1 unidade de insulina degludeca e
0,036 mg de liraglutida.

A dose máxima diária é de 50 unidades de Xultophy (50 unidades
de insulina degludeca e 1,8 mg de liraglutida).

Leia atentamente as instruções de uso do sistema de aplicação e
use-o conforme descrito.

Sempre verifique o rótulo do sistema de aplicação antes da
aplicação para garantir que você está usando o medicamento
correto.

Como aplicar

Antes de usar Xultophy pela primeira vez, o seu médico ou
enfermeiro lhe mostrará como usá-lo.

Xultophy é aplicado sob a pele (por via subcutânea). Não aplique
na veia ou no músculo.

Os melhores lugares para a aplicação são a frente das coxas,
parte superior dos braços ou na barriga (abdomen).

Alterne o local da aplicação, dentro de uma mesma região onde
você costuma aplicar todos os dias, para reduzir o risco de
desenvolver nódulos e deformação da pele.

As instruções detalhadas do uso estão incluídas no final desta
bula.

Não use Xultophy se:

• O sistema de aplicação estiver danificado ou não tiver sido
  armazenado corretamente;
• A solução que você enxerga através do visor do sistema de
  aplicação não estiver límpida e incolor.

Uso em pacientes idosos (65 anos ou mais)

Xultophy pode ser usado em pacientes idosos, mas se você for
idoso, você pode precisar verificar seu nível de açúcar no sangue
mais regularmente. Converse com o seu médico sobre mudanças na sua
dose.

Considerando que a experiência clinica em pacientes acima de 75
anos é bastante limitada, deve-se usar com cautela.

Se você tiver problemas nos rins ou fígado

Se você tiver problemas renais ou hepáticos, pode ser necessário
verificar o seu nível de açúcar no sangue mais regularmente.
Converse com seu médico sobre mudanças na sua dose.

Se você parar de usar Xultophy

Não pare de usar Xultophy sem conversar com o seu médico. Se
você parar de usar Xultophy, isso pode aumentar muito seu nível de
açúcar no sangue.

Se você tiver dúvidas sobre como usar este medicamento, pergunte
ao seu médico, enfermeiro ou farmacêutico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários,
as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Xultophy?

Se você se esquecer de aplicar uma dose, aplique a dose
esquecida assim que lembrar, garantindo um mínimo de 8 horas entre
as doses. Se você descobrir que esqueceu de aplicar sua dose
anterior quando for hora de aplicar a próxima dose regular
programada, não tome uma dose dupla.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Xultophy

Leia atentamente esta bula antes de iniciar o uso deste
medicamento, ela contém informações importantes para você.

Mantenha esta bula com você. Você pode precisar lê-la
novamente.

Se você tiver dúvidas adicionais, consulte seu médico,
enfermeiro ou farmacêutico.

Este medicamento foi prescrito a você. Não o dê para outras
pessoas, pois poderá causar danos até mesmo se os sintomas forem
semelhantes aos seus.

Se você apresentar qualquer efeito adverso, converse com o seu
médico, farmacêutico ou enfermeiro. Isto inclui qualquer possível
efeito adverso não mencionado nesta bula.

Fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de
utilizar Xultophy.

Não use Xultophy se você tiver diabetes mellitus tipo 1
ou se você tiver “cetoacidose” (uma condição com um acúmulo de
ácido no sangue).

O uso de Xultophy não é recomendado em pacientes com doença
inflamatória intestinal ou esvaziamento gástrico prolongado
(gastroparesia diabética).

Tenha atenção especial quando estiver usando
Xultophy

Baixo nível de açúcar no sangue
(hipoglicemia)

Se o açúcar no sangue estiver baixo, siga a orientação no item
‘Reações Adversas’.

Alto nível de açúcar no sangue
(hiperglicemia)

Se o açúcar no sangue estiver elevado, siga a orientação no item
‘Reações Adversas’.

Informe o seu médico caso você:

• Tenha problemas oculares (nos olhos). Melhoras repentinas no
  controle glicêmico podem piorar os problemas oculares diabéticos
  temporariamente. As melhorias de longo prazo no controle glicêmico
  podem aliviar os problemas oculares;
• Tiver ou tenha tido uma doença da tireoide.

Informações importantes para saber enquanto você estiver
usando este medicamento:

• Se você tiver uma dor de estômago aguda, que não desaparece,
  informe o seu médico – isso pode ser um sinal de inflamação do
  pâncreas (pancreatite aguda);
• Desidratação (perda de líquidos do organismo) pode acontecer se
  você estiver se sentindo mal ou estiver enjoado (náusea ou vômito)
  ou se tiver diarreia – é importante beber bastante líquido para
  interromper a desidratação.

Crianças e adolescentes

Xultophy não deve ser usado em crianças e adolescentes com menos
de 18 anos de idade. Não há experiências com Xultophy em crianças e
adolescentes com menos de 18 anos de idade.

Gravidez e amamentação

Não utilize Xultophy se estiver grávida ou planejando
engravidar. Não é conhecido se Xultophy afeta o bebê.

Não use Xultophy se você estiver amamentando. Não é conhecido se
Xultophy passa para o leite materno.

Informe o seu médico se estiver grávida, se acha que
pode estar grávida ou caso esteja planejando ter um
bebê.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Dirigindo e operando máquinas

Níveis baixos (hipoglicemia) ou altos (hiperglicemia) de açúcar
no sangue podem afetar sua capacidade de dirigir ou utilizar
quaisquer ferramentas ou máquinas.

Se seu nível de açúcar no sangue está alto ou baixo, sua
habilidade para concentrar-se ou reagir pode estar afetada. Isto
pode ser perigoso para você e para os outros.

Consulte seu médico para saber se você pode dirigir se
você:

• Frequentemente fica com o nível de glicose no sangue muito
  baixo;
• Acha difícil reconhecer os sinais de quando o nível de açúcar
  no sangue está muito baixo.

Informações importantes sobre alguns dos componentes de
Xultophy

Xultophy contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose. Isso
significa que o medicamento é essencialmente ‘livre de sódio’.

Reações Adversas do Xultophy

Como todos os medicamentos, Xultophy pode causar efeitos
colaterais, embora nem todas as pessoas os apresentem.

Os seguintes efeitos colaterais podem ocorrer com este
medicamento:

Reação muito comum (pode ocorrer em mais de 1 em 10
pacientes)

Baixo nível de açúcar no sangue.

Se o seu nível de açúcar no sangue baixar, você pode desmaiar
(ficar inconsciente). Casos graves de hipoglicemia podem causar
danos cerebrais e podem ser fatais. Se você apresentar sinais de
baixo nível de açúcar no sangue, tome medidas para aumentar o seu
nível de açúcar no sangue imediatamente.

Reação comum (pode ocorrer em até 1 em 10
pacientes)

• Apetite reduzido;
• Sensação de enjoo (náusea ou vômito);
• Diarreia;
• Constipação;
• Indigestão (dispepsia);
• Inflamação do revestimento do estômago (gastrite);
• Dor de estômago;
• Azia ou inchaço – estes geralmente desaparecem após alguns dias
  ou semanas;
• Reações no local da aplicação. Os sinais podem incluir
  hematoma, sangramento, dor, vermelhidão, urticária, inchaço ou
  coceira – estes geralmente desaparecem após alguns dias. Procure
  seu médico se eles não desaparecem após algumas semanas. Pare de
  usar Xultophy e procure um médico imediatamente se eles se tornarem
  sérios;
• Aumento das enzimas pancreáticas, como lipase e amilase.

