Tremfya

Tremfya é indicado para o tratamento de pacientes adultos com
psoríase moderada a grave que são candidatos para tratamento
sistêmico (com ação em todo o organismo) ou fototerapia (tratamento
baseado em banho de luz).

Como o Tremfya funciona?

Tremfya é um medicamento imunossupressor que funciona atuando
nas causas da doença inflamatória da psoríase em placas no seu
corpo. O guselcumabe (princípio ativo) exerce efeitos clínicos na
psoríase em placas por meio do bloqueio de uma proteína (citocina)
chamada IL-23 (proteína envolvida na regulação da resposta
inflamatória e da imunidade).

Contraindicação do Tremfya

Você não deve usar Tremfya se apresentar hipersensibilidade
(alergia) ao guselcumabe ou a qualquer componente da fórmula do
medicamento; ou se você tem uma infecção ativa, como por exemplo,
tuberculose ativa.

Como usar o Tremfya

Uso subcutâneo. Se possível, devem ser evitadas as áreas da pele
com psoríase como locais de injeção.

Após treinamento apropriado sobre a técnica de injeção
subcutânea, os pacientes podem injetar Tremfya se o médico
considerar adequado. No entanto, o médico deve assegurar um
acompanhamento clínico adequado dos pacientes. Os pacientes devem
ser instruídos a injetar a quantidade total de Tremfya de acordo
com as Instruções de Uso incluídas nesta seção.

Para instruções adicionais sobre o modo de preparação e
precauções especiais de manuseio, ver a seção de Instruções de
Uso.

Precauções especiais para descarte e
manuseio

Após retirar a seringa preenchida da geladeira, mantenha a
seringa preenchida dentro da embalagem e deixe atingir a
temperatura ambiente aguardando 30 minutos antes de injetar
Tremfya. A seringa preenchida não deve ser agitada.

Antes da utilização, recomenda-se efetuar uma inspeção visual da
seringa preenchida. A solução deve ser límpida, incolor a amarelo
clara e pode conter algumas pequenas partículas brancas ou
translúcidas. Tremfya não deve ser utilizado se a solução estiver
turva ou com alteração da coloração ou se contiver partículas
grandes.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduo deve ser eliminado
de acordo com as exigências locais.

Intruções de uso

Seringa preenchida – dispositivo de uso
único

Importante:

O médico é responsável por decidir se o paciente ou um cuidador
poderá aplicar as injeções de Tremfya em casa, após receber
treinamento sobre o modo correto de preparar e injetar Tremfya
usando a seringa preenchida antes de tentar a injeção. Leia estas
Instruções para uso antes de usar a seringa preenchida de Tremfya e
a cada vez que tiver uma nova administração. Podem haver novas
informações. Converse com seu paciente sobre sua condição médica e
seu tratamento. Leia também a bula do Paciente com cuidado antes de
iniciar a injeção e discuta quaisquer perguntas que o paciente
possa ter. A seringa preenchida de Tremfya destina-se a injeção sob
a pele, não no músculo ou na veia. Após a injeção, a agulha será
retraída no corpo do dispositivo e será bloqueada.

Informação de armazenamento: Armazenar na geladeira de
2º a 8ºC. Não congelar.

Mantenha Tremfya e todos os medicamentos fora do alcance
das crianças.

Não agite a seringa preenchida em momento
algum.

Seringa preenchida – antes da injeção

Depois da injeção

Você vai precisar destes suprimentos:

• 1 swab com álcool;
• 1 bola de algodão ou compressa de gaze;
• 1 curativo adesivo;
• 1 recipiente para objetos cortantes.

Preparo para injeção

Inspecione o cartucho

1. Remova o cartucho com a seringa preenchida da geladeira.
2. Mantenha a seringa preenchida no cartucho e deixe-o sobre uma
   superfície plana à temperatura ambiente por pelo menos 30 minutos
   antes do uso.

Não aqueça de maneira alguma.

Verifique a data de validade (‘VAL’) no
cartucho.

Não use se a data de validade estiver
vencida.

Não prossiga com a injeção se a embalagem estiver
violada.

Escolha o local da injeção

Selecione as seguintes áreas para injeção:

• Frente das coxas (recomendado);
• Região inferior do abdômen;
• Não use a área de 5 centímetros ao redor do umbigo;
• Parte de trás dos braços.

Não injetar na pele se estiver edemaciada, machucada,
vermelha, escamosa ou dura.

Não injetar em áreas com cicatrizes ou
estrias.

Limpe o local da injeção

1. Lave bem suas mãos com sabão e água morna.
2. Limpe o local de injeção escolhido com um swab com álcool e
   deixe secar.

Não toque, ventile ou assopre no local da injeção depois
de limpá-lo.

Inspecione o líquido

1. Retire a seringa preenchida do cartucho.
2. Verifique o líquido na janela de visualização. Este deve ser
   incolor a amarelo-claro e pode conter pequenas partículas brancas
   ou claras. Você também poderá ver uma ou mais bolhas de ar. Isso é
   normal.

