Trayenta

Como o Trayenta funciona?

Trayenta atua no tratamento do diabetes mellitus do
tipo 2 fazendo o pâncreas produzir quantidade adequada de insulina
e menor quantidade do hormônio glucagon, ajudando assim a controlar
o seu nível sanguíneo de açúcar.

Trayenta é um medicamento que inibe a enzima dipeptidil
peptidase-4 (DPP-4), responsável pela inativação dos hormônios
incretinas, como o peptídeo glucagon símile 1 (GLP-1). O GLP-1 é
liberado pelo intestino após ingestão de alimentos e estimula a
secreção de insulina pelo pâncreas. Assim, ao inibir a DPP-4,
Trayenta permite que o hormônio GLP-1 atue por mais tempo,
liberando insulina conforme necessidade de seu organismo.

Seu médico prescreverá Trayenta tanto sozinho quanto em
combinação a outro antidiabético, se necessário.

É importante que você continue a seguir a dieta e/ou os
exercícios indicados enquanto estiver em tratamento com
Trayenta.

Após administração oral, com ou sem alimentos, Trayenta é
rapidamente absorvido e chega à corrente sanguínea, atingindo o
pico de maior concentração no sangue 1,5 horas após tomada da
dose.

Contraindicação do Trayenta

Você não deve usar Trayenta se tiver alergia à linagliptina ou a
qualquer um dos componentes da fórmula.

Como usar o Trayenta

O comprimido de Trayenta deve ser ingerido por via oral. A dose
recomendada é um comprimido de 5 mg uma vez ao dia, a qualquer hora
do dia, com ou sem alimentos.

Não há necessidade de ajuste de dose para pacientes com
disfunção renal, disfunção hepática e idosos. A experiência com
doentes com mais de 80 anos é limitada, consequentemente, estes
doentes devem ser tratados com cuidado. Não é indicado para uso em
pacientes pediátricos e adolescentes abaixo de 18 anos devido à
falta de dados sobre segurança e eficácia nessa população.

Insulina e sulfonilureias são conhecidas por causar
hipoglicemia. Portanto, é preciso ter cuidado ao tomar linagliptina
em associação a insulina ou sulfonilureia. Pode ser necessário
reduzir a dose da insulina ou da sulfonilureia.

Este medicamento não deve ser partido ou
mastigado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Trayenta?

Se uma dose for esquecida, deve ser tomada assim que você se
recordar.

Não se deve tomar uma dose duplicada no mesmo dia.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Trayenta

Trayenta não deve ser usado em pacientes com diabetes mellitus
do tipo 1 (ou seja, se seu corpo não produz insulina) nem para o
tratamento de uma condição chamada cetoacidose diabética.

Se houver suspeita de inflamação aguda do pâncreas, deve-se
descontinuar o uso de Trayenta.

Pacientes que usaram linagliptina sozinha tiveram número de
episódios de hipoglicemia (queda nos níveis de açúcar no sangue)
similar a pacientes que usaram placebo.

Em estudos clínicos nos quais os pacientes usaram linagliptina
associada a agentes que tem baixo risco de causar hipoglicemia (por
exemplo, metformina, tiazolidinedionas), o número de episódios de
hipoglicemia relatados com linagliptina foi similar ao número de
episódios nos pacientes que tomaram placebo.

Insulina e sulfonilureias são conhecidas por causar
hipoglicemia. Portanto, é preciso ter cuidado ao tomar linagliptina
em associação a insulina ou sulfonilureia. Pode ser necessário
reduzir a dose da insulina ou da sulfonilureia.

Se houver suspeita de penfigóide bolhoso (bolhas grandes e muito
firmes e que demoram muitos dias para se romper), deve-se
descontinuar o uso de Trayenta.

Capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Não há estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir e
operar máquinas.

Reações Adversas do Trayenta

A linagliptina foi estudada para o tratamento de pacientes com
diabetes tipo 2 tanto sozinha quanto em combinação a outros
antidiabéticos. As reações adversas abaixo relatadas são
apresentadas de acordo com o tipo de tratamento e frequência.

Linagliptina 5 mg sozinha (monoterapia)

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam
este medicamento)

Lipase aumentada (enzima que pode ser verificada num
exame de sangue para diagnosticar alguma alteração no
pâncreas).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

Nasofaringite (infecção de vias aéreas superiores – nariz e
faringe), hipersensibilidade (alergia), tosse.

Reação com frequência desconhecida (não pode ser
estimada a partir dos dados disponíveis):

Pancreatite (inflamação no pâncreas).

Linagliptina em combinação com metformina

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Lipase aumentada (enzima que pode ser verificada num exame de
sangue para diagnosticar alguma alteração no pâncreas).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Nasofaringite (infecção de vias aéreas superiores – nariz e
faringe), hipersensibilidade (alergia), tosse.

Reação com frequência desconhecida (não pode ser
estimada a partir dos dados disponíveis)

Pancreatite (inflamação no pâncreas).

Linagliptina em combinação com pioglitazona

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Aumento no peso e lipase aumentada (enzima que pode ser
verificada num exame de sangue para diagnosticar alguma alteração
no pâncreas).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Hipersensibilidade (alergia).

Reação com frequência desconhecida (não pode ser
estimada a partir dos dados disponíveis)

Nasofaringite (infecção de vias aéreas superiores – nariz e
faringe), hiperlipidemia (aumento dos níveis de gordura no sangue –
colesterol e triglicérides), tosse, pancreatite (inflamação no
pâncreas).