Reação incomum (pode ocorrer em até 1 em 100
pacientes)

• Urticária;
• Reações alérgicas (hipersensibilidade) tais como erupção
  cutânea, comichão e inchaço da face;
• Desidratação (perda de líquidos do organismo) – é importante
  beber bastante líquido para interromper a desidratação;
• Arrotos (eructação) e gases (flatulência);
• Erupção cutânea;
• Coceira;
• Alterações da pele no local de aplicação (lipodistrofia) – o
  tecido adiposo sob a pele pode atrofiar (lipoatrofia) ou ficar mais
  espesso (lipohipertrofia). Alterar o local de aplicação a cada vez
  que utilizar pode reduzir o risco dessas alterações na pele. Se
  você observar essas alterações na pele, converse com o seu médico
  ou enfermeiro. Se você continuar injetando no mesmo lugar, essas
  mudanças podem tornar-se mais graves e afetar a quantidade de
  medicamento que o seu corpo recebe a partir do sistema de
  aplicação;
• Aumento da frequência cardíaca;
• Cansaço;
• Cálculos biliares;
• Vesícula biliar inflamada.

Desconhecidos (a frequência não pode ser estimada a
partir dos dados disponíveis)

• Inflamação do pâncreas (pancreatite);
• Inchaço dos braços ou pernas (edema periférico) – quando você
  começar a usar o medicamento pela primeira vez, seu organismo pode
  reter mais água do que deveria. Isso causa o inchaço em seus
  tornozelos e outras articulações. Isso geralmente é de curta
  duração;
• Reação alérgica grave (reação anafilática).

Se você apresentar uma reação alérgica grave a qualquer
um dos componentes de Xultophy, pare de usar Xultophy e procure um
médico imediatamente.

Os sinais de uma reação alérgica grave são:

• Reações locais que se espalham para outras partes do seu
  corpo;
• Você subitamente se sente mal com transpiração;
• Você tem dificuldade para respirar;
• Seus batimentos cardíacos aumentam ou você sente tonturas.

Efeitos gerais do tratamento do diabetes

Baixo nível de açúcar no sangue
(hipoglicemia)

O baixo nível de açúcar no sangue pode ocorrer se
você:

• Ingerir álcool;
• Se exercitar mais do que o habitual;
• Comer muito pouco ou esquecer uma refeição;
• Usar muito Xultophy.

Sinais de alerta de baixo nível de açúcar no sangue – estes
podem surgir subitamente

Dor de cabeça, fala arrastada, batimento cardíaco acelerado,
suor frio, pele pálida e fria, sensação de enjoo (náusea), sensação
de muita fome, tremedeira, sensação de nervosismo ou preocupação,
cansaço anormal, fraqueza e sonolência ou confusão, dificuldade de
concentração, alterações de curta duração em sua visão.

O que fazer se você apresentar baixo nível de açúcar no
sangue:

Ingerir comprimidos de glicose ou outros alimentos com alto teor
de açúcar – como doces, biscoitos ou suco de frutas (sempre
carregue consigo comprimidos de glicose ou alimentos com alto teor
de açúcar, por precaução).

Meça o seu nível de açúcar no sangue, se possível, e descanse.
Você pode precisar medir o seu nível de açúcar no sangue mais de
uma vez. Isso porque a melhora do seu nível de açúcar no sangue
pode não acontecer imediatamente.

Espere até que os sinais de baixo nível de açúcar no sangue
tenham desaparecido ou que o seu nível de açúcar no sangue tenha se
estabilizado. Em seguida, continue com o seu medicamento como de
costume.

O que os outros precisam fazer se você
desmaiar:

Diga a todos com quem você convive que você tem diabetes.
Diga-lhes o que pode acontecer se o seu nível de açúcar no sangue
baixar, incluindo o risco de desmaiar.

Avise-os que se você desmaiar, eles devem virá-lo (a) de
lado; conseguir ajuda médica imediatamente; não lhe dar qualquer
alimento ou bebida – porque você pode engasgar.

Você pode se recuperar mais rapidamente do desmaio com uma
injeção de glucagon. Isso só pode ser administrado por alguém que
saiba como usá-la.

Se você receber glucagon, você precisará de açúcar ou de um
alimento açucarado assim que você se restabelecer.

Se você não responder a uma injeção de glucagon, você terá que
ser tratado em um hospital.

Se o baixo nível de açúcar no sangue (grave) não for tratado ao
longo do tempo, ele poderá causar danos cerebrais. Isso pode ser de
curta ou de longa duração e poderá até mesmo causar morte.

Fale com o seu médico se:

• O seu nível de açúcar no sangue ficou tão baixo que você
  desmaiou;
• Você já aplicou uma injeção de glucagon;
• Recentemente você apresentou baixo nível de açúcar no sangue
  algumas vezes.

Isto porque a aplicação de Xultophy, alimentação ou exercícios
talvez devam ser ajustados.

Alto nível de açúcar no sangue
(hiperglicemia)

O alto nível de açúcar no sangue pode ocorrer se
você:

• Ingerir bebida alcoólica;
• Se exercitar menos do que o habitual;
• Xomer mais do que o habitual;
• Adquirir uma infecção ou febre;
• Não tiver aplicado Xultophy o suficiente, continuar usando
  menos Xultophy do que você precisa, se esquecer de usar Xultophy ou
  parar de usar Xultophy sem conversar com o seu médico.

Sinais de alerta de açúcar elevado no sangue – estes normalmente
aparecem gradualmente.

Pele seca e avermelhada, sensação de sono ou cansaço, boca seca,
hálito frutado (acetona), urina com mais frequência, sensação de
sede, perda de apetite, sensação de enjoo (náusea ou vômito).

Estes podem ser sinais de uma condição muito grave chamada de
cetoacidose. Este é um acúmulo de ácido no sangue porque o
organismo está usando gordura ao invés de açúcar. Se não for
tratada, isso pode levar a um coma diabético e, eventualmente, a
morte.

O que fazer se você apresentar alto nível de açúcar no
sangue:

• Teste seu nível de açúcar no sangue;
• Faça um exame de urina para cetonas;
• Procure ajuda médica imediatamente.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo
que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos
adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu
médico ou cirurgião-dentista.

Composição do Xultophy

Apresentações

Solução injetável de insulina degludeca 100 u/ml + liraglutida
3,6 mg/ml, disponível em sistema de aplicação preenchido com 3 ml
cada.

Cada embalagem contém

1 sistema de aplicação.

Via subcutânea.

Uso adulto.

Composição

Cada mL de solução injetável contém

Um sistema de aplicação preenchido contém 3 mL que equivalem a
300 unidades de insulina degludeca e 10,8 mg de liraglutida.