Não injetar se o líquido estiver turvo ou descolorido ou
se tiver partículas grandes.

Injetar Tremfya usando a seringa preenchida

Remova a tampa da agulha

1. Segure a seringa pelo corpo e puxe a tampa da agulha
   diretamente. É normal ver uma gota de líquido.
2. Injetar dentro de 5 minutos após remover a tampa da
   agulha.

Não coloque a tampa da agulha de volta, pois isso pode
danificar a agulha. Não toque a agulha ou deixe-a tocar em qualquer
superfície.

Não use a seringa preenchida de Tremfya se
cair.

Posicione os dedos e insira a agulha

1. Coloque o polegar, o indicador e o dedo médio diretamente sob a
   flange para os dedos, como mostrado.
2. Não toque o êmbolo ou a área acima do flange para os dedos,
   pois isso pode fazer com que o dispositivo de segurança da agulha
   seja ativado.
3. Use a outra mão para formar uma prega na pele no local da
   injeção.
4. Posicione a seringa em aproximadamente um ângulo de 45 graus
   com a pele.

É importante formar uma prega de pele suficiente para injetar o
medicamento sob a pele e não no músculo. Insira a agulha com um
movimento rápido, como um dardo.

Solte a prega de pele e reposicione a mão

Use sua mão livre para segurar o corpo da seringa.

Pressione o êmbolo

Coloque o polegar da mão oposta sobre o êmbolo e pressione-o
todo para baixo até o fim.

Solte a pressão do êmbolo

O protetor de segurança cobrirá a agulha e a travará, removendo
a agulha da sua pele.

Depois da injeção

Descarte a seringa preenchida usada

1. Coloque a seringa usada em um recipiente para descarte de
   objetos cortantes imediatamente após o uso.
2. Certifique-se de descartar o recipiente de acordo com as
   instruções locais quando ele estiver cheio.

Verifique o local da injeção

1. Pode haver uma pequena quantidade de sangue ou líquido no local
   da injeção.
2. Mantenha pressão sobre a sua pele com uma bola de algodão ou
   gaze até que o sangramento pare.
3. Não esfregue o local da injeção. Se necessário, cubra o local
   da injeção com um curativo.
4. A injeção está agora completa.

Posologia do Tremfya

Tremfya é indicado para uso sob a orientação e supervisão de um
médico especializado no diagnóstico e tratamento da psoríase.

Dose – Adultos (18 anos ou mais)

Psoríase em placas

A dose recomendada de Tremfya é de 100 mg por injeção subcutânea
na semana 0 e na semana 4, seguida de doses de manutenção a cada 8
semanas.

A descontinuação do tratamento deve ser considerada em doentes
que não apresentem qualquer resposta após 16 semanas de
tratamento.

Pacientes pediátricos

A segurança e eficácia de Tremfya em crianças e adolescentes
menores de 18 anos de idade não foram estabelecidas. Não há dados
disponíveis.

Idosos

Nenhum ajuste de dose é requerido.

Há informações limitadas em indivíduos com mais de 65 anos de
idade.

Insuficiência renal ou hepática

Tremfya não foi estudado nessa população de pacientes. Nenhuma
recomendação de dose pode ser feita. Para maiores informações na
eliminação de guselcumabe.

Precauções do Tremfya

Registre o nome e o número do lote do produto para fins de
rastreabilidade.

Infecções

Tremfya pode aumentar o risco de infecção. O tratamento com
Tremfya não deve ser iniciado em pacientes com qualquer infecção
ativa clinicamente importante até que a infecção se resolva ou seja
adequadamente tratada. Se você estiver sendo tratado com Tremfya e
ocorram sinais ou sintomas de infecção crônica ou aguda
clinicamente importantes, é recomendado que você busque
aconselhamento com o seu médico. Se você desenvolver uma infecção
clinicamente importante ou grave ou não estiver respondendo ao
tratamento padrão, seu médico deverá monitorá-lo atentamente e
descontinuar Tremfya até que a infecção se resolva.

Avaliação pré-tratamento para tuberculose

Seu médico deve avaliá-lo para infecção por tuberculose (TB)
antes de iniciar o tratamento com Tremfya. O tratamento da TB
latente deve ser iniciado antes de administrar Tremfya. Seu médico
deve monitorá-lo para sinais e sintomas de TB ativa durante e
depois do tratamento com Tremfya. Seu médico deve considerar o
tratamento anti-TB antes de iniciar o tratamento com Tremfya se
você tiver histórico de TB latente ou ativa no qual um ciclo de
tratamento adequado não possa ser confirmado.

Hipersensibilidade

Se ocorrer uma reação de hipersensibilidade (alergia) grave com
você, seu médico interromperá a administração de Tremfya
imediatamente e iniciará a terapia apropriada.

