Tivicay

Como o Tivicay funciona?

O dolutegravir, princípio ativo de Tivicay, pertence ao grupo de
medicamentos antivirais (também conhecidos como antirretrovirais)
chamados inibidores de integrase (INs), usados no tratamento da
infecção pelo HIV.

Tivicay não cura a infecção pelo HIV, ele reduz a quantidade de
HIV no organismo, mantendo-a num nível baixo. Além disso, promove
aumento na contagem das células CD4, tipo de glóbulo branco do
sangue que exerce papel importante na manutenção de um sistema
imune (de defesa) saudável, ajudando a combater as infecções.

Tivicay é usado, em combinação com outros agentes
antirretrovirais (terapia combinada), para o tratamento de infecção
causada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em adultos e
crianças acima de 12 anos.

Para controlar sua infecção pelo HIV e evitar que sua doença se
agrave, você deve continuar a tomar todos os seus medicamentos, a
menos que o seu médico recomende a interrupção do tratamento.

Contraindicação do Tivicay

É contraindicada a administração de Tivicay em combinação com a
dofetilida ou pilsicainida, utilizada no tratamento de algumas
condições cardíacas.

É contraindicada a administração de Tivicay a pacientes com
hipersensibilidade (alergia) conhecida ao dolutegravir ou a algum
dos componentes da formulação.

Como usar o Tivicay

A terapia com Tivicay deve ser iniciada por um médico com
experiência no tratamento da infecção por HIV.

Tivicay pode ser tomado acompanhado ou não de alimentos.

Posologia do Tivicay

Adultos

Pacientes vivendo com HIV-1 sem resistência a inibidores
de integrase

A dose recomendada de Tivicay para os pacientes que iniciam a
terapia antirretroviral pela primeira vez (virgens de tratamento) é
de 50 mg uma vez ao dia (a cada 24 horas).

Pacientes vivendo com HIV-1 com resistência a inibidores
de integrase (documentada ou com suspeita clínica)

A dose recomendada de Tivicay para os pacientes com resistência
a inibidores de integrase é de 50 mg duas vezes ao dia (de 12 em 12
horas).

O médico irá decidir sobre o uso Tivicay para esse grupo de
pacientes com base no padrão de resistência a inibidores de
integrase.

Adolescentes

A dose recomendada de Tivicay para os pacientes nunca tratados
com inibidores da integrase (de 12 até menos de 18 anos e com peso
mínimo de 40 kg) é de 50 mg uma vez ao dia.

Não há dados suficientes para recomendação de uma dose de
Tivicay a crianças e adolescentes com menos de 18 anos resistentes
a inibidores da integrase.

Crianças

Não há dados suficientes sobre a segurança e a eficácia para
recomendação de uma dose de Tivicay a crianças com menos de 12 anos
ou menos de 40 kg.

Idosos

Os dados disponíveis sobre o uso de Tivicay em pacientes a
partir de 65 anos são limitados.

No entanto, não existem evidências de que os pacientes idosos
necessitem de uma dose diferente da administrada a adultos mais
jovens.

Disfunção renal (nos rins) Não é necessário ajuste da dose em
pacientes com disfunção renal leve, moderada ou acentuada.

Caso você tenha alguma doença renal, converse com seu médico
antes e durante o tratamento com Tivicay.

Disfunção hepática (no fígado)

Não é necessário ajuste da dose em pacientes com disfunção
hepática leve ou moderada.

Não há dados disponíveis em pacientes com disfunção hepática
acentuada.

Este medicamento não deve ser partido ou
mastigado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento de seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Tivicay?

Se você se esquecer de tomar Tivicay no horário estabelecido
pelo seu médico, tome-o assim que lembrar.

Entretanto, se já estiver em até quatro horas do horário de
tomar a próxima dose, pule a dose esquecida e tome a próxima,
continuando normalmente o esquema de doses recomendado pelo seu
médico.

Neste caso, não tome uma dose em dobro para compensar doses
esquecidas.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Tivicay

Você precisa tomar Tivicay todos os dias.

Este medicamento ajuda a controlar sua infecção e retarda a
progressão da doença, mas não cura a infecção por HIV.

Não deixe de visitar seu médico regularmente.

Reações de hipersensibilidade (alergia)

Há relato de reações de hipersensibilidade (alergia) aos
inibidores da integrase, inclusive ao Tivicay, caracterizadas por
erupção cutânea (manchas na pele), sintomas gerais inespecíficos e,
às vezes, disfunção de órgãos, inclusive lesão hepática (no
fígado).

Informe seu médico imediatamente caso surjam sinais ou sintomas
de reações alérgicas.

Pode ser que ele recomende a interrupção do uso de Tivicay e de
outros agentes suspeitos.

Os sintomas incluem, entre outros:

• Erupção cutânea intensa (manchas na pele);
• Erupção cutânea acompanhada de febre;
• Mal-estar geral;
• Cansaço;
• Dor nos músculos ou articulações;
• Vesículas;
• Lesões na boca;
• Conjuntivite;
• Inchaço no rosto;
• Hepatite (inflamação no fígado);
• Eosinofilia (aumento de eosinófilos, um tipo de célula do
  sangue);
• Angioedema (inchaço na face ou boca, que pode dificultar a
  respiração).

Seu médico poderá solicitar exames de sangue para monitorar seu
estado de saúde. A demora em interromper o tratamento com Tivicay
ou outros medicamentos suspeitos depois do início da reação de
hipersensibilidade pode ser fatal.

Síndrome de reconstituição imune/ Infecções
oportunistas

Em alguns pacientes portadores do HIV e com histórico de
infecções oportunistas (infecções que podem ocorrer quando o
sistema imunológico está debilitado), sinais e sintomas
inflamatórios de infecções anteriores podem ocorrer logo após o
início do tratamento antirretroviral.

Acredita-se que estes sintomas ocorram devido à melhora da
resposta imunológica, permitindo o combate às infecções que podem
estar presentes sem sintomas evidentes. Se você notar qualquer
sintoma de infecção, por favor, informe ao seu médico
imediatamente.

Caso você seja portador de hepatite B e/ou C, seu médico poderá
recomendar exames de sangue para avaliar o funcionamento do seu
fígado.

Transmissão da infecção

O tratamento com Tivicay não demonstrou reduzir o risco de
transmissão do HIV por contato sexual ou transfusão de sangue.

Você deve continuar a tomar as devidas precauções para prevenir
a transmissão, como utilizar preservativos e não compartilhar
agulhas.

Reações Adversas do Tivicay

Durante o tratamento da infecção pelo vírus da imunodeficiência
humana (HIV), é difícil determinar se as reações adversas estão
relacionadas ao uso de Tivicay, aos outros medicamentos utilizados
ou à própria doença.

Algumas reações adversas só podem ser observadas através de
exames de sangue e podem não aparecer imediatamente após o início
do tratamento com Tivicay.

Seu médico irá recomendar exames de sangue e, se achar
necessário, interromper o tratamento.

Como todo medicamento, Tivicay pode provocar efeitos
indesejáveis.

As reações adversas a seguir foram identificadas em
estudos clínicos realizados com Tivicay:

Reações muito comuns (ocorrem em 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

Dor de cabeça, náusea (enjoo) e diarreia.

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

• Insônia (dificuldade para dormir);
• Tontura;
• Sonhos anormais;
• Ansiedade;
• Vômito;
• Flatulência (excesso de gases);
• Dor na porção alta do abdômen;
• Erupção na pele;
• Coceira;
• Cansaço;
• Dor;
• Desconforto abdominal e depressão.

Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes
que utilizam este medicamento):

• Hipersensibilidade (alergia);
• Síndrome de reconstituição imune (uma condição inflamatória em
  que o sistema imune se torna mais forte e pode responder a uma
  infecção oportunista);
• Hepatite (inflamação no fígado);
• Ideias suicidas ou tentativas de suicídio (especialmente em
  pacientes com histórico de depressão ou alterações psiquiátricas
  pré-existentes).

Observou-se semelhança de perfil de segurança entre a população
de pacientes virgens de tratamento a daqueles previamente tratados
com antirretrovirais (e virgens de tratamento com inibidor da
integrase) e a dos resistentes a inibidor da integrase.

Alterações bioquímicas laboratoriais (em exames de
sangue)

Outras reações adversas podem ocorrer em algumas pessoas, mas a
frequência exata é desconhecida: aumento de bilirrubina (uma
substância produzida pelo fígado) no sangue e aumento nos níveis de
enzimas produzidas nos músculos, como creatinofosfoquinase e
creatinina.

População pediátrica

De acordo com os limitados dados disponíveis sobre crianças e
adolescentes (de 12 até menos de 18 anos), não houve outros tipos
de reações adversas além das observadas na população adulta.

Coinfecção por hepatite B ou C

De modo geral, o perfil de segurança em pacientes coinfectados
por hepatite B e/ou C foi semelhante ao observado em pacientes sem
coinfecção por hepatite B ou C, embora alterações nas enzimas do
fígado fossem maiores no subgrupo coinfectado por hepatite B e/ou
C, em comparação a todos os grupos de tratamento.

Dados pós-comercialização

Reações incomuns (gt;1/1000 e lt;1/100):

Dor nas articulações, músculos e ganho de peso.

Reações raras (gt;1/10000 e lt;1/1000):

Falência aguda do fígado.

Os sintomas podem incluir:

Amarelamento da pele e da área branca dos olhos ou urina escura
incomum.

Avise seu médico imediatamente se você apresentar um ou mais
desses sintomas. Eles podem persistir mesmo depois que você
interromper o uso de Tivicay.

Se um ou mais dos sintomas listados nesta bula se agravar ou se
você observar algum sintoma que não tenha sido relacionado aqui,
informe seu médico ou farmacêutico.

Atenção: este produto é um medicamento novo e,
embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança
aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem
ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse
caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

População Especial do Tivicay

Gravidez e amamentação

Não existem estudos satisfatórios e bem controlados sobre o uso
de Tivicay em gestantes.

Se você está grávida, ou planejando ficar grávida, por favor,
informe seu médico antes de usar este medicamento.

Tivicay só deve ser usado durante a gravidez se o benefício
esperado justificar o risco potencial para o feto.

Caso você tenha possibilidade de engravidar durante o tratamento
com Tivicay, você deve usar um método de contracepção adequado para
evitar a gravidez.

É recomendado que, quando possível, mulheres vivendo com HIV não
amamentem seus filhos, para evitar a transmissão do vírus.

Em situações em que o uso de fórmulas infantis não é viável e o
aleitamento materno durante o tratamento antirretroviral for
considerado, seu médico deverá seguir os guias locais para
amamentação e tratamento.

Não se sabe se os componentes de Tivicay são encontrados no
leite materno, portanto, mulheres que estejam usando Tivicay não
devem amamentar.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de
gravidez.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Não houve estudos que analisassem o efeito de Tivicay sobre a
capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Seu médico levará em conta sua condição clínica e o perfil de
reações adversas de Tivicay para avaliar sua capacidade de executar
tarefas que exijam julgamentos, habilidades cognitivas ou
motoras.

Composição do Tivicay

Apresentação

Comprimidos revestidos de 50 mg em cartuchos com 30
comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 12 anos (com peso
superior a 40 kg).

Composição

Cada comprimido revestido de Tivicay
contém:

Excipientes: D-manitol, celulose
microcristalina, povidona K29/32, amidoglicolato de sódio, água
purificada, estearilfumarato de sódio, Opadry II Amarelo (álcool
polivinílico parte-hidrolisado, dióxido de titânio, macrogol/PEG,
talco, óxido de ferro amarelo).

Superdosagem do Tivicay

Sinais e sintomas

A experiência atual com a superdosagem de Tivicay é
limitada.

A experiência limitada com doses maiores isoladas (até 250 mg em
indivíduos saudáveis) não mostrou sinais nem sintomas específicos,
exceto aqueles citados como reações adversas.

Tratamento

Não há tratamento específico para superdosagem com Tivicay.

Em caso de superdosagem, o tratamento com Tivicay deve ser
suspenso até a resolução dos sintomas.

Procedimentos adicionais devem ser realizados conforme indicação
de seu médico.

Se acidentalmente você tomar medicamento demais, deve falar com
seu médico ou farmacêutico ou entrar em contato com o departamento
de emergência do hospital mais próximo para obter instruções.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Tivicay

Certos medicamentos interagem com Tivicay, e pode ser que você
não possa usá-los ou tenha que usá-los com cuidado, enquanto
estiver em tratamento com Tivicay.

São exemplos:

• Dofetilida e pilsicainida, utilizada no tratamento de algumas
  condições cardíacas;
• Metformina, utilizada no tratamento de diabetes;
• Medicamentos utilizados no tratamento da indigestão e azia,
  como antiácidos que contêm cátions polivalentes. Recomenda-se a
  administração de Tivicay duas horas antes ou em até seis horas após
  tomar esses medicamentos;
• Suplementos alimentares que contêm cálcio ou ferro.
  Recomenda-se a administração de Tivicay duas horas antes ou seis
  horas depois desses suplementos. Quando acompanhado de alimentos,
  Tivicay pode ser administrado ao mesmo tempo que esses
  produtos;
• Alguns medicamentos usados no tratamento da AIDS como
  etravirina, efavirenz, fosamprenavir/ritonavir, nevirapina ou
  tipranavir/ritonavir;
• Alguns medicamentos usados para tratar infecções, como
  rifampicina;
• Alguns medicamentos usados para tratar convulsões
  (anticonvulsivantes), como fenitoína e fenobarbital; 
• Alguns medicamentos usados para tratar convulsões
  (anticonvulsivantes) e distúrbio bipolar, como
  carbamazepina; 
• Erva de São João (Hypericum perforatum), um
  medicamento fitoterápico para o tratamento de depressão.

Por isso, se você toma ou tomou recentemente algum outro
medicamento, informe isso a seu médico. Fale inclusive sobre os que
você usa sem prescrição médica.

Ele irá rever suas medicações para ter certeza de que você não
utiliza algo que não poderia utilizar enquanto está em tratamento
com Tivicay.

Se você precisa de alguma dessas medicações e não há um
substituto disponível, discuta isso com seu médico.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Interação Alimentícia do Tivicay

Suplementos alimentares que contêm cálcio ou ferro. Tome duas
horas antes ou seis horas depois desses suplementos. Quando
acompanhado de alimentos, Dolutegravir Sódico pode ser administrado
ao mesmo tempo que esses produtos.