Uma unidade de Xultophy contém

Excipientes:

glicerina, fenol, acetato de zinco, ácido clorídrico (para
ajuste do pH), hidróxido de sódio (para ajuste do pH) e água para
injetáveis.

A insulina degludeca e a liraglutida são produzidas por
tecnologia do DNA recombinante em Saccharomyces
cerevisiae.

Superdosagem do Xultophy

Se você usar mais Xultophy do que o indicado, o seu nível de
açúcar no sangue pode baixar (hipoglicemia) ou você pode se sentir
mal ou ficar enjoado (náusea ou vômito).

Se o seu nível de açúcar no sangue baixar, veja o item ‘Reações
Adversas’.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.

Interação Medicamentosa do Xultophy

Se você também estiver tomando uma sulfonilureia (como a
glimepirida ou glibenclamida), seu médico poderá reduzir a dose de
sulfonilureia dependendo de seus níveis de açúcar no sangue.

Informações importantes para saber antes de usar este
medicamento

Se você utiliza tratamento com GLP-1

Você deve parar seu tratamento com GLP-1 antes de iniciar
Xultophy.

Se você utiliza insulina basal

Você deve parar seu tratamento com insulina basal antes de
iniciar Xultophy.

Informe o seu médico, enfermeiro ou farmacêutico se você estiver
tomando, se tomou recentemente, ou se vier a tomar quaisquer outros
medicamentos. Alguns medicamentos afetam o seu nível de açúcar
nosangue e isso pode significar que sua dose de Xultophy deve
mudar.

Os medicamentos mais comuns que podem afetar o seu
tratamento com Xultophy estão listados a seguir:

Seu nível de açúcar no sangue pode diminuir
(hipoglicemia), se você utilizar:

• Outros medicamentos para diabetes;
• Sulfonamidas – para infecções;
• Esteroides anabolizantes – como a testosterona;
• Beta-bloqueadores – para pressão alta. Eles podem tornar mais
  difícil o reconhecimento dos sinais de alerta de nível baixo de
  açúcar no sangue;
• Ácido acetilsalicílico (e medicamentos denominados
  “salicilatos”) – para dor e febre moderada;
• Inibidores da monoaminoxidase (IMAO) – para depressão;
• Inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA) – para
  alguns problemas cardíacos ou pressão alta.

Seu nível de açúcar no sangue pode aumentar
(hiperglicemia), se você utilizar:

• Danazol – medicamento que afeta a ovulação;
• Contraceptivos orais – pílula anticoncepcional;
• Hormônios da tireoide – para problemas de tireoide;
• Hormônio do crescimento – para deficiência de hormônio de
  crescimento;
• Medicamentos denominados “glicocorticoides”, como a cortisona –
  para inflamação;
• Medicamentos denominados “simpatomiméticos” como a epinefrina
  (adrenalina), salbutamol ou terbutalina – para asma;
• Medicamentos denominados “tiazidas” – para pressão arterial
  alta ou se o seu corpo estiver retendo muita água (retenção de
  água).

Octreotida e lanreotida

Usado para o tratamento de uma condição rara envolvendo excesso
de hormônio do crescimento (acromegalia). Ambos podem aumentar ou
diminuir o seu nível de açúcar no sangue;

Pioglitazona

Medicamentos usados para o tratamento do diabetes
mellitus tipo 2. Alguns pacientes com diabetes mellitus
tipo 2 de longa data e doença cardíaca ou acidente vascular
cerebral prévio, que foram tratados com pioglitazona e insulina,
apresentaram o desenvolvimento de insuficiência cardíaca.

Informe o seu médico imediatamente se você apresentar sinais de
insuficiência cardíaca, tais como falta de ar incomum ou rápido
aumento de peso ou inchaço localizado (edema).

Varfarina ou outros “afinadores” do sangue

Medicamentos utilizados para evitar a coagulação do sangue.

Informe o seu médico se você estiver tomando varfarina ou outros
“afinadores” do sangue, pois você pode precisar de um monitoramento
frequente para medir o quão espesso o seu sangue está (chamado de
‘Razão Normalizada Internacional’ ou teste INR).

Xultophy com álcool

Se você tomar bebidas alcoólicas, sua necessidade de Xultophy
pode mudar.

Seu nível de açúcar no sangue pode tanto diminuir quanto
aumentar. Seu nível de açúcar no sangue deverá ser monitorado mais
frequentemente do que o usual.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Interação Alimentícia do Xultophy

O álcool pode intensificar ou reduzir o efeito hipoglicemiante
de Liraglutida + Insulina Degludeca (substância ativa).

Ação da Substância Xultophy

Resultados de Eficácia

Em combinação com antidiabéticos orais

Em combinação com metformina isolada ou em associação
com pioglitazona

Este medicamento comparado à insulina degludeca e
liraglutida:

A eficácia e segurança deste medicamento em comparação com a
insulina degludeca e liraglutida, todos uma vez ao dia, foram
avaliadas em um estudo de 26 semanas, randomizado, controlado,
aberto, treat-to-target para pacientes com diabetes
mellitus tipo 2, com uma extensão de 26 semanas.

A dose inicial foi de 10 unidades de Liraglutida + Insulina
Degludeca (substância ativa) e 10 unidades de insulina degludeca, e
a dose foi titulada duas vezes por semana de acordo com a Tabela 1
a seguir.

Os pacientes no braço da liraglutida seguiram um esquema de
escalonamento fixo de dose, iniciando com uma dose de 0,6 mg e um
aumento semanal de 0,6 mg, até que a dose de manutenção de 1,8 mg
fosse alcançada. A dose máxima foi de 50 unidades de Liraglutida +
Insulina Degludeca (substância ativa), enquanto que para o braço da
insulina degludeca não houve dose máxima.

Tabela 1. Titulação deste medicamento e e insulina
basal:

*Glicose plasmática automedida.

Na Figura 1, evidencia-se uma redução da HbA_1c, a
partir do valor basal até 26 semanas, de 1,9% com Liraglutida +
Insulina Degludeca (substância ativa), mostrando superioridade à
liraglutida (diferença estimada de tratamento de -0,64%,
plt;0,0001) e não-inferioridade comparada à insulina degludeca
(diferença estimada de tratamento de -0,47%, plt;0,0001).

O peso corporal foi reduzido em 0,5 kg com Liraglutida +
Insulina Degludeca (substância ativa) com uma diferença estimada de
tratamento entre Liraglutida + Insulina Degludeca (substância
ativa) e insulina degludeca de -2,22 kg (plt;0,0001), confirmando a
superioridade quando comparado à insulina degludeca (Figura 2).

Liraglutida + Insulina Degludeca (substância ativa) mostrou uma
redução estatisticamente significativa no risco global de
hipoglicemia em comparação com a insulina degludeca, confirmando a
superioridade em comparação à insulina degludeca (p=0,0023).

Conforme representado na Figura 1, os pacientes apresentaram
taxas mais baixas de hipoglicemia com Liraglutida + Insulina
Degludeca (substância ativa) independente do controle glicêmico, em
comparação com à insulina degludeca.