Imunizações

Antes de iniciar o tratamento com Tremfya, a conclusão de todas
as imunizações apropriadas deve ser considerada, de acordo com as
atuais diretrizes de imunização. Vacinas vivas não devem ser usadas
concomitantemente em pacientes tratados com Tremfya. Não há dados
disponíveis quanto à resposta a vacinas vivas ou inativas. Antes da
vacinação com vírus vivos ou bactérias vivas, o tratamento com
Tremfya deve ser parado durante, pelo menos, 12 semanas após a
última dose e pode ser retomado, no mínimo, 2 semanas após a
vacinação.

Mulheres com potencial para engravidar As mulheres com potencial
para engravidar devem utilizar métodos contraceptivos eficazes
durante o tratamento e durante, pelo menos, 12 semanas após o
tratamento.

Alerta: Este medicamento contém açúcar; portanto, deve
ser usado com cautela por pessoas com diabetes.

Reações Adversas do Tremfya

Resumo do perfil de segurança

A reação adversa medicamentosa mais comum foi infecção do trato
respiratório superior.

Tabela de reações adversas

Um total de 1.748 pacientes foi tratado com Tremfya em um estudo
de Fase 2 e em três estudos de Fase 3 em psoríase em placas.
Destes, 1.393 pacientes com psoríase foram expostos a Tremfya
durante pelo menos 6 meses e 728 pacientes foram expostos durante
pelo menos 1 ano (ou seja, tratados até a Semana 48).

As frequências das reações adversas especificadas foram
determinadas a partir de uma análise agrupada de 823 pacientes com
psoríase em placas moderada a grave, que receberam Tremfya durante
os períodos controlados com placebo de dois estudos de Fase 3.

As reações adversas (Tabela 4) são classificadas pelo
MedDRA System Organ Class (Grupos Sistêmicos do Dicionário
Médico para Atividades Regulamentares) e a frequência, utilizando a
seguinte convenção:

• Muito comum (≥ 1/10);
• Ccomum (≥ 1/100 a lt; 1/10);
• Incomum (≥ 1/1.000 a lt; 1/100);
• Raras (≥ 1/10.000 a lt; 1/1.000);
• Muito raras (lt; 1/10.000);
• Desconhecida (não pode ser calculada a partir dos dados
  disponíveis).

Tabela 4: Resumo de Reações Adversas em Estudos
Clínicos

Descrição de reações adversas selecionadas

Gastroenterite

Em dois estudos clínicos de Fase 3, durante o período controlado
por placebo, a gastroenterite ocorreu mais frequentemente no grupo
tratado com Tremfya (1,1%) do que no grupo com placebo (0,7%). As
reações adversas de gastroenterite não foram graves e não levaram à
descontinuação de Tremfya até a Semana 48.

Reações no local de injeção

Em dois estudos clínicos de Fase 3 até a Semana 48, 0,7% das
injeções de Tremfya e 0,3% das injeções de placebo foram associadas
a reações no local de injeção. As reações adversas de eritema no
local de injeção e dor no local de injeção foram de intensidade
leve a moderada, nenhuma foi grave e nenhuma levou à descontinuação
de Tremfya.

Imunogenicidade

A imunogenicidade de Tremfya foi avaliada utilizando um
imunoensaio sensível e tolerante ao medicamento. Nas análises de
Fase 2 e Fase 3 agrupadas, menos de 6% dos indivíduos tratados com
Tremfya desenvolveram anticorpos antimedicamento em até 52 semanas
de tratamento. Dos indivíduos que desenvolveram anticorpos
antimedicamento, aproximadamente 7% apresentaram anticorpos que
foram classificados como neutralizantes, o que equivale a 0,4% de
todos os indivíduos tratados com Tremfya. Anticorpos
antimedicamento não foram associados à menor eficácia ou
desenvolvimento de reações no local da injeção.

Atenção:

este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham
indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e
utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos
imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou
cirurgião-dentista.

População Especial do Tremfya

Gravidez

O uso de Tremfya em gestantes não foi estudado. O efeito de
Tremfya na gestação humana é desconhecido. Tremfya deve ser
utilizado durante a gestação apenas se claramente necessário.

Amamentação

Não se sabe se o guselcumabe é excretado no leite humano. Você e
seu médico deverão decidir se deve interromper a amamentação
durante o tratamento e até 12 semanas após a última dose ou
interromper o tratamento com Tremfya.

Fertilidade

O efeito de Tremfya na fertilidade humana não foi avaliado.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Tremfya não possui influência ou tem influência insignificante
na capacidade de dirigir e usar máquinas.

Composição do Tremfya

Apresentação

Solução injetável – 100 mg de guselcumabe em 1,0 mL em 1 seringa
preenchida.

Uso subcutâneo.

Uso adulto.

Composição

Cada mL de Tremfya contém:

100 mg de guselcumabe.

Excipientes:

histidina, cloridrato de histidina monoidratado, sacarose,
polissorbato 80 e água para injetáveis.

