Tamiflu

Tamiflu^® não substitui a vacina contra a gripe.

Como o Tamiflu funciona?

Tamiflu^® reduz a proliferação (multiplicação) dos
vírus da gripe, influenza A e B, pela inibição da liberação de
vírus de células já infectadas, inibição da entrada do vírus em
células ainda não infectadas e inibição da propagação do vírus no
organismo. Com isso, há redução da duração dos sinais e sintomas da
gripe, da gravidade da doença e da incidência de complicações
associadas à gripe.

Contraindicação do Tamiflu

Você não deverá usar Tamiflu^® se for alérgico(a) a
fosfato de oseltamivir ou a qualquer substância contida neste
medicamento.

Como usar o Tamiflu

Você deve tomar Tamiflu^® por via oral com ou sem
alimento. Porém, a administração com alimento pode diminuir os
efeitos colaterais em alguns pacientes.

Caso você não consiga ingerir cápsulas, poderá receber doses
apropriadas de Tamiflu^® abrindo as cápsulas e
transferindo todo o conteúdo para uma pequena quantidade (no máximo
1 colher de chá) de alimentos adocicados, tais como calda de
chocolate, mel (apenas para crianças com 2 anos de idade ou mais
velhas), açúcar mascavo ou refinado dissolvido em água, cobertura
de sobremesa, leite condensado, calda de frutas ou iogurte, para
mascarar o sabor amargo. Siga as instruções descritas em Instruções
especiais de preparo:

Posologia do Tamiflu

Tratamento da gripe

O tratamento deve ser iniciado dentro do primeiro ou segundo dia
do aparecimento dos sintomas de gripe (primeiras 48 horas).

Adultos e adolescentes: a dose oral recomendada de
Tamiflu^® a adultos e adolescentes, com 13 anos de idade
ou mais, é de 75 mg, duas vezes ao dia, por cinco dias.

Crianças entre 1 e 12 anos de idade: dose recomendada de
Tamiflu^® de acordo com peso corporal.

Profilaxia da gripe

Adultos e adolescentes

A dose oral recomendada de Tamiflu^® para a profilaxia
da gripe após o contato próximo com um indivíduo infectado é de 75
mg, uma vez ao dia, durante dez dias. A terapia deve ser iniciada
dentro de até dois dias após o contato. A dose recomendada para
profilaxia em caso de surto comunitário de gripe é de 75 mg, uma
vez ao dia. A segurança e a eficácia foram demonstradas por até
seis semanas de uso contínuo. A proteção é mantida enquanto se
continua a administração da medicação.

Crianças entre 1 e 12 anos de idade

Dose profilática recomendada de Tamiflu^® de acordo
com o peso corporal.

* Ou por tempo prolongado de acordo com orientação médica.

Siga as instruções, a fim de garantir a correta dosagem,
utilizando cápsulas de 30, 45 ou 75 mg:

1. Determine o número de cápsulas necessárias para o preparo da
   mistura, conforme indicado.
2. Verifique se você está usando a dose correta de acordo com a
   tabela acima. Pegue a cápsula sobre um recipiente, cuidadosamente,
   abra-a e coloque todo o pó no recipiente.
3. Adicione pequena quantidade de alimento adocicado apropriado
   (máximo 1 colher de chá) à mistura e mexa bem.
4. Agite essa mistura e administre todo o conteúdo ao paciente.
   Essa mistura deve ser administrada imediatamente após o
   preparo.

Repita esse procedimento para cada dose que será
administrada.

Instruções especiais de dosagem

Idosos

Não é necessário ajuste de dose para pacientes idosos, tanto
para o tratamento quanto para a profilaxia da gripe.

Pacientes com funcionamento inadequado dos
rins

Tratamento da gripe:

Não são necessários ajustes de dose para pacientes com depuração
de creatinina (exame que se faz usando sangue ou urina do paciente
para avaliar a função dos rins) acima de 60 mL/min, isto é, com
função renal moderadamente comprometida.