Ação da Substância Tivicay

Resultados de eficácia

Indivíduos virgens de tratamento com
antirretrovirais

A eficácia do dolutegravir em indivíduos vivendo com HIV e
virgens de tratamento baseia-se nas análises dos dados de dois
ensaios randomizados, internacionais, duplo-cegos e com controle
ativo, 96 semanas do SPRING-2 (ING113086) e SINGLE (ING114467).
Isto é suportado por dados de 96 semanas obtidos a partir do
FLAMINGO (ING114915), um estudo aberto e controlado por substância
ativa e dados adicionais da fase aberta do estudo SINGLE para 144
semanas.

No estudo SPRING, 822 adultos vivendo com HIV-1, virgens de
terapia antirretroviral (TARV) foram randomizados e receberam no
mínimo uma dose de 50 mg de Dolutegravir Sódico (Substância Ativa)
uma vez ao dia ou uma dose de 400 mg de raltegravir duas vezes ao
dia, ambos administrados com terapia dupla com ITRN em associação
em dose fixa (abacavir/lamivudina [ABC/3TC] ou
tenofovir/entricitabina [TDF/FTC]). No início do estudo, a idade
mediana dos pacientes era de 36 anos, 14% eram do sexo feminino,
15% eram não brancos, 12% tinham coinfecção por hepatite B e/ou C e
2% eram classe C do CDC; essas características eram semelhantes
entre os grupos de tratamento.

No estudo SINGLE, 833 indivíduos foram randomizados e receberam
no mínimo uma dose de 50 mg de Dolutegravir Sódico (Substância
Ativa) uma vez ao dia com abacavir-lamivudina em associação em dose
fixa (Dolutegravir Sódico (Substância Ativa) + ABC/3TC) ou de
efavirenz-tenofovir-entricitabina em associação em dose fixa
(EFV/TDF/FTC). No início do estudo, a idade mediana dos pacientes
era de 35 anos, 16% eram do sexo feminino, 32% eram não brancos, 7%
tinham coinfecção por hepatite C e 4% eram classe C do CDC; essas
características eram semelhantes entre os grupos de tratamento.

A Tabela 1 apresenta o desfecho primário e outros desfechos
na semana 48 (inclusive os desfechos por covariáveis iniciais
principais) dos estudos SPRING-2 e SINGLE.

Tabela 1 Desfechos virológicos em 48 semanas do
tratamento randomizado nos estudos SPRING-2 e SINGLE (algoritmo
snapshot).

*Ajustado para fatores de estratificação iniciais.
† Inclui indivíduos com substituição da terapia de base (TB) por
uma nova classe ou modificação do TBR não permitida pelo protocolo
ou decorrente de ineficácia antes de 48 semanas (apenas no
SPRING-2), indivíduos com descontinuação antes de 48 semanas por
ineficácia ou perda de eficácia e indivíduos com ≥ 50 cópias na
janela de 48 semanas.
‡ Inclui indivíduos com descontinuação por evento adverso ou morte
a qualquer momento desde o dia 1 e durante toda a janela de 48
semanas caso isso tenha resultado na ausência de dados virológicos
sobre o tratamento durante a janela de 48 semanas.
§ Inclui razões como retirada de consentimento, perda do
acompanhamento, mudança de domicílio, desvio do protocolo.
Observações: ABC/3TC = abacavir (600 mg), lamivudina (300 mg) na
forma da associação em dose fixa (ADF).
EFV/TDF/FTC = efavirenz (600 mg), tenofovir (300 mg), entricitabina
(200 mg) na forma da ADF.
N = Número de indivíduos em cada grupo de tratamento.
IC= Intervalo de Confiança.

No estudo SPRING-2, durante 96 semanas, a supressão virológica
(RNA do HIV-1 lt;50 cópias/mL) no grupo do Dolutegravir Sódico
(Substância Ativa) (81%) foi não inferior à ocorrida no grupo do
raltegravir (76%). A variação mediana do número de células T CD4+
em relação ao início do estudo foi de 230 células/mm3 no grupo do
Dolutegravir Sódico (Substância Ativa) e no grupo do raltegravir na
semana 48. Na semana 96, a contagem foi de 276 células/mm3 no grupo
do Dolutegravir Sódico (Substância Ativa) comparado a 264
células/mm3 no grupo recebendo raltegravir.

Na semana 48 do estudo SINGLE, a supressão virológica (RNA do
HIV-1 lt; 50 cópias/mL) no braço de Dolutegravir Sódico (Substância
Ativa) + ABC/3TC foi de 88%, superior à ocorrida no braço de
EFV/TDF/FTC (81%), de acordo com a análise primária (p = 0,003). Na
semana 96, a supressão virológica foi mantida, sendo superior no
braço Dolutegravir Sódico (Substância Ativa) + ABC/3TC (80%) em
comparação ao braço EFV/TDF/FTC (72%). A diferença do tratamento
foi de 8.0 (2.3, 13.8), p = 0,006. A variação média ajustada do
número de células T CD4+ em relação ao início do estudo foi de 267
células/mm3 no grupo do Dolutegravir Sódico (Substância Ativa) +
ABC/3TC e de 208 células/mm3 no braço de EFV/TDF/FTC do estudo
SINGLE em 48 semanas. A diferença ajustada e IC de 95% foi de 58,9
(33,4, 84,4), p lt; 0,001 (modelo de medidas repetidas ajustado
para os fatores de estratificação iniciais: RNA do HIV-1 inicial e
número inicial de células T CD4+, entre outros fatores). Essa
análise foi especificada previamente e ajustada para
multiplicidade. O tempo mediano até a supressão viral foi de 28
dias no grupo tratado com Dolutegravir Sódico (Substância Ativa) +
ABC/3TC e de 84 dias no braço tratado com EFV/TDF/FTC do estudo
SINGLE em 48 semanas (p lt; 0,0001). Essa análise foi especificada
previamente e ajustada para multiplicidade. Na Semana 144 da fase
aberta do estudo, a supressão virológica foi mantida e o braço
Dolutegravir Sódico (Substância Ativa) + ABC/3TC (71%) foi superior
ao braço EFV/TDF/FTC (63%). A diferença no tratamento foi 8,3%
(2,0; 14,6).

Tanto no estudo SPRING-2 quanto SINGLE as diferenças de
tratamento relativas à supressão virológica (RNA do HIV-1 lt; 50
cópias/mL) foram comparáveis em todas as características de base
(sexo, raça e idade).

Durante as 96 semanas do estudo SINGLE e do estudo SPRING-2, não
se isolaram mutações de resistência a INI nem resistência à terapia
de base nos braços que continham dolutegravir. No estudo SPRING-2,
houve falha terapêutica em quatro indivíduos do braço do
raltegravir com mutações maiores associadas a ITRN e um indivíduo
desenvolveu resistência ao raltegravir; no estudo SINGLE, houve
falha terapêutica em seis indivíduos no braço de EFV/TDF/FTC com
mutações associadas à resistência a ITRNN e um indivíduo
desenvolveu uma mutação maior associada a ITRN.

