Tractocile

• Contrações uterinas regulares com pelo menos 30 segundos de
  duração, a uma frequência maior ou igual a 4 em 30 minutos;
• Uma dilatação cervical de 1 a 3 cm (0 a 3 para mulheres que
  estão na primeira gestação) e amolecimento cervical maior ou igual
  a 50%;
• Idade maior ou igual a 18 anos;
• Idade gestacional entre 24 e 33 semanas completas; 
• Frequência cardíaca fetal normal.

Como o Tractocile funciona?

Tractocile contém atosibana, cuja ação é a de bloquear o
hormônio natural ocitocina que provoca a contração do útero.
Tractocile pode ser utilizado para diminuir a frequência e a
intensidade das contrações uterinas na mulher grávida de forma a
retardar o parto prematuro.

O tempo para o início da ação (redução das contrações uterinas)
após a administração de Tractocile é de 10 minutos.

Contraindicação do Tractocile

Tractocile (acetato de atosibana) não deve ser utilizado
nas seguintes condições:

• Idade gestacional abaixo de 24 ou acima de 33 semanas
  completas;
• Ruptura prematura das membranas com idade gestacional superior
  a 30 semanas;
• Restrição do crescimento intrauterino e frequência cardíaca
  fetal anormal;
• Hemorragia uterina pré-parto requerendo parto imediato;
• Eclâmpsia (quadro em que a paciente sofre dos sintomas de
  pré-eclâmpsia acrescido de convulsões e coma) e pré-eclâmpsia
  (quadro em que a paciente apresenta pressão alta, retenção de
  líquidos e perda de proteína na urina) graves exigindo o
  parto;
• Morte fetal intrauterina;
• Suspeita de infecção intrauterina;
• Placenta prévia (patologia em que a placenta implanta-se no
  colo do útero);
• Descolamento prematuro da placenta (abruptio placentae);
• Quaisquer outras condições da mãe ou do feto nas quais a
  continuidade da gravidez seja perigosa;
• Hipersensibilidade conhecida à atosibana (substância ativa) ou
  a qualquer um dos excipientes.

Como usar o Tractocile

Tractocile deve ser utilizado por via intravenosa.

Preparo da Solução injetável (frasco com fundo
branco)

Os frascos devem ser inspecionados visualmente com relação a
partículas suspensas e descoloração da solução antes da
administração.

Retirar 0,9 mL do frasco de Tractocile Solução Injetável 7,5
mg/mL (cartucho de fundo branco) e administrar lentamente em
bolus intravenoso durante um minuto, sob supervisão médica
adequada, em unidade obstétrica. Após a abertura do frasco, a
solução injetável deve ser administrada imediatamente.

Preparo do Concentrado de solução para infusão (cartucho
de fundo roxo)

Os frascos devem ser inspecionados visualmente com relação a
partículas suspensas e descoloração da solução antes da
administração.

Para a infusão intravenosa, Tractocile Solução
Concentrada para Infusão 7,5 mg/mL deve ser diluída em uma das
seguintes soluções:

• Solução de NaCl 0,9% p/v;
• Solução de lactato de Ringer;
• Solução de glicose 5% p/v.

Esta diluição deve ser realizada na forma descrita
abaixo:

1. Retirar 10 mL de solução de uma bolsa de infusão de 100 mL e
   descartar.
2. Substituir os 10 mL descartados por 10 mL de Tractocile Solução
   Concentrada para Infusão 7,5 mg/mL, proveniente de dois frascos de
   5 mL (cartucho de fundo roxo), obtendo uma concentração final de 75
   mg de atosibana em 100 mL. A carga de infusão é dada realizando-se
   a infusão de 24 mL/h (isto é 18 mg/h) da solução preparada
   anteriormente, durante um período de 3 horas, sob adequada
   supervisão médica, na unidade obstétrica. Após 3 horas, a taxa de
   infusão é reduzida para 8 mL/hora.
3. Preparar novas bolsas de 100 mL do mesmo modo descrito, para
   permitir a continuidade da infusão, caso necessário, seguir os
   regimes descritos na tabela no item posologia.