Linagliptina em combinação com
sulfonilureia

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Lipase aumentada (enzima que pode ser verificada num exame de
sangue para diagnosticar alguma alteração no pâncreas).

Reação com frequência desconhecida (não pode ser
estimada a partir dos dados disponíveis)

Nasofaringite (infecção de vias aéreas superiores – nariz e
faringe), hipersensibilidade (alergia), hipertrigliceridemia
(aumento dos níveis de triglicérides no sangue), tosse, pancreatite
(inflamação no pâncreas).

Linagliptina em combinação com sulfonilureia +
metformina

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

Queda dos níveis de açúcar no sangue (hipoglicemia).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Lipase aumentada (enzima que pode ser verificada num exame de
sangue para diagnosticar alguma alteração no pâncreas).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Hipersensibilidade (alergia).

Reação com frequência desconhecida (não pode ser
estimada a partir dos dados disponíveis)

Nasofaringite (infecção de vias aéreas superiores – nariz e
faringe), tosse, pancreatite (inflamação no pâncreas).

Linagliptina em combinação com insulina

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Lipase aumentada (enzima que pode ser verificada num exame de
sangue para diagnosticar alguma alteração no pâncreas).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Nasofaringite (infecção de vias aéreas superiores – nariz e
faringe), hipersensibilidade (alergia), tosse, pancreatite
(inflamação no pâncreas), constipação (prisão de ventre).

Linagliptina em combinação com metformina + inibidor de
SGLT-2

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Lipase aumentada (enzima que pode ser verificada num exame de
sangue para diagnosticar alguma alteração no pâncreas).

Reação com frequência desconhecida (não pode ser
estimada a partir dos dados disponíveis)

Nasofaringite (infecção de vias aéreas superiores – nariz e
faringe), hipersensibilidade (alergia), tosse, pancreatite
(inflamação no pâncreas).

O evento adverso mais frequentemente relatado foi a queda dos
níveis de açúcar no sangue (hipoglicemia), observada sob a
combinação tripla linagliptina mais metformina mais sulfonilureia,
22,9% comparada a 14,8% de ocorrência em pacientes que usaram
placebo.

Os episódios de hipoglicemia nos estudos controlados por placebo
foram leves, moderados ou graves.

Reações adversas identificadas
pós-comercialização

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Rash (vermelhidão).

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Angioedema (inchaço da língua, lábios e garganta), urticária
(placas elevadas na pele, geralmente com coceira), penfigóide
bolhoso (bolhas grandes e muito firmes e que demoram muitos dias
para se romper) e ulceração de boca (feridas na boca).

Atenção:

este produto é um medicamento que possui nova indicação
terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia
e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado
corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou
desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

População Especial do Trayenta

Gravidez e Amamentação

O uso de Trayenta não é recomendado durante a gravidez, por não
haver estudos suficientes com essa população.

Dados farmacodinâmicos/toxicológicos disponíveis em animais têm
mostrado excreção da linagliptina no leite. Não se sabe se Trayenta
é excretado no leite humano. É necessário ter precaução ao
administrar Trayenta a mulheres que estão amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Composição do Trayenta

Cada comprimido revestido de Trayenta
contém

5 mg de linagliptina.

Excipientes:

manitol, amido pré-gelatinizado, amido, copovidona, estearato de
magnésio, Opadry^® rosa (hipromelose, dióxido de titânio,
talco, macrogol, óxido de ferro vermelho).

Apresentação do Trayenta

Comprimidos revestidos de 5 mg

Embalagens com 10 e 30 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Superdosagem do Trayenta

Durante os estudos clínicos em indivíduos sadios, doses únicas
de até 600 mg de linagliptina (equivalentes a 120 vezes a dose
recomendada) foram bem toleradas. Não há experiência com doses
acima de 600 mg em humanos.

Na eventualidade de uma superdose, você deve procurar auxílio
médico imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.

Interação Medicamentosa do Trayenta

Você deve informar ao seu médico sobre todos os medicamentos que
está usando. Você não deve começar a tomar nenhum medicamento sem
conversar com seu médico.

Nenhuma interação clinicamente significativa que necessite
ajuste de dose foi observada em diversos estudos realizados.

A administração concomitante de linagliptina com vários
medicamentos comumente utilizados por diabéticos e com problemas
cardíacos (metformina, glibenclamida, sinvastatina, pioglitazona,
varfarina, digoxina) e também com contraceptivos orais não causou
efeito relevante sobre a absorção e concentração sanguínea de
nenhum dos medicamentos.

O ritonavir é um medicamento antirretroviral utilizado para
tratamento de infecção pelo vírus HIV e é conhecido por ser um
potente inibidor da isozima CYP3A4 e da glicoproteína-P (proteínas
do fígado e intestino que são responsáveis por metabolizar e
transportar diversas substâncias).

Administração concomitante de linagliptina e ritonavir não
causou alterações farmacocinéticas clinicamente relevantes, e por
isso, não são esperadas interações medicamentosas com outros
medicamentos que também inibem estes sistemas, e um ajuste de dose
não seria requerido. A rifampicina é um medicamento antibacteriano
potente indutor da glicoproteína-P e da isozima CYP3A4. Estudos de
administração múltipla de linagliptina com rifampicina mostraram
uma diminuição na concentração sanguínea de linagliptina e redução
da inibição da DPP-4 em 30% nos menores níveis de concentração de
linagliptina. Assim sendo, espera-se que a linagliptina em
combinação com indutores fortes da glicoproteína-P seja
clinicamente eficaz, embora a eficácia plena possa não ser
atingida.