Em pacientes com depuração de creatinina de gt; 30 – 60 mL/min é
recomendado que a dose seja reduzida para 30 mg de
Tamiflu^®, duas vezes ao dia, durante cinco dias. Para
pacientes com depuração de creatinina entre 10 e 30 mL/min
(comprometimento acentuado da função dos rins) é recomendado que a
dose seja reduzida para uma cápsula de 30 mg de
Tamiflu^®, uma vez ao dia, durante cinco dias, ou doses
de acordo com peso corporal em crianças (vide tabela Dosagem
padrão), uma vez por dia, durante cinco dias. Em pacientes
submetidos à hemodiálise (tratamento que consiste na remoção de
substâncias tóxicas do sangue com um “rim” artificial), dose
inicial de 30 mg de Tamiflu^® pode ser administrada antes
do início da diálise (popularmente conhecido como filtração do
sangue) se os sintomas de gripe aparecerem dentro de 48 horas entre
as sessões de diálise.

Para manter a concentração plasmática em níveis terapêuticos, a
dose de 30 mg deve ser administrada após cada sessão de
hemodiálise. Para diálise peritoneal a dose de 30 mg de
Tamiflu^® administrada antes do início da diálise seguida
de doses de 30 mg adicionais administrada a cada cinco dias é
recomendada para tratamento.

A absorção / distribuição e excreção do oseltamivir não foram
estudadas em pacientes com doença renal terminal (isto é, depuração
de creatinina 10 mL/min) não submetidos a diálise. Desta forma, não
é possível recomendar dose para esse grupo de pacientes.

Profilaxia da gripe:

Não são necessários ajustes de dose para pacientes com depuração
de creatinina (exame que se faz usando sangue ou urina do paciente
para avaliar a função dos rins) acima de 60 mL/min, isto é, com
função renal moderadamente comprometida. Em pacientes com depuração
de creatinina de gt; 30 – 60 mL/min é recomendado que a dose seja
reduzida para 30 mg de Tamiflu^®, duas vezes, ao dia
durante cinco dias.

Para pacientes com depuração de creatinina entre 10 e 30 mL/min
é recomendado que a dose seja reduzida para uma cápsula de 30 mg de
Tamiflu^®, em dias alternados, por tempo determinado pelo
seu médico, ou doses de acordo com peso corporal em crianças (vide
tabela Dosagem padrão), em dias alternados, pelo tempo determinado
pelo seu médico. Em pacientes submetidos à hemodiálise, dose
inicial de 30 mg de Tamiflu^® pode ser administrada antes
do início da diálise. Para manter a concentração plasmática em
níveis terapêuticos a dose de 30 mg deve ser administrada após cada
sessão alternada de hemodiálise. Para diálise peritoneal uma dose
inicial de 30 mg de Tamiflu^® administrada antes do
início da diálise e seguida de doses de 30 mg adicionais
administradas a cada sete dias é recomendada para profilaxia.

A absorção/distribuição e excreção do oseltamivir não foram
estudadas em pacientes com doença renal terminal (isto é, depuração
de creatinina 10 mL/min) não submetidos a diálise. Desta forma, não
é possível recomendar dose para esse grupo de pacientes.

Pacientes com funcionamento inadequado do
fígado

Não é necessário ajuste de dose para pacientes que tenham
disfunção hepática leve a moderada e que estejam em tratamento ou
profilaxia para influenza.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Tamiflu?

Não dobre a dose de Tamiflu^® para compensar uma
cápsula que se esqueceu de tomar.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Tamiflu

O tratamento deve ser iniciado nas primeiras 48 horas após o
início dos sintomas.

Durante o uso de Tamiflu^®, principalmente em crianças
e adolescentes, foram relatados casos de reações adversas
semelhantes a convulsão e delírio. No entanto, não se sabe se esses
eventos seriam causados por Tamiflu^®, porque também têm
sido relatados em pacientes com gripe que não estavam tomando
Tamiflu^®.

Se você observar qualquer sinal de comportamento anormal durante
o tratamento, informe ao seu médico.

Efeito sobre a capacidade para dirigir e operar
máquinas

Não foram realizados estudos sobre o efeito de
Tamiflu^® na capacidade de dirigir veículos ou operar
máquinas. Os dados disponíveis até o momento não indicam que este
efeito é provável.

Até o momento não há informações de que Tamiflu^®
possa causar doping. Em caso de dúvidas, consulte o seu médico.