Após 26 semanas de tratamento, 60,4% dos pacientes tratados com
Liraglutida + Insulina Degludeca (substância ativa) atingiram um
alvo da HbA_1c lt;7% sem episódios confirmados de
hipoglicemia. A proporção foi significativamente maior do que a
observada com a insulina degludeca (40,9%, razão de probabilidades
estimada 2,28, plt;0,0001) e semelhante à observada com a
liraglutida (57,7%, razão estimada 1,13, p=0,3184). As taxas de
hipoglicemia confirmada foram menores com Liraglutida + Insulina
Degludeca (substância ativa) do que com a insulina degludeca,
independentemente do controle glicêmico, vide Figura 1.

Os principais resultados do estudo estão listados nas Figuras 1,
2 e 3 e Tabela 2 a seguir.

Figuras 1. Média (%) da HbA_1c por semana de
tratamento (superior) e taxa de hipoglicemia confirmada* por
paciente-ano de exposição vs média (%) da HbA_1c
(inferior) em pacientes com diabetes mellitus tipo 2
inadequadamente controlados com metformina isolada ou em associação
com pioglitazona:

*Hipoglicemia confirmada é definida como hipoglicemia grave
(episódio que necessita de assistência de outra pessoa) e/ou
hipoglicemia menor (glicose plasmática lt; 3,1 mmol/L (55,8 mg/dL),
independentemente dos sintomas).

As curvas são taxas médias de hipo de um modelo binomial
negativa com trajetórias de tratamento único e os símbolos são
taxas observadas de hipo vs. Hb1Ac média por quantis.

Legenda:

IDegLira = Liraglutida + Insulina Degludeca (substância
ativa).

IDeg:

 insulina degludeca.

Lira:

 liraglutida.

Taxa obs.:

 taxa observada.

PYE:

 paciente-ano de exposição.

Figura 2. Alteração média do peso corporal por semana de
tratamento em pacientes inadequadamente controlados com metformina
isolada ou em associação com pioglitazona:

Figura 3. Média cumulativa do número de episódios de
hipoglicemia* confirmada em pacientes inadequadamente controlados
com metformina isolada ou em associação com
pioglitazona.

*Hipoglicemia confirmada é definida como hipoglicemia grave
(episódio que necessita de assistência de outra pessoa) e/ou
hipoglicemia menor (glicose plasmática lt; 3,1 mmol/L (55,8 mg/dL),
independentemente dos sintomas).

A taxa por paciente-ano de exposição de hipoglicemia grave,
definida como um episódio que necessita de assistência de outra
pessoa, foi de 0,01 (2 pacientes em cada 825) para Liraglutida +
Insulina Degludeca (substância ativa), 0,01 (2 pacientes em cada
412) para insulina degludeca e 0,00 (0 pacientes em cada 412) para
a liraglutida. A taxa de eventos de hipoglicemia noturna foi
similar com Liraglutida + Insulina Degludeca (substância ativa) e
com insulina degludeca.

Os pacientes tratados com Liraglutida + Insulina Degludeca
(substância ativa) no geral apresentaram menos eventos adversos
gastrointestinais do que os pacientes tratados com liraglutida.
Isto pode ser devido ao aumento mais lento da dose de liraglutida
durante o início do tratamento com Liraglutida + Insulina Degludeca
(substância ativa) em comparação com o uso de liraglutida
isolada.

Dados de longo prazo (52 semanas) em pacientes
inadequadamente controlados com metformina isolada ou em associação
com pioglitazona

Este medicamento comparado à insulina degludeca e
liraglutida:

A eficácia e segurança de Liraglutida + Insulina Degludeca
(substância ativa) foram sustentadas até 52 semanas de tratamento.
A redução da HbA_1c, do valor basal basal até 52 semanas,
foi de 1,84% com Liraglutida + Insulina Degludeca (substância
ativa), com uma diferença estimada de tratamento de -0,65% em
comparação com a liraglutida (plt;0,0001) e -0,46% em comparação
com a insulina degludeca (plt;0,0001).

O peso corporal foi reduzido em 0,4 kg com uma diferença
estimada de tratamento entre Liraglutida + Insulina Degludeca
(substância ativa) e a insulina degludeca de -2,80 kg (p
lt;0,0001), e a taxa de hipoglicemia confirmada permaneceu em 1,8
eventos por paciente-ano de exposição, mantendo uma redução
significativa no risco geral de hipoglicemia confirmada em
comparação com a insulina degludeca.

Em combinação com sulfonilureia isolada ou em associação
com metformina

Liraglutida + Insulina Degludeca (substância ativa)
comparado ao placebo:

A eficácia e a segurança de Liraglutida + Insulina Degludeca
(substância ativa) em combinação com sulfonilureia isolada ou em
associação com metformina foram avaliadas em um estudo de 26
semanas, randomizado, controlado por placebo, duplo-cego,
treat-to-target para 435 pacientes com diabetes
mellitus tipo 2 dos quais 289 foram tratados com
Liraglutida + Insulina Degludeca (substância ativa).

A dose inicial foi de 10 unidades de Liraglutida + Insulina
Degludeca (substância ativa), e a dose foi titulada duas vezes por
semana. A titulação foi realizada conforme descrito na Tabela 1,
com alvo de titulação de 4 – 6 mmol/L (72-108 mg/dL).

A redução da HbA_1c, do valor basal até 26 semanas,
foi de 1,45% com Liraglutida + Insulina Degludeca (substância
ativa), mostrando superioridade ao placebo (diferença estimada de
tratamento de -1,02%, plt;0,0001). O peso corporal aumentou em 0,5
kg com Liraglutida + Insulina Degludeca (substância ativa) com uma
diferença estimada de tratamento entre Liraglutida + Insulina
Degludeca (substância ativa) e o placebo de 1,48 kg
(plt;0,0001).

Os principais resultados do estudo estão listados nas Figuras 4,
5, e 6 e Tabela 2 a seguir.

Figura 4. Média da HbA_1c (%) por semana de
tratamento em pacientes com diabetes mellitus tipo 2
inadequadamente controlados com sulfonilureia isolada ou em
associação a metformina:

IDegLira:

Liraglutida + Insulina Degludeca (substância ativa).

Figura 5. Alteração média no peso corporal por semana de
tratamento em pacientes inadequadamente controlados com
sulfonilureia isolada ou em associação a metformina:

Figura 6. Média cumulativa do número de episódios de
hipoglicemia em pacientes inadequadamente controlados com
sulfonilureia isolada ou em associação a metformina:

A taxa por paciente-ano de exposição de hipoglicemia grave foi
de 0,02 (2 pacientes em 288) para Liraglutida + Insulina Degludeca
(substância ativa) e 0,00 (0 pacientes em 146) para placebo.

Tabela 2. Resultados dos estudos de 26 semanas com
Liraglutida + Insulina Degludeca (substância ativa) em pacientes
com diabetes mellitus tipo 2 inadequadamente controlados
com metformina isolada ou em associação a pioglitazona (esquerda)
ou inadequadamente controlados com sulfonilureia isolada ou em
associação a metformina (direita):

Os Valores Basais, do Final do Estudo e de Alteração são
observados na Última Observação Levada a Termo. O intervalo de
confiança de 95% é indicado em “[]”.

