Tylex

Tylex^® 30 mg é indicado para o alívio de dores de
grau moderado a intenso, como nas decorrentes de traumatismo
(entorses, luxações, contusões, distensões, fraturas),
pós-operatório, pós extração dentária, neuralgia, lombalgia, dores
de origem articular e condições similares.

Como o Tylex funciona?

Tylex^® é uma combinação de dois analgésicos, codeína
e paracetamol, que proporciona alívio de dores de intensidade leve
a intensa.

Contraindicação do Tylex

Não utilize Tylex^® se você apresenta alergia
conhecida ao paracetamol, codeína ou a qualquer um dos outros
componentes do medicamento.

A codeína é contraindicada para dor em crianças abaixo de 12
anos.

A codeína é contraindicada para o tratamento da dor
pós-operatória em crianças abaixo de 18 anos que foram submetidas à
tonsilectomia e/ou adenoidectomia.

Tylex^® é contraindicado em metabolizadores
ultrarrápidos de CYP2D6 que convertem a codeína no seu metabólito
ativo completamente e mais rápido que outras pessoas. Esses
indivíduos podem apresentar sinais de overdose/toxicidade incluindo
sintomas tais como sonolência extrema, confusão ou respiração
superficial, o que pode ser fatal.

Tylex^® é contraindicado em mães amamentado.

Como usar o Tylex

A dose deve ser ajustada de acordo com a intensidade da dor e a
resposta do paciente.

De modo geral, de acordo com o processo doloroso,
recomenda-se:

• Tylex^® 7,5 mg = 1 comprimido a cada 4 horas.
• Tylex^® 30 mg = 1 comprimido a cada 4 horas.

Em adultos, nas dores de grau mais intenso (como por exemplo, as
decorrentes de determinados pós-operatórios, traumatismos graves,
neoplasias) recomendam-se 2 comprimidos a cada 6 horas, não
ultrapassando o máximo de 8 comprimidos de Tylex^® 7,5 mg
ou Tylex^® 30 mg em um período de 24 horas.

A dose diária máxima para adultos é de:

• Fosfato de codeína = 240mg a cada 24 horas.
• Paracetamol = 4000mg a cada 24 horas.

Este medicamento não deve ser partido ou
mastigado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
o Tylex?

Você pode tomar a dose deste medicamento assim que lembrar,
desde que siga as orientações quanto ao uso e que não exceda a dose
recomendada para cada dia.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Tylex

Codeína

A codeína não é recomendada para dor em adolescentes de 12 a 18
anos de idade.

Risco de morte em metabolizadores ultrarrápidos de
codeína:

Estes indivíduos convertem codeína em seu metabólito ativo,
morfina, completamente e mais rápido que outras pessoas. Esta
conversão rápida resulta em níveis sanguíneos de morfina maiores do
que os esperados. Mesmo na posologia indicada, os indivíduos que
são metabolizadores ultrarrápidos podem ter depressão respiratória
fatal ou de ameaça à vida ou apresentar sinais de superdose (tais
como sonolência extrema, confusão ou respiração superficial).

Depressão respiratória e morte ocorreram em crianças que
receberam codeína no período pós-operatório após tonsilectomia e/ou
adenoidectomia e apresentavam evidência de serem metabolizadores
ultrarrápidas de codeína.

Crianças que são metabolizadores ultrarrápidos de codeína com
apneia obstrutiva do sono quando tratadas com codeína para dor após
tonsilectomia e/ou adenoidectomia podem ser particularmente
sensíveis aos efeitos depressores respiratórios da codeína. A
codeína é contraindicada em metabolizadores ultrarrápidos de
CYP2D6.

Este produto destina-se apenas para utilização a curto prazo.
Não tome continuamente sem supervisão médica.

A codeína é um agente opioide e apresenta risco de uso indevido
e abuso. Pode ocorrer tolerância, dependência psicológica e/ou
física com o uso prolongado e/ou de doses altas de codeína.

A codeína deve ser usada com cautela em pacientes com distúrbios
convulsivos, lesões na cabeça e em condições na qual a pressão
intracraniana está elevada. A codeína deve ser usada com cautela em
pacientes com função respiratória comprometida, como asma
brônquica, edema pulmonar, doença obstrutiva das vias aéreas,
depressão respiratória aguda, doença pulmonar grave, obesidade,
apneia obstrutiva do sono ou distúrbios obstrutivos do intestino e
em pacientes com risco de íleo paralítico. Pergunte a um médico ou
farmacêutico antes de usar Tylex^® se estiver tomando um
medicamento serotoninérgico. Se você não tem certeza se está
tomando um remédio serotoninérgico, pergunte a um médico ou
farmacêutico. A terapia deve ser interrompida aos primeiros sinais
de dor abdominal ou problemas respiratórios.

Pacientes com comprometimento renal e hepático devem consultar
um médico antes de usar Tylex^®. O uso deste medicamento
deve ser descontinuado no primeiro sinal de toxicidade por codeína
incluindo sintomas como confusão, respiração superficial e
sonolência extrema os quais podem ser fatais.