Gravidez e lactação

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Não foram realizados estudos clínicos sobre o uso de
Tamiflu^® em mulheres grávidas; contudo, evidências
pós-comercialização e estudos observacionais indicam benefício da
posologia atual nessas pacientes. Ajustes de dose não são
recomendados no tratamento ou profilaxia (prevenção) da gripe em
mulheres grávidas.

Há pouca informação disponível sobre amamentação de crianças por
mães em uso de oseltamivir e a excreção de oseltamivir no leite
materno. Caso você esteja grávida e / ou amamentando, seu médico
poderá indicar o uso de Tamiflu^® com base nas
informações de segurança disponíveis, no tipo de vírus da gripe em
circulação, e sua condição clínica.

Reações Adversas do Tamiflu

O tratamento com Tamiflu^® é geralmente bem tolerado.
Quando presentes, as reações adversas mais frequentes são náusea,
vômito, dor de cabeça e dor.

A maioria destas reações adversas ocorreu tanto no primeiro ou
no segundo dia de tratamento e foram resolvidas espontaneamente
dentro de 1 – 2 dias.

A seguir estão listadas as reações adversas que ocorreram em
pacientes adolescentes e adultos em estudos de tratamento e
profilaxia da gripe.

Reações adversas durante o tratamento da gripe em
adultos e adolescentes com oseltamivir em estudos
clínicos

Reação muito comum (ocorre em 10% ou mais dos pacientes
que utilizam este medicamento)

Náusea.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Vômito, dor de cabeça, dor.

Reações adversas durante a profilaxia da gripe em
adultos e adolescentes com oseltamivir em estudos
clínicos

Reação muito comum (ocorre em 10% ou mais dos pacientes
que utilizam este medicamento)

Dor de cabeça.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Náusea, vômito, dor.

Outros eventos adversos que ocorreram após a
comercialização do Tamiflu^®

Alteração de pele e de tecido subcutâneo

Reação de hipersensibilidade, tais como reações alérgicas de
pele, incluindo dermatites, rash (erupção cutânea), eczema
(reação alérgica da pele, que fica avermelhada e com coceira,
muitas vezes com espessura aumentada), urticária (manchas
vermelhas, elevadas, com coceira e que mudam de lugar no corpo),
eritema multiforme (lesões diversas na pele, variando de manchas
até vesículas e bolhas), alergia, reações anafiláticas ou
anafilactoides (reação alérgica grave, acompanhada de falta de ar e
choque), edema de face, síndrome de Steven-Johnson (lesões extensas
na pele e mucosas com formação de bolhas, parecendo queimadura) e
necrólise epidérmica tóxica (a camada superficial da pele se
desprende), têm sido reportados.

Alteração do sistema hepatobiliar (fígado e vesícula
biliar)

Hepatite e elevação de enzimas hepáticas (substâncias dosadas no
sangue para verificar se existe lesão das células do fígado) têm
sido reportados em pacientes com síndrome gripal (infecção
respiratória aguda) recebendo oseltamivir.

Alteração psiquiátrica e alteração do sistema
nervoso

Convulsão e delírio (incluindo sintomas como nível alterado de
consciência, confusão, comportamento anormal, ilusões, alucinações,
agitação, ansiedade, pesadelos) foram reportados durante a
administração de Tamiflu^® em pacientes com gripe,
predominantemente em crianças e adolescentes. Em raros casos, esses
eventos resultaram em danos acidentais. A relação entre o uso de
Tamiflu^® e esses eventos é desconhecida. Tais eventos
neuropsiquiátricos também têm sido relatados em pacientes com gripe
que não fizeram uso de Tamiflu^®.

Alterações gastrointestinais

Sangramento gastrintestinal foi observado após o uso de
Tamiflu^®. Em particular, quadros de colite hemorrágica
(inflamação do intestino grosso com sangramento) regrediram no
final da gripe ou quando o tratamento com Tamiflu^® foi
interrompido.

Alterações em exames laboratoriais

Aumento das enzimas do fígado foi relatado em pacientes com
síndrome gripal recebendo Tamiflu^®.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento.

Informe também a empresa através do seu serviço de
atendimento.

Composição do Tamiflu

Cada cápsula de 30 mg contém:

39,40 mg de fosfato de oseltamivir, equivalente a 30 mg de
oseltamivir.

Cada cápsula de 45 contém:

59,10 mg de fosfato de oseltamivir, equivalente a 45 mg de
oseltamivir.