Se uma bolsa de infusão com um volume diferente for utilizada,
um cálculo proporcional deve ser feito para o preparo.

Caso seja necessária a administração intravenosa de outro
medicamento ao mesmo tempo, a cânula de administração intravenosa
pode ser compartilhada ou pode ser utilizado outro local de
injeção. Isto possibilita o controle contínuo e independente da
taxa de infusão.

Posologia do Tractocile

O tratamento com Tractocile deve ser iniciado e acompanhado por
um médico experiente no tratamento do trabalho de parto prematuro,
em unidade obstétrica adequada, ou seja, só deve ser utilizado no
hospital.

A terapia intravenosa seguindo a posologia descrita abaixo deve
ser iniciada o mais rápido possível, após o diagnóstico de trabalho
de parto prematuro. Uma vez iniciada a injeção por bolus, deve-se
prosseguir com a infusão.

Tractocile é administrado intravenosamente em três fases
sucessivas:

Fase 1

Dose inicial de 1 ampola de 0,9 mL de Tractocile Solução
Injetável (6,75 mg), em bolus lento, durante 1 minuto;

Fase 2

Seguida imediatamente por uma infusão contínua de alta dosagem
(infusão de 300 mcg/min = 18 mg/h, que corresponde a uma taxa de
infusão de 24 mL/h) da Solução Concentrada para Infusão de
Tractocile, durante três horas (vide item Preparação da solução
para infusão intravenosa);

Fase 3

Por fim, uma infusão, da mesma solução anteriormente preparada,
porém, de menor dosagem (infusão subsequente de carga 100 mcg/min =
6 mg/h, que corresponde a uma taxa de 8 mL/h), por até 45
horas.

Observação:

A infusão pode ser interrompida quando as contrações uterinas
cessarem.

A duração do tratamento não deve exceder 48 horas. A dose total
dada durante um curso completo da terapia com Tractocile não deve,
preferivelmente, exceder 330 mg da substância ativa (acetato de
atosibana).

No caso de persistirem as contrações uterinas durante o
tratamento com Tractocile, deve-se considerar uma terapia
alternativa.

Não há dados disponíveis para a necessidade de ajuste de dose em
pacientes com insuficiência renal ou hepática.

A tabela a seguir resume a posologia descrita
acima:

Para atingir a dosagem acurada, um aparelho de infusão
controlada (bomba de infusão) é recomendável para ajustar a taxa de
fluxo em gotas/minuto. Uma câmara de microgotejamento intravenoso
pode fornecer uma faixa conveniente de taxas de infusão dentro dos
níveis de dosagem recomendados para Tractocile.

Retratamento

No caso de ser necessária a repetição do tratamento com
Tractocile, este também deve ser iniciado com uma injeção em bolus
de Tractocile Solução Injetável, seguida da solução para infusão
intravenosa preparada como descrito anteriormente.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Tractocile?

Tractocile é um medicamento de uso hospitalar, portanto
acredita-se não haver risco de esquecimento de administração.

Em caso de duvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Tractocile

Quando Tractocile é utilizado em pacientes com ruptura de
membranas (rompimento da bolsa) diagnosticada, deve-se avaliar os
benefícios do prolongamento da gestação em relação ao risco
potencial de corioamnionite (infecção das membranas que envolvem o
feto no útero).

Tractocile não foi utilizado em pacientes com localização
anormal da placenta (condição em que a placenta não está
posicionada no local correto).

A repetição do tratamento com Tractocile é possível, porém a
experiência clínica disponível com relação a múltiplos
re-tratamentos é limitada, só havendo relatos de até 3 repetições
de tratamento.