*Hipoglicemia confirmada definida como hipoglicemia grave
(episódio que necessita de assistência de outra pessoa) e/ou
hipoglicemia menor (glicose plasmática lt; 3,1 mmol/L (55,8 mg/dL),
independentemente dos sintomas).
^A Desfechos com superioridade confirmada de Liraglutida
+ Insulina Degludeca (substância ativa) vs comparador.
^B plt;0,0001.
^C plt;0,05.

Transferência de terapia a partir de agonistas do
receptor de GLP-1

Este medicamento comparado à agonista do receptor de
GLP-1

A eficácia e segurança de Liraglutida + Insulina Degludeca
(substância ativa) (uma vez por dia) comparadas à terapia com
agonistas do receptor de GLP-1, foram estudadas em um estudo de 26
semanas randomizado, aberto, treat-to-target para
pacientes com diabetes mellitus tipo 2 inadequadamente
controlados com a dose máxima aprovada ou tolerada de agonista do
receptor de GLP-1 e metformina isolada (74,2%) ou em combinação com
a pioglitazona (2,5%), sulfonilureia (21,2%) ou ambos (2,1%).

A dose inicial de Liraglutida + Insulina Degludeca (substância
ativa) foi de 16 unidades (16 unidades de insulina degludeca e 0,6
mg de liraglutida) e a dose foi titulada duas vezes por semana de
acordo com a Tabela 1. Os pacientes no braço do estudo de agonista
do receptor de GLP-1 continuaram o tratamento com o agonista do
receptor de GLP-1 pré estudo.

A redução na HbA_1c do valor basal até 26 semanas foi
de 1,3% com Liraglutida + Insulina Degludeca (substância ativa),
demonstrando superioridade em comparação ao agonista do receptor de
GLP-1 (diferença estimada de tratamento -0,94, p lt; 0,001).

Os principais resultados do estudo clinico são listados na
Figura 7 e Tabela 3.

Figura 7. HbA_1c média (%) por semana de
tratamento em pacientes com diabetes mellitus tipo 2
inadequadamente controlados com agonista do receptor de
GLP-1:

IDegLira:

Liraglutida + Insulina Degludeca (substância ativa).

GLP-1 RA:

 agonista do receptor de GLP-1.

Tabela 3. Resultados do estudo de 26 semanas com
Liraglutida + Insulina Degludeca (substância ativa) em pacientes
com diabetes mellitus tipo 2 inadequadamente controlados
com agonista do receptor de GLP-1:

Os Valores Basais, do Final do Estudo e de Alteração são
observados na Última Observação Levada a Termo. O intervalo de
confiança de 95% é indicado em “[]”.

*Hipoglicemia confirmada definida como hipoglicemia grave
(episódio que necessita de assistência de outra pessoa) e/ou
hipoglicemia menor (glicose plasmática lt; 3,1 mmol/L (55,8 mg/dL),
independentemente dos sintomas).
^A Desfechos com superioridade confirmada de Liraglutida
+ Insulina Degludeca (substância ativa) vs comparador
^B plt;0,001.

A taxa por paciente-ano de exposição (percentagem de pacientes)
com hipoglicemia grave foi de 0,01 (1 pacientes em 291) para
Liraglutida + Insulina Degludeca (substância ativa) e 0,00 (0
pacientes de 199) para agonista do receptor de GLP-1.

Transferência do tratamento a partir de insulina
glargina

Liraglutida + Insulina Degludeca (substância ativa)
comparado à insulina glargina 100U:

A eficácia e segurança de Liraglutida + Insulina Degludeca
(substância ativa) comparado a insulina glargina, ambas uma vez ao
dia, foram avaliadas em estudo de 26 semanas, randomizado, aberto,
treat-to-target para pacientes com diabetes
mellitus tipo 2 inadequadamente controlados com insulina
glargina (20-50 unidades) e metformina. A dose inicial de
Liraglutida + Insulina Degludeca (substância ativa) foi de 16
unidades e para insulina glargina a dose inicial foi igual à dose
pré-estudo. A dose foi titulada duas vezes por semana de acordo com
a Tabela 1. A dose máxima permitida foi de 50 unidades para
Liraglutida + Insulina Degludeca (substância ativa), enquanto não
houve dose máxima para insulina glargina.

A redução na HbA_1c do valor basal até 26 semanas foi
de 1,8% para Liraglutida + Insulina Degludeca (substância ativa) e
1,1% com insulina glargina, confirmando a superioridade de
Liraglutida + Insulina Degludeca (substância ativa) em comparação
com a insulina glargina (diferença estimada de tratamento -0,59, p
lt; 0,001).

O peso corporal foi reduzido em 1,4 Kg com Liraglutida +
Insulina Degludeca (substância ativa) e aumentado em 1,8 Kg com
insulina glargina com diferença estimada de tratamento entre
Liraglutida + Insulina Degludeca (substância ativa) e insulina
glargina de -3,20 Kg, confirmando a superioridade de Liraglutida +
Insulina Degludeca (substância ativa) comparado à insulina glargina
(plt;0,001).

Após 26 semanas de tratamento, não houve diferença
estatisticamente significativa em GPJ entre Liraglutida + Insulina
Degludeca (substância ativa) e insulina glargina. A dose diária da
insulina degludeca, componente de Liraglutida + Insulina Degludeca
(substância ativa), após 26 semanas de tratamento foi
estatisticamente significativa menor para Liraglutida + Insulina
Degludeca (substância ativa) comparado à dose de insulina glargina
(41 unidades versus 66 unidades, plt;0,001), resultando
num efeito poupador de insulina de Liraglutida + Insulina Degludeca
(substância ativa).

A taxa global de hipoglicemia foi menor com Liraglutida +
Insulina Degludeca (substância ativa) comparado à insulina glargina
(razão de probabilidades estimada 0,43, plt;0,001), confirmando a
superioridade comparado à insulina glargina.

Após 26 semanas de tratamento, 54,3% dos pacientes tratados com
Liraglutida + Insulina Degludeca (substância ativa) atingiram o
alvo de HbA_1c lt;7% sem episódios de hipoglicemia
confirmada, em comparação a 29,4% dos pacientes tratados com
insulina glargina (razão de probabilidades estimada 3,24,
plt;0,001). A taxa de hipoglicemia grave por paciente-ano de
exposição foi de 0,00 (0 pacientes em cada 278) para Liraglutida +
Insulina Degludeca (substância ativa) e 0,01 (1 em cada 279) para
insulina glargina.

A taxa de hipoglicemia noturna foi estatisticamente
significativa menor com Liraglutida + Insulina Degludeca
(substância ativa) comparado à insulina glargina (razão de
probabilidades estimada 0,17 plt;0,01). Liraglutida + Insulina
Degludeca (substância ativa) melhorou significativamente a saúde
física global e o gerenciamento do tratamento do diabetes e reduziu
significativamente a dificuldade do tratamento comparado à insulina
glargina.

Os principais resultados do estudo estão listados nas Figuras 8,
9, 10 e Tabela 4.

