Tevaetopo

• Carcinoma de pequenas células de pulmão;
• Leucemia aguda monocítica e mielomonocítica;
• Doença de Hodgkin;
• Linfoma não-Hodgkin;
• Tumores testiculares (em esquemas quimioterápicos combinados de
  primeira linha, com procedimentos cirúrgicos e/ou radioterápicos
  adequados) e tumores testiculares refratários (em combinação com
  outros agentes quimioterápicos adequados, em pacientes com tumores
  testiculares refratários que já tenham sofrido cirurgia adequada,
  tratamento quimioterápico e radioterápico).

Como o Tevaetopo funciona?

Tevaetopo^® (etoposídeo) é um medicamento usado no
tratamento de câncer. O mecanismo de ação do etoposídeo não é
exatamente conhecido; no entanto, este medicamento parece produzir
efeitos citotóxicos.

Contraindicação do Tevaetopo

Tevaetopo^® (etoposídeo) não deve ser administrado a
pacientes com insuficiência hepática (do fígado) grave ou com
hipersensibilidade ao etoposídeo ou a qualquer um dos componentes
do produto. Está também contraindicado a pacientes com
mielossupressão grave e infecções agudas.

Como usar o Tevaetopo

Tevaetopo^® (etoposídeo) é um medicamento de uso
restrito a hospitais ou ambulatórios especializados, portanto a
preparação e administração de Tevaetopo^® devem ser
feitas por um médico ou por profissionais de saúde especializados e
treinados em ambiente hospitalar ou ambulatorial.

As instruções para administração, diluição e infusão estão
disponibilizadas na parte destinada aos Profissionais de Saúde,
pois somente um médico ou um profissional de saúde especializado
poderá preparar e administrar a medicação.

Tevaetopo^® deve ser utilizado somente por via
intravenosa (dentro da veia). Outras informações podem ser
fornecidas pelo seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
o Tevaetopo?

Como Tevaetopo^® (etoposídeo) é um medicamento de uso
exclusivamente hospitalar ou ambulatórios especializados, o plano
de tratamento é definido pelo médico que acompanha o caso. Se você
faltar a uma sessão programada de quimioterapia com esse
medicamento, você deve procurar o seu médico para redefinição da
programação de tratamento. O esquecimento da dose pode comprometer
a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Tevaetopo

Gerais

Tevaetopo^® (etoposídeo) deve ser administrado por
pessoal experiente no uso de quimioterapia antineoplásica.

Efeito Hematológico

Agentes citotóxicos, como o Tevaetopo^®, podem
produzir mielossupressão (diminuição da função da medula óssea)
(incluindo, mas não limitado a, leucopenia (redução de células de
defesa no sangue), granulocitopenia (diminuição de um tipo de
células de defesa: granulócitos), pancitopenia (diminuição de todas
as células do sangue) e trombocitopenia (diminuição das células de
coagulação do sangue: plaquetas). Se radioterapia e/ou
quimioterapia foi administrada previamente ao início do tratamento
com Tevaetopo^®, um intervalo adequado deve ser
proporcionado para permitir a recuperação da medula óssea. Se a
contagem leucocitária cair abaixo de 2.000/mm³ , o
tratamento deve ser suspenso até que os níveis dos componentes do
sangue tenham retornado a valores aceitáveis (plaquetas acima de
100.000/mm³ e leucócitos acima de 4.000/mm³
), isso acontece, geralmente, dentro de 10 dias. Hemogramas de
sangue periférico devem ser monitorados periodicamente.

Consequências clínicas da mielossupressão graves incluem
infecções. Infecções virais, bacterianas, fúngicas e/ ou
parasitárias, localizada ou sistêmica, podem estar associadas com o
uso do etoposídeo sozinho ou em combinação com outros agentes
imunossupressores. Estas infecções podem ser leves, mas podem ser
graves e por vezes fatais. As infecções generalizadas devem ser
controladas antes do início do tratamento com
Tevaetopo^®.

O uso de etoposídeo deve ser feito com cautela em pacientes com
história de varicela ou herpes zóster.