A biodisponibilidade absoluta da linagliptina é de
aproximadamente 30%.

Como a administração concomitante de uma refeição rica em
gorduras com linagliptina não teve efeito clinicamente relevante
sobre a sua concentração sanguínea, a linagliptina pode ser
administrada com ou sem alimentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Interação Alimentícia do Trayenta

A biodisponibilidade absoluta da Linagliptina (substância ativa)
é de aproximadamente 30%. Como a coadministração de uma refeição
rica em gorduras com Linagliptina (substância ativa) não exerceu
efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética, a
Linagliptina (substância ativa) pode ser administrada com ou sem
alimentos.

Ação da Substância Trayenta

Resultados da eficácia

Estudos Clínicos

Monoterapia com Linagliptina (substância
ativa)

A eficácia e segurança da Linagliptina (substância ativa) em
monoterapia foram avaliadas em um estudo duplo-cego controlado por
placebo, de 24 semanas de duração. O tratamento com Linagliptina
(substância ativa) 5 mg uma vez ao dia mostrou uma melhora
significativa na HbA1c (hemoglobina glicada) (alteração de -0,69%
em comparação com o placebo), em pacientes com HbA1c basal de
aproximadamente 8%.

A Linagliptina (substância ativa) também demonstrou melhoras
significativas na glicemia de jejum (alteração de -23,3 mg/dL em
comparação ao placebo), na glicemia pós-prandial de 2 horas e uma
maior proporção de pacientes atingiu um alvo de HbA1c lt;7,0%, em
comparação com o placebo.

A melhora na HbA1c não foi afetada pelo sexo, idade, raça, IMC
basal, presença de síndrome metabólica ou índice padrão de
resistência à insulina (HOMA-IR). O tratamento diário com
Linagliptina (substância ativa) 5 mg melhorou significativamente os
marcadores intermediários da função da célula beta, incluindo HOMA
(Modelo de Avaliação de Homeostase), razão entre pró-insulina e
insulina e avaliação da responsividade da célula beta ao teste de
tolerância à refeição frequentemente realizado. A incidência
observada de hipoglicemia em pacientes tratados com Linagliptina
(substância ativa) foi similar àquela com placebo. O peso corporal
não diferiu significativamente entre os grupos.

Monoterapia com Linagliptina (substância ativa) para
pacientes intolerantes à metformina

A eficácia e segurança da monoterapia com Linagliptina
(substância ativa) foram também avaliadas em pacientes nos quais a
terapia com metformina é inapropriada devido à intolerabilidade ou
contraindicação, em um estudo duplo-cego, controlado por placebo,
com 18 semanas de duração, prolongado por um período de segurança
de 34 semanas (no qual os pacientes em uso de placebo passaram a
usar glimepirida). A Linagliptina (substância ativa) levou a
melhora significativa na HbA1c (alteração de -0,60% em comparação
ao placebo), a partir de uma HbA1c basal média de 8,09%. A
alteração média da HbA1c em relação ao valor basal permaneceu
constante com o uso da Linagliptina (substância ativa) a partir da
18a semana até a 52^a semana. A Linagliptina (substância
ativa) também mostrou melhora significativa na glicemia de jejum
(alteração de -20,5 mg/dL em comparação ao placebo), e uma maior
proporção de pacientes atingiu um alvo de HbA1c lt;7,0%, em
comparação ao placebo. A incidência observada de hipoglicemia nos
pacientes tratados com Linagliptina (substância ativa) foi similar
àquela com placebo e foi menor do que a verificada com glimepirida
durante o período de segurança. O peso corporal não diferiu
significativamente entre os grupos durante as 18 semanas
controladas por placebo, e os pacientes tratados com glimepirida
apresentaram um aumento do peso corporal ao longo do período de
segurança.

Dados de comparação entre a monoterapia com Linagliptina
(substância ativa) durante 12 semanas e placebo, e dados de
comparação entre a monoterapia com Linagliptina (substância ativa)
durante 26 semanas e um inibidor da α-glicosidase
(voglibose)

A eficácia e segurança da monoterapia com Linagliptina
(substância ativa) foram também avaliadas em pacientes japoneses,
em um estudo duplo-cego versus placebo com 12 semanas de duração, e
outro estudo versus voglibose (inibidor da α-glicosidase) com 26
semanas de duração. A Linagliptina (substância ativa) (5 mg) levou
a melhora significativa na HbA1c (alteração de -0,87% em comparação
ao placebo) após 12 semanas, a partir de uma HbA1c basal média de
8,0%. A Linagliptina (substância ativa) (5 mg) mostrou também
fornecer melhora significativa na HbA1c em comparação à voglibose
(alteração de -0,32% em comparação à voglibose) após 26
semanas, a partir de uma HbA1c basal média de 8,0%. A Linagliptina
(substância ativa) também demonstrou melhora significativa na
glicemia de jejum (alteração de -19,7 mg/dL em comparação ao
placebo e -6,9 mg/dL em comparação a voglibose) e uma maior
proporção de pacientes atingiu o alvo de HbA1c lt;7,0%, em
comparação a ambos, placebo e voglibose. A incidência observada de
hipoglicemia nos pacientes tratados com Linagliptina (substância
ativa) foi similar àquela com placebo e com voglibose. O peso
corporal não diferiu significativamente entre os grupos
Linagliptina (substância ativa) (5 mg) e placebo, após 12 semanas
de tratamento. Os pacientes tratados com Linagliptina (substância
ativa) (5 mg) exibiram uma pequena redução média no peso corporal
em relação ao basal (-0,16 kg) após 26 semanas, em comparação a uma
redução média significativamente maior no peso corporal dos
pacientes que receberam voglibose (-1,04 kg).

