Tioxin

Septicemia:

Incluindo bacteremia, causada por cepas de espécies de
Klebsiella* produtoras de beta-lactamase, E. coli*,
Staphylococcus aureus* e Pseudomonas aeruginosa* (e outras espécies
de Pseudomonas*).

Infecções das vias aéreas inferiores:

Causadas por cepas de Staphylococcus aureus, Hemophilus
influenzae* e Klebsiella spp* produtoras de
beta-lactamase.

Infecções dos ossos e articulações:

Causadas por cepas de Staphylococcus aureus produtoras de
beta-lactamase.

Infecções de pele e tecidos moles:

Causadas por cepas de Staphylococcus aureus, Klebsiella spp*
e Escherichia coli*, produtoras de beta-lactamases.

Infecções do trato urinário (complicadas e
não-complicadas):

Causadas por cepas produtoras de beta-lactamase de
Escherichia coli, Klebsiella spp, Pseudomonas aeruginosa* (e
outras espécies de Pseudomonas*), Citrobacter spp*, Enterobacter
cloacae*, Serratia marcescens* e Staphylococcus aureus*.

Infecções ginecológicas:

Endometrite causada por cepas produtoras de beta-lactamase de
B. melaninogenicus*, Enterobacter spp (incluindo E. cloacae*),
Eschericha coli, Klebsiella pneumoniae*, Staphylococcus aureus
e Staphylococcus epidermidis.

* A eficácia para este microrganismo, neste sistema orgânico,
foi estudada em menos de 10 infecções.

Enquanto Ticarcilina Dissódica + Clavulanato de Potássio
(substância ativa) é indicado apenas para as condições listadas
acima, as infecções causadas por microrganismos sensíveis à
ticarcilina também são sensíveis ao tratamento com Ticarcilina
Dissódica + Clavulanato de Potássio (substância ativa), devido à
presença de ticarcilina em sua composição. Por esse motivo,
infecções mistas causadas por microrganismos sensíveis à
ticarcilina e microrganismos produtores de beta-lactamase sensíveis
ao Ticarcilina Dissódica + Clavulanato de Potássio (substância
ativa) não requerem tratamento concomitante com outro
antibiótico.

Contraindicação do Tioxin

Ticarcilina Dissódica + Clavulanato de Potássio (substância
ativa) é contra-indicado para pacientes com história de reações de
hipersensibilidade a antibióticos beta-lactâmicos (Ex.: penicilinas
e cefalosporinas).

Como usar o Tioxin

Este medicamento deve ser administrado por infusão intravenosa
(30 min).

Adultos

A dose usualmente recomendada para infecções sistêmicas e do
trato urinário para adultos pesando em torno de 60 kg é de 3,1g
deste medicamento a cada 4-6 horas.

Para infecções ginecológicas, este medicamento deve ser
administrado como se segue:

Infecções moderadas:

200mg/kg/dia em doses divididas a cada 6 horas.

Infecções graves:

300mg/kg/dia em doses divididas a cada 4 horas.

Para pacientes pesando menos que 60 kg, a dose recomendada é de
200-300 mg/kg/dia, baseado no conteúdo de ticarcilina, administrado
em doses divididas a cada 4 a 6 horas.

Para pacientes com insuficiência renal, as doses devem
ser baseadas no clearance de creatinina, conforme indicado a
seguir:

Para calcular o clearance de creatinina a
partir do valor de creatinina sérica, utiliza-se a seguinte
fórmula:

Este cálculo é para adultos do sexo masculino. Para o sexo
feminino, considera-se 15% a menos.

A vida média da ticarcilina em pacientes com insuficiência renal
é de aproximadamente de 13 (treze) horas.

A dose para cada paciente deve sempre levar em consideração a
gravidade e o local da infecção, a sensibilidade do microrganismo
infectante, o estado geral do paciente e uma avaliação dos seus
mecanismos de defesa.

A duração do tratamento está na dependência da gravidade da
infecção. Em geral, este medicamento deve ser utilizado por, pelo
menos, 2 dias após o desaparecimento dos sinais e sintomas de
infecção. A duração usual tem sido de 10 a 14 dias, entretanto, em
infecções graves ou de difícil controle, pode ser necessário um
tratamento mais prolongado.