Figura 8. HbA_1c média (%) por semana de
tratamento em pacientes com diabetes mellitus tipo 2
inadequadamente controlados com insulina glargina:

Figura 9. Alteração média do peso corporal por semana de
tratamento em pacientes inadequadamente controlados com insulina
glargina:

Figura 10. Média cumulativa do número de episódios de
hipoglicemia em pacientes inadequadamente controlados com insulina
glargina:

Tabela 4. Resultados de um estudo de 26 semanas com
Liraglutida + Insulina Degludeca (substância ativa) em pacientes
com diabetes mellitus tipo 2 inadequadamente controlados
com insulina glargina:

Os Valores Basais, do Final do Estudo e de Alteração são
observados na Última Observação Levada a Termo. O intervalo de
confiança de 95% é indicado em “[]”.

*Hipoglicemia confirmada definida como hipoglicemia grave
(episódio que necessita de assistência de outra pessoa) e/ou
hipoglicemia menor (glicose plasmática lt; 3,1 mmol/L (55,8 mg/dL),
independentemente dos sintomas).
^A Desfechos com superioridade confirmada de Liraglutida
+ Insulina Degludeca (substância ativa) vs comparador.
^B plt;0,0001.
^c A dose média de insulina glargina pré-estudo foi 32
unidades.

Transferência do tratamento a partir de uma insulina
basal

Este medicamento comparado à insulina
degludeca

A eficácia e segurança de Liraglutida + Insulina Degludeca
(substância ativa) em comparação com a insulina degludeca, ambos
uma vez ao dia, foram avaliadas em um estudo de 26 semanas,
randomizado, duplo cego, treat-to-target para pacientes
com diabetes mellitus tipo 2 inadequadamente controlados
com insulina basal (20-40 unidades) e metformina isolada ou em
associação com sulfonilureia/glinidas. A insulina basal e a
sulfonilureia/glinidas foram descontinuadas na randomização.

A dose inicial foi de 16 unidades de Liraglutida + Insulina
Degludeca (substância ativa) e 16 unidades de insulina degludeca, e
a dose foi titulada duas vezes por semana de acordo com a Tabela 1.
A dose máxima permitida foi de 50 unidades para Liraglutida +
Insulina Degludeca (substância ativa) e de 50 unidades para a
insulina degludeca.

A redução da HbA_1c, a partir do valor basal até o
final do estudo, foi de 1,9% com Liraglutida + Insulina Degludeca
(substância ativa), mostrando superioridade em relação à insulina
degludeca na dose máxima de 50 unidades (diferença estimada de
tratamento de -1,05%, plt;0,0001). O peso corporal foi reduzido em
2,7 kg com Liraglutida + Insulina Degludeca (substância ativa),
mostrando uma redução estatisticamente significativa em relação à
insulina degludeca (diferença estimada de tratamento de -2,51 kg,
plt;0,0001), e o risco global de hipoglicemia foi semelhante com
Liraglutida + Insulina Degludeca (substância ativa) e insulina
degludeca, apesar da HbA_1c do final do estudo ter sido
estatisticamente significativa menor com Liraglutida + Insulina
Degludeca (substância ativa).

Os principais resultados do estudo estão listados nas Figuras
11, 12 e 13 e Tabela 5 a seguir.

Tabela 5. Resultados de um estudo de 26 semanas com
Liraglutida + Insulina Degludeca (substância ativa) em pacientes
com diabetes mellitus tipo 2 inadequadamente controlados
com insulina basal:

Os Valores Basais, do Final do Estudo e de Alteração são
observados na Última Observação Levada a Termo. O intervalo de
confiança de 95% é indicado em “[]”.

*Hipoglicemia confirmada definida como hipoglicemia grave
(episódio que necessita de assistência de outra pessoa) e/ou
hipoglicemia menor (glicose plasmática lt; 3,1 mmol/L(55,8 mg/dL) ,
independentemente dos sintomas).
^A Desfechos com superioridade confirmada de Liraglutida
+ Insulina Degludeca (substância ativa) vs comparador.
^B plt;0,0001.
^C plt;0,05.

Após 26 semanas de tratamento, 48,7% dos pacientes tratados com
Liraglutida + Insulina Degludeca (substância ativa) atingiram a
meta da HbA_1c lt;7%, sem episódios confirmados de
hipoglicemia, em comparação a 15,6% dos pacientes tratados com
insulina degludeca (razão de probabilidades estimada 5,57,
plt;0,0001).

Figura 11. Média da HbA_1c (%) por semana de
tratamento em pacientes com diabetes mellitus tipo 2
inadequadamente controlados com insulina basal:

IDegLira:

 Liraglutida + Insulina Degludeca (substância ativa).

IDEG:

insulina degludeca.

Figura 12. Alteração média do peso corporal por semana
de tratamento em pacientes inadequadamente controlados com insulina
basal:

Figura 13. Média cumulativa do número de episódios de
hipoglicemia em pacientes inadequadamente controlados com insulina
basal:

A taxa por paciente-ano de posição de hipoglicemia grave foi de
0,01 (1 paciente em 199) para Liraglutida + Insulina Degludeca
(substância ativa) e de 0,00 (0 pacientes em 199) para insulina
degludeca. A taxa de eventos de hipoglicemia noturna foi semelhante
entre o tratamento de Liraglutida + Insulina Degludeca (substância
ativa) e insulina degludeca.

Outros dados clínicos

Pressão arterial:

Em pacientes inadequadamente controlados com metformina isolada
ou em associação com pioglitazona, Liraglutida + Insulina Degludeca
(substância ativa) reduziu a pressão arterial sistólica média em
1,8 mmHg em comparação com uma redução de 0,7 mmHg com insulina
degludeca e 2,7 mmHg com liraglutida. Em pacientes inadequadamente
controlados com sulfonilureia isolada ou em associação com
metformina, a redução foi de 3,5 mmHg com Liraglutida + Insulina
Degludeca (substância ativa) e de 3,2 mmHg com placebo. As
diferenças não foram estatisticamente significativas.

Em pacientes inadequadamente controlados com agonista do
receptor de GLP-1, a pressão arterial sistólica foi reduzida em 0,6
mmHg com Liraglutida + Insulina Degludeca (substância ativa) e 0,5
mmHg com agonista do receptor de GLP-1, respectivamente. As
diferenças não foram estatisticamente significativas.

Em pacientes inadequadamente controlados com insulina basal, a
redução da pressão arterial sistólica média foi de 5,4 mmHg com
Liraglutida + Insulina Degludeca (substância ativa) versus
1,7 mmHg com insulina degludeca, com uma diferença estimada de
tratamento estatisticamente significativa de -3,71 mmHg (p=0,0028)
e redução de 3,7 mmHg com Liraglutida + Insulina Degludeca
(substância ativa) versus 0,2 mmHg com insulina glargina,
com uma diferença estimada de tratamento estatisticamente
significativa de -3,57 mmHg (plt; 0,001).

Náusea:

A proporção de pacientes que relataram náusea em qualquer ponto
durante o tratamento com Liraglutida + Insulina Degludeca
(substância ativa) foi inferior a 4% e foi de natureza transitória
para a maioria dos pacientes, vide Figura 14 a seguir.