Não use com álcool. Pergunte a um médico ou farmacêutico antes
de usar se estiver tomando benzodiazepínicos ou outros sedativos. O
uso concomitante de opioides com benzodiazepínicos ou outros
depressores do sistema nervoso central (SNC), incluindo o
álcool, pode resultar em sedações profundas, depressão
respiratória, coma e morte.

Opioides foram associados às seguintes
condições:

• Insuficiência adrenal, uma condição potencialmente fatal. A
  insuficiência adrenal pode apresentar sintomas e sinais
  inespecíficos, como náuseas, vômitos, anorexia, fadiga, fraqueza,
  tontura e pressão arterial baixa, que foram relatados com mais
  frequência após um mês de uso. Procure atendimento médico se você
  apresentar algum desses sintomas.
• Deficiência de androgênio, que pode apresentar sintomas e
  sinais inespecíficos, como baixa libido, impotência, disfunção
  erétil, amenorreia ou infertilidade. Procure atendimento médico
  caso tenha algum desses sintomas.
• Síndrome serotoninérgica, uma condição rara, mas potencialmente
  fatal, resultante da administração concomitante de drogas
  serotoninérgicas. Procure atendimento médico imediatamente se os
  sintomas se desenvolverem. Informe o seu médico se estiver tomando
  ou planejando tomar medicações serotoninérgicas.

Paracetamol

Advertência de superdose de paracetamol:

Administrar mais do que a dose recomendada (superdose) pode
causar dano hepático. Em caso de superdose, procure auxílio médico
imediatamente. Um cuidado médico rápido é fundamental para adultos,
assim como para crianças, mesmo se você não perceber nenhum sinal
ou sintoma. Advertência sobre uso de álcool: os usuários crônicos
de álcool devem perguntar ao seu médico se devem tomar paracetamol,
outros analgésicos ou redutores de febre (produtos para
adultos).

Devido ao paracetamol, os pacientes com doença hepática devem
consultar um médico antes de usar.

Reações cutâneas sérias, como pustulose exantemática
generalizada aguda, Síndrome de Stevens Johnson e necrólise
epidérmica tóxica, foram relatadas muito raramente em pacientes
recebendo paracetamol. Pacientes devem ser informados sobre os
sinais de reações cutâneas graves, e o uso do medicamento deve ser
descontinuado no primeiro aparecimento de erupção cutânea ou
qualquer outro sinal de hipersensibilidade.

Não utilizar nenhum outro produto contendo paracetamol.

Se os sintomas persistirem ou piorarem, ou se surgirem novos
sintomas, interrompa o uso e consulte um médico. Para produtos
contendo um sulfito como excipiente: Este produto contém um sulfito
que pode causar reações do tipo alérgicas incluindo sintomas
anafiláticos e episódios asmáticos de risco à vida ou de menor
gravidade em determinadas pessoas susceptíveis. A prevalência geral
de sensibilidade ao sulfito na população geral é desconhecida e
provavelmente baixa. A sensibilidade ao sulfito é observada mais
frequentemente em pessoas asmáticas do que em não asmáticas.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Tenha cuidado ao dirigir um veículo motorizado ou operar
máquinas.

Reações Adversas do Tylex

Dados de estudos clínicos

A segurança de codeína e paracetamol a partir de dados de
estudos clínicos é baseada em dados de 27 estudos clínicos
randomizados, controlados por placebo, de dose única ou doses
múltiplas, no tratamento da dor secundária à cirurgia dentária,
cirurgia geral ou artrite reumatoide.

A tabela a seguir inclui eventos adversos que ocorreram quando
mais de um evento foi relatado, e a incidência foi maior do que a
do placebo e em ≥ 1% dos pacientes. Um traço representa uma
incidência de lt; 1%.

Reações adversas relatadas por ≥ 1% dos indivíduos
tratados com codeína/paracetamol em 27 estudos clínicos
randomizados controlados por placebo

Dados pós-comercialização

Reações adversas ao medicamento (ADRs) identificadas durante a
experiência pós-comercialização com codeína, paracetamol estão
incluídas na tabela a seguir, a partir de taxas de relato
espontâneo.

As frequências são fornecidas de acordo com a seguinte
convenção:

• Muito comum ≥ 1/10;
• Comum ≥ 1/100 e lt; 1/10;
• Incomum ≥ 1/1.000 e lt; 1/100;
• Rara ≥ 1/10.000 e lt; 1/1.000;
• Muito rara lt; 1/10.000;
• Desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados
  disponíveis).

Reações adversas ao medicamento identificadas durante a
experiência pós-comercialização com codeína, paracetamol ou a
combinação por categoria de frequência estimada a partir de taxas
de relato espontâneo

†Baixo nível de elevações de transaminases pode ocorrer em
alguns pacientes recebendo doses recomendadas de paracetamol; estas
elevações não foram acompanhadas de insuficiência hepática
e geralmente foram resolvidas com o tratamento contínuo ou
descontinuação de paracetamol.

A codeína é um agente opioide.