Linagliptina (substância ativa) como terapia associada à
metformina

A eficácia e segurança da terapia com Linagliptina (substância
ativa) em combinação com metformina foram avaliadas em um estudo
duplo-cego, controlado por placebo, com 24 semanas de duração. A
Linagliptina (substância ativa) forneceu melhora significativa na
HbA1c (alteração de -0,64% em comparação ao placebo), a partir de
uma HbA1c basal média de 8%.

A Linagliptina (substância ativa) também mostrou melhoras
significativas na glicemia de jejum (-21,1 mg/dL), glicemia
pós-prandial de 2 horas (-67,1 mg/dL) em comparação ao placebo e
uma maior proporção de pacientes atingiu o alvo de HbA1c lt;7,0%
(28,3% com Linagliptina (substância ativa) versus 11,4% com
placebo). A incidência observada de hipoglicemia em pacientes
tratados com Linagliptina (substância ativa) foi similar àquela com
placebo. O peso corporal não diferiu significativamente entre os
grupos.

A eficácia e segurança de Linagliptina (substância ativa)
associada à metformina foram avaliadas em um estudo de terapia
inicial de desenho fatorial, controlado por placebo, com 24 semanas
de duração. A Linagliptina (substância ativa) 2,5 mg administrada
duas vezes ao dia em combinação com metformina (500 mg ou 1000 mg
duas vezes ao dia) proporcionou melhora significativa nos
parâmetros glicêmicos comparado com ambas as monoterapias (HbA1c
basal média de 8,65%).

A diferença de tratamento média na HbA1c do valor basal até a
semana 24 (última observação) entre a terapia de associação de
Linagliptina (substância ativa) e metformina versus a monoterapia
com metformina foi -0,51% (IC 95% -0,73, -0,30; plt;0,0001) para
Linagliptina (substância ativa) 2,5 mg + metformina 1000 mg duas
vezes ao dia comparada com metformina 1000 mg duas vezes ao dia e
-0,58% (IC 95% -0,79, -0,36; plt;0,0001) para Linagliptina
(substância ativa) 2,5 mg + metformina 500 mg duas vezes ao dia
comparado com metformina 500 mg duas vezes ao dia. A alteração
média corrigida por placebo da HbA1c em relação ao basal para
Linagliptina (substância ativa) 2,5/metformina 1000 mg duas vezes
ao dia foi de 1,71%, o que levou à meta de HbA1c (lt;7,0%) em 53,6%
dos pacientes (comparado a 30,7% na monoterapia com metformina 1000
mg duas vezes ao dia).

Reduções médias na HbA1c em relação ao basal foram, em geral,
maiores para pacientes com valores basais de HbA1c mais altos. Os
efeitos nos lipídios plasmáticos foram, em geral, neutros. A
redução do peso corporal com a combinação de Linagliptina
(substância ativa) e metformina foi similar àquela observada com a
metformina isolada ou placebo; não houve alteração em relação ao
peso basal em pacientes com Linagliptina (substância ativa)
isolada. A incidência de hipoglicemia foi similar entre os grupos
de tratamento (placebo 1,4%, Linagliptina (substância ativa) 5 mg
0%, metformina 2,1% e Linagliptina (substância ativa) 2,5 mg mais
metformina duas vezes ao dia 1,4%).

Além disso, esse estudo incluiu pacientes (n=66) com
hiperglicemia mais grave (HbA1c basal ≥11%), que foram tratados de
forma aberta com Linagliptina (substância ativa) 2,5 mg e
metformina 1000 mg duas vezes ao dia.

Neste grupo de pacientes, o valor basal médio de HbA1c foi 11,8%
e a glicemia de jejum média foi 261,8 mg/dL. Uma redução média em
relação ao basal de -3,74% na HbA1c (n=48) e de -81,2 mg/dL para
glicemia de jejum (n=41) foi observada para pacientes que
completaram o período de 24 semanas do estudo sem necessidade de
terapia de resgate. Na análise da última observação incluindo todos
os pacientes com medidas de desfecho primário (n=65) até a última
observação “sem terapia de resgate”, as alterações em relação ao
basal foram de -3,19% na HbA1c e -73,6 mg/dL na glicemia de
jejum.

A eficácia e segurança de Linagliptina (substância ativa) 2,5 mg
duas vezes ao dia versus 5 mg uma vez ao dia em combinação com
metformina em pacientes com controle glicêmico insatisfatório em
monoterapia com metformina foram avaliadas em um estudo duplo-cego
controlado por placebo de 12 semanas de duração. A Linagliptina
(substância ativa) (2,5 mg duas vezes ao dia e 5 mg uma vez ao dia)
adicionada à metfomina proporcionou melhora significativa nos
parâmetros glicêmicos comparado com o placebo. A Linagliptina
(substância ativa) 5 mg uma vez ao dia e 2,5 mg duas vezes ao dia
proporcionaram reduções comparáveis (IC: – 0,07; 0,19) e
significativas na HbA1c de -0,80% (em relação do basal 7,98%), e
-0,74 (em relação do basal 7,96%) em comparação ao placebo. A
incidência de hipoglicemia observada em pacientes tratados com
Linagliptina (substância ativa) foi similar ao placebo. O peso
corporal não diferiu significativamente entre os grupos.