No caso de restrição do crescimento intrauterino, a decisão de
continuar ou reiniciar a administração de Tractocile, dependerá da
avaliação médica da maturidade fetal.

O monitoramento das contrações uterinas e da frequência cardíaca
fetal durante a administração de Tractocile e no caso de contrações
uterinas persistentes deve ser considerado.

Efeito na capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Tractocile é um medicamento de uso hospitalar. O produto será
administrado em pacientes que estão internadas em unidades
obstétricas, portanto, tais pacientes não possuem condições físicas
para dirigir veículos e operar máquinas.

Reações Adversas do Tractocile

Efeitos indesejáveis possíveis da atosibana forma relatados nas
pacientes durante o tratamento com Tractocile nos estudos clínicos.
As reações adversas foram geralmente de natureza leve.

As possíveis reações adversas nas mulheres
são:

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

Náusea.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Hiperglicemia (níveis elevados de açúcar no sangue), dor de
cabeça, tontura, taquicardia (aceleração dos batimentos cardíacos),
hipotensão (diminuição da pressão sanguínea), vômitos, ondas de
calos e reações no local da injeção.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Insônia, coceira, erupções na pele, febre.

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Sangramento uterino, atonia uterina (diminuição ou perda da
capacidade de contração uterina).

Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos
pacientes que utilizam este medicamento)

Hipersensibilidade (alergia).

Eventos respiratórios como dispinéia e edema pulmonar,
particularmente associados à administração concomitante de outros
tocolíticos, como antagonistas de cálcio e betamiméticos e/ou
gravidez múltipla, foram reportados no período
pós-comercialização.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento.

Informe também a empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Tractocile

Idosos e crianças

Tractocile não é recomendado para uso em idosos ou crianças.

Disfunção hepática e renal

Não há experiência de tratamento com Tractocile em pacientes com
diminuição da função hepática ou renal.

Gravidez e lactação

Tractocile deve ser utilizado apenas quando o trabalho de parto
prematuro for diagnosticado entre 24 e 33 semanas completas de
gestação.

Nos estudos clínicos com Tractocile nenhum efeito foi observado
na lactação. Verificou-se que pequenas quantidades de atosibana
passaram do plasma para o leite materno em mulheres que
amamentam.

Os estudos de embriotoxicidade (estudo que verifica a toxicidade
de uma substância para o embrião) não demonstraram efeitos tóxicos
da atosibana.

Não foram realizados estudos na fase de pré-implantação ou de
desenvolvimento embrionário.

Este medicamento pode ser utilizado durante a gravidez
desde que sob prescrição médica ou do
cirurgião-dentista.

Gravidez múltipla

Há somente experiência clínica limitada sobre o uso de
Tractocile em gravidez múltipla ou em grupos com idades
gestacionais entre 24 e 27 semanas em razão do pequeno número de
pacientes tratadas, portanto o médico deve avaliar o
risco/benefício antes de utilizar o medicamento neste grupo de
pacientes.

Gravidez múltipla e tocolíticos como bloqueadores de canais de
cálcio e betamiméticos são conhecidos por estarem associados ao
aumento do risco de edema pulmonar. Portanto, a atosibana deve ser
utilizada com cautela nos casos de gravidez múltipla e /ou
administração concomitante com outros tocolíticos.

Composição do Tractocile

Cada mL de Tractocile Solução injetável e Solução
concentrada para infusão contém:

Acetato de atosibana 7,5 mg.

Excipientes:

manitol, ácido clorídrico e água para injetáveis.

Tractocile Solução Concentrada para Infusão, após diluído
conforme descrito nesta bula, possui a concentração de 0,75 mg/mL
de atosibana.

Apresentação do Tractocile

• Solução injetável de 7,5 mg/mL de atosibana disponível em
  frascos contendo 0,9 mL (cada frasco contém 6,75 mg de
  atosibana);
• Solução concentrada para infusão de 7,5 mg/mL de atosibana
  disponível em frascos contendo 5,0mL de solução (cada frasco contém
  37,5 mg de atosibana).