Opioides têm sido associados com o
seguinte:

• Sedação;
• Vertigem;
• Broncoespasmo;
• Distúrbio gastrointestinal, como dispepsia, náusea, vômito,
  constipação;
• Humor eufórico;
• Dependência de drogas pode se desenvolver após o uso prolongado
  de altas doses.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Tylex

Gravidez e amamentação

Não há estudos clínicos adequados e bem controlados da
combinação de codeína e paracetamol em gestantes ou lactantes. A
combinação de codeína e paracetamol não deve ser utilizada durante
a gravidez a menos que o potencial benefício do tratamento para a
mãe supere os possíveis riscos ao feto em desenvolvimento. A
combinação de codeína e paracetamol é contraindicada em mulheres
amamentando.

Gravidez

Codeína

A codeína atravessa a placenta. Recém-nascidos que foram
expostos à codeína no útero podem desenvolver síndrome de
abstinência (síndrome de abstinência neonatal) após o parto.
Infarto cerebral foi relatado neste contexto.

Paracetamol

Amamentação

Codeína

Em doses recomendadas, a codeína e seus metabólitos ativos estão
presentes no leite materno em concentrações muito baixas.

Em mulheres com metabolismo normal de codeína (atividade normal
de CYP2D6), a quantidade de codeína secretada no leite materno é
baixa e dependente da dose. Apesar do uso comum dos produtos
contendo codeína para tratar a dor pós-parto, relatos de eventos
adversos em lactentes são raros. No entanto, algumas mulheres são
metabolizadoras ultrarrápidas de codeína. Estas mulheres atingem
níveis séricos maiores do que os esperados do metabólito ativo da
codeína, a morfina, levando a níveis maiores do que os esperados de
morfina no leite materno e altos níveis séricos de morfina
potencialmente perigosos para os bebês amamentados. Ocorreram
mortes em lactentes que foram expostos a altos níveis de morfina no
leite materno, pois suas mães eram metabolizadoras ultrarrápidas de
codeína. Portanto, o uso materno de codeína pode potencialmente
levar a reações adversas graves em lactentes, incluindo morte. A
codeína é contraindicada em mulheres amamentando.

Paracetamol

O paracetamol é excretado no leite materno em concentrações
baixas (0,1% a 1,85% da dose materna ingerida). A ingestão materna
de paracetamol em doses recomendadas não apresenta risco para o
lactente.

Este produto não deve ser usado durante a gravidez a menos que o
benefício potencial do tratamento para a mãe supere os possíveis
riscos para o feto em desenvolvimento. Pergunte a um médico antes
de usar se estiver grávida.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Composição do Tylex

Cada comprimido de Tylex^® 7,5 mg
contém:

Cada comprimido de Tylex^® 30 mg
contém:

Excipientes:

amido, bissulfito de sódio, celulose pó, docusato de sódio/
benzoato de sódio e estearato de magnésio.

Apresentação do Tylex

Comprimidos de 500 mg de paracetamol e 7,5 mg de fosfato de
codeína em embalagens com 12 comprimidos.

Comprimidos de 500 mg de paracetamol e 30 mg de fosfato de
codeína em embalagens com 12, 24 e 36 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 12 anos.

Superdosagem do Tylex

Codeína

Riscos de superdose por codeína incluem parada
cardiorrespiratória, edema cerebral, coma, estado confusional,
convulsão, hipotensão, hipóxia, íleo paralítico, miose,
insuficiência renal, depressão respiratória e insuficiência
respiratória, letargia e vômito.

Em particular, agitação e/ou convulsões podem ocorrer em
crianças jovens após superdose.

Paracetamol

Transtornos Hepatobiliares

Se um produto contendo paracetamol de liberação prolongada
estiver envolvido ou se a formulação exata não for conhecida,
recomenda-se obter um nível adicional de paracetamol plasmático de
4 a 6 horas após o nível inicial de paracetamol, pois esses níveis
continuarão aumentando com os produtos de liberação prolongada e
podem alterar as decisões de tratamento.

Em adultos e adolescentes (≥ 12 anos de idade), pode ocorrer
toxicidade hepática após ingestão de mais de 7,5 a 10 gramas
durante um período de 8 horas ou menos. Fatalidades são pouco
frequentes (menos de 3-4% dos casos não tratados) e foram raramente
relatadas com superdoses de menos de 15 gramas. Em crianças (lt; 12
anos de idade), uma superdose aguda de menos de 150 mg/kg não foi
associada com toxicidade hepática. Os sintomas iniciais após uma
superdose potencialmente hepatotóxica podem incluir: anorexia,
náusea, vômito, diaforese, palidez e mal-estar geral. Evidência
clínica e laboratorial de toxicidade hepática podem não ser
aparentes até 48 a 72 horas pós-ingestão.

Toxicidade grave ou fatalidades foram extremamente infrequentes
após uma superdose aguda de paracetamol em crianças jovens,
possivelmente devido a diferenças na maneira em que as mesmas
metabolizam paracetamol.

A tabela a seguir apresenta os eventos clínicos associados com a
superdose de paracetamol que, se observados com superdose são
considerados esperados, incluindo eventos fatais devido à
insuficiência hepática fulminante ou suas sequelas.