Nos casos de infecção crônica do trato urinário, é necessária
freqüente análise bacteriológica e avaliação clínica, devendo estas
avaliações serem mantidas por alguns meses após o término do
tratamento; infecções persistentes podem necessitar tratamento por
algumas semanas e doses menores que as indicadas não devem ser
usadas.

Em certas infecções envolvendo formação de abscessos, a drenagem
cirúrgica adequada deve ser recomendada, concomitante com a terapia
antimicrobiana.

Crianças (acima de 12 anos)

A dose usual deste medicamento recomendada para crianças é de 80
mg/kg de peso corporal, administrado a cada 6-8 horas.

Para crianças com insuficiência renal, a dose deve ser reduzida
da mesma forma que para os adultos.

Administração intravenosa

O frasco de 3,1g deve ser reconstituído acrescentando-se
aproximadamente 13 mL de água estéril para injeção USP.

Agitar bem.

Quando dissolvida, a concentração de ticarcilina será de
aproximadamente 200 mg/mL e a do ácido clavulânico de 6,7mg/mL.

Proporcionalmente, cada 5,0 mL da dose de 3,1g, reconstituída em
13 mL de diluente, conterá 1g de ticarcilina e 33,5 mg de ácido
clavulânico.

Infusão intravenosa

A droga dissolvida deve ser diluída até o volume desejado
usando-se solução de glicose 5% USP, solução de cloreto de sódio
USP ou solução de Ringer lactato USP, para uma concentração entre
10 mg/mL a 100 mg/mL. A solução reconstituída pode então ser
administrada dentro de um período de 30 minutos, por infusão direta
ou através de um equipo para infusão. Se este método for usado, é
aconselhável descontinuar temporariamente a administração de
quaisquer outras soluções durante a infusão deste medicamento.

Quando este medicamento é administrado em combinação com outro
antimicrobiano, tal como um aminoglicosídeo, cada droga deve ser
administrada separadamente, de acordo com a dose recomendada e com
as vias de administração para cada droga.

Após a reconstituição e antes da administração, este
medicamento, tal como outras drogas parenterais, deve ser
inspecionado visualmente no que se refere a presença de partículas.
Caso isto ocorra, a solução deve ser descartada.

Período de estabilidade

A solução a uma concentração de 200 mg/mL é estável por até 72
horas sob refrigeração (4°C).

Nota: Este medicamento não é compatível
com bicarbonato de sódio. As soluções não utilizadas devem ser
descartadas após os períodos de tempo listados acima.

Precauções do Tioxin

Antes que seja iniciado o tratamento com este medicamento,
deve-se fazer uma cuidadosa avaliação quanto às reações prévias de
hipersensibilidade a beta-lactâmicos (ex.: penicilinas e
cefalosporinas).

Reações de hipersensibilidade (anafilactóides) graves e
ocasionalmente fatais foram relatadas em pacientes sob tratamento
com penicilinas. Embora a ocorrência de anafilaxia seja mais
freqüente após a administração parenteral. Estas reações têm maior
probabilidade de ocorrer em pacientes com história de
hipersensibilidade à beta-lactâmicos .

Se alguma reação alérgica ocorrereste medicamento deve ser
descontinuado e a terapia adequada deve ser instituída.

Reações anafilactóides graves requerem tratamento de emergência
imediato com epinefrina. Oxigênio, esteróides intravenosos e
controle das vias respiratórias, incluindo intubação, também devem
ser providenciados conforme indicado.

Embora este medicamento possua a característica de baixa
toxicidade do grupo de antibióticos beta- lactâmicos, é
aconselhável a avaliação periódica das funções dos sistemas
orgânicos, incluindo as funções renal, hepática e hematopoética,
durante tratamento prolongado.

Manifestações de sangramento ocorreram em alguns pacientes sob
terapia com antibióticos beta- lactâmicos. Estas reações foram
associadas a testes de coagulação anormais, tais como: tempo de
coagulação, agregação plaquetária e tempo de protrombina, e têm
maior probabilidade de ocorrer em pacientes com insuficiência
renal. Se aparecerem manifestações de sangramento, o tratamento com
este medicamento deve ser descontinuado e a terapia apropriada deve
ser instituída.