Via intravenosa.

Uso adulto.

Superdosagem do Tractocile

Foram relatados poucos casos de superdosagem com Tractocile.
Eles ocorreram sem quaisquer sinais ou sintomas específicos. Não há
tratamento específico conhecido em caso de superdosagem.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.

Interação Medicamentosa do Tractocile

É pouco provável que a atosibana esteja envolvida em interações
com outras drogas através do sistema P450 (enzimas que degradam
medicamentos no fígado), uma vez que estudos in vitro demonstraram
que a atosibana não é um substrato desse sistema e também não inibe
as enzimas dele.

Estudos de interação com betametasona (corticosteroide) e
labetalol (vasodilatador) foram realizados em voluntárias sadias.
Nenhuma interação clínica relevante foi observada entre a atosibana
e a betametasona. Quando a atosibana foi administrada com o
labetalol, a concentração máxima do labetalol no sangue diminuiu e
o tempo de maior concentração aumentou. No entanto, a extensão da
disponibilidade do labetalol não foi alterada e portanto essa
interação demonstrou não ser relevante. O labetalol não tem efeito
na cinética (absorção e metabolismo) da atosibana.

Nenhum estudo de interação foi realizado com antibióticos,
derivados da ergotamina e agentes antihipertensivos além do
labetalol.

Devido à ausência de estudos de incompatibilidade, este
medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

Interações com alimentos e álcool

Não há dados sobre a interação de Tractocile com alimentos e
álcool.

Alterações nos exames laboratoriais

Acredita-se que não ocorra nenhuma alteração significativa nos
exames laboratoriais após a administração de Tractocile.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Interação Alimentícia do Tractocile

Interações com alimentos e álcool

Não há dados sobre a interação de Acetado de Atosibano
(substância ativa) com alimentos e álcool.

Ação da Substância Tractocile

Resultados de Eficácia

Dados pré-clínicos de segurança

Não foram observados efeitos tóxicos sistêmicos durante as duas
semanas de estudos de toxicidade intravenosos (em ratos e cães) com
doses cerca de 10 vezes mais altas que a dose terapêutica humana
(até 20 mg/kg/dia sc), durante os três meses de estudo. A maior
dose subcutânea de atosibana, foi de aproximadamente duas vezes a
dose terapêutica humana e não produziu nenhum efeito adverso.

Não foram realizados estudos que avaliassem a fertilidade e o
desenvolvimento embrionário inicial. Estudos de toxicidade
reprodutiva, com doses desde a implantação até a fase tardia da
gestação, não apresentaram efeitos sobre a mãe ou o feto. A
exposição do feto de ratos foi aproximadamente quatro vezes
superior à recebida por fetos humanos durante a infusão em
mulheres. Estudos em animais mostraram a inibição da lactação como
resultado da inibição da ação da ocitocina.

Atosibana não é oncogênica nem mutagênica em testes in
vitro e in vivo.

Dados clínicos

Acetado de Atosibano (substância ativa) – foi avaliado em um
extenso programa de estudos clínicos em comparação com vários
agentes usados na terapia tocolítica, como terbutalina, salbutamol,
ritodrinafenoterol, nifedipino e isoxuprina.

Três estudos multinacionais, multicêntricos, duplo-cegos,
randomizados compararam a eficácia e a segurança da atosibana com a
terapia convencional com agonistas beta-adrenérgicos
(beta-agonistas) em 742 mulheres com 23-33 semanas de gestação em
trabalho de parto prematuro: 363 receberam atosibana (dose de 6,75
intravenosa em bolus seguida de 300 mcg/min IV por 3 horas e depois
100 mcg/min IV); 379 receberam um beta-agonista (dose titulada de
ritodrina, salbutamol ou terbutalina intravenosa por pelo menos 18
horas até 48 horas). Não houve diferenças significantes entre a
atosibana e os beta-agonistas no retardo do trabalho de parto por
48 horas (88,1% vs 88,9%; P=0,99) ou sete dias (79,7% vs 77,6%;
P=0,28).