Reações adversas ao medicamento identificadas com
superdosagem de paracetamol

Os seguintes eventos clínicos são sequelas da insuficiência
hepática aguda e podem ser fatais. Se estes eventos ocorrerem no
contexto de insuficiência hepática aguda associados com superdose
de paracetamol (adultos e adolescentes gt; 12 anos de idade: gt;
7,5 g em 8 horas; crianças lt; 12 anos de idade: gt; 150 mg/kg em 8
horas), eles são considerados esperados.

Sequelas esperadas para insuficiência hepática aguda
associadas com superdose de paracetamol

Distúrbios Sanguíneos e Linfáticos

Anemia hemolítica (em pacientes com deficiência de
glicose-6-fosfato desidrogenase [G6PD]):

Hemólise tem sido relatada em pacientes com deficiência de G6PD,
com uso de paracetamol em superdosagem.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Tylex

Depressores do SNC

O uso concomitante com depressores do sistema nervoso central
(SNC) (por exemplo, barbitúricos, hidrato de cloral,
benzodiazepínicos, fenotiazinas, álcool e relaxantes musculares de
ação central) pode causar depressão aditiva no SNC e depressão
respiratória.

Analgésicos opioides

Uso concomitante com outros agonistas de receptor opioide pode
causar depressão aditiva no SNC, depressão respiratória e efeitos
hipotensores. Inibidores de CYP2D6 Acredita-se que a analgesia da
codeína seja dependente da isoenzima CYP2D6 do citocromo P450
catalisada pela o-demetilação para formar o metabólito ativo
morfina, embora outros mecanismos tenham sido citados. Foram
descritas interações com quinidina, metadona e paroxetina
(inibidores de CYP2D6) levando à diminuição de concentrações
plasmáticas de morfina, o que pode ter potencial para diminuir a
analgesia da codeína.

Medicamentos serotonérgicos

O uso concomitante de opioides com outras drogas que afetam o
sistema neurotransmissor serotoninérgico, como inibidores seletivos
de recaptação de serotonina (ISRSs), inibidores seletivos de
recaptação de serotonina e noradrenalina (ISRSNs), antidepressivos
tricíclicos (ADTs), triptanos, antagonistas dos receptores 5-HT3,
drogas que afetam o sistema neurotransmissor da serotonina (por
exemplo, mirtazapina, trazodona, tramadol) e inibidores da
monoaminoxidase (MAO) (usados para tratar transtornos psiquiátricos
e outros, como linezolida e azul de metileno intravenoso) podem
resultar na síndrome da serotonina.

Compostos semelhantes à varfarina

Para a maioria dos pacientes, o uso ocasional de paracetamol
geralmente possui pequeno ou nenhum efeito no índice de
normatização internacional (INR) em pacientes recebendo tratamento
crônico com varfarina; no entanto, há controvérsia em relação à
possibilidade de o paracetamol potencializar os efeitos
anticoagulantes da varfarina e outros derivados cumarínicos.
Pergunte ao seu médico ou farmacêutico se está utilizando a
varfarina, medicamento que afina o sangue, ou outros derivados
cumarínicos antes de utilizar este medicamento.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Não use outro produto que contenha
paracetamol.

Ação da Substância Tylex

Resultados de Eficácia

Em um estudo clínico aberto, 50 atletas com traumatismos
articulares e osteomusculares agudos, necessitando de analgesia,
receberam 1 comprimido da associação paracetamol 500mg + codeína
30mg, sendo permitido, a partir da 4ª hora, que tomassem 1 a 2
comprimidos com intervalo de 4 horas, até a 24ª hora. Setenta e
oito por centro (78%) dos investigadores classificaram a eficácia
do tratamento como excelente (46%) e boa (32%). A média da redução
da dor (avaliada pela escala visual analógica) já a partir de 30
minutos foi de 54% (plt;0,001) quando comparada à dor inicial,
e de 84% na 24ª hora de tratamento. Oitenta e oito por cento (88%)
dos pacientes avaliaram a tolerabilidade do tratamento com a
associação paracetamol 500mg + codeína 30mg como excelente (72%) e
boa (16%).¹

Em estudo duplo cego randomizado, 120 pacientes sofrendo de dor
resultante de cirurgia odontológica foram tratados com dose única
de paracetamol 1000mg, codeína 60mg, paracetamol 1000mg + codeína
60mg ou placebo. Uma análise fatorial demonstrou que 1000mg de
paracetamol + 60mg de codeína promoveram efeito analgésico
significativo (plt;0,05), avaliado através de diferentes medidas de
eficácia. A incidência de eventos adversos não pareceu ser
diferente entre os tratamentos, inclusive no tratamento com
placebo.²

Referências bibliográticas:

1. Lasmar NP. Traumatismos
articulares e osteomusculares agudos em atletas: analgesia com
associação paracetamol-codeína. Farmacologia Clínica. 1988; 97(4):
277-82.
2. Bentley KC, Head T. The additive analgesic of acetaminophen
1000mg and codeine 60mg in dental pain. Clinical Pharmacology amp;
Therapeutics. 1987; 42(6): 634-40.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Tylex.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Codeína

A codeína é um analgésico opioide e antitussígeno. A codeína é
um medicamento analgésico que age nos receptores μ-opiáceos
predominantemente através de seu metabólito ativo morfina, que é
formado quase que exclusivamente pela enzima geneticamente
polimórfica 2D6 do citocromo P450 (CYP2D6). A codeína também se
liga fracamente aos receptores κ, que mediam a analgesia, miose e
sedação.