Superdosagem do Tremfya

No caso de superdose você deve ser monitorado para quaisquer
sinais ou sintomas de reações adversas e receber o tratamento
sintomático apropriado imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Tremfya

Interações com substratos CYP450

A formação de enzimas CYP450 pode ser alterada por níveis
aumentados de certas citocinas (por exemplo, IL-1, IL-6, IL-10,
TNFα, interferon) produzidas pela inflamação crônica da psoríase.
Após o início de Tremfya em pacientes que estão recebendo
medicamentos que são metabolizados pelas enzimas CYP450, por
exemplo, midazolam, varfarina, omeprazol, dextrometorfano e
cafeína, o seu médico deve considerar o monitoramento do efeito
terapêutico e/ou a concentração das drogas e considerar o ajuste da
dose, conforme necessário.

Terapia imunossupressora concomitante ou
fototerapia

A segurança e a eficácia de Tremfya em combinação com
imunossupressores, incluindo biológicos ou fototerapia, não foram
avaliadas.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de
tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob
imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de
surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para
o diagnóstico precoce e tratamento.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Tremfya

Resultados de Eficácia

Eficácia clínica-psoríase em placa (Adultos) A eficácia e a
segurança do Guselcumabe (substância ativa) foram avaliadas em três
estudos de Fase 3 randomizados, duplocegos e com controles ativos,
realizados em pacientes adultos com psoríase em placas moderada a
grave, que eram candidatos a fototerapia ou terapia
sistêmica. 

VOYAGE 1 e VOYAGE 2

Dois estudos (VOYAGE 1 e VOYAGE 2) avaliaram a eficácia e
segurança de Guselcumabe (substância ativa) versus placebo
e adalimumabe em 1.829 pacientes adultos. Os pacientes randomizados
para Guselcumabe (substância ativa) (N=825) receberam 100 mg nas
Semanas 0 e 4, e a cada 8 semanas (q8w) posteriormente até a Semana
48 (VOYAGE 1) e até a Semana 20 (VOYAGE 2). Os pacientes
randomizados para adalimumabe (N=582) receberam 80 mg na Semana 0 e
40 mg na Semana 1, seguidos de 40 mg em semanas alternadas (q2w)
até a Semana 48 (VOYAGE 1) e a Semana 23 (VOYAGE 2). Em ambos os
estudos, os pacientes randomizados para placebo (N=422)
receberam Guselcumabe (substância ativa) 100 mg nas Semanas 16, 20
e a cada 8 semanas posteriormente. No VOYAGE 2, os pacientes
randomizados para Guselcumabe (substância ativa) na Semana 0, que
eram respondedores ao Índice de Gravidade da Psoríase por Área
(PASI) 90 na Semana 28, foram novamente randomizados para continuar
o tratamento com Guselcumabe (substância ativa) a cada 8 semanas
(tratamento de manutenção) ou para receber placebo (tratamento de
descontinuação). Os não-respondedores PASI 90 do grupo com
adalimumabe começaram a receber Guselcumabe (substância ativa) nas
Semanas 28 e 32 e a cada 8 semanas posteriormente. Todos os
pacientes foram seguidos durante um período de até 48 semanas após
a primeira administração do tratamento do estudo.

As características basais da doença eram consistentes entre as
populações estudadas no VOYAGE 1 e 2, com uma mediana de Área de
Superfície Corporal (ASC) de 22% e 24%, uma mediana do escore PASI
basal de 19 em ambos os estudos, uma mediana do Índice de Qualidade
de Vida relacionada à Dermatologia (DLQI) basal de 14 e 14,5, um
escore grave da Avaliação Global do Investigador (IGA) basal para
25% e 23% dos pacientes, e antecedentes de artrite psoriásica em
19% e 18% dos pacientes, respectivamente.

De todos os pacientes incluídos no VOYAGE 1 e 2, 32% e 29% não
haviam recebido terapia sistêmica convencional previamente nem
terapia biológica, 54% e 57% haviam recebido fototerapia prévia e
62% e 64% haviam recebido terapia sistêmica convencional prévia,
respectivamente. Em ambos os estudos, 21% haviam recebido terapia
biológica prévia, incluindo 11% que havia recebido pelo menos um
agente anti-fator de necrose tumoral alfa (TNFα) e aproximadamente
10% que haviam recebido um agente anti-IL-12/IL-23.

A eficácia do Guselcumabe (substância ativa) foi avaliada em
relação à doença cutânea global, doença local (couro cabeludo, mão
e pé e unhas), qualidade de vida e resultados reportados pelos
pacientes. Os desfechos co-primários no VOYAGE 1 e 2 foram a
proporção de pacientes que alcançaram uma pontuação IGA livre de
doença ou doença mínima (IGA 0/1) e uma resposta PASI 90 na Semana
16 versus placebo (ver Tabela 1).