Raramente relatou-se hipocalemia causada por este medicamento
entretanto, a possibilidade de que isto ocorra deve ser levada em
consideração, particularmente no tratamento de pacientes com
desequilíbrio hidroeletrolítico. A avaliação periódica do potássio
no soro é indicada em tratamentos prolongados.

A presença de ácido clavulânico neste medicamento pode levar a
uma ligação não-específica de IgG e albumina às membranas das
hemácias, levando a um resultado falso-positivo do teste de
Coombs.

O conteúdo teórico de sódio é de 4,75 mEq (109 mg) por grama
deste medicamento. Isto deve ser considerado no tratamento de
pacientes que necessitem de restrição de sal.

O uso prolongado pode resultar no crescimento de organismos
não-susceptíveis.

Em pacientes com insuficiência renal, a dose deve ser ajustada
de acordo com o grau de disfunção.

A eficácia e segurança deste medicamento não foram
estabelecidas em bebês e crianças menores de 12 anos.

Gravidez e Lactação

Não foi demonstrado efeito teratogênico devido ao uso deste
medicamento em estudos com animais.

Entretanto, não existem estudos adequados e bem controlados em
mulheres grávidas.

Esta droga só deve ser usada durante a gravidez sob rigorosa
observação e somente nos casos em que os benefícios justificarem os
riscos potenciais associados ao tratamento.

Pequenas quantidades deste medicamento são excretadas no
leite materno.

Este medicamento pode ser administrado durante o período de
lactação. Com exceção do risco de sensibilização, não há efeito
prejudicial para crianças que estejam amamentando.

Reações Adversas do Tioxin

Reações de hipersensibilidade

Reações de hipersensibilidade incluindo rashes
cutâneos:

Rashes cutâneos, prurido, urticária e reações anafiláticas.
Reações bolhosas (incluindo eritema multiforme, síndrome de
Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica) foram relatados
muito raramente.

Desordens gastrintestinais

Foram relatados náusea, vômito e diarréia. Colite
pseudomembranosa foi ralatada raramente.

Distúrbios hepáticos

Foi observado moderado aumento em AST e/ou ALT em pacientes
recebendo ampicilina. Hepatite e icterícia colestática foram
relatadas muito raramente. Esses eventos foram observados com
outras penicilinas e cefalosporinas.

Distúrbios renais e urinários

Hipocalemia foi relatada raramente.Cistite hemorrágica foi
relatada muito raramente.

Distúrbios do sistema nervoso central

Convulsão pode ocorrer raramente, particularmente em pacientes
com função renal comprometida ou em pacientes recebendo altas
dosagens.

Distúrbios hematológicos

Trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia e redução da
hemoglobina foram relatados raramente. Aumento dos tempos de
protombina e sangramento. Sangramento foi relatado.

Distúrbios locais

Dor, ardência, edema e endurecimento no local de injeção e
tromboflebite com a administração intravenosa.

Interação Medicamentosa do Tioxin

A administração Ticarcilina Dissódica + Clavulanato de Potássio
(substância ativa) com probenecida não é recomendada

A probenecida reduz a secreção tubular renal da ticarcilina,
elevando, assim, as concentrações séricas e prolongando a meia-vida
sérica do antibiótico. A administração concomitante de probenecida
retarda a excreção renal da ticarcilina mas não retarda a excreção
do ácido clavulânico.

A presença de ácido clavulânico no Ticarcilina Dissódica +
Clavulanato de Potássio (substância ativa) pode levar a uma ligação
não-específica de IgG e albumina às membranas das hemácias, levando
a um resultado falso-positivo do teste de Coombs.

Assim como com outros antibióticos, a ticarcilina pode afetar a
flora intestinal, levando a baixa reabsorção de estrogênio e
redução da eficácia de contraceptivos orais combinados.

Ação da Substância Tioxin

Resultados de Eficácia

Testes apropriados de cultura e sensibilidade devem ser
realizados antes do tratamento, a fim de isolar e identificar os
microrganismos que estão causando a infecção e para determinar sua
sensibilidade ao Ticarcilina Dissódica + Clavulanato de Potássio
(substância ativa). Devido ao seu amplo espectro de ação contra
bactérias gram-positivas e gram-negativas, Ticarcilina Dissódica +
Clavulanato de Potássio (substância ativa) é particularmente útil
no tratamento de infecções mistas e para a terapia preventiva
anterior à identificação dos microrganismos causadores da
infecção.