Efeito no Sistema Imune

O médico deve estar consciente da possibilidade de ocorrência de
reações anafiláticas (reações alérgicas graves), manifestadas por
calafrios, febre, broncospasmo (chiado no peito), taquicardia
(aceleração dos batimentos cardíacos), dispneia (falta de ar) e
hipotensão (pressão baixa); sendo usualmente responsivas à
interrupção da terapia e administração de agentes pressóricos,
corticoides, anti-histamínicos ou expansores de volume, conforme
apropriado. O risco de hipotensão pode ser reduzido com o
prolongamento do tempo de infusão.

Leucemia Secundária

A ocorrência de leucemia aguda (tipo de câncer do sangue), que
pode ocorrer com ou sem uma fase préleucêmica, foi relatada,
raramente, em pacientes tratados com etoposídeo em associação a
outros medicamentos antineoplásicos.

Efeitos Renal e Hepático

Foi demonstrado que Tevaetopo^® atinge concentrações
elevadas no fígado e nos rins, apresentando, assim, um potencial de
acumulação em casos de insuficiência funcionais.

Efeito Renal

Uma vez que uma fração significativa do etoposídeo é excretada
inalterada pela urina (cerca de 30% de uma dose intravenosa), pode
ser necessário o ajuste posológico em pacientes com função renal
prejudicada.

Efeito Hepático

Durante o tratamento com etoposídeo, a mielotoxicidade
(toxicidade da medula óssea) é mais provável e mais grave em
pacientes com disfunção hepática (do fígado). Uma disfunção
hepática grave contraindica o tratamento com etoposídeo, enquanto
que uma disfunção leve a moderada exige uma vigilância
cuidadosa.

Carcinogênese

Não foram conduzidos testes de carcinogenicidade com etoposídeo
em animais de laboratório. Devido a seu mecanismo de ação, pode ser
considerado um possível carcinógeno (agrave ou sensibilize o
organismo para o surgimento de um câncer) em seres humanos.

Extravasamento

Deve-se evitar extravasamento de Tevaetopo^®, uma vez
que o fármaco provoca forte irritação dos tecidos vizinhos. No caso
de extravasamento, deve-se suspender imediatamente a administração
e qualquer porção remanescente da dose deve ser administrada em
outra veia. Devem ser seguidos os procedimentos usuais de
extravasamento. O etoposídeo é um produto citotóxico e, por isso,
devem ser tomadas as precauções adequadas durante sua manipulação e
preparo de soluções. Podem ocorrer reações da pele associadas com a
exposição acidental ao produto. Tevaetopo^® deve ser
administrado apenas por via intravenosa e não deve ser utilizado
por outras vias.

Caso ocorra extravasamento

• Interrompa a infusão ao primeiro sinal de queimadura;
• Injete corticosteroide (hidrocortisona) na região subcutânea ao
  redor da lesão;
• Aplique pomada de hidrocortisona a 1% na área afetada até o
  eritema desaparecer;
• Aplique curativo seco na área afetada por 24 horas.

Efeitos Imunossupressores / Aumento da Susceptibilidade
à Infecções

A administração de vacinas com antígenos vivos ou atenuados em
pacientes imunocomprometidos por agentes quimioterápicos
(medicamento usado no tratamento de neoplasias), incluindo o
etoposídeo, pode resultar em infecções graves ou fatais. A
vacinação com antígenos vivos deve ser evitada em pacientes
recebendo etoposídeo. Vacinas com antígenos mortos ou inativos
podem ser administradas, no entanto a resposta à vacina pode estar
diminuída.

Outros

Tevaetopo^® também contém etanol como excipiente, o
que pode constituir fator de risco em pacientes portadores de
doença renal, alcoolismo, epilepsia e em mulheres grávidas e
crianças.

Mutagenicidade

Considerando seu potencial mutagênico, o fármaco poderia induzir
dano cromossômico em espermatozoides humanos. Portanto, homens em
tratamento com Tevaetopo^® devem empregar medidas
contraceptivas.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar
Máquinas

O efeito do etoposídeo na habilidade de dirigir e de operar
máquinas não foi sistematicamente avaliado.