Doença cutânea global

O tratamento com Guselcumabe (substância ativa) resultou em
melhoras significativas nas medidas da atividade da doença, em
comparação com o placebo e adalimumabe na Semana 16 e em comparação
com adalimumabe nas Semanas 24 e 48. Os principais resultados de
eficácia para os desfechos primários e secundários mais relevantes
do estudo são apresentados na Tabela 1 abaixo.

Tabela 1: Resumo das Respostas Clínicas nos estudos
VOYAGE 1 e VOYAGE 2

^a p lt; 0,001 para comparações entre Guselcumabe
(substância ativa) e o placebo.
^b p lt; 0,001 para comparações entre Guselcumabe
(substância ativa) e adalimumabe para os desfechos secundários mais
relevantes.
^c p lt; 0,001 para comparações entre Guselcumabe
(substância ativa) e o placebo para os desfechos co-primários. d
Não foram efetuadas comparações entre Guselcumabe (substância
ativa) e adalimumabe.
^e p lt; 0,001 para comparações entre Guselcumabe
(substância ativa) e adalimumabe.

Resposta ao longo do tempo

O Guselcumabe (substância ativa) demonstrou eficácia de início
rápido, com uma melhora percentual significativamente superior no
PASI em comparação com o placebo logo na Semana 2 (p lt;0,001). A
porcentagem de pacientes que alcançou uma resposta PASI 90 foi
numericamente superior para Guselcumabe (substância ativa) em
comparação com adalimumabe com início na Semana 8, sendo o máximo
da diferença atingido por volta da Semana 20 (VOYAGE 1 e 2) e
mantido até a Semana 48 (VOYAGE 1).

Figura 1: Porcentagem de pacientes que alcançou resposta
PASI 90 até a Semana 48 por visita (pacientes randomizados na
Semana 0) no VOYAGE 1

A eficácia e a segurança de Guselcumabe (substância ativa) foram
demonstradas independentemente da idade, gênero, raça, peso
corporal, localização das placas, gravidade basal do PASI, artrite
psoriásica concomitante e tratamento prévio com uma terapia
biológica. O Guselcumabe (substância ativa) foi eficaz em pacientes
que não haviam sido submetidos previamente à terapia sistêmica
convencional e à terapia biológica e em pacientes previamente
expostos à terapia biológica.

No VOYAGE 2, 88,6% dos pacientes que receberam tratamento de
manutenção com Guselcumabe (substância ativa) foram respondedores
PASI 90 na Semana 48, em comparação com 36,8% dos pacientes que
descontinuaram o tratamento na Semana 28 (p lt;0,001). A perda de
resposta PASI 90 foi observada logo 4 semanas após a descontinuação
do tratamento com Guselcumabe (substância ativa), com uma mediana
de tempo de perda de resposta PASI 90 de, aproximadamente, 15
semanas.

No VOYAGE 2, entre os 112 pacientes que não alcançaram uma
resposta PASI 90 na Semana 28, 66% alcançaram uma resposta PASI 90
após 20 semanas de tratamento com Guselcumabe (substância ativa).
Não foram observados novos achados de segurança em pacientes que
trocaram adalimumabe por Guselcumabe (substância ativa).

Doença localizada

No VOYAGE 1 e 2, foram observadas melhoras significativas na
psoríase do couro cabeludo, das mãos e pés e das unhas (conforme
avaliado pela Avaliação Global do Investigador específica para o
couro cabeludo [ss-IGA], Avaliação Global do Médico das Mãos
e/ou Pés [hf-PGA], Avaliação Global do Médico das Unhas do Dedos
das Mãos [f-PGA] e Índice de Gravidade de Psoríase Ungueal [NAPSI],
respectivamente) em pacientes tratados com Guselcumabe (substância
ativa) em comparação com pacientes tratados com placebo na Semana
16 (p lt; 0,001, Tabela 2). O Guselcumabe (substância ativa)
demonstrou superioridade em relação a adalimumabe na psoríase do
couro cabeludo e das mãos e pés na Semana 24 (VOYAGE 1 e 2) e
Semana 48 (VOYAGE 1) (p ≤ 0,001, exceto na psoríase das mãos e pés
na Semana 24 [VOYAGE 2] e na Semana 48 [VOYAGE 1], p lt; 0,05).

Tabela 2: Resumo das Respostas na Doença Localizada nos
estudos VOYAGE 1 e VOYAGE 2

^a Inclui apenas pacientes com pontuação ss-IGA,
f-PGA, hf-PGA ≥ 2 na avaliação basal ou pontuação NAPSI basal gt;
0.
^b Inclui apenas pacientes que alcançaram uma melhora na
pontuação ≥ 2 em relação à avaliação basal no ss-IGAe/ou hfPGA.
^c p lt; 0,001 para comparação entre Guselcumabe
(substância ativa) e o placebo para os desfechos secundários
principais.
^d Não foram realizadas comparações entre Guselcumabe
(substância ativa) e adalimumabe.
^e p lt; 0,001 para comparação entre Guselcumabe
(substância ativa) e o placebo.