No estudo FLAMINGO (ING114915), aberto e controlado por
substância ativa, 484 adultos vivendo com HIV-1 e virgens de
tratamento antirretroviral foram randomizados e tratados com 50mg
de Dolutegravir Sódico (Substância Ativa) uma vez ao dia ou com
darunavir/ritonavir (DRV/r) 800mg/100mg uma vez ao dia, ambos
administrados com dose fixa combinada de ITRN (ABC/3TC ou TDF/FTC).
No início do estudo, a idade média dos pacientes era de 34 anos,
15% eram do sexo feminino, 28% eram não brancos, 10% tinham
coinfecção por hepatite B e/ou C e 3% eram classe C do CDC. Estas
características foram similares entre os grupos de tratamento. A
supressão virológica (HIV-1 RNA lt; 50 cópias/mL) no grupo tratado
com Dolutegravir Sódico (Substância Ativa) (90%) foi superior a do
grupo tratado com DRV/r (83%) em 48 semanas. A diferença ajustada
em proporção e IC de 95% foi de 7.1% (0.9, 13.2), p = 0,025. Na
Semana 96, a supressão virológica do grupo tratado com Dolutegravir
Sódico (Substância Ativa) (80%) foi superior ao grupo tratado com
DRV/r (68%). Não foram observadas mutações emergentes de
resistência primária ao tratamento com INI, IP ou ITRN nos
indivíduos que receberam Dolutegravir Sódico (Substância Ativa) ou
DRV+RTV.

Demonstrou-se resposta virológica mantida no estudo SPRING-1
(ING112276), no qual 88% dos pacientes tratados com 50 mg de
Dolutegravir Sódico (Substância Ativa) uma vez ao dia (n = 51)
alcançaram RNA do HIV-1 lt; 50 cópias/mL em comparação com 72% dos
pacientes no grupo tratado com efavirenz (n = 50) em 96 semanas.
Não se isolaram mutações de resistência a INI nem resistência à
terapia de base surgida durante o tratamento no grupo tratado com
50 mg de Dolutegravir Sódico (Substância Ativa) uma vez ao dia
durante 96 semanas.

Indivíduos previamente tratados com antirretrovirais (e
virgens de tratamento com inibidor da integrase)

No estudo SAILING, duplo cego, multicêntrico, internacional
(ING111762), 719 adultos vivendo com HIV-1, previamente tratados
com TARV foram randomizados e tratados com 50 mg de Dolutegravir
Sódico (Substância Ativa) uma vez ao dia ou 400 mg de raltegravir
duas vezes ao dia, com terapia de base (TB) escolhida pelo
investigador constituída de até dois agentes (incluindo no mínimo
um medicamento plenamente ativo). No início do estudo, a idade
mediana dos pacientes era de 43 anos, 32% eram do sexo feminino,
50% eram não brancos, 16% tinham coinfecção por hepatite B e/ou C e
46% eram classe C do CDC. Todos os indivíduos tinham resistência a
no mínimo duas classes de antirretrovirais (ARVs) e 49% tinham
resistência a no mínimo três classes de ARVs no início do
estudo.

A Tabela 2 apresenta os desfechos na semana 48 (inclusive os
desfechos por covariáveis iniciais principais) do estudo
SAILING.

Tabela 2 Desfechos virológicos de 48 semanas do
tratamento randomizado no estudo SAILING (algoritmo
snapshot).

‡ Ajustado para fatores de estratificação iniciais.
§ Quatro indivíduos foram excluídos da análise de eficácia em razão
da integridade dos dados em um centro de pesquisa.
*O Índice de Sensibilidade Fenotípica (PSS) e o Índice de
Sensibilidade Genotípica (GSS) foram definidos como o número total
de TARVs no EB ao qual o isolado viral de um indivíduo mostrou
sensibilidade no início do estudo de acordo com testes de
resistência fenotípicos ou genotípicos. O esquema básico foi
restrito a  duas TARV com pelo menos um medicamento plenamente
ativo, porém n = 11 PSS = 0, n = 2 PSS = 3.
†Outras clades foram: complexo (43), F1 (32), A1 (18), BF (14),
todos os outros lt; 10.
Observações: TB = terapia de base; RAL = raltegravir; N = número de
indivíduos em cada grupo de tratamento; DRV = darunavir.

No estudo SAILING, a supressão virológica (RNA do HIV-1 lt; 50
cópias/mL) no braço de Dolutegravir Sódico (Substância Ativa) (71%)
foi estatisticamente superior ao braço do raltegravir (64%), na
semana 48 (p = 0,030). As diferenças de tratamento relativas à
supressão virológica (RNA do HIV-1 lt; 50 cópias/mL) foram
comparáveis em todas as características de base de sexo, raça e
subtipo de HIV. As variações médias do número de células T CD4+ em
relação ao início do estudo foram de 113 células/mm3 na semana 24 e
162 células/mm3 na semana 48, no grupo de Dolutegravir Sódico
(Substância Ativa) e de 106 células/mm3 na semana 24 e 153
células/mm3 na semana 48, no grupo do raltegravir.

Estatisticamente, menos pacientes apresentaram falha terapêutica
com aparecimento de resistência no gene IN no braço de Dolutegravir
Sódico (Substância Ativa) (4/354, 1%) que no de raltegravir
(17/361, 5%) (p = 0,003).

Indivíduos resistentes a inibidores da
integrase

No estudo piloto VIKING (ING112961) de coorte, sequencial, de
braço único, aberto, multicêntrico, internacional, de fase IIb,
foram inscritas duas coortes sequenciais de indivíduos com
resistência a várias classes de fármacos, inclusive resistência a
inibidores da integrase do HIV, para analisar a atividade antiviral
de Dolutegravir Sódico (Substância Ativa) na dose de 50 mg uma vez
ao dia (n = 27) em comparação com a dose de 50 mg duas vezes ao dia
(n = 24) depois de 10 dias de monoterapia funcional. As respostas
foram maiores com a administração duas vezes ao dia (redução de 1,8
log10 em relação ao RNA do HIV inicial) que com a administração uma
vez ao dia (redução de 1,5 log10 em relação ao valor inicial,
diferença ajustada de 0,3 log10, p = 0,017). As taxas de resposta
maiores com a administração duas vezes ao dia foram mantidas com o
uso contínuo de Dolutegravir Sódico (Substância Ativa) e a
otimização do esquema básico durante 48 semanas de tratamento (33%
versus 71% lt; 50 cópias/mL, análise ITT-E TLOVR).
Observou-se um perfil de segurança comparável entre as doses.
Subsequentemente, o estudo VIKING-3 analisou o efeito de
Dolutegravir Sódico (Substância Ativa), na dose de 50 mg duas vezes
ao dia durante sete dias de monoterapia funcional, seguida por
terapia de base otimizada e continuação do tratamento com
Dolutegravir Sódico (Substância Ativa) duas vezes ao dia.

No estudo VIKING-3 (ING112574), de braço único, aberto,
multicêntrico, adultos vivendo com HIV-1, previamente tratados com
ARV, com falha virológica e evidência atual ou passada de
resistência ao raltegravir e/ou elvitegravir, foram tratados com 50
mg de Dolutegravir Sódico (Substância Ativa) duas vezes ao dia com
o esquema básico ineficaz em curso durante sete dias, mas com
terapia de base otimizada a partir do dia 8. Foram incluídos 183
indivíduos, 133 com resistência a INI detectada por testes de
triagem e 50 somente com histórico de evidência de resistência (e
sem detecção de resistência nos testes de triagem). No início do
estudo, a idade mediana dos pacientes era de 48 anos, 23% eram do
sexo feminino, 29% eram não brancos e 20% tinham coinfecção por
hepatite B e/ou C. A contagem mediana inicial de CD4+ era de 140
células/mm3, a duração mediana da TARV prévia era de 14 anos e 56%
pertenciam à classe C do CDC. Os indivíduos apresentavam
resistência a várias classes de ARV no início do estudo: 79% tinham
mutações maiores relacionadas a ≥ 2 ITRN, 75% tinham mutações
maiores relacionadas a ≥ 1 ITRNN e 71% tinham mutações maiores
relacionadas a ≥ 2 IP; 62% tinham vírus não R5. A população com
desfecho virológico (DV) excluiu os pacientes que interromperam o
tratamento por motivos não relacionados à eficácia e aqueles com
desvios maiores no protocolo (dose incorreta de dolutegravir,
administração de medicamentos concomitantes proibidos). A população
DV é um sub-conjunto da população ITT-E.