Reações Adversas do Tevaetopo

Distúrbios dos Sistemas Sanguíneo e
Linfático

Mielossupressão (diminuição da função da medula óssea) é o
principal e mais frequente efeito adverso limitante da dose. A
mielossupressão manifesta-se geralmente pela ocorrência de
leucopenia (redução de células de defesa no sangue) (principalmente
granulocitopenia (diminuição de um tipo de células de defesa:
granulócitos)) e trombocitopenia (diminuição das células de
coagulação do sangue: plaquetas). Anemia (diminuição da quantidade
de células vermelhas do sangue: hemácias) ocorre infrequentemente.
O nadir (efeito deteriorante máximo) na contagem leucocitária
ocorre aproximadamente 21 dias após o tratamento.

A trombocitopenia ocorre com menor frequência. Pode também se
manifestar anemia. Leucopenia e leucopenia grave (menos de 1.000
leucócitos/mm³ ) foram observadas em 60 a 91% e em 7 a
17%, respectivamente, dos pacientes tratados com etoposídeo como
agente único. A mielossupressão não é cumulativa, mas pode ser mais
grave em pacientes previamente tratados com outros agentes
antineoplásicos ou com radioterapia. A ocorrência de leucemia aguda
com ou sem fase pré-leucêmica tem sido raramente relatada em
pacientes tratados com etoposídeo em combinação com outros agentes
antineoplásicos.

Distúrbios Oculares

Cegueira cortical transitória tem sido relatada.

Distúrbios Gastrintestinais

Náuseas e vômitos são as principais toxicidades
gastrointestinais e ocorrem em mais de um terço dos pacientes.
Antieméticos são úteis no controle desses efeitos colaterais.
Outros efeitos infrequentes incluem dor abdominal, diarreia,
anorexia (falta de apetite), mucosite (úlceras na mucosa dos órgãos
do aparelho digestivo) e esofagite (inflamação do esôfago), de leve
a grave. Foi reportada estomatite (inflamação da mucosa da boca) em
1-6% dos pacientes. Disfagia (dificuldade ao ingerir alimentos) foi
relatada.

Distúrbios Gerais e Condições no Local da
Administração

Fadiga (cansaço) e pirexia (febre) têm sido relatadas. Após a
administração intravenosa do etoposídeo, em particular com soluções
concentradas, pode ocorrer flebite.

Distúrbios do Sistema Imune

Reações anafilactoides (reações alérgicas graves) foram
relatadas após a administração de etoposídeo. Taxas mais altas de
reações anafilactoides foram relatadas em crianças que receberam
infusões em doses mais altas do que aquelas recomendadas. Essas
reações usualmente responderam à cessação da terapia e à
administração de agentes pressóricos, corticoides,
anti-histamínicos ou expansores de volume, conforme apropriado.

Infecções e Infestações

Choque séptico (sepse grave), sepse (infecção generalizada no
organismo), sepse neutropênica, pneumonia e infecção.

Lesões, Toxicidade e Complicações
Processuais

Fenômeno de radiação tem sido relatado.

Distúrbios da Pele e do Tecido Subcutâneo

Foi observada alopecia (perda de cabelo) em aproximadamente 2/3
dos pacientes e usualmente reversível à cessação da terapia.
Rash (vermelhidão da pele), distúrbio na pigmentação,
prurido (coceira) e urticária (alergia na pele) foram
relatados.

Sistema Nervoso Central

Foi reportada neuropatia periférica (disfunção dos neurônios que
pode levar a perda sensorial, atrofia e fraqueza muscular, e
decréscimos nos reflexos profundos) em um pequeno grupo de
pacientes tratados com etoposídeo (1-2%). Embora ainda não
totalmente definido, supõe-se que o risco e/ou gravidade da
neuropatia periférica aumenta quando o etoposídeo é administrado
concomitantemente com outros agentes potencialmente neurotóxicos
(tóxicos ao sistema nervoso), como a vincristina. Sonolência e
sabor residual também foram relatados.