Os principais efeitos da codeína são no sistema nervoso central
(SNC). A codeína é um agonista opiáceo, sua afinidade pelo receptor
opiáceo é baixa. A codeína assemelha-se à morfina em possuir ações
analgésicas, antitussígenas e antidiarreicas.

Paracetamol

O paracetamol é um analgésico não-salicilato, não-opiáceo de
ação central. O paracetamol é um analgésico/antipirético
clinicamente comprovado, e acredita-se que produz a analgesia pela
elevação do limiar da dor e antipirese através da ação no centro
hipotalâmico regulador do calor. Estudos de dose única (12,5 mg/kg)
de paracetamol em crianças febris mostraram um início de redução da
febre em 15 a 30 minutos.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Codeína

A codeína é rapidamente e bem absorvida após administração oral
de comprimidos e líquido, com uma biodisponibilidade de 50-80%. A
codeína pode logo ser detectada no plasma, de 0,17 a 1 hora (h)
após administração oral. A Tmáx de 30 mg e 60 mg de codeína ocorreu
em 0,75 a 1 h e 0,61 a 1,3 h com C_máx de 61 a 3 89,1
ng/mL e 122,8 a 214,2 ng/mL, respectivamente. A ASC para 30 mg e 60
mg de codeína é de 216 a 354,6 ng·h/·mL e 417 a 734 ng·h/·mL. A
codeína pode ser administrada com ou sem alimentos.

Quando as doses de 30 mg de codeína e 1000 mg de paracetamol são
administradas juntas, nenhuma interação farmacocinética
medicamentosa entre a codeína e o paracetamol foi demonstrada.

Paracetamol

O paracetamol oral é rapidamente e quase que completamente
absorvido a partir do trato gastrointestinal, principalmente no
intestino delgado. A absorção ocorre por transporte passivo. A taxa
de absorção oral depende principalmente da taxa de esvaziamento
gástrico.

A biodisponibilidade relativa varia de 85% a 99%. As
concentrações plasmáticas máximas são normalmente atingidas cerca
de 30 a 60 minutos após a administração oral.

Para indivíduos adultos, as concentrações plasmáticas máximas
ocorrem em 1 hora após a ingestão, e varia de 14,8 a 17,6 μg/mL
para uma dose única de 1000 mg. Concentrações plasmáticas máximas
no estado de equilíbrio após doses de 1000 mg a cada 6 horas variam
de 17,6 a 18,2 μg/mL. Os dados farmacocinéticos agrupados de cinco
estudos patrocinados pela empresa de 59 crianças febris com idades
de 6 meses a 11 anos, mostraram que a concentração média máxima de
12,08 ± 3,92 μg/mL foi obtida em 51 ± 39 min. (mediana, 35 min.)
após uma dose de 12,5 mg/kg.

Embora as concentrações máximas de paracetamol sejam retardadas
quando administradas com alimentos, a extensão da absorção não é
afetada. O paracetamol pode ser administrado independentemente dos
horários das refeições.

Distribuição

Codeína

A codeína entra nos tecidos rapidamente e se concentra nos rins,
pulmões, fígado e baço. A codeína é menos de 10% ligada a proteínas
com um volume de distribuição (Vd) entre 3 a 4 L/kg.

Paracetamol

O paracetamol aparenta ser amplamente distribuído ao longo da
maioria dos tecidos corporais, exceto gordura. Seu volume aparente
de distribuição é 0,7 a 1 L/kg em crianças e adultos. Uma proporção
relativamente pequena (10% a 25%) de paracetamol se liga às
proteínas plasmáticas.

Metabolismo

Codeína

A codeína é metabolizada por O- e N-demetilação no fígado em
morfina, norcodeína e outros metabólitos incluindo normorfina e
hidrocodona. Aproximadamente 50% sofre metabolismo pré-sistêmico no
intestino e fígado.

O metabolismo para morfina é mediado pela isoenzima CYP2D6 do
citocromo P450, que mostra polimorfismo genético. Uma proporção
significativa da população é de metabolizadores fracos ou rápidos
de codeína devido a diferenças genéticas no metabolismo. Como
consequência, eles apresentam efeitos analgésicos opioides ou
eventos adversos imprevisíveis. A etnia é um fator na ocorrência de
variabilidade de CYP2D6. Pacientes que são 4 metabolizadores fracos
(PMs) de CYP2D6, possuem uma deficiência ou são completamente
desprovidos desta enzima e não irão obter efeito adequado.
Aproximadamente 7 a 10% dos caucasianos, 0,5 a 1% dos chineses,
japoneses e hispânicos, 1% dos árabes e 3% dos afro-americanos são
metabolizadores fracos.