A variação média de RNA do HIV em relação ao nível inicial no
dia 8 (desfecho primário) foi de 1,4 log10 (IC de 95% – 1,3, – 1,5
log10, p lt; 0,001). A resposta foi associada à via mutacional de
INI no início do estudo, como mostra a Tabela 3.

Tabela 3. Resposta virológica (RNA plasmático do HIV-1)
no dia 8 por via mutacional de resistência ao INI inicial (desfecho
virológico [DV] no dia 8)

# Inclui mutações primárias de resistência a INI N155H,
Y143C/H/R, T66A, E92Q ou apenas histórico de resistência a INI.
*Inclui indivíduos com HIV RNA lt; 50 cópias/mL no dia 8.
^ G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

Após a fase de monoterapia, quando possível, os indivíduos
tiveram a oportunidade de otimizar a terapia de base.

Dos 183 indivíduos que completaram 24 semanas de estudo ou que
foram descontinuados antes do ponto de corte (cut-off) dos
dados, 126 (69%) alcançaram lt; 50 cópias/mL de RNA na semana 24
(ITT-E, algoritmo de instantâneo [snapshot]). Indivíduos
hospedando vírus com Q148 e outras mutações secundárias associadas
a Q148 alcançaram menor resposta na semana 24. O índice de
sensibilidade geral (OSS) à terapia base não foi associado à
resposta na semana 24.

Tabela 4. Resposta virológica por via mutacional de
resistência ao INI inicial e OSS da TBO (HIV-1 RNA lt; 50
cópias/mL, algoritmo snapshot), na semana 24.

A taxa de resposta na semana 48 foi sustentada por 116/183 (63%)
indivíduos com RNA do HIV-1 lt; 50 cópias/mL (ITT-E, algorítimo
Snapshot). A resposta também foi sustendada durante a
semana 48 em indivíduos portadores do vírus com Q148 e mutação
secundária adicional associada ao Q148. A proporção dos indivíduos
com RNA do HIV-1 lt; 50 cópias/mL na semana 48 foi de 88/113 (78%)
para nenhuma mutação Q148, 13/31 (61%) para mutações Q148 + 1 e
4/16 (25%) para mutações secundárias Q148 + ≥2 (população VO,
algorítmo Snapshot). A base da pontuação de suscetibilidade global
(OOS) não foi associada com a resposta na semana 48.

A supressão virológica (HIV-1 RNA lt; 50 cópias/mL) foi
comparável em todas as características basais (sexo, raça e idade).
A variação mediana do número de células T CD4+ em relação ao início
do estudo VIKING-3 baseado nos dados observados foi de 61
células/mm3 na semana 24 e 110 células/m na semana 48.

No estudo VIKING-4 (ING116529), multicêntrico, duplo-cego e
controlado por placebo, 30 adultos vivendo com HIV-1, previamente
tratados com ARV, com falha virológica, fazendo uso de um regime
contendo inibidor de integrase e com resistência genotípica
primária a INI detectada por testes de triagem foram randomizados e
receberam uma dose de 50 mg de Dolutegravir Sódico (Substância
Ativa) duas vezes ao dia ou placebo mantendo o esquema básico
ineficaz em curso por 7 dias. A partir do dia 8, todos os pacientes
receberam abertamente Dolutegravir Sódico (Substância Ativa) com
terapia de base otimizada. A mediana da idade dos pacientes no
momento inicial foi de 49 anos, sendo 20% do sexo feminino, 58%
não-brancos e 23% tendo coinfecção com hepatite B e/ou C. A mediana
de CD4+ inicial foi de 160 células/mm3, a mediana de tempo de
tratamento com ARV anterior foi de 13 anos e 63% eram classe C do
CDC. No momento inicial, os indivíduos apresentaram resistência a
ARVs de múltiplas clases: 80% tinham mutações a ITRN ≥2, 73% a
ITRNN ≥1 e 67% a IP ≥2 PIs; 83% tinham vírus não-R5. Dezesseis dos
trinta indivíduos (53%) portava o vírus Q148 no momento
inicial.

A comparação dos desfechos primários no dia 8 mostrou que
Dolutegravir Sódico (Substância Ativa) 50 mg duas vezes ao dia foi
superior ao placebo, com uma diferença média de tratamento ajustada
para a variação de RNA do HIV em relação ao nível inicial de -1.2
log10 cópias/mL (IC de 95% – 1,5, – 0,8 log10, p lt; 0,001). As
respostas obtidas no dia 8 desse estudo placebo-controlado foram
consistentes com as observadas no estudo VIKING-3, incluindo as
categorias de base de resistencia à integrase. Na Semana 48, 12/30
(40%) dos indivíduos tinham RNA HIV-1 lt; 50 cópias/mL (ITT-E,
algoritmo snapshot).

Em uma análise combinada dos estudos VIKING-3 e VIKING- 4
(n=186, população DV), a proporção de indivíduos com RNA HIV lt; 50
cópias/mL na Semana 48 foi 26/186 (68%). Para mutações não- Q148, a
proporção de indivíduos com RNA HIV lt; 50 cópias/mL foi 96/126
(76%), para mutações Q148+1 mutação secundária foi de 22/41 (54%) e
para Q148 + ≥2 mutações secundárias foi de 5/19 (26%).

Crianças

Um estudo aberto, multicêntrico, de 48 semanas, de fase I/II
(P1093/ING112578) avaliou os parâmetros farmacocinéticos, a
segurança, a tolerabilidade e a eficácia de Dolutegravir Sódico
(Substância Ativa) em terapias combinadas em lactentes, crianças e
adolescentes vivendo com HIV-1.

Com 24 semanas, 16 de 23 (70%) crianças e adolescentes (12 até
menos de 18 anos) tratados com Dolutegravir Sódico (Substância
Ativa) uma vez ao dia (35 mg, n = 4; 50 mg, n = 19) mais TBO
alcançaram carga viral inferior a 50 cópias/mL. Vinte das 23
crianças e adolescentes (87%) apresentaram redução gt; 1 log10
cópias /mL em relação ao RNA do HIV-1 inicial ou RNA do HIV-1
lt;400 cópias/mL na semana 24. Quatro pacientes apresentaram falha
virológica, nenhum dos quais apresentaram resistência a INI no
momento da falha.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O Dolutegravir Sódico (Substância Ativa) inibe a integrase do
HIV por ligação ao sítio ativo da integrase e bloqueio da etapa de
transferência do filamento na integração do ácido
desoxirribonucleico (DNA) do retrovírus, que é essencial para o
ciclo de replicação do HIV. Os estudos bioquímicos de transferência
de fita utilizando a HIV-1 integrase purificada e substrato de DNA
pré-processado resultaram em valores IC50 de 2,7 nM e 12,6 nM.
In vitro, o dolutegravir dissocia-se lentamente do sítio
ativo do complexo integrase-DNA de tipo selvagem (t½ = 71
horas).