Distúrbios Respiratório, Torácico e
Mediastinal

Observou-se uma reação aguda fatal associada ao broncoespasmo
(chiado no peito). Tem sido descrita apneia, com retomada
espontânea da respiração após a interrupção da infusão.

Distúrbios Vasculares

Hipotensão (pressão baixa) pode ocorrer seguida de uma infusão
excessivamente rápida e pode ser revertida pela desaceleração da
taxa de infusão. Esta reação não foi associada à toxicidade
cardíaca ou a alterações eletrocardiográficas e não foi observado
nenhum caso de hipotensão tardia. Para evitar esta reação, o
etoposídeo deve ser administrado por infusão intravenosa lenta
durante pelo menos 30 minutos. Se ocorrer hipotensão, esta
normalmente responde à interrupção da infusão e a administração de
fluidos ou outra terapia de apoio deverá ser instituída. No
reinício da infusão, a administração deverá ser mais lenta. Foram
também relatadas hipertensão (pressão alta) e/ou rubor facial. A
pressão sanguínea geralmente retoma os níveis normais poucas horas
após o término da infusão.

Distúrbios Cardiovasculares

Registrou-se um caso clínico de enfarte do miocárdio, que
ocorreu em um paciente que também recebia radiação mediastinal.
Houve um caso de cardiotoxicidade com risco fatal, possivelmente
relacionado com o uso do produto.

Outras Reações Adversas

Embora raramente, observaram-se as seguintes reações
adversas

hepatotoxicidade (toxicidade do fígado) (aumento dos níveis da
bilirrubina sérica e das concentrações de AST e fosfatase
alcalina); estes efeitos foram transitórios e não provocaram
sequelas; nefrotoxicidade (toxicidade dos rins) (manifestada pelo
aumento dos níveis de ureia e por hiperuricemia (aumento do ácido
úrico no sangue)) e um relato único de recidiva de dermatite
(reação alérgica de pele) provocada por radioterapia.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Tevaetopo

Uso em Crianças

Não foram estabelecidas a segurança e eficácia em crianças. O
polissorbato 80, um dos componentes do excipiente do produto, foi
associado a reações adversas graves em crianças prematuras.

Uso em Idosos

Não é necessário ajuste de dose. Da mesma forma que com todos os
pacientes sob tratamento com etoposídeo, a administração do produto
em pacientes com função renal ou hepática prejudicada deve ser
feita com cautela.

Gravidez

O etoposídeo pode causar dano fetal quando administrado a
mulheres grávidas. Em estudos realizados em camundongos e ratos, o
etoposídeo demonstrou ser teratogênico (que causa malformação no
feto) e embriotóxico (tóxico ao embrião), não sendo, portanto,
recomendável sua administração a mulheres grávidas. O etoposídeo
não deve ser utilizado em mulheres em idade fértil a menos que os
benefícios esperados se sobreponham aos riscos da terapia, ou que
seja utilizado um método anticoncepcional adequado. No caso da
paciente engravidar durante o tratamento com etoposídeo, ela deverá
ser advertida quanto ao risco potencial para o feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Lactação

É desconhecido se o etoposídeo é excretado no leite materno;
como medida de precaução, a amamentação deve ser descontinuada
durante a terapia com o fármaco.

Composição do Tevaetopo

Cada mL da solução injetável de Tevaetopo^®
(etoposídeo) contém:

20,0 mg de etoposídeo.

Excipientes: ácido cítrico, álcool benzílico,
polissorbato 80, álcool etílico, macrogol.

Apresentação do Tevaetopo

Solução injetável 20 mg/mL

Tevaetopo^® (etoposídeo) é apresentado em embalagem
contendo 10 frascos-ampola de 5 mL (100 mg).

Uso intravenoso.

Uso adulto.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de
referência.

Superdosagem do Tevaetopo

Dados de superdose são limitados. Efeitos tóxicos hematológicos
e gastrintestinais são esperados como as principais manifestações
da superdosagem de etoposídeo. O tratamento é principalmente de
suporte. Não existe antídoto conhecido.