Metabolizadores ultrarrápidos convertem codeína em morfina mais
rápido e completamente. Em metabolizadores ultrarrápidos (UMs), há
um risco aumentado de desenvolver efeitos colaterais de toxicidade
opioide mesmo em doses baixas. Sintomas gerais de toxicidade
opioide incluem depressão do estado mental, hipoventilação, miose e
hipoperistaltismo. A prevalência da presença deste genótipo de
CYP2D6 varia e é estimada em 0,5 a 2% em asiáticos; 1 a 10% em
caucasianos; 3 a 6,5% em afro-americanos; e 16 a 29% nos africanos
do Norte, etíopes e árabes.

Paracetamol

O paracetamol é principalmente metabolizado no fígado e
envolve três vias principais:

conjugação com glicuronídeo; conjugação com sulfato; e oxidação
através da via da enzima do citocromo P450. A via oxidativa forma
um intermediário reativo que é detoxificado pela conjugação com
glutationa para formar cisteína inerte e metabólitos do ácido
mercaptúrico. A principal isoenzima do citocromo P450 envolvida
in vivo parece ser a CYP2E1, embora CYP1A2 e CYP3A4 tenham
sido consideradas as vias menores com base em dados microssômicos
in vitro. Subsequentemente, ambos CYP1A2 e CYP3A4
mostraram ter contribuição insignificante in vivo.

Em adultos, grande parte do paracetamol é conjugado com ácido
glicurônico e, em uma extensão menor, com sulfato. Os metabólitos
derivados do glicuronídeo, sulfato e glutationa carecem de
atividade biológica. Em bebês prematuros, recém-nascidos e crianças
jovens, o conjugado sulfato predomina. Em adultos com
comprometimento hepático de diferentes gravidade e etiologia,
vários estudos do metabolismo demonstraram que a biotransformação
de paracetamol é semelhante àquele dos adultos saudáveis, mas de
alguma forma mais lento.

É importante ressaltar que a administração diária consecutiva de
4 g por dia induz à glicuronidação (uma via atóxica) em adultos
saudáveis e com fígado comprometido, resultando no aumento da
depuração total de paracetamol ao longo do tempo e acúmulo
plasmático limitado.

Eliminação

Codeína

A codeína e seus metabólitos ativos, como morfina, são
excretados quase que totalmente pelos rins, principalmente como
conjugados com ácido glicurônico. Apenas 3% a 16% da dose de
codeína administrada, seja de maneira isolada ou com paracetamol, é
excretada não metabolizada na urina. O T½ para 30 mg e 60 mg de
codeína é 1,5 a 2,2 h e 2,1 a 4,5 h, respectivamente. Para codeína
administrada com paracetamol, o T½ é semelhante ao da codeína
isolada. No entanto, em um estudo de pacientes em hemodiálise, o T½
médio foi de 13 ± 3,3 h em comparação com indivíduos saudáveis no
estudo com T½ de 4,5 ± 0,8 h. Pacientes com comprometimento renal
devem ser dosados e titulados cuidadosamente devido ao possível
acúmulo do medicamento e do metabólito.

A codeína possui uma depuração sistêmica relatada de 252 mL/min.
e a sua depuração ao ser administrada com paracetamol é de 291
mL/min. Embora nenhuma recomendação específica de administração
esteja disponível 5 para pacientes com disfunção hepática, doses
menores e intervalos de dose prolongados devem ser considerados
para se evitar acúmulo do medicamento.

Paracetamol

A meia-vida de eliminação do paracetamol é de cerca de 1 a 3,5
horas. É aproximadamente uma hora mais longa em recém-nascidos e em
pacientes cirróticos. O paracetamol é eliminado do organismo como
conjugado de glicuronídeo (45-60%) e sulfato (25-35%), tióis
(5-10%) como metabólitos de cisteína e mercapturato, e catecóis
(3-6%) que são excretados na urina. A depuração renal de
paracetamol não metabolizado é de cerca de 3,5% da dose.

Dados de segurança pré-clínicos

Resumo

Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais para o ser
humano, com base em estudos convencionais de toxicidade de dose
única e repetida, genotoxicidade, carcinogenicidade e toxicidade
para a reprodução e desenvolvimento.

Toxicologia geral

Codeína

Vários estudos de doses agudas e repetidas de codeína foram
realizados em animais. Reduções discretas a moderadas no peso
corporal com doses de 200 a 400 mg/kg de peso corporal/dia foram os
únicos efeitos observados.

Paracetamol

Vários estudos de toxicidade aguda, subaguda e crônica em
animais mostram que os efeitos tóxicos do paracetamol aparecem
apenas com quantidades muito acima das doses terapêuticas.

Toxicologia genética

Codeína

Descobriu-se que a codeína era negativa em diversos estudos
in vivo e in vitro e é considerada não
genotóxica.