Ticarcilina Dissódica + Clavulanato de Potássio (substância
ativa) demonstrou ser eficaz como terapia isolada no tratamento de
algumas infecções graves, nas quais normalmente é utilizada uma
combinação de antibióticos. A terapia com Ticarcilina Dissódica +
Clavulanato de Potássio (substância ativa) pode ser iniciada antes
que os resultados de tais testes sejam conhecidos desde que existam
razões para supor que a infecção pode envolver quaisquer dos
microrganismos produtores de beta-lactamase listados acima;
entretanto, uma vez que os resultados sejam conhecidos, a terapia
adequada deve ser ajustada.

In vitro, demonstrou-se o sinergismo entre Ticarcilina
Dissódica + Clavulanato de Potássio (substância ativa) e
aminoglicosídeos contra certas cepas multirresistentes de
Pseudomonas aeruginosa. A terapia combinada foi bemsucedida,
especialmente em pacientes com sistema imunológico deficiente.
Ambas as drogas devem ser usadas em doses terapêuticas. Assim que
os resultados dos testes de cultura e sensibilidade estiverem
disponíveis, a terapia antimicrobiana deve ser ajustada.

Características Farmacológicas

Mecanismo de ação

A ticarcilina é um antibiótico semi-sintético com atividade
bactericida de amplo espectro contra muitas bactérias
gram-positivas e gram-negativas aeróbicas e anaeróbicas. A
ticarcilina é derivada do núcleo básico da penicilina, o ácido
6-amino-penicilânico. No entanto, a ticarcilina é suscetível à
degradação por beta-lactamases e, portanto, o espectro da atividade
normalmente não inclui os organismos que produzem essas
enzimas.

O ácido clavulânico é produzido pela fermentação do
Streptomyces clavuligerus. O ácido clavulânico é um
beta-lactâmico estruturalmente relacionado às penicilinas, e possui
a capacidade de desativar uma ampla variedade de enzimas
beta-lactamases comumente produzidas por microorganismos
resistentes às penicilinas e cefalosporinas. Em particular, ele
apresenta uma ótima atividade contra beta-lactamases mediadas por
plasmídeos clinicamente importantes e freqüentemente responsáveis
pela resistência medicamentosa transferida às penicilinas e
cefalosporinas.

A formulação da ticarcilina com ácido clavulânico neste
medicamento protege a ticarcilina contra a degradação pelas enzimas
beta-lactamases e amplia, efetivamente, o espectro antibiótico da
ticarcilina para incluir diversas bactérias normalmente resistentes
à ticarcilina e a outros antibióticos beta-lactâmicos. Portanto,
este medicamento possui as distintas propriedades de um antibiótico
de amplo espectro e de um inibidor da beta-lactamases.

Propriedades Farmacodinâmicas

Embora os estudos in vitro tenham demonstrado a
suscetibilidade da maioria das cepas dos organismos a seguir, não
foi documentada a eficácia clínica para infecções além daquelas
incluídas na seção Indicações.

Bactérias gram-negativas:

• Produtores e não-produtores de beta-lactamase de espécies de
  Acinetobacter, Moraxella catarrhalis, espécies de
  Citrobacter incluindo C. freundii, C. diversus e C.
  amalonaticus, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, espécies de
  Klebsiella incluindo o K. pneumoniae, Morganella morganii
  (anteriormente denominado Proteus morganii), Neisseria
  gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia
  rettgeri (anteriormente denominado Proteus rettgeri), Providencia
  stuartii, Pseudomonas aeruginosa, espécies de Pseudomonas incluindo
  o P. maltophilia, espécies de Salmonella, espécies de
  Serratia incluindo o S. marcescens;
• Espécies de Enterobacter (embora a maioria das cepas
  de espécies de Enterobacter sejam resistentes in vitro, a
  eficácia clínica deste medicamento foi demonstrada nas infecções do
  trato urinário causadas por esses organismos);
• Neisseria meningitidis*.