A administração intravenosa de doses totais de 2,4
g/m² a 3,5 g/m² por três dias resultou em
mucosite grave e mielotoxicidade. Foram relatados acidose
metabólica e casos de toxicidade hepática grave em pacientes
recebendo doses mais altas que as recomendadas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Tevaetopo

Tevaetopo^® não deve ser fisicamente misturado com
qualquer outro fármaco. A solução deve ser inspecionada quanto à
presença de partículas ou descoloração antes do uso.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamentos sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Tevaetopo

Resultados de Eficácia

O tratamento com Etoposídeo (substância ativa) como fármaco
único em 307 pacientes com câncer de pulmão de pequenas células,
dos quais 51% foram pré-tratados com várias drogas induziu remissão
em 38% dos pacientes, com 6% atingindo remissão completa. Estes
números mostram que Etoposídeo (substância ativa) é um dos agentes
mais ativos no tratamento do câncer de pulmão de pequenas células.
De 250 pacientes com Linfoma não Hodgkin, 86% dos quais eram
prétratados, 36% responderam ao tratamento com Etoposídeo
(substância ativa), sendo que 6% alcançaram taxa de resposta
completa. O tratamento com Etoposídeo (substância ativa) como único
medicamento resultou em taxa de resposta de 76%, com 38% de
remissões completas em pacientes com linfoma não Hodgkin que não
receberam tratamento prévio. Entretanto, em pacientes que receberam
outras linhas de quimioterapia previamente, a taxa de remissão
global é de apenas 29%, com somente 2 remissões completas entre 216
tratados. Estes dados indicam que o Etoposídeo (substância ativa) é
um dos mais ativos entre os agentes utilizados no tratamento de
linfoma não Hodgkin. Mournier et al conduziram um estudo fase 3,
randomizado, paralelo e aberto para comparar o regime de
doxorrubicina, bleomicina, vinblastina e dacarbazina (ABVD) com o
bleomicina, Etoposídeo (substância ativa), doxorrubicina,
ciclofosfamida, vincristina, procarbazina e regime de prednisona
(BEACOPP) em 150 pacientes com Doença de Hodgkin estágios 3 a 4, de
baixo risco com um IPS de 0 a 2. 68 de 77 pacientes completaram o
tratamento com ABVD e 61 de 68 concluíram o regime BEACOPP. Os
resultados indicaram que a taxa de resposta completa (CR) foi de
85% para ABVD e 90% para BEACOPP. O período médio de acompanhamento
foi de 5,5 anos. Foram encontradas 17 recaídas, 14 no braço ABVD
versus 3 no braço BEACOPP. A sobrevida livre de eventos
(EFS) aos 5 anos foi de 62% (50; 71) versus 77% (65; 85),
respectivamente (HR = 0,6 [0,33; 1,06], p = 0,07). A Sobrevida
Livre de Progressão (PFS) aos 5 anos foi 75% (63; 83)
versus 93% (83; 97), HR = 0,3 (0,12; 0,77), p = 0,007.
Taxa de remissão de 36% em 90 pacientes com câncer testicular
seminomatoso e não seminomatoso foi relatada, sendo que todos os
pacientes participantes do estudo foram pré-tratados
intensivamente. Entretanto, a duração média da resposta, de 3
meses, foi relativamente curta. Bamias et al realizaram um estudo
retrospectivo de longo prazo para avaliar a eficácia e segurança de
2 ciclos adjuvante BEP em 142 pacientes com tumores fase 1
testicular não seminomatoso (NSGCT). Os pacientes receberam
bleomicina, Etoposídeo (substância ativa) e cisplatina. Os
resultados demonstraram que a mediana do tempo de seguimento foi de
79 meses e o LVI foi observado em 54% (n = 77) dos pacientes que
tiveram um taxa de recaída de 1,3% (IC de 95%: 0,03-7). Houve
apenas 1 recaída após um acompanhamento médio de 6,5 anos em 1
paciente. Hansen et al realizaram um estudo de 6 anos para avaliar
a eficácia do regime cisplatina/Etoposídeo (substância
ativa)/bleomicina (BEP) em 26 pacientes com neoplasia de células
germinativas avançada ou recorrente após tratamento inicial com
cisplatina/vinblastina/bleomicina (PVB). Os resultados demonstraram
que entre os 26 pacientes, 6 atingiram resposta completa (CR) e 11
resposta parcial (PR). Oito dos 26 pacientes (31%) estavam sem
doença e 7 destes (27%) ainda estavam vivos sem evidência de
doença. Dezessete (17) dos 26 pacientes (65,4%) obtiveram regressão
durante a terapia e 1 paciente que obteve CR morreu por leucemia
não linfocítica aguda. A leucemia mielomonocítica aguda parece ser
a mais sensível ao Etoposídeo (substância ativa) do que outras
formas de leucemias. As taxas de resposta são da ordem de 35%, com
24% de remissões completas, mas, novamente,
provavelmente devido ao pré-tratamento intensivo, o tempo de
duração da remissão foi curto (duração mediana de resposta = 3
meses). Ao todo, 241 pacientes com leucemia não linfocítica aguda
puderam ser avaliados, com a taxa de resposta cumulativa sendo 22%
com 10% de remissão completa. Em um ensaio randomizado
multicêntrico, Zhang X avaliou 228 pacientes com Leucemia mieloide
aguda refratária ou recidivada receberam regime CAG (citarabina,
aclarubicina, G-CSF) de baixa dose com Etoposídeo (substância
ativa) (E-CAG) ou sem Etoposídeo (substância ativa) (CAG). Foi
avaliada a taxa completa de remissão (RC), sobrevida global (OS) e
toxicidade. Os pacientes submetidos a E-CAG apresentaram maior taxa
de RC (71,1% versus CAG 50,9%, p = 0,0002) e a
tolerabilidade pareceu ser equivalente. O Etoposídeo (substância
ativa) também foi associado a boas respostas em associação com
outros quimioterápicos. Estudo de Noda, 2002 mostrou que regime de
quimioterapia contendo Etoposídeo (substância ativa), cisplatina,
epirrubicina ciclofosfamida e cisplatina prolongou a sobrevida
global (HR = 0,69, IC de 95% 0,53-0,90, p = 0,007), a sobrevida
livre de progressão (HR = 0,58, IC de 95% 0,44-0,77, p lt;0,0001) e
taxa de resposta global (RR = 1,26, IC de 95% 1,05- 1,51, p = 0,01)
em pacientes com carcinoma do pulmão pequenas células. Entretanto,
foi observado alto índice de toxicidade hematológica.