Figura 14. Percentual de pacientes com náusea por semana
de tratamento em pacientes inadequadamente controlados com
metformina isolada ou em associação com pioglitazona (figura
superior) e em pacientes inadequadamente controlados com insulina
basal (figura inferior):

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Liraglutida + Insulina Degludeca (substância ativa) é uma
associação que consiste em insulina degludeca e liraglutida, tendo
mecanismos de ação complementares para melhorar o controle
glicêmico.

A insulina degludeca é uma insulina basal, que forma
multi-hexâmeros solúveis após a aplicação subcutânea, resultando em
um depósito a partir da qual a insulina degludeca é continuamente e
lentamente absorvida na circulação, o que leva ao efeito ultralongo
constante e estável da insulina degludeca na redução da glicose,
com uma baixa variabilidade na ação da insulina no dia-a-dia.

A insulina degludeca se liga especificamente ao receptor humano
da insulina e produz os mesmos efeitos farmacológicos que a
insulina humana. O efeito de redução da glicose plasmática pela
insulina degludeca é devido a absorção da glicose após a ligação da
insulina aos receptores nas células musculares e adiposas e à
inibição simultânea da produção de glicose pelo fígado.

A liraglutida é um análogo de GLP-1 com 97% de homologia
sequencial ao GLP-1 humano, que se liga e ativa o receptor de
GLP-1.

Após a administração subcutânea, o perfil de ação
prolongado é baseado em três mecanismos:

Autoassociação, resultando em absorção lenta; ligação à albumina
e maior estabilidade enzimática para as enzimas dipeptidil
peptidase IV (DPP-IV) e endopeptidase neutra (NEP), resultando em
uma meia-vida plasmática longa.

A ação da liraglutida é mediada por uma interação específica com
receptores de GLP-1, levando a uma melhora do controle glicêmico
pela diminuição da glicemia de jejum e pós-prandial. A liraglutida
estimula a secreção de insulina de forma dependente de glicose e
reduz a secreção indevidamente alta de glucagon, também de forma
glicose-dependente. Assim, quando a glicemia está alta, a secreção
de insulina é estimulada e a secreção de glucagon é inibida.

Durante a hipoglicemia, a liraglutida diminui a secreção de
insulina e não prejudica a secreção de glucagon. O mecanismo de
redução da glicose sanguínea também envolve um pequeno
prolongamento do esvaziamento gástrico. A liraglutida reduz o peso
corporal e a massa de gordura corporal através de mecanismos que
envolvem a redução da fome e da ingestão de energia.

O GLP-1 é um regulador fisiológico do apetite e ingestão de
calorias e o receptor de GLP-1 está presente em diversas áreas do
cérebro envolvidas no controle de apetite.

Em estudos em animais, a administração periférica de liraglutida
levou a absorção em regiões específicas do cérebro incluindo o
hipotálamo, onde a liraglutida, através da ativação específica do
receptor de GLP-1, aumentou saciedade e diminuiu os sinais de fome,
conduzindo assim a reduzir o peso corporal.

Efeitos Farmacodinâmicos

Liraglutida + Insulina Degludeca (substância ativa) possui um
perfil farmacodinâmico estável, com uma duração de ação que reflete
a combinação dos perfis de ação individuais da insulina degludeca e
liraglutida, que possibilitam a administração de Liraglutida +
Insulina Degludeca (substância ativa) uma vez ao dia a qualquer
hora do dia, com ou sem alimentos. Liraglutida + Insulina Degludeca
(substância ativa) melhora o controle glicêmico através da redução
sustentável dos níveis de glicose plasmática em jejum e dos níveis
de glicemia pós-prandial após todas as refeições.

A redução da glicose pós-prandial foi confirmada em um subestudo
onde foram realizados testes de refeição padronizada de 4 horas em
pacientes não controlados com metformina isolada ou em associação
com pioglitazona.

Liraglutida + Insulina Degludeca (substância ativa) diminuiu a
excursão da glicose plasmática pós-prandial (média acima de 4
horas) significativamente mais do que a insulina degludeca.

Os resultados foram semelhantes para Liraglutida + Insulina
Degludeca (substância ativa) e a liraglutida.

Secreção de insulina / função das células
beta

Liraglutida + Insulina Degludeca (substância ativa) melhora a
função das células beta em relação à insulina degludeca conforme
avaliado pelo modelo de avaliação de homeostasia para a função das
células beta (HOMA-β). A melhora na secreção de insulina quando
comparada a insulina degludeca foi demonstrada em um subestudo
realizando-se testes de refeição padronizada de 4 horas em
pacientes não controlados com a metformina isolada ou em associação
com pioglitazona após 52 semanas de tratamento.

Eletrofisiologia Cardíaca (QTc)

O efeito de Liraglutida + Insulina Degludeca (substância ativa)
sobre o QTc não foi avaliado.

O efeito da liraglutida sobre a repolarização cardíaca foi
testada em um estudo de QTc. A liraglutida em concentrações no
estado de equilíbrio com doses diárias de até 1,8 mg não produziram
prolongamento do intervalo QTc. Para a insulina degludeca, não foi
observada diferença estatisticamente significativa entre a insulina
degludeca e o comparador na mudança a partir do período basal em
intervalos QTc com base na análise do ECG de um estudo clínico de
12 meses.

Propriedades Farmacocinéticas

Em geral, a farmacocinética da insulina degludeca e da
liraglutida não foram afetadas de forma clinicamente relevante
quando administradas como Liraglutida + Insulina Degludeca
(substância ativa) e comparados à administrações independentes de
insulina degludeca e liraglutida.

Os itens a seguir refletem as propriedades farmacocinéticas de
Liraglutida + Insulina Degludeca (substância ativa), salvo
indicação de que os dados apresentados são da administração de
insulina degludeca ou da liraglutida em monoterapia.

Absorção

A exposição global da insulina degludeca foi equivalente após a
administração de Liraglutida + Insulina Degludeca (substância
ativa) versus insulina degludeca isolada, enquanto que a
C_max foi superior em 12%. A exposição global da
liraglutida foi equivalente após a administração de Liraglutida +
Insulina Degludeca (substância ativa) versus a liraglutida
isolada, enquanto que a C_max foi menor em 23%. As
diferenças são consideradas sem relevância clínica uma vez que
Liraglutida + Insulina Degludeca (substância ativa) é iniciado e
titulado de acordo com as metas individuais de glicemia do
paciente.

As exposições da insulina degludeca e liraglutida aumentaram
proporcionalmente com a dose de Liraglutida + Insulina Degludeca
(substância ativa) dentro da faixa de dose total com base em uma
análise de farmacocinética da população.

O perfil farmacocinético de Liraglutida + Insulina Degludeca
(substância ativa) é consistente com a administração uma vez ao dia
e, a concentração no estado de equilíbrio da insulina degludeca e
liraglutida é alcançada após 2-3 dias da administração diária.

Distribuição

A insulina degludeca e a liraglutida estão amplamente ligadas às
proteínas plasmáticas (gt;99% e gt;98%, respectivamente).

Metabolismo / Biotransformação

Insulina degludeca:

A degradação da insulina degludeca é similar à da insulina
humana; todos os metabólitos formados são inativos.

Liraglutida:

Durante 24 horas após a administração de uma dose única de
[3H]-liraglutida radiomarcada em indivíduos saudáveis, o principal
componente no plasma foi a liraglutida inalterada. Dois metabólitos
plasmáticos secundários foram detectados (≤ 9% e ≤ 5% de exposição
plasmática total ao radioisótopo).