Cada cápsula de 75 contém:

98,5 mg de fosfato de oseltamivir, equivalente a 75 mg de
oseltamivir.

Excipientes: amido pré-gelatinizado, povidona,
croscarmelose sódica, estearil fumarato de sódio e talco.

Apresentação do Tamiflu

Cápsulas de 30 mg, 45 mg ou 75 mg em caixas com 10 cápsulas.

Via oral.

Uso adulto e uso pediátrico a partir de 1
ano.

Superdosagem do Tamiflu

Casos de superdose com Tamiflu^® foram reportados em
estudos clínicos e durante a sua pós-comercialização. Na maioria
dos casos de superdose não foram reportados eventos adversos. Os
eventos adversos reportados após uma superdose foram semelhantes em
sua natureza e distribuição aos observados com doses terapêuticas
de Tamiflu^®.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.

Interação Medicamentosa do Tamiflu

Tamiflu^® pode ser tomado com as refeições.

Não foi observada nenhuma interação entre
Tamiflu^® e os seguintes medicamentos:

Paracetamol, ácido acetilsalicílico, cimetidina ou com
antiácidos (magnésio, hidróxido de alumínio, carbonato de cálcio),
varfarina, rimantadina ou amantadina. Não é esperada interação com
contraceptivos orais.

Não foi observado aumento de eventos adversos quando
Tamiflu^® foi administrado com medicamentos para pressão
arterial da família dos inibidores da ECA (tais como enalapril,
captopril), diuréticos tiazídicos (bendrofluazida), antibióticos
(penicilina, cefalosporina, azitromicina, eritromicina e
doxiciclina), medicamentos para gastrite ou úlcera (ranitidina,
cimetidina), medicamentos para pressão alta ou doenças do coração,
como betabloqueadores (propranolol), medicamento para asma
(teofilina), descongestionantes nasais (pseudoefedrina), derivados
do ópio usados para tosse ou para dor (codeína), corticosteroides,
medicamentos usados em inalação para falta de ar.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Tamiflu

Resultados de Eficácia

A eficácia clínica de Fosfato de Oseltamivir (substância ativa)
foi demonstrada em estudos de infecção experimental em humanos e em
estudos clínicos fase III, com gripe adquirida naturalmente.

Estudos com gripe adquirida naturalmente

Tratamento da gripe em adultos

Em estudos clínicos fase III, realizados na estação da gripe, em
1997 – 1998, no hemisfério Norte, os pacientes foram tratados com
Fosfato de Oseltamivir (substância ativa) por até 40 horas após o
aparecimento dos sintomas. Nesses estudos, 97% dos pacientes
estavam infectados pelo vírus influenza A, e 3% pelo vírus
influenza B. O tratamento com Fosfato de Oseltamivir
(substância ativa) reduziu significativamente a duração dos sinais
e dos sintomas clinicamente significativos da gripe em 32 horas. A
gravidade da doença em pacientes com gripe confirmada
laboratorialmente, recebendo Fosfato de Oseltamivir (substância
ativa), também foi reduzida em 38%, quando comparada ao placebo.
Além disso, Fosfato de Oseltamivir (substância ativa) reduziu a
incidência de complicações tratadas com antibioticoterapia,
associadas à gripe em adultos jovens saudáveis sem nenhuma outra
doença, em, aproximadamente, 50%. Essas complicações incluem
bronquite, pneumonia, sinusite e otite média. Nesses estudos
clínicos fase III, ficou constatada a eficácia também em relação
aos objetivos secundários dos estudos, relacionados à atividade
antiviral, tanto na redução da duração da disseminação do vírus,
quanto na redução da área sob a curva dos títulos virais.
³

Os dados de estudo de tratamento em população idosa demonstraram
que Fosfato de Oseltamivir (substância ativa) 75 mg, duas vezes ao
dia, durante cinco dias, foi associado à redução na média de
duração da doença, a qual foi clinicamente relevante e similar
àquela observada nos estudos de tratamento de adultos mais jovens.
Em estudo separado, pacientes com idade superior a 13 anos, com
gripe e doença cardíaca crônica e/ou doença respiratória
coexistente receberam o mesmo regime de Fosfato de Oseltamivir
(substância ativa) ou placebo. Não foram observadas diferenças na
média do tempo para alívio de todos os sintomas entre os pacientes
que receberam Fosfato de Oseltamivir (substância ativa) ou placebo,
porém, a duração da doença febril foi reduzida em,
aproximadamente, um dia ao receber Fosfato de Oseltamivir
(substância ativa). A proporção de pacientes que estavam
disseminando o vírus nos dias 2 e 4 também foi significativamente
reduzida pelo tratamento com o fármaco ativo. Não foi observada
diferença no perfil de segurança de Fosfato de Oseltamivir
(substância ativa) nas populações de alto risco, quando comparado à
população de adultos em geral. ^6,7