Referências

1. H. Schmoll. Review of etoposide
single-agent activity. Cancer Treatment Reviews, 1982 (9, Suppl A):
21-30.
2. Mounier N, Brice P, Bologna S, et al. ABVD (8 cycles) versus
BEACOPP (4 escalated cycles gt; 4 baseline): Final results in stage
III-IVlow-risk Hodgkin lymphoma (IPS 0-2) of the LYSA H34
randomized trial. Ann Oncol 2014;25(8):1622-8.
3. Bamias A, Aravantinos G, Kastriotis I, et al. Report of the
long-term efficacy of two cycles of adjuvant
bleomycin/etoposide/cisplatin in patients with stage I testicular
nonseminomatous germ-cell tumors (NSGCT): A risk adapted protocol
of the Hellenic Cooperative Oncology Group. Urol Oncol
2011;29(2):189-93.
4. Hansen SW, Daugaard G, Rorth M. Treatment of persistent or
relapsing advanced germ cell neoplasms with cisplatin, etoposide
and bleomycin. Eur J Cancer Clin Oncol 1986;22(5):595-9.
5. Zhang X, Li Y, Zhang Y, et al. Etoposide in combination with
low-dose CAG (cytarabine, aclarubicin, GCSF) for the treatment of
relapsed or refractory acute myeloid leukemia: A multicenter,
randomized control trial in southwest China. Leuk Res
2013;37(6):657-64.
6. Noda K et al. Irinotecan plus cisplatin compared with etoposide
plus cisplatin for extensive small-cell lung cancer. N Engl J Med
2002; 346:85-91.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Eunades^® CS.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

O Etoposídeo (substância ativa) é um agente antineoplásico,
derivado semi-sintético da podofilotoxina.