Linagliptina (substância ativa) como terapia associada à
sulfonilureia

A eficácia e segurança da terapia com Linagliptina (substância
ativa) em combinação com sulfonilureia foram avaliadas em um estudo
duplo-cego, controlado por placebo, com 18 semanas de duração. A
Linagliptina (substância ativa) mostrou melhora significativa na
HbA1c (alteração de -0,47% em comparação ao placebo), a partir de
uma HbA1c basal média de 8,6%. A Linagliptina (substância ativa)
também mostrou melhora significativa na proporção de pacientes
atingindo o alvo de HbA1c lt;7,0%. O peso corporal não diferiu
significativamente entre os grupos.

Linagliptina (substância ativa) como terapia associada à
insulina

A eficácia e segurança da adição de Linagliptina (substância
ativa) 5 mg à terapia com insulina isolada ou em combinação com
metformina e/ou pioglitazona foram avaliadas em um estudo
duplo-cego, controlado por placebo, com 24 semanas de duração. A
diferença média na HbA1c do basal até a semana 24 (última
observação) entre os tratamentos com Linagliptina (substância
ativa) e placebo foi de -0,65% (95% IC -0,74, -0,55; plt;0,0001), a
partir de uma HbA1c basal média de 8,3%. Reduções na HbA1c basal
média foram geralmente maiores em pacientes com valores mais altos
de HbA1c basal média. A alteração na HbA1c basal média foi
sustentada com o uso de Linagliptina (substância ativa) da semana
12 à semana 24. A Linagliptina (substância ativa) também mostrou
melhoras significativas na glicemia de jejum de -11,25 mg/dL (95%
IC -16,14, -6,36; plt;0,0001) em comparação ao placebo, e uma maior
proporção de pacientes atingiram o alvo de HbA1c lt;7,0% em
comparação ao placebo. Isso foi atingido com uma dose estável de
insulina. Após 24 semanas de tratamento, a dose média diária de
insulina basal foi de 42 unidades em pacientes tratados com
Linagliptina (substância ativa) e de 40 unidades em pacientes
tratados com placebo. A alteração média do basal à semana 24 com
relação à dose diária de insulina foi de 1,3 UI no grupo com
placebo e de 0,6 UI no grupo com Linagliptina (substância ativa). O
peso corporal não diferiu significativamente entre os grupos.
Efeitos nos lipídeos plasmáticos foram neutros. A incidência de
hipoglicemia foi similar entre os grupos de tratamento (22,2%
Linagliptina (substância ativa); 21,2% placebo).

Linagliptina (substância ativa) como terapia associada à
combinação de metformina e sulfonilureia

Um estudo controlado por placebo, com 24 semanas de duração, foi
conduzido para avaliar a eficácia e segurança de Linagliptina
(substância ativa) 5 mg em relação ao placebo em pacientes não
suficientemente tratados com uma combinação de metformina com uma
sulfonilureia. A Linagliptina (substância ativa) mostrou melhora
significativa na HbA1c (alteração de -0,62% em comparação ao
placebo), a partir de uma HbA1c basal média de 8,14%.

A Linagliptina (substância ativa) também mostrou melhora
significativa na proporção de pacientes atingindo o alvo de HbA1c
lt;7,0%, e também na glicemia de jejum (-12,7 mg/dL), em comparação
ao placebo. O peso corporal não diferiu significativamente entre os
grupos.

Linagliptina (substância ativa) como terapia inicial em
combinação com pioglitazona

Em um estudo controlado por placebo, com 24 semanas de duração,
envolvendo terapia inicial com Linagliptina (substância ativa) 5 mg
em combinação com pioglitazona (30 mg), a terapia inicial com
Linagliptina (substância ativa) e pioglitazona mostrou melhora
significativa na HbA1c em comparação com pioglitazona e placebo
(-0,51%), a partir de uma HbA1c basal média de 8,6%. A combinação
inicial de Linagliptina (substância ativa) e pioglitazona também
mostrou melhora significativa na glicemia de jejum (alteração de
-14,2 mg/dL em comparação ao placebo), e uma maior proporção de
pacientes eram susceptíveis de atingir a meta de HbA1c (lt;7%) e
uma redução na HbA1c de ≥0,5%. O peso corporal aumentou
significativamente mais com a terapia inicial com Linagliptina
(substância ativa) e pioglitazona, em comparação com pioglitazona e
placebo (1,1 kg).

Dados de 24 meses de Linagliptina (substância ativa)
como terapia associada à metformina, em comparação à
glimepirida

Em um estudo comparando a eficácia e segurança da adição de
Linagliptina (substância ativa) 5 mg ou glimepirida (um agente da
classe das sulfonilureias) em pacientes com controle glicêmico
inadequado em uso de metformina em monoterapia, a Linagliptina
(substância ativa) foi similar à glimepirida na redução da HbA1c,
com uma diferença média entre os tratamentos a partir do valor
basal até 104 semanas de +0,20% na HbA1c para Linagliptina
(substância ativa), em comparação a glimepirida.