A efetividade tocolítica foi similar em termos de idade
gestacional média e peso ao nascer (2,491 ±813 g vs 2,461±831 g).
Efeitos adversos maternos, particularmente cardiovasculares (8,3%
vs 81,2%; P lt; 0,001), foram reportados mais frequentemente em
gestantes que receberam beta-agonistas, resultando em maior número
de descontinuação do tratamento devido a eventos adversos (1,1% vs
15,4%, P = 0,0001). Nenhuma diferença estatística foi observada em
relação aos controles neonatais/infantes com quaisquer
medicações.

Os resultados dos estudos mostraram que a eficácia tocolítica da
atosibana foi comparável à terapia convencional com beta-agonistas,
mas associada com muito menos efeitos adversos cardiovasculares
permitindo concluir que a atosibana oferece vantagens clínicas em
comparação com os beta-agonistas.

Um estudo prospectivo, aberto, randomizado, comparou a eficácia
e a segurança de atosibana com as terapias convencionais com
beta-agonistas, bloqueadores de canais de cálcio, sulfato de
magnésio ou outro agente tocolítico, isolados ou em combinação,
e/ou repouso no leito, em mulheres com 24 a 34 semanas de gestação
em trabalho de parto prematuro.

Um total de 295 gestantes recebeu atosibana e 290 cuidados
convencionais. Os resultados mostraram que em um número
significantemente maior de pacientes que receberam atosibana o
parto não ocorreu no período de 48 horas, sem nenhum tocolítico
alternativo, em relação ao grupo convencional (77,6% vs 56,6%;
Plt;0,001).

Mais mulheres no grupo atosibana não necessitaram tocolíticos
alternativos (85,1% vs 62,8%; Plt;0,001). A segurança materna e
fetal foi significantemente superior com atosibana, e a segurança
neonatal foi comparável entre os grupos de tratamento. Atosibana
foi associada com menos eventos adversos em relação aos demais
tocolíticos.

Um metanálise de 9 estudos clínicos determinou o custo-eficácia
de atosibana em comparação com os betamiméticos no tratamento do
parto prematuro. Atosibana e betamiméticos apresentaram eficácias
clínicas similares no retardo do trabalho de parto prematuro por
pelo menos 48 h (P=0,910), mas o uso de atosibana foi associado com
um número significantemente menor de eventos adversos
(Plt;0,008).

Os resultados da análise mostraram que a atosibana apresentou
uma melhor relação custo-eficácia do que ritodrina ou
isoxuprina.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Acetado de Atosibano (substância ativa) contém atosibana, um
peptídio sintético, que é um antagonista competitivo do receptor da
ocitocina humana.

Em ratos e cobaias, a atosibana mostrou ligar-se aos receptores
da ocitocina, diminuir a frequência das contrações e o tônus da
musculatura uterina, resultando numa supressão das contrações
uterinas.

A atosibana mostrou também ligar-se ao receptor da vasopressina
inibindo, assim, o efeito da vasopressina. Em animais, a atosibana
não exibiu efeitos cardiovasculares.

Em mulheres em trabalho de parto prematuro, a atosibana na
dosagem recomendada, antagoniza as contrações uterinas e induz a
latência uterina.

O início do relaxamento do útero após a administração de
atosibana é rápido, sendo que as contrações uterinas são
significativamente reduzidas dentro de 10 minutos para atingir a
latência uterina estável (menor ou igual que 4 contrações/hora)
durante 12 horas.

Propriedades farmacocinéticas

Em mulheres sadias, não grávidas, que receberam infusões de
atosibana (10 a 300 mcg/min, por 12 horas), as concentrações
plasmáticas no estado de equilíbrio dinâmico (steady state)
aumentaram proporcionalmente à dose.