Mecanismo de ação

O mecanismo de ação do Etoposídeo (substância ativa) não é
exatamente conhecido; no entanto, este fármaco parece produzir
efeitos citotóxicos que causam alterações do DNA, inibindo assim ou
alterando a síntese do DNA. O Etoposídeo (substância ativa) parece
ser dependente do ciclo celular e da fase cíclica específica,
induzindo a suspensão da fase G2 e destruindo preferencialmente as
células dessa fase e de fases S tardias. Foram observadas duas
respostas dose-dependentes diferentes. As concentrações elevadas
(gt; 10 µg/mL) causam lise das células em início de mitose. As
baixas concentrações (0,3 a 10 µg/mL) inibem o início da prófase
celular. Os danos induzidos ao DNA pelo Etoposídeo (substância
ativa) parecem estar relacionados com a citotoxicidade do fármaco.
O Etoposídeo (substância ativa) parece induzir, indiretamente,
rupturas na fita única do DNA.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após a administração intravenosa do Etoposídeo (substância
ativa), os picos das concentrações plasmáticas e as curvas da
concentração plasmática versus tempo (AUC) mostram uma
variação interindividual significativa.

Distribuição

A distribuição do Etoposídeo (substância ativa) nos tecidos e
fluidos corporais não foi completamente caracterizada. A
administração intravenosa do Etoposídeo (substância ativa) leva a
uma rápida distribuição. O volume aparente de distribuição no
estado de equilíbrio é, em média, de 20 a 28% do peso corporal.
Após a administração intravenosa, o Etoposídeo (substância ativa) é
minimamente distribuído no fluido pleural, tendo sido detectado na
saliva, fígado, baço, rins, miométrio, tecido cerebral saudável e
tecido neoplásico cerebral. Os estudos realizados sugerem uma
distribuição mínima na bile. Desconhece-se se o Etoposídeo
(substância ativa) é excretado no leite materno. Os estudos em
animais demonstraram que o Etoposídeo (substância ativa) atravessa
a placenta. O Etoposídeo (substância ativa) tem pequena penetração
no sistema nervoso central (SNC), com concentrações do fármaco no
fluido cerebroespinal oscilando de valores indetectáveis até menos
do que 5% das concentrações plasmáticas. Dados limitados sugerem
que o Etoposídeo (substância ativa) se distribui mais rapidamente
no tecido neoplásico cerebral do que no tecido cerebral saudável.
As concentrações de Etoposídeo (substância ativa) se mostram mais
elevadas no tecido pulmonar saudável do que em metástases
pulmonares, mas aquelas detectadas nos tumores primários do
miométrio foram semelhantes às encontradas no tecido saudável do
miométrio. In vitro, a ligação do Etoposídeo (substância
ativa) às proteínas séricas é cerca de 94%, numa concentração de 10
µg/mL.

Metabolismo

Estudos in vitro sugerem que a ativação metabólica do
Etoposídeo (substância ativa) por oxidação para o derivado
orto-quinona pode desempenhar um papel essencial na sua atividade
contra o DNA. Aproximadamente, 66% do Etoposídeo (substância ativa)
é metabolizado.