Tratamento da gripe em crianças
^8,19

Um estudo de tratamento, duplo-cego, placebo-controlado, foi
conduzido em crianças entre 1 e 12 anos de idade (idade média 5,3
anos) que apresentavam febre (gt; 37,8°C) acompanhada de, pelo
menos, um sintoma respiratório (tosse ou coriza) em um período em
que o vírus influenza estava sabidamente circulando pela
comunidade. Nesse estudo, 67% dos pacientes com gripe foram
infectados pelo influenza A, e 33% pelo influenza
B. O tratamento com Fosfato de Oseltamivir (substância ativa)
iniciado dentro das primeiras 48 horas de sintomas reduziu
significativamente a duração da doença em 35,8 horas, comparada ao
placebo. A duração da doença foi definida como tempo até o alívio
da tosse, da congestão nasal, do desaparecimento da febre e do
retorno às atividades normais. A proporção de pacientes que
desenvolveram otite média aguda foi reduzida em 40% nas crianças
que receberam Fosfato de Oseltamivir (substância ativa)
versus placebo. Crianças que receberam Fosfato de
Oseltamivir (substância ativa) retornaram às atividades normais
quase 2 dias antes daquelas que receberam placebo.

Um segundo estudo foi conduzido em 334 crianças asmáticas com
idade entre 6 e 12 anos, das quais 53,6% foram positivas para
influenza. No grupo tratado com Fosfato de Oseltamivir
(substância ativa), a duração média da doença não foi
significantemente reduzida. A partir do 6º dia de tratamento
(último dia de tratamento), FEV1 (volume expiratório forçado em 1
minuto) aumentou para 10,8% no grupo tratado com Fosfato de
Oseltamivir (substância ativa), comparado a 4,7% do placebo (p =
0,0148) nessa população.

Profilaxia da gripe em adultos e adolescentes
^9,10,11

A eficácia de Fosfato de Oseltamivir (substância ativa) na
prevenção da gripe causada pelos vírus influenza A e B, de
ocorrência natural, foi comprovada separadamente, em três estudos
fase III.

Em um estudo fase III, envolvendo adultos e adolescentes
comunicantes de um caso de gripe no mesmo domicílio, Fosfato de
Oseltamivir (substância ativa), iniciado dentro de até 2 dias após
o aparecimento dos sintomas no caso índice e mantido durante 7
dias, reduziu significativamente a incidência de gripe em 92% nos
comunicantes.

Em estudo duplo-cego controlado com placebo realizado em adultos
saudáveis não vacinados e sem nenhuma outra doença, com idades
entre 18 e 65 anos, Fosfato de Oseltamivir (substância ativa)
reduziu significativamente a incidência de gripe em 76% durante um
surto na comunidade. Os indivíduos desse estudo receberam Fosfato
de Oseltamivir (substância ativa) pelo período de 42 dias.

Em estudo duplo-cego controlado com placebo e que incluiu idosos
residentes em centros geriátricos, dos quais 80% haviam recebido
vacina naquele inverno, Fosfato de Oseltamivir (substância ativa)
reduziu significativamente a incidência de gripe em 92%. No mesmo
estudo, Fosfato de Oseltamivir (substância ativa) também reduziu
significativamente a incidência de bronquite, pneumonia e sinusite
associada à gripe em 86%. Os indivíduos desse estudo receberam
Fosfato de Oseltamivir (substância ativa) pelo período de 42
dias.

Nesses três estudos clínicos, aproximadamente 1% dos indivíduos
que receberam Fosfato de Oseltamivir (substância ativa) para
profilaxia desenvolveu gripe durante o período de medicação. Nesses
estudos clínicos fase III, Fosfato de Oseltamivir (substância
ativa) também reduziu significativamente a incidência da
disseminação do vírus, evitando, assim, sua transmissão entre os
familiares.