A liraglutida é metabolizada endogenamente de forma semelhante
às proteínas grandes, sem que um órgão específico tenha sido
identificado como via principal de eliminação.

Eliminação

A meia-vida da insulina degludeca é de aproximadamente 25 horas,
e a meia vida da liraglutida é de aproximadamente 13 horas.

Pacientes idosos

A idade não teve efeito clinicamente relevante sobre a
farmacocinética de Liraglutida + Insulina Degludeca (substância
ativa) com base nos resultados de uma análise farmacocinética
populacional, incluindo pacientes adultos de até 83 anos tratados
com Liraglutida + Insulina Degludeca (substância ativa).

Sexo

O sexo não apresentou efeito clinicamente relevante sobre a
farmacocinética de Liraglutida + Insulina Degludeca (substância
ativa) com base nos resultados de uma análise farmacocinética
populacional.

Origem étnica

A origem étnica não teve efeito clinicamente relevante sobre a
farmacocinética de Liraglutida + Insulina Degludeca (substância
ativa) com base nos resultados de uma análise farmacocinética
populacional, incluindo grupos de pacientes de diferentes grupos
étnicos.

Insuficiência renal

insulina degludeca: Não há nenhuma diferença na farmacocinética
da insulina degludeca entre indivíduos saudáveis e pacientes com
insuficiência renal.

Liraglutida:

A farmacocinética da liraglutida foi avaliada em indivíduos com
vários graus de insuficiência renal em um estudo de dose única.

Os indivíduos com insuficiência renal leve (clearance
estimada de creatinina 50-80 mL/min) à grave
(clearance estimada de creatinina lt; 30 mL/min) e em
indivíduos com doença renal em estágio terminal necessitando de
diálise foram incluídos no estudo. A insuficiência renal não teve
nenhum efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética da
liraglutida.

Insuficiência hepática

Insulina degludeca:

Não há nenhuma diferença na farmacocinética da insulina
degludeca entre os indivíduos saudáveis e os pacientes com
insuficiência hepática.

Liraglutida:

A farmacocinética da liraglutida foi avaliada em indivíduos com
vários graus de insuficiência hepática em um estudo de dose única.
Os indivíduos com insuficiência hepática leve (pontuação de 5-6 na
escala de Child Pugh) à grave (pontuação gt; 9 na escala
de Child Pugh) foram incluídos no estudo.

A exposição não foi maior em indivíduos com função hepática
prejudicada em comparação com indivíduos saudáveis e, portanto, a
insuficiência hepática não teve nenhum efeito clinicamente
relevante na farmacocinética da liraglutida.

População pediátrica

Não foram realizados estudos com Liraglutida + Insulina
Degludeca (substância ativa) em crianças e adolescentes com menos
de 18 anos de idade.

Dados de segurança pré-clínico

O programa de desenvolvimento não clínico para insulina
degludeca/liraglutida incluiu estudos principais de toxicidade
combinada de até 90 dias de duração em uma única espécie relevante
(ratos Wistar) para apoiar o programa de desenvolvimento clínico. A
tolerância local foi avaliada em coelhos e porcos.

Os dados de segurança não clínicos não revelam qualquer
preocupação de segurança para humanos com base nos estudos de
toxicidade de dose repetida.

As reações nos tecidos locais nos dois estudos, em coelhos e
porcos, respectivamente, foram limitadas a reações inflamatórias
leves.

Não foram realizados estudos com a associação de insulina
degludeca/liraglutida para avaliar carcinogênese, mutagênese ou
comprometimento da fertilidade. Os dados a seguir são baseados em
estudos com insulina degludeca e liraglutida individualmente.

Insulina degludeca

Os dados não clínicos não revelam qualquer preocupação de
segurança para humanos com base em estudos de farmacologia de
segurança, toxicidade de dose repetida, potencial carcinogênico, e
toxicidade para a reprodução.

A taxa de mitogenicidade em relação ao potencial metabólico para
a insulina degludeca mantém-se inalterada em comparação com a
insulina humana.

Liraglutida

Os dados não-clínicos não revelam qualquer risco especial para
humanos, com base em estudos convencionais de farmacologia de
segurança, toxicidade de doses repetidas ou genotoxicidade.

Tumores não-letais de células C da tireoide foram vistos em
estudos de carcinogenicidade de dois anos em ratos e camundongos.
Em ratos, um nível de efeito adverso não observado (NOAEL) não foi
observado. Estes tumores não foram vistos em macacos tratados
durante 20 meses. Estes achados em roedores são causados por um
mecanismo não-genotóxico específico mediado pelo receptor de GLP-1,
ao qual os roedores são particularmente sensíveis. A relevância
para humanos é provavelmente baixa, mas não pode ser completamente
excluída.

Nenhum outro tumor relacionado ao tratamento foi encontrado.

Estudos em animais não indicaram efeitos prejudiciais diretos na
fertilidade, mas houve ligeiro aumento em mortes embrionárias
precoces na dose mais alta. A administração de liraglutida no meio
da gestação causou uma redução no peso materno e crescimento fetal,
com efeitos questionáveis nas costelas em ratos e variação
esquelética em coelhos. O crescimento neonatal foi reduzido em
ratos enquanto expostos a liraglutida, e persistiu no período
pós-desmame no grupo de dose alta. Não se sabe se o crescimento
diminuído de filhotes de cachorro é causado pela ingestão reduzida
de leite devido ao efeito direto do GLP-1 ou à redução da produção
de leite materno devido à ingestão calórica diminuída.

Cuidados de Armazenamento do Xultophy

Antes do primeiro uso

Armazenar sob refrigeração entre 2°C e 8°C. Mantenha distante do
compartimento do congelador. Não congelar. Mantenha o sistema de
aplicação tampado para proteger da luz.

Após o primeiro uso

Após o primeiro uso, válido por 21 dias, quando armazenado em
temperatura ambiente de até 30°C ou sob refrigeração entre 2 °C e 8
°C. Não congelar.

Mantenha o sistema de aplicação tampado para proteger da
luz.

Não armazene o produto sob temperaturas acima de 30°C.

O produto deve ser descartado após 21 dias do primeiro uso.

Medicamentos não devem ser descartados pelo encanamento ou lixo
doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como descartar medicamentos
que não são mais necessários. Estas medidas ajudarão a proteger o
meio ambiente.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

A data de validade se refere ao último dia do mês
indicado.

Características físicas

Xultophy é uma solução isotônica injetável límpida e
incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Xultophy

Registro MS 1.1766.0033

Farm. Resp.:

Luciane M. H. Fernandes
CRF-PR nº 6002

Fabricado por:

Novo Nordisk A/S
DK-2880 Bagsvaerd
Dinamarca

Importado por:

Novo Nordisk Farmacêutica do Brasil Ltda.
Rua Prof. Francisco Ribeiro, 683
CEP 83707-660
Araucária – PR
CNPJ: 82.277.955/0001-55

Disk Novo Nordisk:

0800 144488

Venda sob prescrição médica.

Xultophy, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.