Neste estudo, a razão entre pró-insulina e insulina, um marcador
da eficiência da síntese e liberação da insulina, mostrou uma
melhora estatisticamente significativa com Linagliptina (substância
ativa), em comparação ao tratamento com glimepirida. A incidência
de hipoglicemia no grupo com Linagliptina (substância ativa) (7,5%)
foi significativamente mais baixa que aquela no grupo com
glimepirida (36,1%). Os pacientes tratados com Linagliptina
(substância ativa) exibiram uma redução média significativa no peso
corporal, em comparação a um ganho de peso significativo nos
pacientes que receberam glimepirida (-1,39 vs. +1,29 kg).

Linagliptina (substância ativa) como terapia associada a
pacientes com disfunção renal grave, estudo de 12 semanas,
controlado por placebo (terapia de base estável) e extensão de 40
semanas controlado por placebo (terapia de base
ajustável)

A eficácia e segurança de Linagliptina (substância ativa) também
foram avaliadas em pacientes diabéticos tipo 2 com disfunção renal
grave em um estudo duplo-cego versus placebo com 12 semanas de
duração, nas quais as terapias antidiabéticas de base foram
mantidas estáveis. Os pacientes estavam com uma variedade de
terapias de base, incluindo insulina, sulfonilureia, glinidas e
pioglitazona. Houve um período de extensão de 40 semanas, nas quais
ajustes nas doses dos antibiabéticos na terapia de base foram
permitidos.

A Linagliptina (substância ativa) proporcionou melhora
significativa na HbA1c (alteração de -0,59% em comparação ao
placebo) em relação à HbA1c basal média de 8,2%. Uma proporção
maior de pacientes alcançou o alvo de HbA1c lt; 7,0%, em comparação
ao placebo. A diferença na HbA1c observada em relação ao placebo
foi -0,72% após 52 semanas.

O peso corporal não diferiu significativamente entre os grupos.
A incidência de hipoglicemia observada nos pacientes tratados com
Linagliptina (substância ativa) foi maior que para o placebo,
devido a um maior número de eventos hipoglicêmicos assintomáticos.
Este fato pode ser atribuído às terapias antidiabéticas de base
(insulina e sulfonilureia ou glinidas). Não houve diferença entre
os grupos com relação aos eventos hipoglicêmicos graves.

Linagliptina (substância ativa) e a associação inicial
com Linagliptina (substância ativa) e metformina em pacientes
virgens de tratamento recém- diagnosticados com hiperglicemia
acentuada

A eficácia e segurança da associação inicial de Linagliptina
(substância ativa) 5 mg, uma vez por dia, e metformina, duas vezes
ao dia (aumento gradual da dose nas primeiras 6 semanas até 1500 mg
ou 2000 mg por dia), em comparação com Linagliptina (substância
ativa) 5 mg uma vez ao dia foram avaliadas num estudo de 24 semanas
em pacientes virgens de tratamento recém-diagnosticados com
diabetes mellitus tipo 2 e hiperglicemia acentuada (HbA1c basal
8,5-12,0%).

Após 24 semanas tanto a Linagliptina (substância ativa) em
monoterapia, bem como a associação de Linagliptina (substância
ativa) e metformina reduziram significativamente a HbA1c em -2,0% e
-2,8% respectivamente, a partir de uma HbA1c basal de 9,9% e 9,8%,
respectivamente. A diferença entre os tratamentos, de -0,8% (95% IC
– 1,1 até -0,5), mostrou superioridade para a associação inicial em
relação à monoterapia (p lt;0,0001). Notavelmente, 40% e 61% dos
pacientes em monoterapia e terapia associada alcançaram HbA1c
lt;7,0%, respectivamente.

Risco cardiovascular

O tratamento com Linagliptina (substância ativa) não foi
associado a um aumento no risco cardiovascular em uma metanálise
prospectiva de eventos cardiovasculares independentemente
considerados, a partir de 19 estudos clínicos (com variação de 18
semanas a 24 meses de duração) envolvendo 9.459 pacientes com
diabetes mellitus do tipo 2.

O desfecho primário (uma combinação de: ocorrência ou tempo para
a primeira ocorrência de morte cardiovascular, infarto do miocárdio
não fatal, acidente vascular cerebral não fatal ou hospitalização
por angina instável) não foi significativamente mais baixo para
Linagliptina (substância ativa) versus comparadores ativos e
placebo combinados [Razão de risco 0,78 (95% de intervalo de
confiança 0,55;1,12)]. No total, ocorreram 60 eventos primários com
a Linagliptina (substância ativa) e 62 com os comparadores.

Foi observada a ocorrência de eventos cardiovasculares a uma
taxa similar entre a Linagliptina (substância ativa) e o placebo
[Razão de risco 1,09 (95% de intervalo de confiança 0,68; 1,75)].
Em estudos controlados com placebo, no total ocorreram 43 eventos
primários (1,03%) com a Linagliptina (substância ativa) e 29
(1,35%) com o placebo.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

A Linagliptina (substância ativa) é um inibidor da enzima DPP-4
(dipeptidil peptidase 4), uma enzima que está envolvida na
inativação dos hormônios incretinas GLP-1 e GIP (peptídeo glucagon
símile 1 e polipeptídeo insulinotrópico dependente da glicose).
Estes hormônios são rapidamente degradados pela enzima DPP-4. Ambos
os hormônios incretinas estão envolvidos na regulação fisiológica
da homeostase de glicose.

As incretinas são secretadas em baixos níveis basais ao longo do
dia e os níveis aumentam imediatamente após a ingestão de uma
refeição. GLP-1 e GIP aumentam a biossíntese de insulina e a
secreção das células beta pancreáticas, na presença de níveis
sanguíneos normais e elevados de glicose. Além disso, o GLP-1
também reduz a secreção de glucagon pelas células alfa
pancreáticas, resultando numa redução na produção hepática de
glicose.