O clearance, volume de distribuição e a meia-vida são
independentes da dose.

Em mulheres em trabalho de parto prematuro que receberam infusão
de atosibana (300 mcg/min, por 6 a 12 horas), as concentrações
plasmáticas em steady state foram atingidas dentro de uma hora após
o início da infusão (média 442 ± 73 ng/mL, variação de 298 a 533
ng/mL).

Após a finalização da infusão, a concentração plasmática
rapidamente declina com meia-vida inicial e meia-vida terminal,
respectivamente, de 0,21 ± 0,01 e 1,7 ± 0,3 horas. O valor médio do
clearance foi de 41,8 ± 8,2 L/h. O valor médio do volume
de distribuição foi de 18,3 ± 6,8 litros.

A ligação de atosibana à proteína plasmática é de 46% a 48% em
mulheres grávidas. Não se conhece se a fração livre nos
compartimentos materno e fetal difere substancialmente. A atosibana
não interfere nas hemácias.

A atosibana atravessa a barreira placentária. Após a infusão de
300 mcg/min em mulheres grávidas sadias, a razão de concentração de
atosibana fetal/materna foi de 0,12.

Foram identificados dois metabólitos da atosibana no plasma e na
urina de humanos. As razões entre o principal metabólito e a
atosibana na segunda hora e no final da infusão foram,
respectivamente, 1,4 e 2,8. Não se sabe se esse metabólito se
acumula em tecidos. Estudos in vitro demonstram que esse
metabólito é aproximadamente 10 vezes menos potente que a atosibana
na inibição da contração uterina induzida por ocitocina. O
metabólito é excretado no leite materno.

A atosibana é encontrada em pequenas quantidades na urina e sua
concentração é 50 vezes menor que a do seu principal metabólito.
Não se sabe a proporção de atosibana excretada pelas fezes.

Não há experiência com atosibana no tratamento de pacientes com
insuficiência hepática ou renal.

Parece improvável que a atosibana iniba o citocromo P450 em
humanos.

Cuidados de Armazenamento do Tractocile

Tractocile deve ser armazenado em temperatura refrigerada, entre
2^oC e 8^oC, no recipiente original. Nestas
condições Tractocile possui prazo de validade de 24 meses a partir
da sua data de fabricação.

Tractocile permanece viável para uso caso o produto seja exposto
à temperatura máxima de 25°C por no máximo 24 horas. Em caso de
congelamento do produto, Tractocile é estável, porém deve ser feita
inspeção visual do frasco para verificar se apresenta
rachaduras.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Solução injetável

Uma vez aberto o frasco, o produto deve ser utilizado
imediatamente.

Solução concentrada para infusão

Uma vez aberto o frasco, a diluição deve ser realizada
imediatamente. A solução diluída para administração intravenosa
deve ser utilizada em até 24 horas após sua preparação.

Características físicas

Solução injetável

Solução incolor, clara, livre de partículas visíveis e
inodora.

Solução concentrada para infusão

Solução incolor, clara e livre de partículas visíveis.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Mensagens de Alerta do Tractocile

Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as
informações abaixo. Caso não esteja seguro a respeito de
determinado item, favor informar ao seu médico.

Dizeres Legais do Tractocile

Reg. MS: 1.2876.0010

Farm. Resp.:

Helena Satie Komatsu
CRF/SP 19.714

Fabricado por:

Ferring GmbH
Wittland 11,D-24109
Kiel, Alemanha

Embalado por:

Ferring International Center SA – FICSA
Chemin de la Vergognausaz 50, 1162
St. Prex, Suíça

Importado, comercializado e registrado por:

Laboratórios Ferring Ltda.
Praça São Marcos, 624 – São Paulo – SP
CNPJ: 74.232.034/0001-48

SAC:

0800 772 4656

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.

Tractocile, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.