Efeitos farmacodinâmicos

Em um ensaio randomizado de determinação da dose, indivíduos
vivendo com HIV-1 em monoterapia com Dolutegravir Sódico
(Substância Ativa) apresentaram atividade antiviral rápida e
dose-dependente, com declínio médio do RNA do HIV-1 entre o início
do estudo e o dia 11 de 1,5, 2,0 e 2,5 log10 com as respectivas
doses de 2 mg, 10 mg e 50 mg de dolutegravir uma vez ao dia. Essa
resposta antiviral foi mantida durante três a quatro dias depois da
última dose no grupo tratado com 50 mg.

Atividade antiviral em cultura celular

A IC₅₀ do DTG foi de 0,51 nM nas células mononuclares
do sangue periférico (CMSP) infectadas pela cepa BaL do HIV-1 e de
0,53 nM nas CMSP infectadas pela cepa NL432 do HIV-1. As
IC₅₀s das células MT-4 infectadas pela cepa IIIB do
HIV-1 e incubadas com dolutegravir durante quatro ou cinco dias
foram de 0,71 e 2,1 nM.

Em um ensaio de sensibilidade da integrase viral que usou a
região codificadora de integrase de 13 isolados da clade B
clinicamente diferentes, a potência antiviral do dolutegravir foi
semelhante à observada em cepas laboratoriais, com IC₅₀
média de 0,52 nM. Quando avaliada em ensaios de CMSP contra um
painel constituído de 24 isolados clínicos do HIV-1 (grupo M
[clades A, B, C, D, E, F e G] e grupo O) e três isolados
clínicos do HIV-2, a média geométrica de IC₅₀ foi de
0,20 nM e os valores de IC₅₀ variaram de 0,02 a 2,14 nM
com o HIV- 1, enquanto a média geométrica de IC₅₀ foi
0,18 nM e os valores de IC₅₀ variaram de 0,09 a 0,61 nM
com isolados do HIV-2.

Atividade antiviral em combinação com outros agentes
antivirais

Nenhum fármaco com atividade anti-HIV inerente teve ação
antagonista do dolutegravir (as avaliações in vitro foram
feitas pela técnica checkerboard em combinação com
estavudina, abacavir, efavirenz, nevirapina, lopinavir, amprenavir,
enfuvirtida, maraviroque, adefovir e raltegravir). Além disso,
antivirais sem atividade anti-HIV inerente (ribavirina) não tiveram
efeito aparente sobre a atividade do dolutegravir.

Efeito do soro humano e das proteínas
séricas

Estudos in vitro sugeriram uma modificação de 75 vezes
da IC₅₀ do dolutegravir na presença de soro humano a
100% (pelo método de extrapolação), e a IC₉₀ ajustada
para proteína (PA-IC90) em CMSP foi estimada em 64 ng/mL. A
concentração mínima de dolutegravir com uma dose única de 50 mg em
indivíduos virgens de tratamento com inibidor da integrase foi de
1,20 μg/mL e, portanto, 19 vezes maior que a PA-IC90 estimada.

Resistência in vitro

Isolamento do HIV-1 de tipo selvagem:

Não se observaram vírus extremamente resistentes ao dolutegravir
durante a passagem de 112 dias da cepa IIIB, com fold
change (FC) máximo de 4,1 vezes nas populações de vírus
resistentes após a passagem com substituições nas posições de IN
conservadas S153Y e S153F.

A passagem da cepa NL432 de HIV-1selvagem na presença de
dolutegravir selecionou as substituições E92Q (FC dos vírus da
população de passagem = 3,1) e G193E (FC dos vírus da população de
passagem = 3,2) no dia 56. A passagem adicional de vírus selvagens
dos subtipos B, C e A/G na presença de DTG selecionou R263K, G118R
e S153T.

Atividade anti-HIV contra cepas
resistentes.

Cepas resistentes a inibidores da transcriptase reversa e
inibidores da protease: o dolutegravir mostrou potência equivalente
contra dois clones mutantes de HIV-1 resistentes a inibidores não
nucleosídeos da transcriptase reversa (ITRNN), três clones mutantes
resistentes a inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa
(ITRN) e dois clones mutantes resistentes a inibidores da protease
(IP) (um triplo e um sêxtuplo) em comparação com a cepa de tipo
selvagem.

Cepas de HIV-1 resistentes a inibidores da
integrase.

Sessenta HIV-1 mutantes resistentes a inibidores da integrase
(28 com uma substituição e 32 com duas ou mais substituições) foram
produzidos a partir do vírus NL-432 selvagem por meio de mutagênese
sítio- dirigida. O dolutegravir mostrou atividade anti-HIV
(sensibilidade) com FC lt; 5 contra 27 de 28 vírus mutantes
resistentes a inibidores da integrase com uma substituição,
inclusive T66A/I/K, E92Q/V, Y143C/H/R Q148H/K/R e N155H, enquanto
os números de vírus mutantes testados com FC lt; 5 foram de 17/28
com o raltegravir e 11/21 com o elvitegravir. Além disso, dos 32
vírus mutantes resistentes a inibidores da integrase com duas ou
mais substituições, observou-se FC lt; 5 em 23 de 32 com
dolutegravir, em 4 de 32 com raltegravir e em 2 de 25 testados com
elvitegravir.

Cepas de HIV-2 resistentes a inibidores da
integrase.

HIV-2 mutantes sítio-dirigidos foram criados a partir de
indivíduos vivendo com HIV-2 e tratados com raltegravir que
apresentaram falha virológica. Em geral, os FCs do HIV-2 observados
foram semelhantes aos FCs do HIV-1 observados com vias mutacionais
semelhantes. O FC com dolutegravir foi lt; 5 contra quatro HIV-2
(S163D, G140A/Q148R, A153G/N155H/S163G e E92Q/T97A/N155H/S163D); o
FC com dolutegravir contra E92Q/N155H foi de 8,5 e contra
G140S/Q148R foi de 17. O dolutegravir, o raltegravir e o
elvitegravir tiveram igual atividade contra o HIV-2 mutante
sítio-dirigido com S163D e contra o tipo selvagem; contra os demais
HIV-2 mutantes o FC com raltegravir variou de 6,4 a 420 e o FC com
elvitegravir variou de 22 a 640.

Isolados clínicos de indivíduos com falha virológica no
tratamento com raltegravir.

Trinta amostras de isolados clínicos com resistência genotípica
e fenotípica ao raltegravir (FC mediano gt; 81) foram submetidas à
avaliação da sensibilidade ao dolutegravir (FC mediano de 1,5) pelo
teste PhenoSense da Monogram Biosciences. O FC
mediano com dolutegravir de isolados que continham alterações em
G140S + Q148H foi de 3,75; em G140S + Q148R foi de 13,3; em T97A +
Y143R foi de 1,05 e em N155H foi de 1,37.

A sensibilidade ao dolutegravir de 705 isolados resistentes ao
raltegravir de pacientes previamente tratados com raltegravir foi
analisada pelo teste PhenoSense de Monogram
Biosciences. O dolutegravir apresenta FC ≤ 10 contra 93,9% dos
705 isolados clínicos, 16 (9%) de 184 isolados com a mutação de
resistência INI Q148 + 1 e 25 (27%) de 92 isolados clínicos com a
mutação de resistência INI Q148 + ≥ 2 tiveram aumento maior que 10
vezes.