A Linagliptina (substância ativa) liga-se de forma muito eficaz
à enzima DPP-4 de maneira reversível e, dessa forma, leva a um
aumento sustentado e um prolongamento dos níveis de incretina
ativa. A Linagliptina (substância ativa) aumenta a secreção de
insulina e reduz a secreção de glucagon de forma dependente da
glicose, resultando dessa maneira, em uma melhora global na
homeostase glicêmica. A Linagliptina (substância ativa) se liga
seletivamente à enzima DPP-4 e exibe uma seletividade gt;10.000
vezes versus as enzimas DPP-8 e DPP-9 in vitro.

Farmacocinética

A farmacocinética da Linagliptina (substância ativa) foi
extensamente caracterizada em indivíduos sadios e em pacientes com
diabetes mellitus tipo 2. Após administração oral de uma dose de 5
mg em voluntários sadios ou pacientes, a Linagliptina (substância
ativa) foi rapidamente absorvida, com o pico de concentração
plasmática (t_máx mediano) ocorrendo 1,5 horas após a
dose.

As concentrações plasmáticas de Linagliptina (substância ativa)
declinam pelo menos de maneira bifásica, com uma prolongada meia
vida terminal (meia vida terminal para Linagliptina (substância
ativa) maior que 100 horas), que está principalmente relacionada à
forte e saturável ligação da Linagliptina (substância ativa) à
enzima DPP-4 e não contribui para o acúmulo do fármaco. A meia vida
efetiva para acumulação da Linagliptina (substância ativa),
conforme determinada a partir da administração oral de múltiplas
doses de 5 mg de Linagliptina (substância ativa), é de,
aproximadamente, 12 horas.

As concentrações plasmáticas do estado de equilíbrio são
atingidas após a terceira dose, em um regime de 5 mg de
Linagliptina (substância ativa) uma vez ao dia. A ASC plasmática da
Linagliptina (substância ativa) aumentou aproximadamente 33% após
doses de 5 mg no estado de equilíbrio, em comparação à primeira
dose.

Os coeficientes intra e inter indivíduos de variação para a ASC
da Linagliptina (substância ativa) foram pequenos (12,6% e 28,5%,
respectivamente). A ASC plasmática da Linagliptina (substância
ativa) aumentou de uma maneira menor que proporcional à dose. A
farmacocinética da Linagliptina (substância ativa) foi geralmente
similar em indivíduos sadios e em pacientes com diabetes mellitus
do tipo 2.

Absorção

A biodisponibilidade absoluta da Linagliptina (substância ativa)
é de, aproximadamente, 30%. A coadministração de refeição rica em
gorduras com Linagliptina (substância ativa) não teve efeito
clinicamente relevante sobre a sua farmacocinética, por isso a
mesma pode ser administrada com ou sem alimentos.

Estudos in vitro indicaram que a Linagliptina
(substância ativa) é um substrato da glicoproteína-P (P- gp) e da
CYP3A4. O ritonavir, um potente inibidor da glicoproteína-P e da
CYP3A4, levou a um aumento de duas vezes na exposição (ASC) e a
múltipla coadministração de Linagliptina (substância ativa) com
rifampicina, um potente indutor da P-gp e da isozima CYP3A4,
resultou em uma redução de cerca de 40% na ASC no estado de
equilíbrio, presumivelmente por aumentar/reduzir a
biodisponibilidade da Linagliptina (substância ativa) pela
inibição/indução da glicoproteína-P.

Distribuição

Como resultado da ligação aos tecidos, o volume aparente médio
de distribuição no estado de equilíbrio, após uma dose intravenosa
única de 5 mg de Linagliptina (substância ativa) a indivíduos
sadios, é de, aproximadamente, 1.110 litros; o que indica que a
Linagliptina (substância ativa) se distribui extensamente pelos
tecidos. A ligação da Linagliptina (substância ativa) às proteínas
plasmáticas é dependente da concentração, diminuindo de cerca de
99% a 1 nmol/L, para 75-89% a ≥30 nmol/L; o que reflete a saturação
da ligação à DPP-4 com o aumento da concentração de Linagliptina
(substância ativa). Em concentrações elevadas, quando DPP-4 está
completamente saturada, 70-80% da Linagliptina (substância ativa)
está ligada a outras proteínas plasmáticas que não a DPP-4,
consequentemente 20-30% está livre no plasma.

Metabolismo

Após uma dose oral de 10 mg de Linagliptina (substância ativa)
[¹⁴C], aproximadamente 5% da radioatividade foi
excretada na urina. O metabolismo desempenha um papel secundário na
eliminação da Linagliptina (substância ativa). Foi detectado, no
estado de equilíbrio da Linagliptina (substância ativa), um
metabólito principal com uma exposição relativa de 13,3%; o qual
mostrou estar farmacologicamente inativo e, dessa maneira, não
contribuir para a atividade inibidora da DPP-4 plasmática exercida
pela Linagliptina (substância ativa).

Excreção

Após administração de uma dose oral de Linagliptina (substância
ativa) [¹⁴C] a indivíduos sadios, aproximadamente 85% da
radiatividade administrada foi eliminada nas fezes (80%) ou urina
(5%) em 4 dias da dose. A depuração renal no estado de equilíbrio
foi de, aproximadamente, 70 mL/minuto.