A codeína (até 10.000 μg/placa) e o fosfato de codeína (até 500
μg/placa) foram não mutagênicos no teste de Ames, com ou sem
ativação metabólica de S9. A codeína também foi negativa nos
ensaios de genotoxicidade conduzidos em E. coli e células
germinativas de Drosophila melanogaster. A codeína foi
negativa para a indução de aberrações cromossômicas em células de
ovário de hamster chinês (CHO) (até 3500 μg/ml na ausência de S9,
ou até 10.000 μg/ml na presença de ativação metabólica de S9), mas
não mostrou induzir um aumento significativo nas alterações de
cromátides irmãs nas células CHO cultivadas na ausência e presença
de ativação metabólica. A codeína foi negativa em um estudo de
micronúcleo in vivo em camundongos quando administrada via
intraperitoneal até 500 mg/kg/dia por cinco dias consecutivos. A
codeína não mostrou evidência de ligação ao DNA in vitro
com ou sem ativação metabólica de S9. Um relatório recente também
concluiu que a codeína não é mutagênica no ensaio de micronúcleo em
camundongos em uma dose oral de 26 mg/kg/dia em estudos agudos, bem
como subagudos (7 dias).

Paracetamol

O paracetamol não mostrou qualquer evidência de atividade
mutagênica em concentrações variando de 0,1 a 50 mg/placa quando
testado para mutagenicidade no ensaio de salmonela (TA1535, TA1537,
TA1538, TA100, TA97 e TA98) ou microssomo de mamíferos. O
paracetamol não é mutagênico conforme demonstrado por resultados
negativos no teste de Ames, mas se mostrou positivo como um
clastógeno como demonstrado por resultados positivos no ensaio de
aberrações cromossômicas.

Considerando estudos in vitro e in vivo, uma
revisão abrangente e conclusiva, aceita pelo Comitê de Patentes de
Produtos Médicos (CPMP) da União Europeia, relata que os efeitos
genotóxicos do paracetamol aparecem apenas em doses induzindo
toxicidade hepática e da medula óssea pronunciada e que o nível
limiar para genotoxicidade não é alcançado nas doses recomendadas
em bula.

Carcinogenicidade

Codeína

De acordo com estudos precursores de 2 anos conduzidos pelo
Programa Nacional de Toxicologia (NTP), não há evidência de
atividade carcinogênica da codeína em ratos e camundongos F344/N
machos ou fêmeas expostos a 400 ppm (15 mg/kg/dia), 800 ppm (30
mg/kg/dia para machos e 40 mg/kg/dia para fêmeas) ou 1600 ppm (70
mg/kg/dia para machos e 80 mg/kg/dia para fêmeas), bem como
camundongos B6C3F1 machos e fêmeas expostos a 750 ppm (100
mg/kg/dia), 1500 ppm (200 mg/kg/dia) ou 3000 ppm (300 mg/kg/dia).
No entanto, feocromocitoma benigno da glândula adrenal e
fibroadenoma/adenocarcinoma da glândula mamária foram observados em
todos os grupos de dose de ratos machos e fêmeas, respectivamente.
Em todos os grupos de dose de camundongos machos e fêmeas, foi
observada hiperplasia de células foliculares da glândula tireoide.
Os efeitos neoplásicos não foram observados nestes estudos
conduzidos em ratos, bem como em camundongos.

Paracetamol

Baseado em vários estudos de longo prazo, o paracetamol não
indica um potencial carcinogênico em doses não hepatotóxicas.

Os resultados de carcinogenicidade de 2 anos do NTP em roedores
mostraram que não há evidência de atividade carcinogênica de
paracetamol em ratos F344/N machos (22, 109 e 222 mg/kg de
paracetamol até 103 semanas).

Não há evidência ambígua da atividade carcinogênica em ratos
fêmeas (24, 118 e 240 de mg/kg de paracetamol até 103 semanas), com
base no aumento de incidências de leucemia de células
mononucleares.

Não houve evidência de atividade carcinogênica em camundongos
machos (79, 411 e 880 mg/kg de paracetamol até 103 semanas) e
fêmeas (98, 534 e 987 mg/kg de paracetamol até 103 semanas). O
nível sem observação de efeito adverso (NOAEL) para ratos machos
mostrou ser 268 mg/kg. No entanto, o NOAEL para ratos fêmeas foi
118 mg/kg com base na incidência de leucemia de células
mononucleares. Além disso, o NOAEL para camundongos machos e fêmeas
foi de 880 e 987 mg/kg, respectivamente.

Adicionalmente, os estudos precursores do NTP mostraram que
paracetamol não é carcinogênico quando administrado em doses não
hepatotóxicas de até 300 mg/kg/dia em ratos e de até 1000 mg/kg/dia
em camundongos.

Teratogenicidade

Codeína

A codeína demonstrou não ser teratogênica em embriões de ratos e
galinhas. Em hamsters e ratos, os efeitos teratogênicos foram
observados após uma injeção subcutânea de alta dose no dia 8 de
gestação.

Ratos que receberam até 120 mg/kg/dia por via oral nos dias da
gestação (GD) de 6 a 15 e coelhos que receberam até 30 mg/kg/dia
nos GD de 6 a 18 não mostraram efeitos teratogênicos. A codeína não
foi teratogênica no embrião de galinha, mas mostrou ser
teratogênica em roedores após injeção subcutânea.