Qualidade de vida relacionada com a saúde/Resultados reportados
pelos pacientes

Nos estudos VOYAGE 1 e 2, foram observadas melhoras
significativamente maiores na qualidade de vida relacionada à
saúde, conforme medida pelo Índice de Qualidade de Vida em
Dermatologia (DLQI) e em sintomas (prurido, dor, ardor, comichão e
retesamento da pele) e sinais (ressecamento, fissuras, descamação,
eritema e sangramento da pele) de psoríase reportados pelo
paciente, conforme medido pelo Diário de Sintomas e Sinais em
Psoríase (PSSD), em pacientes tratados com Guselcumabe (substância
ativa) em comparação com pacientes com placebo na Semana 16 (Tabela
3). Os sinais de melhora nos desfechos reportados pelos pacientes
foram mantidos até a Semana 24 (VOYAGE 1 e 2) e a Semana 48 (VOYAGE
1).

Tabela 3: Resumo dos Resultados Reportados pelos
Pacientes nos estudos VOYAGE 1 e VOYAGE 2

^a p lt; 0,001 para comparação entre Guselcumabe
(substância ativa) e placebo.
^b Não foram efetuadas comparações entre Guselcumabe
(substância ativa) e adalimumabe.
^c p lt; 0,001 para comparação entre Guselcumabe
(substância ativa) e placebo para os desfechos secundários
principais.

No VOYAGE 2, os pacientes em tratamento com Guselcumabe
(substância ativa) apresentaram uma melhora significativamente
maior da avaliação basal na qualidade de vida relacionada com a
saúde, ansiedade e depressão e nas medidas de limitação do trabalho
em comparação com o placebo, na Semana 16, conforme medido pelo
questionário de qualidade de vida SF-36 (Short Form-36), pela
Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HADS) e pelo Work
Limitations Questionnaire (WLQ), respectivamente. As melhoras no
SF36, HADS e WLQ foram todas mantidas até a Semana 48 entre os
pacientes randomizados para terapia de manutenção na Semana 28.

NAVIGATE

O estudo NAVIGATE avaliou a eficácia de Guselcumabe (substância
ativa) em pacientes com resposta inadequada (ou seja, que não
alcançaram uma resposta “livre de doença” ou doença mínima definida
pelo IGA ≥ 2) ao ustequinumabe na Semana 16. Todos os pacientes
(N=871) receberam ustequinumabe sem cegamento (45 mg ≤100 kg e 90
mg gt;100 kg) nas Semanas 0 e 4. Na Semana 16, 268 pacientes com
pontuação IGA ≥ 2 foram randomizados para continuar o
tratamento com ustequinumabe (N=133) a cada 12 semanas (q12w) ou
para iniciar o tratamento com Guselcumabe (substância ativa)
(N=135) nas Semanas 16, 20 e a cada 8 semanas posteriormente. As
características basais dos pacientes randomizados foram semelhantes
às observadas nos VOYAGE 1 e 2. Após randomização, o desfecho
primário foi o número de visitas pós-randomização entre as Semanas
12 e 24 nas quais os pacientes alcançaram uma pontuação IGA 0/1 e
apresentaram um grau de melhora ≥ 2. Os pacientes foram examinados
em intervalos de quatro semanas num total de quatro visitas. Nos
pacientes que responderam inadequadamente ao ustequinumabe no
momento da randomização, observou-se uma melhora significativamente
superior da eficácia nos pacientes que mudaram para o tratamento
com Guselcumabe (substância ativa) em comparação com os pacientes
que continuaram o tratamento com ustequinumabe.

Entre as 12 e 24 semanas após a randomização, os pacientes em
tratamento com Guselcumabe (substância ativa) alcançaram uma
pontuação IGA 0/1 com grau de melhora ≥ 2 numa frequência duas
vezes superior a dos pacientes em tratamento com ustequinumabe
(média de 1,5 vs. 0,7 visitas, respectivamente, p lt;0,001).
Adicionalmente, na 12ª semana após a randomização, uma maior
proporção de pacientes em tratamento com Guselcumabe (substância
ativa), em comparação com pacientes em tratamento com
ustequinumabe, alcançou uma pontuação IGA 0/1 e grau de melhora ≥ 2
(31,1% vs. 14,3%, respectivamente, p = 0,001) e uma resposta PASI
90 (48% vs. 23%, respectivamente, p lt;0,001). As diferenças nas
taxas de resposta entre os pacientes tratados com Guselcumabe
(substância ativa) e ustequinumabe foram observadas logo em 4
semanas depois da randomização (11,1% e 9,0%, respectivamente) e
alcançaram o máximo em 24 semanas após a randomização (ver Figura
2). Não foram observados novos achados de segurança em pacientes
que mudaram de ustequinumabe para Guselcumabe (substância
ativa).