Resistência in vivo: pacientes virgens de
tratamento com inibidores da integrase

Nenhuma mutação de resistência a INI nem resistência à terapia
de base com ITRN foi isolada durante o tratamento de pacientes
virgens de tratamento com 50 mg de Dolutegravir Sódico (Substância
Ativa) uma vez ao dia, nos estudos SPRING-1, SPRING-2, SINGLE e
FLAMINGO. No estudo SAILING com pacientes previamente tratados com
antirretroviral (e virgens de tratamento com inibidores da
integrase) (n = 354 no braço tratado com dolutegravir),
observou-se, na semana 48, substituições a inibidores da integrase
surgida durante o tratamento em quatro de dezessete indivíduos com
falha virológica recebendo dolutegravir. Desses quatro casos, dois
pacientes apresentaram uma substituição singular de R263K na
integrase, com FC máximo de 1,93, um paciente apresentou uma
substituição polimórfica V151V/I na integrase, com FC máximo de
0,92 e um paciente apresentou mutações na integrase pré-existentes,
caso onde foi considerado que este era experiente a integrase ou
que foi infectado, no momento da transmissão, por um vírus
resistente a integrase.

Resistência in vivo: pacientes resistentes a
inibidores da integrase

O estudo VIKING-3 avaliou a administração de Dolutegravir Sódico
(Substância Ativa) (mais terapia de base otimizada) a indivíduos
com resistência preexistente a INI. Trinta e seis indivíduos
(36/183) apresentaram falha virológica definida por protocolo
(PDVF) até a semana 24. Desses, 32 tiveram os dados iniciais e de
resistência com PDVF pareados para análise e 17/32 (53%)
apresentaram mutações surgidas durante o tratamento. As mutações
surgidas durante o tratamento ou as combinações de mutações
observadas foram L74L/M (n =1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9 E138K/A/T
(n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n
= 4), N155H (n = 1) e E157E/Q (n=1). Quatorze dos 17 indivíduos que
tinham vírus com mutações surgidas durante o tratamento abrigavam
vírus com mutação na via Q148 presentes no início do estudo ou
previamente. Cinco novos indivíduos experimentaram PDVF entre as
semanas 24 e 48, e 2 desses cinco indivíduos tiveram mutações
associadas ao tratamento. As mutações associadas ao tratamento ou a
mistura de mutações observadas foram L74I (n=1), N155H(n=2).

O Estudo VIKING-4 avaliou Dolutegravir Sódico (Substância Ativa)
(mais terapia de base otimizada) em indivíduos com resistência
genotípica primária a INIs nos testes de triagem em 30
indivíduos.

As mutações emergentes ao tratamento observadas foram
consistentes com aquelas observadas no estudo VIKING-3.

Efeitos no eletrocardiograma

Em um ensaio cruzado (cross-over), randomizado e
controlado por placebo, administrou-se a 42 indivíduos saudáveis
doses orais únicas de placebo, DTG em suspensão de 250 mg
(exposições correspondentes a aproximadamente o triplo da dose de
50 mg uma vez ao dia em estado de equilíbrio) e moxifloxacino (400
mg, controle ativo) em sequência aleatória.O dolutegravir não
prolongou o intervalo QTc por 24 horas após a dose. Após ajuste em
função do valor inicial e do placebo, a alteração média máxima do
QTc com base no método de correção de Fridericia (QTcF) foi de 1,99
ms (limite superior do IC de 95% unilateral: 4,53 ms).

Efeitos na função renal

O efeito de Dolutegravir Sódico (Substância Ativa) sobre o
clearance de creatinina sérica (ClCr), a taxa de filtração
glomerular (TFG) com uso de ioexol como marcador e o fluxo
plasmático renal efetivo (FPRE) com uso de para-aminoipurato (PAH)
como marcador foi avaliado em um estudo aberto, randomizado, de
três braços, paralelo, controlado por placebo em 37 indivíduos
saudáveis tratados com 50 mg de Dolutegravir Sódico (Substância
Ativa) uma vez ao dia (n = 12), 50 mg duas vezes ao dia (n = 13) ou
placebo uma vez ao dia (n = 12) durante 14 dias. Observou-se
pequena diminuição do ClCr com o dolutegravir na primeira semana de
tratamento, compatível com o observado em estudos clínicos. O
dolutegravir, nas duas doses, não teve efeito relevante sobre a TFG
nem sobre o FPRE. Esses dados respaldam estudos in vitro
sugestivos de que os pequenos aumentos da creatinina observados em
estudos clínicos são causados por inibição não patológica do
transportador de cátions orgânicos tipo 2 (OCT2) nos túbulos renais
proximais, que medeia a secreção tubular de creatinina.

Propriedades Farmacocinéticas

A farmacocinética do dolutegravir é semelhante em indivíduos
saudáveis e vivendo com HIV. A variabilidade farmacocinética (PK)
do dolutegravir é de baixa a moderada. Em estudos de fase I em
indivíduos saudáveis, o coeficiente de variação interindividual
(CVb%) para AUC e C_máx variou de ~20% a 40% e a Cτ
variou de 30% a 65% entre os estudos. A variabilidade PK
interindividual do DTG foi maior em indivíduos vivendo com HIV que
em indivíduos saudáveis. A variabilidade intraindividual (CVw%) é
menor que a variabilidade interindividual.

Absorção

O dolutegravir é absorvido rapidamente após a administração
oral, com T_máx mediano duas a três horas após a
administração na forma de comprimido. A linearidade da
farmacocinética do dolutegravir depende da dose e da formulação. Em
geral, após a administração oral de formulações em comprimido o
Dolutegravir Sódico (Substância Ativa) apresentou farmacocinética
não linear com aumentos da exposição plasmática menores que os
proporcionais à dose entre 2 e 100 mg; entretanto, o aumento da
exposição ao dolutegravir parece proporcional à dose na faixa de 25
a 50 mg.

Dolutegravir Sódico (Substância Ativa) pode ser administrado
acompanhado ou não de alimentos. Os alimentos aumentaram a extensão
e reduziram a taxa de absorção do dolutegravir. A
biodisponibilidade do dolutegravir depende do conteúdo da refeição:
refeições com quantidade baixa, moderada e alta de gorduras
aumentaram a AUC(0-∞) do dolutegravir de 33%, 41% e 66%, aumentaram
C_máx de 46%, 52% e 67% e prolongaram T_máx de
2 horas em jejum para 3, 4 e 5 horas, respectivamente. Esses
aumentos não têm importância clínica.

A biodisponibilidade absoluta do dolutegravir não foi
determinada.

Distribuição

De acordo com dados in vitro, o dolutegravir liga-se
intensamente (cerca de 99,3%) às proteínas plasmáticas humanas.
Estima-se que o volume aparente de distribuição (após administração
oral da formulação em suspensão, Vd/F) seja de 12,5 L. A ligação do
dolutegravir às proteínas plasmáticas foi independente da
concentração. As razões de concentração de radioatividade
relacionada ao fármaco no sangue total e no plasma variaram, em
média, entre 0,441 e 0,535, indicando associação mínima da
radioatividade com os componentes celulares do sangue. Estima-se
que a fração livre de DTG no plasma seja de cerca de 0,2% a 1,1% em
indivíduos saudáveis, cerca de 0,4% a 0,5% em indivíduos com
disfunção hepática moderada, 0,8% a 1,0% em indivíduos com
disfunção renal acentuada e 0,5% em pacientes vivendo com
HIV-1.