Em hamsters dourados não consanguíneos de Lakeview, uma injeção
subcutânea única de fosfato de codeína (73 mg de codeína de
base/kg) no dia 8 da gestação causou craniosquise em 6% de fetos de
12 dias. A administração de 110 mg/kg de fosfato de codeína em
camundongos JBT/Jd no GD 9 causou dilatação hidrocefálica do quarto
ventrículo cerebral em 15% dos fetos de 13 dias. Em camundongos
albinos CF-1, injeção subcutânea de 100 mg/kg de sulfato de codeína
no GD 8 e 9 produziu ossificação tardia de vários ossos em fetos de
18 dias.

Paracetamol

O paracetamol não demonstrou ser teratogênico em ratos ou
camundongos. O paracetamol a 250 mg/kg/dia durante a organogênese
não afetou a duração, o peso ou a incidência fetal de reabsorções,
e não causou má formação ou fetotoxicidade em ratos. Nenhum efeito
adverso no desenvolvimento do embrião a termo foi observado após o
tratamento de camundongos fêmeas com 1430 mg/kg/dia de paracetamol
no GD 8 ao 3.

Nenhum efeito teratogênico do paracetamol foi observado nas
doses de 100 e 250 mg/kg/dia administradas a camundongos entre o GD
6 e 13. O NOAEL para os efeitos embriotóxicos foi determinado como
250 mg/kg. Quando paracetamol foi administrado por gavagem a ratas
prenhes a 150, 500 ou 1500 mg/kg/dia do primeiro dia da gravidez
até o termo, não houve anormalidades morfológicas, mas lesões
microscópicas dependentes da dose no fígado e rins maternos foram
observadas. Um NOAEL de 125 mg/kg foi estabelecido para os achados
de fígado e rins maternos.

Fertilidade

Codeína

As doses nas quais foram observadas toxicidade de
desenvolvimento em animais foram várias vezes mais altas do que as
doses recomendadas em humanos.

Em uma toxicidade reprodutiva e do desenvolvimento para codeína
oral conduzida em hamsters sírios LGV (GD 5-15, até 150 mg/kg/dia),
NOAELs para toxicidade materna e do desenvolvimento foram
estabelecidos como 50 e 10 mg/kg/dia, respectivamente. Em um estudo
semelhante conduzido em camundongos Swiss CD-1 (GD 6-15, até 300
mg/kg/dia), NOAELs para toxicidade materna e do desenvolvimento
mostraram ser 150 e 75 mg/kg/dia, respectivamente. Quando a base de
codeína foi administrada por via oral em ratos na dose de 120 mg/kg
no momento da implantação, foi observada embriotoxicidade. As doses
nas quais estas toxicidades do desenvolvimento foram observadas são
geralmente várias vezes maiores do que as exposições humanas
estimadas quando codeína é prescrita.

Paracetamol

As doses nas quais foram encontradas toxicidade reprodutiva ou
efeitos na fertilidade em animais foram muito maiores do que as
doses recomendadas em humanos.

Em um estudo de toxicidade reprodutiva conduzido por NTP, os
camundongos foram alimentados com uma dieta consistindo de
paracetamol 0,25, 0,5, e 1,0% (357, 715 e 1430 mg/kg,
respectivamente) na fase de criação contínua (consiste de uma
exposição prematura de 7 dias, um período de coabitação de 98 dias
e um período de segregação de 21 dias, que dura um total de 18
semanas) do estudo. A exposição contínua de camundongos a
paracetamol 1% levou aos efeitos cumulativos na reprodução com
crescimento tardio e esperma anormal em camundongos F1, e reduziu o
peso no nascimento de crias F2, embora não tenha havido sinais de
embrio ou teratogenicidade em doses menores. Um NOAEL de 715 mg/kg
foi estabelecido para embriotoxicidade. Atrofia testicular e
redução no peso dos testículos foram observadas em estudos de
fertilidade de paracetamol (0,5, 0,7, 1,1, 1,4, 2,5, 3,0, 3,5 e 4,0
g/kg/dia durante 100 dias) em ratos. Não houve efeito na gestação
ou prole quando paracetamol foi administrado em níveis de dose de
600 mg/kg/dia na dieta de ratos machos por 60 dias antes do
acasalamento e em ratos fêmeas de 14 dias antes do acasalamento até
o final da gestação.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Tylex.

Cuidados de Armazenamento do Tylex

Conservar em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC). Proteger
da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

Tylex^® 7,5 mg e Tylex^® 30 mg são
comprimidos brancos ou levemente cinzentos, arredondados e
sulcados.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Tylex

MS – 1.1236.3332

Farm. Resp.:

Marcos R. Pereira
CRF/SP n° 12.304

Registrado por:

Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.
Avenida Presidente Juscelino Kubitschek, 2041,
São Paulo – SP
CNPJ 51.780.468/0001-87

Fabricado por:

Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.
Rodovia Presidente Dutra, km 154
São José dos Campos – SP
CNPJ – 51.780.468/0002-68
Indústria Brasileira

Venda sob prescrição médica. Só pode ser vendido com
retenção da receita.

Tylex, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.