Figura 2: Porcentagem de pacientes que alcançaram uma
pontuação IGA Livre de Doença (0) ou Doença Mínima (1) e, pelo
menos, um grau de melhora de 2 no IGA desde a Semana 0 até a Semana
24 por visita após randomização no NAVIGATE

Referências bibliográficas

1. Blauvelt A, Papp KA, Griffiths
CE, et al. Efficacy and safety of guselkumab, an
anti-interleukin-23 monoclonal antibody, compared with adalimumab
for the continuous treatment of patients with moderate to severe
psoriasis: Results from the phase III, double-blinded, placebo-and
active comparator-controlled VOYAGE 1 trial. J Am Acad Dermatol.
2017 Mar;76(3):405-417.

2. Langley RG, Tsai TF, Flavin S,
et al. Efficacy and safety of guselkumab in patients with psoriasis
who have an inadequate response to ustekinumab: results of the
randomized, double-blind, phase III NAVIGATE trial. Br J Dermatol.
2017 Jun 21.

3. Reich K, Armstrong AW, Foley P,
et al. Efficacy and safety of guselkumab, an anti-interleukin-23
monoclonal antibody, compared with adalimumab for the treatment of
patients with moderate to severe psoriasis with randomized
withdrawal and retreatment: Results from the phase III,
double-blind, placebo- and active comparator-controlled VOYAGE 2
trial. J Am Acad Dermatol. 2017 Mar;76(3):418-431.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O Guselcumabe (substância ativa) é um anticorpo monoclonal (mAb)
humano de IgG1λ que se liga de forma seletiva à proteína
interleucina 23 (IL-23) com alta especificidade e afinidade. IL-23,
uma citocina reguladora, afeta a diferenciação, expansão e
sobrevida dos subgrupos de células T (por exemplo, células Th17 e
células Tc17) e subgrupos de células imunes inatas, que representam
fontes de citocinas efetoras, incluindo IL-17A, IL-17F e IL-22 que
causam doença inflamatória. Em humanos, o bloqueio seletivo de
IL-23 demonstrou normalizar a produção destas citocinas. Os níveis
de IL-23 são elevados na pele de pacientes com psoríase em placa.
Em modelos in vitro, Guselcumabe (substância ativa) demonstrou
inibir a bioatividade de IL-23 por meio do bloqueio de sua
interação com o receptor de IL-23 da superfície celular,
interrompendo a sinalização, ativação e cascatas de citocina
mediadas por IL-23. O Guselcumabe (substância ativa) exerce efeitos
clínicos na psoríase em placa por meio do bloqueio da via da
citocina IL-23.

Efeitos farmacodinâmicos

Em um estudo de Fase 1, o tratamento com Guselcumabe (substância
ativa) resultou na expressão reduzida dos genes da via IL23/Th17 e
dos perfis de expressão de gene associado à psoríase, conforme
demonstrado por meio das análises de mRNA obtidas a partir de
biópsias de pele lesionada de indivíduos com psoríase na Semana 12
em comparação com o basal. No mesmo estudo de Fase 1, o tratamento
com Guselcumabe (substância ativa) resultou na melhora de medidas
histológicas de psoríase na Semana 12, incluindo reduções na
espessura da epiderme e densidade das células T. Além disso, em
estudos de Fase 2 e Fase 3, foram observados níveis séricos
reduzidos de IL-17A, IL-17F e IL-22 em pacientes tratados com
Guselcumabe (substância ativa) em comparação com placebo. Estes
resultados são compatíveis com o benefício clínico observado com o
tratamento com Guselcumabe (substância ativa) na psoríase em
placa.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após uma injeção subcutânea única de 100 mg em indivíduos
saudáveis, Guselcumabe (substância ativa) atingiu uma média (± DP)
concentração sérica máxima (C_máx) de 8,09 ± 3,68 mcg/mL
em aproximadamente 5,5 dias após a dose.

Concentrações séricas de Guselcumabe (substância ativa) no
estado de equilíbrio foram atingidas na Semana 20 após
administrações subcutâneas de 100 mg de Guselcumabe (substância
ativa) nas Semanas 0 e 4, e a cada 8 semanas posteriormente. A
média (± DP) das concentrações séricas mínimas de Guselcumabe
(substância ativa) no estado de equilíbrio obtidas em dois estudos
de Fase 3 foi de 1,15 ± 0,73 mcg/mL e 1,23 ± 0,84 mcg/mL. As
concentrações séricas de Guselcumabe (substância ativa) não
pareceram se acumular com o passar do tempo quando administrado por
via subcutânea a cada 8 semanas. A biodisponibilidade absoluta de
Guselcumabe (substância ativa) após uma injeção subcutânea única de
100 mg foi estimada como sendo de aproximadamente 49% em indivíduos
saudáveis.

Distribuição

O volume médio de distribuição durante a fase terminal (Vz) após
uma administração intravenosa única em indivíduos saudáveis variou
entre aproximadamente 7 a 10 L (98 a 123 mL/kg) entre os
estudos.