População especial

Disfunção renal

Um estudo dose múltipla, aberto, foi conduzido para avaliar a
farmacocinética da Linagliptina (substância ativa) (dose de 5 mg)
em pacientes com vários graus de disfunção renal crônica em
comparação a voluntários com função renal normal. O estudo incluiu
pacientes com disfunção renal classificada de acordo com a
depuração de creatinina como leve (50 a lt;80 mL/minuto), moderada
(30 a lt;50 mL/minuto) e grave (lt;30 mL/minuto), bem como
pacientes com doença renal terminal sob hemodiálise.

Além disso, pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e disfunção
renal grave (lt;30 mL/minuto) foram comparados a pacientes com
diabetes mellitus tipo 2 com função renal normal. A depuração de
creatinina foi medida através da medida de depuração de creatinina
em urina de 24 horas ou estimada a partir da creatinina sérica com
base na fórmula de Cockcroft-Gault:

CrCl = [140 – idade (anos)] x peso
(kg) {x 0,85 para pacientes femininas}/ [72 x creatinina sérica
(mg/dL)].

Sob condições de estado de equilíbrio, a exposição à
Linagliptina (substância ativa) em pacientes com disfunção renal
leve foi comparável aquela nos indivíduos sadios. Na disfunção
renal moderada, um aumento moderado na exposição, de cerca de 1,7
vezes, foi observado em comparação ao controle. A exposição em
pacientes com diabetes mellitus tipo 2 com disfunção renal grave
foi aumentada em cerca de 1,4 vezes comparada a pacientes com
diabetes mellitus tipo 2 com função renal normal.

A previsão da ASC da Linagliptina (substância ativa) no estado
de equilíbrio, em pacientes com doença renal terminal, indicou
exposição comparável àquela de pacientes com disfunção renal
moderada ou grave. Além disso, não se espera que a Linagliptina
(substância ativa) seja eliminada em grau terapeuticamente
significativo por hemodiálise ou diálise peritoneal.

Portanto, nenhum ajuste de dose da Linagliptina (substância
ativa) é necessário em pacientes com qualquer grau de disfunção
renal. Além disso, disfunção renal leve não teve efeito sobre a
farmacocinética da Linagliptina (substância ativa) em pacientes com
diabetes mellitus do tipo 2, conforme avaliado pela análise
farmacocinética populacional.

Disfunção hepática

Em pacientes com disfunção hepática leve, moderada e grave
(segundo a classificação de Child- Pugh), a ASC e C_máx
médias da Linagliptina (substância ativa) mostraram-se similares
àquelas dos correspondentes controles sadios, após administração de
múltiplas doses de 5 mg de Linagliptina (substância ativa). Nenhum
ajuste de dose da Linagliptina (substância ativa) é necessário para
pacientes com disfunção hepática leve, moderada ou grave.

Índice de Massa Corporal (IMC)

Nenhum ajuste de dose é necessário com base no IMC. O índice de
massa corporal não teve efeito clinicamente relevante sobre a
farmacocinética da Linagliptina (substância ativa), com base em uma
análise farmacocinética populacional de dados de Fase I e Fase
II.

Gênero

Nenhum ajuste de dose é necessário com base no sexo dos
indivíduos. O gênero não teve efeito clinicamente relevante sobre a
farmacocinética da Linagliptina (substância ativa), com base em uma
análise farmacocinética populacional de dados de Fase I e de Fase
II.

Pacientes idosos

Nenhum ajuste de dose é requerido com base na idade, já que a
idade não teve um impacto clinicamente relevante sobre a
farmacocinética da Linagliptina (substância ativa) com base em uma
análise farmacocinética populacional de dados de Fase I e de Fase
II. Indivíduos idosos (65 a 80 anos de idade) tiveram concentrações
plasmáticas de Linagliptina (substância ativa) comparáveis às de
indivíduos mais jovens.

Pacientes pediátricos

Ainda não foram realizados estudos caracterizando a
farmacocinética da Linagliptina (substância ativa) em pacientes
pediátricos.

Raça

Nenhum ajuste de dose é necessário com base na raça. A raça não
teve efeito óbvio sobre as concentrações plasmáticas de
Linagliptina (substância ativa) com base em uma análise composta de
dados farmacocinéticos disponíveis, incluindo pacientes de origem
caucasiana, hispânica, afro-americana e asiática. Além disso, as
características farmacocinéticas da Linagliptina (substância ativa)
mostraram-se similares nos estudos de Fase I com voluntários sadios
japoneses, chineses e caucasianos e com pacientes diabéticos tipo 2
afro-americanos.

Cuidados de Armazenamento do Trayenta

Mantenha em temperatura ambiente (15°C a 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

O comprimido revestido de Trayenta é vermelho claro, redondo,
biconvexo, com bordas chanfradas e com o símbolo da empresa
Boehringer Ingelheim em uma face e D5 na outra.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Trayenta

Reg. MS – 1.0367.0167

Farm. Resp.:

Dímitra Apostolopoulou
CRF-SP 08828

Importado e embalado por:

Boehringer Ingelheim do Brasil Quím. e Farm. Ltda.
Rod. Régis Bittencourt, km 286
Itapecerica da Serra – SP
CNPJ 60.831.658/0021-10
Indústria Brasileira

Fabricado por:

West-Ward Columbus Inc.
Columbus, Estados Unidos da América

SAC

0800-7016633

Venda sob prescrição médica.

Trayenta, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.