Eliminação

Após a administração intravenosa, foi reportado um decréscimo
bifásico das concentrações plasmáticas do Etoposídeo (substância
ativa); contudo, alguns dados indicam que o fármaco pode apresentar
uma eliminação trifásica com prolongamento da fase terminal. Em
adultos com funções renal e hepática normais, a meia-vida média do
fármaco é de 0,6 a 2 horas na fase inicial e de 5,3 a 10,8 horas na
fase terminal. Em crianças com funções renal e hepática normais, a
meia-vida média é de 0,6 a 1,4 horas na fase inicial e de 3 a 5,8
horas na fase terminal. Após 72 horas, 44% da dose administrada foi
excretada na urina, 29% como fármaco inalterado e 15% como
metabólito. A eliminação nas fezes varia entre menos de 2% a 16%,
num período de 72 horas. O clearance plasmático total do
Etoposídeo (substância ativa) foi relatado como variando de 19-28
mL/minuto/m² nos adultos e 18-39 mL/minuto/m²
em crianças com funções renal e hepática normais. O
clearance renal representa aproximadamente 30-40% do
clearance plasmático total. Pode ser necessário um ajuste
posológico em pacientes com disfunção renal ou hepática.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

A DL50 intravenosa do Etoposídeo (substância ativa) foi de 220,
82 e 49 mg/kg em camundongos, ratos e coelhos, respectivamente. Em
cães, a dose máxima não letal foi lt; 20 mg/kg. Os principais alvos
após uma dose única foram o sistema hemolinfopoiético, o trato
gastrintestinal e os testículos. Sinais leves de toxicidades
hepática e renal foram observados em cães.

Os efeitos tóxicos após administrações parenterais repetidas de
Etoposídeo (substância ativa) foram investigados em ratos e cães.
Os principais alvos nessas espécies foram o sistema
hemolinfopoiético, o trato gastrintestinal, a bexiga urinária e os
órgãos reprodutivos masculinos. Ao contrário do que se observa na
toxicidade subaguda, nenhum efeito grave no trato gastrintestinal
foi observado após uso crônico de doses. A maioria das alterações
regrediu durante o período de recuperação, com exceção daquelas
detectadas no trato geniturinário.

O Etoposídeo (substância ativa) foi genotóxico em testes
realizados in vitro e in vivo e tóxico aos órgãos
reprodutivos masculinos. Apesar disso, a fertilidade não foi
reduzida em ratos e Etoposídeo (substância ativa) não modificou os
parâmetros gestacionais em ratas e coelhas, mesmo em doses que se
provaram consideravelmente tóxicas para mães e fetos em ambas
espécies e causaram malformações e anormalidades em ratos. Nenhuma
toxicidade de longo prazo foi observada na geração F1 e a geração
F2 não pareceu ser afetada pelo tratamento. Não existem dados
disponíveis de estudos em animais sobre a carcinogenicidade do
fármaco, mas Etoposídeo (substância ativa), como outros fármacos
citotóxicos, deve ser considerado potencialmente carcinogênico. O
fármaco foi considerado destituído de qualquer potencial
antigênico. Estudos específicos em camundongos e ratos indicam que
a administração de Etoposídeo (substância ativa) em qualquer
cavidade corporal revestida por membrana serosa deve ser
evitada.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Eunades^® CS.

Cuidados de Armazenamento do Tevaetopo

Tevaetopo^® (etoposídeo) apresenta prazo de validade
de 24 meses a partir da data de fabricação, devendo ser armazenado
em temperatura inferior a 25°C.

As soluções diluídas a 0,4 mg/mL em glicose a 5% ou cloreto de
sódio a 0,9% são estáveis durante 24 horas, desde que conservadas
em temperaturas entre 2°C e 8°C. O medicamento é de uso único e
qualquer solução não utilizada deve ser devidamente descartada.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Tevaetopo^® é uma solução estéril, levemente
amarelada, isenta de partículas visíveis.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Tevaetopo

MS n°: 1.5573.0007

Farm. Resp.:
Luciana Amado Pistori
CRF-SP n°: 35.413

Fabricado por:
Lemery S.A. de C.V.
Cidade do México – México

Importado e distribuído por:
Teva Farmacêutica Ltda.
Av. Guido Caloi, 1935 – Prédio B – 1º Andar
São Paulo – SP
CNPJ nº 05.333.542/0001-08

^® Marca registrada de Teva Pharmaceutical
Industries Ltd.

SAC Teva:
0800-777-8382

Venda sob prescrição médica. Uso restrito a
hospitais.

Tevaetopo, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.