Bactérias gram-positivas:

• Produtores e não-produtores de beta-lactamase de
  Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis
  (estafilococos coagulase negativa);
• Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus
  agalactiae* (grupo B), Streptococcus bovis*, Enterococcus
  faecalis*, Streptococcus pneumoniae* (Dipplococcus
  pneumoniae), Streptococcus pyogenes* (grupo A,
  beta-hemolítico), Estreptococos do grupo Viridans.

Bactérias anaeróbicas:

• Produtores e não-produtores de beta-lactamase de espécies de
  Bacteroides, incluindo o grupo B. fragilis (B. fragilis, B.
  vulgatus, B. thetaiotaomicron, B. ovatus, B. distasonis), não-B.
  fragilis (beta- melaninogenicus);
• Espécies de Clostridium incluindo C. perfringens, C.
  difficile, C. sporogenes, C. ramosum e C. bifermentans*, espécies
  de Eubacterium, espécies de Fusobacterium incluindo F. nucleatum e
  F. necrophorum*, espécies de Peptococcus*, espécies de
  Peptostreptococcus*, espécies de Veillonella.

* Estas cepas não são produtoras de beta-lactamase e portanto
são suscetíveis somente à ticarcilina. Algumas cepas produtoras de
beta-lactamase também são suscetíveis somente à ticarcilina

Foi demonstrado o sinergismo in vitro entre este
medicamento e a gentamicina, tobramicina ou amicacina contra cepas
multi-resistentes de Pseudomonas aeruginosa.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

A área média sob a curva de concentração sérica para ticarcilina
foi de 485 mcg/mL/hora e para o ácido clavulânico foi de 8,2
mcg/mL/h.

As concentrações séricas máximas, tanto da ticarcilina quanto do
ácido clavulânico, são atingidas imediatamente após o término da
infusão (30 min).

Os níveis séricos de ticarcilina são semelhantes aos produzidos
pela administração de quantidades equivalentes da ticarcilina
isolada, com uma média de nível sérico máximo de 330 mcg/mL. A
média correspondente de níveis séricos máximos para o ácido
clavulânico foi 8 mcg/mL/h.

Os níveis séricos em adultos após 30 minutos de uma
infusão intravenosa deste medicamento são:

Um nível sérico um pouco mais alto e prolongado de ticarcilina
pode ser obtido com a administração concomitante de probenecida; no
entanto, a probenecida não eleva o nível sérico do ácido
clavulânico.

Distribuição

A ticarcilina pode ser detectada nos tecidos e no líquido
intersticial após a administração parenteral.
Demonstrou-se a penetração da ticarcilina na bile, fluido pleural e
cefalorraquidiano com inflamação das meninges. Os resultados dos
experimentos que envolvem a administração do ácido clavulânico em
animais sugerem que esta substância, assim como a ticarcilina, é
bem distribuída pelos tecidos corporais.

Existe uma relação inversa entre a meia-vida sérica da
ticarcilina e o clearance da creatinina. O ajuste da dosagem deste
medicamento é necessário apenas nos casos de insuficiência renal
grave (ver Posologia e administração).

Nenhum dos componentes deste medicamento tem alta ligação
proteica; foi observado que a ticarcilina apresenta um percentual
de ligação à proteína sérica humana de 50% e o ácido clavulânico de
aproximadamente 25%.

Eliminação

A média da meia-vida sérica da ticarcilina e do ácido
clavulânico em voluntários sadios é de 68 e 64 minutos,
respectivamente, após a administração deste medicamento.

Aproximadamente 60 a 70% de ticarcilina e 35 a 45% de ácido
clavulânico são eliminados inalterados na urina, durante as
primeiras horas após a administração de uma única dose deste
medicamento em voluntários sadios e com função renal normal. Duas
horas após uma injeção intravenosa deste medicamento as
concentrações de ticarcilina na urina geralmente excedem 1500
mcg/mL.

As concentrações correspondentes de ácido clavulânico na urina
geralmente excedem 40 mcg/mL. Em até 4 a 6 horas após a injeção, as
concentrações de ticarcilina e ácido clavulânico na urina
geralmente diminuem para aproximadamente 190 mcg/mL e 2 mcg/mL,
respectivamente.

Tioxin, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.