O dolutegravir é encontrado no líquido cefalorraquidiano (LCR).
Em 12 indivíduos virgens de tratamento em esquema com dolutegravir
mais abacavir/lamivudina (3TC) por 16 semanas, a concentração média
de dolutegravir no LCR foi de 15,4 ng/mL na semana 2 e 12,6 ng/mL
na semana 16, variando de 3,7 a 23,2 ng/mL (comparável à
concentração plasmática do fármaco não ligado). A razão da
concentração de dolutegravir no LCR:plasma variou de 0,11% a 2,04%.
As concentrações de dolutegravir no LCR ultrapassaram a IC50, o que
confirma a redução mediana do RNA do HIV-1 no LCR de 2,2 log em
relação ao nível inicial após duas semanas e 3,4 log após 16
semanas de tratamento.

O dolutegravir está presente nos órgãos genitais femininos e
masculinos. A AUC no líquido cervicovaginal, no tecido cervical e
no tecido vaginal variou de 6% a 10% da AUC plasmática
correspondente em estado de equilíbrio. No sêmen a AUC foi de 7% e
no tecido retal foi de 17% da AUC plasmática correspondente em
estado de equilíbrio.

Metabolismo

O dolutegravir é metabolizado principalmente via UGT1A1 com um
componente CYP3A menor (9,7% da dose total administrada em um
estudo de balanço de massa em seres humanos). O dolutegravir é a
substância circulante predominante no plasma; a eliminação renal do
fármaco inalterado é baixa (lt; 1% da dose). Cinquenta e três por
cento da dose oral total são excretados inalterados nas fezes. Não
se sabe se essa quantidade representa, total ou parcialmente, o
fármaco não absorvido ou a excreção biliar do conjugado com
glicuronidato, que pode se decompor e liberar a substância original
na luz intestinal. Trinta e um por cento da dose oral total são
excretados na urina, representados por éter de glicuronídeo do DTG
(18,9% da dose total), metabólito da N-desalquilação (3,6% da dose
total) e um metabólito formado por oxidação no carbono benzílico
(3,0% da dose total).

Eliminação

O dolutegravir tem uma meia-vida terminal de ~14 horas e um
clearance aparente (CL/F) de 0,56 L/h.

Populações especiais de pacientes

Crianças

Em um estudo pediátrico que incluiu 23 crianças e adolescentes
(12 a lt; 18 anos) vivendo com HIV-1, previamente tratados com
antirretrovirais, a farmacocinética do dolutegravir foi avaliada em
dez crianças e mostrou que a administração de Dolutegravir Sódico
(Substância Ativa) na dose de 50 mg uma vez ao dia resultou na
exposição de crianças ao dolutegravir comparável à observada em
adultos tratados com 50 mg de Dolutegravir Sódico (Substância
Ativa) uma vez ao dia.

Tabela 5 Parâmetros farmacocinéticos pediátricos
(n=10).

^a Um indivíduo que pesava 37 kg recebeu 35 mg uma vez
ao dia.

Idosos

A análise farmacocinética populacional de dolutegravir com uso
de dados de adultos vivendo com HIV-1 mostrou que a idade não teve
efeito clinicamente importante sobre a exposição ao
dolutegravir.

Os dados farmacocinéticos relativos ao dolutegravir em
indivíduos gt; 65 anos são limitados.

Disfunção renal

O clearance renal do fármaco inalterado é uma via menor
de eliminação do dolutegravir. Um estudo da farmacocinética do
dolutegravir foi realizado em indivíduos com disfunção renal
acentuada (ClCr lt; 30 mL/min). Não se observaram diferenças
farmacocinéticas clinicamente importantes entre indivíduos com
disfunção renal acentuada (ClCr lt; 30 mL/min) e indivíduos
saudáveis equivalentes. Não é necessário ajuste da dose em
pacientes com disfunção renal. O dolutegravir não foi estudado em
pacientes em diálise, embora não sejam esperadas diferenças na
exposição.

Disfunção hepática

O dolutegravir é metabolizado e eliminado principalmente pelo
fígado. Em um estudo que comparou oito indivíduos com disfunção
hepática moderada (classe B de Child-Pugh) a oito
controles adultos saudáveis equivalentes, a exposição do
dolutegravir em dose única de 50 mg foi semelhante nos dois grupos.
Não é necessário ajuste da dose em pacientes com disfunção hepática
leve a moderada. O efeito da disfunção hepática acentuada sobre a
farmacocinética do dolutegravir não foi estudado.

Polimorfismos de enzimas metabolizadoras de
fármacos

Não há evidências de que polimorfismos comuns em enzimas
metabolizadoras de fármacos alterem a farmacocinética do
dolutegravir em grau clinicamente importante. Em uma metanálise
utilizando amostras para análise farmacogenômica colhidas de
indivíduos saudáveis em estudos clínicos, os indivíduos com
genótipo UGT1A1 (n = 7), responsável por metabolismo insatisfatório
do dolutegravir, tiveram um clearance de dolutegravir 32%
menor e uma AUC 46% maior que indivíduos com genótipos associados
ao metabolismo normal via UGT1A1 (n = 41). Os polimorfismos em
CYP3A4, CYP3A5 e NR1I2 não foram associados a diferenças na
farmacocinética do dolutegravir.

Sexo

A exposição ao dolutegravir em indivíduos saudáveis parece ser
ligeiramente maior (~20%) em mulheres que em homens de acordo com
os dados obtidos em um estudo de indivíduos saudáveis (homens, n =
17; mulheres, n = 24). Análises PK populacionais a partir de dados
farmacocinéticos reunidos de ensaios de fase IIb e fase III em
adultos não mostraram efeito clinicamente importante do sexo na
exposição ao dolutegravir.

Raça

Análises PK populacionais a partir de dados farmacocinéticas
reunidos de ensaios de fase IIb e fase III com adultos não
mostraram efeito clinicamente importante da raça sobre a exposição
do dolutegravir. A farmacocinética do dolutegravir após
administração de dose única oral a indivíduos japoneses parece
semelhante aos parâmetros observados em indivíduos ocidentais
(Estados Unidos).

Coinfecção por hepatite B ou C

A análise farmacocinética populacional indicou que a coinfecção
pelo vírus da hepatite C não teve efeito clinicamente importante na
exposição ao dolutegravir. Os dados sobre indivíduos com coinfecção
por hepatite B são limitados.

Cuidados de Armazenamento do Tivicay

Mantenha o produto na embalagem original e em temperatura
ambiente (entre 15°C e 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Aspectos físicos / Características
organolépticas

Comprimidos amarelos, redondos, biconvexos, gravados em ambos os
lados.

Antes de usar, observe o aspecto do
medicamento.

Caso ele esteja no prazo de validade e você observe
alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se
poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Tivicay

M.S: 1.0107.0300

Farm. Resp.:
Edinilson da Silva Oliveira
CRF-RJ N° 18875

Fabricado por:
Glaxo Operations UK Limited
Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, Inglaterra

Ou

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A.
189 Grunwaldzka Street, 60-322, Poznan, Polônia

Embalado por:
Glaxo Wellcome S.A.
Avda. de Extremadura 3, 09400 – Aranda De Duero (Burgos) –
Espanha

Ou

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A.
189 Grunwaldzka Street, 60-322, Poznan, Polônia

Registrado e Importado por:
GlaxoSmithKline Brasil Ltda. Estrada dos Bandeirantes, 8464
Rio de Janeiro – RJ
CNPJ: 33.247.743/0001-10

Ministério da saúde. Venda proibida ao comércio. Uso sob
prescrição médica. Atenção – o uso incorreto causa resistência do
vírus da aids e falha no tratamento.

Tivicay, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.