Profilaxia da gripe em
crianças¹³

A eficácia de Fosfato de Oseltamivir (substância ativa) em
prevenir gripe adquirida naturalmente foi demonstrada em estudo de
profilaxia pós-exposição em comunicantes domiciliares que incluíam
crianças de 1 a 12 anos de idade como caso índice ou comunicante
familiar. O parâmetro primário de eficácia nesse estudo foi a
incidência de gripe sintomática com confirmação laboratorial. Nesse
estudo, Fosfato de Oseltamivir (substância ativa) suspensão oral,
de 30 mg a 75 mg, uma vez ao dia, por 10 dias, entre crianças que
inicialmente ainda não transmitiam o vírus, reduziu a incidência de
gripe sintomática, com confirmação laboratorial de 21% (15/70), no
grupo que não recebeu profilaxia, para 4% (2/47), no grupo que
recebeu profilaxia.

Profilaxia da gripe em indivíduos
imunocomprometidos

Estudo duplo-cego controlado com placebo foi conduzido para
profilaxia sazonal da gripe em 475 indivíduos imunocomprometidos
(388 indivíduos submetidos a transplante de órgãos sólidos, 87 a
transplante de células estaminais hematopoiéticas e nenhum
indivíduo com outros estados imunodepressivos), incluindo 18
crianças de 1-12 anos de idade. Confirmação laboratorial e clínica
de gripe foram definidas através de RT-PCR e através de temperatura
oral gt;37,2°C, tosse e/ou coriza, todos registrados dentro de 24
horas, foram avaliados.

Dentre os indivíduos que ainda não estavam eliminando o vírus no
momento inicial da coleta do exame, a incidência de
influenza confirmada clínica e laboratorialmente foi de
2,9 % (7/238) no grupo placebo e 2,1 % (5/237) no grupo Fosfato de
Oseltamivir (substância ativa) (95 % CI -2,3 % – 4.1 %; p = 0,772),
não foram detectadas diferenças relevantes entre o grupo placebo e
Fosfato de Oseltamivir (substância ativa).

Resistência viral ¹

Redução de sensibilidade da neuraminidase viral Estudos
clínicos: o risco de aparecimento de vírus influenza com
suscetibilidade reduzida ou resistência ao Fosfato de Oseltamivir
(substância ativa) foi avaliado em estudos clínicos com o suporte
da Roche. Pacientes que foram identificados como portadores do
vírus resistente ao Fosfato de Oseltamivir (substância ativa)
geralmente o fizeram de forma transitória e não apresentaram
agravamento dos principais sintomas. Em alguns pacientes
pediátricos, foi detectado vírus resistente ao Fosfato de
Oseltamivir (substância ativa) por um período prolongado em
comparação com pacientes com vírus sensível ao Fosfato de
Oseltamivir (substância ativa). No entanto, estes pacientes não
mostraram prolongamento dos sintomas da influenza.

* Genotipagem completa não foi conduzida em todos os
estudos.

Até o momento, não há evidência de aparecimento de resistência
ao fármaco associada ao uso de Fosfato de Oseltamivir (substância
ativa) em estudos conduzidos pós-exposição (7 dias), pós-exposição
de contatos domiciliares (10 dias) e sazonal (42 dias) na prevenção
da gripe em pacientes imuncompetentes. Não foi observada
resistência viral durante estudo de profilaxia de 12 semanas em
pacientes imunocomprometidos.

Dados clínicos e de vigilância

Mutações naturais associadas à redução da suscetibilidade ao
Fosfato de Oseltamivir (substância ativa) in vitro foram
detectadas para os vírus influenza A e B isolados de
pacientes não expostos ao Fosfato de Oseltamivir (substância
ativa). Por exemplo, em 2008 foi detectada resistência ao Fosfato
de Oseltamivir (substância ativa) associada a substituição do H275Y
em gt; 99% do vírus H1N1 circulantes em 2008 isolados na Europa,
enquanto em 2009 o vírus H1N1 (gripe suína) foi quase que
uniformemente suscetível ao Fosfato de Oseltamivir (substância
ativa). Cepas resistentes também foram isoladas tanto de pacientes
imunocompetentes quanto de imunocomprometidos tratados com Fosfato
de Oseltamivir (substância ativa). A suscetibilidade ao Fosfato de
Oseltamivir (substância ativa) e a prevalência de tais vírus
demonstraram variar sazonal e geograficamente. Resistência ao
Fosfato de Oseltamivir (substância ativa) também foi relatada em
pacientes infectados pelo vírus H1N1 pandêmico tanto àqueles
submetidos a regimes posológicos para tratamento quanto para
profilaxia.