Metabolismo

A via exata por meio da qual o Guselcumabe (substância ativa) é
metabolizado não foi caracterizada. Como um anticorpo monoclonal
humano de IgG, espera-se que Guselcumabe (substância ativa) seja
degradado em pequenos peptídeos e aminoácidos por meio das vias
catabólicas da mesma forma que as IgG endógenas.

Eliminação

A depuração (CL) sistêmica média após uma administração
intravenosa única em indivíduos saudáveis variou de 0,288 a 0,479
L/dia (3,6 a 6,0 mL/dia/kg) entre os estudos.

A meia-vida média (T1/2) de Guselcumabe (substância ativa) foi
de aproximadamente 17 dias em indivíduos saudáveis e
aproximadamente 15 a 18 dias em indivíduos com psoríase em placas
entre os estudos.

Linearidade da dose

A exposição sistêmica de Guselcumabe (substância ativa)
(C_máx e AUC) aumentou de forma aproximadamente
proporcional à dose após uma única injeção subcutânea em doses que
variam de 10 mg a 300 mg em indivíduos saudáveis ou indivíduos com
psoríase em placa.

Pacientes pediátricos

A segurança e eficácia de Guselcumabe (substância ativa) em
crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade ainda não
foram estabelecidas. Não há dados disponíveis.

Idosos

Nenhum estudo específico foi conduzido com pacientes idosos. Dos
1384 indivíduos com psoríase em placa expostos ao TREMFYA™ e
incluídos na análise farmacocinética populacional, 70 indivíduos
tinham 65 anos de idade ou mais, incluindo 4 pacientes de 75 anos
de idade ou mais. As análises farmacocinéticas da população
indicaram que não houve alterações aparentes na CL/F estimada em
indivíduos ≥ 65 anos de idade em comparação com indivíduos lt; 65
anos de idade, sugerindo que nenhum ajuste de dose é necessário
para pacientes idosos.

Insuficiência renal e hepática

Nenhum estudo específico foi conduzido para determinar o efeito
da insuficiência renal ou hepática na farmacocinética do
Guselcumabe (substância ativa). É esperado que a eliminação renal
de Guselcumabe (substância ativa) na forma inalterada, sendo um mAb
IgG, seja baixa e de importância menor; do mesmo modo, não é
esperado que a insuficiência hepática influencie a eliminação de
Guselcumabe (substância ativa), dado que os mAbs IgG são eliminados
principalmente por catabolismo intracelular.

Dados de segurança pré-clínicos

Os dados não clínicos não revelaram riscos especiais para os
humanos, segundo estudos convencionais de farmacologia de
segurança, toxicidade de dose repetida, toxicidade reprodutiva e
desenvolvimento pré e pósnatal.

Nos estudos de toxicidade de dose repetida realizados em macacos
cynomolgus, Guselcumabe (substância ativa) foi bem tolerado através
das vias de administração intravenosa e subcutânea. Uma dose
subcutânea semanal de 50 mg/kg administrada em macacos deu origem a
valores de exposição (AUC) e C_máx que foram, pelo menos,
49 vezes e gt; 200 vezes superiores, respectivamente, aos medidos
no estudo de farmacocinética clínica humana. Adicionalmente, não
foi observada imunotoxicidade adversa nem efeitos cardiovasculares
de farmacologia de segurança durante a realização dos estudos de
toxicidade de dose repetida ou dos estudos de farmacologia de
segurança cardiovascular direcionados para macacos
cynomolgus.

Não foram observadas alterações pré-neoplásicas nas avaliações
histopatológicas de animais tratados durante um período de até 24
semanas, ou após o período de recuperação de 12 semanas durante o
qual o fármaco era detectável no soro.

Carcinogenicidade e Mutagenicidade

Não foram realizados estudos de mutagenicidade e
carcinogenicidade com Guselcumabe (substância ativa).

Lactação

Não foi possível detectar o Guselcumabe (substância ativa) no
leite materno de macacos cynomolgus, numa medição
pós-natal ao dia 28.

Cuidados de Armazenamento do Tremfya

Este medicamento deve ser armazenado sob refrigeração
(temperatura entre 2°C e 8°C), protegido da luz.

Não congelar. 

Não agitar.

Armazenar na embalagem original até o momento do uso.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

Tremfya é uma solução transparente, incolor a amarelo-clara,
essencialmente livre de material particulado visível com um pH de
aproximadamente 5,8.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Tremfya

MS – 1.1236.3418

Farm. Resp.:

Marcos R. Pereira
CRF/SP nº 12.304

Registrado por:

Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.
Avenida Presidente Juscelino Kubitschek, 2041, São Paulo – SP
CNPJ 51.780.468/0001-87

Fabricado por:

Cilag AG Schaffhausen – Suíça

Importado por:

Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.
Rodovia Presidente Dutra, km 154 São José dos Campos – SP
CNPJ 51.780.468/0002-68

Venda sob prescrição médica. 

Tremfya, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.