A taxa de ocorrência de resistência pode ser maior em grupos
etários mais jovens e pacientes imunocomprometidos. Vírus
resistentes ao Fosfato de Oseltamivir (substância ativa) isolados
de pacientes tratados com Fosfato de Oseltamivir (substância ativa)
e cepas laboratoriais de vírus influenza resistentes ao
Fosfato de Oseltamivir (substância ativa) demonstraram conter
mutações nas neuraminidases N1 e N2. Mutações relacionadas à
resistência tendem a ser subtipo específicas.

Prescritores devem considerar a disponibilidade de informação
sobre o padrão de suscetibilidade do vírus influenza para
cada estação e decidir quanto à utilização ou não de Fosfato de
Oseltamivir (substância ativa) (para informações atualizadas
consulte o site da OMS e/ou das autoridades sanitárias locais).

Referências bibliográficas

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children for tamiflu® (oseltamivir phosphate) (update to final
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February 4, 1999.
11. Wade-Evans V, et al.Clinical Study Report – Protocol WV15825. A
double-blind, randomized, placebo controlled study of Ro 64-0796
(GS4104) used in elderly subjects for the prevention of clinical
Influenza during the Influenza season. Research Report W-144161,
January 19, 2000.
12. Small I Written summary of the clinical documentation for
tamiflu® (oseltamivir phosphate) in the treatment and prophylaxis
of Influenza. Research Report 1003218, January 12, 2001.
13. Hayden F.G., et al Management of Influenza in households: a
prospective, randomized comparison of oseltamivir treatment with or
without postexposure prophylaxis The Journal of Infectious Diseases
2004; 189(3):440-9.

Fonte: Bula do Profissional do
Medicamento Tamiflu^®.

Características Farmacológicas

Mecanismo de ação

O Fosfato de Oseltamivir (substância ativa) é um pró-fármaco do
carboxilato de oseltamivir, inibidor potente e seletivo das enzimas
neuraminidase do vírus da gripe, que são glicoproteínas encontradas
na superfície do vírion. A atividade da enzima viral neuraminidase
é importante principalmente para a liberação de partículas virais
recém-formadas nas células infectadas e para a posterior
disseminação do vírus infeccioso no organismo. Sugere-se também que
a neuraminidase pode desempenhar um papel importante na entrada do
vírus nas células não infectadas.

O carboxilato de oseltamivir inibe a neuraminidase dos dois
tipos de vírus da gripe influenza A e B. As
concentrações do carboxilato de oseltamivir necessárias para inibir
a atividade enzimática em 50%, encontram-se na faixa nanomolar
inferior. O carboxilato de oseltamivir também inibe a infecção e a
replicação in vitro do vírus da gripe e inibe a replicação
e a patogenicidade in vivo do mesmo.

O carboxilato de oseltamivir reduz a proliferação dos dois vírus
(influenza A e B) pela inibição da liberação de vírus
infecciosos das células infectadas.

Farmacocinética

Estudos em gripe adquirida natural e experimentalmente, o
tratamento com Fosfato de Oseltamivir (substância ativa) não
prejudicou a resposta humoral normal. Não é esperado que o
tratamento com Fosfato de Oseltamivir (substância ativa) afete a
resposta dos anticorpos à vacina de vírus inativado.

Assim, conclusões a partir da investigação da farmacocinética
clínica de Fosfato de Oseltamivir (substância ativa) em crianças,
incluem que não existem diferenças aparentes entre adultos e
crianças na conversão de Fosfato de Oseltamivir (substância ativa)
em seu metabólito ativo por meio de esterases hepáticas.

Absorção

Fosfato de Oseltamivir (substância ativa) é absorvido
rapidamente no trato gastrintestinal após administração oral de
Fosfato de Oseltamivir (substância ativa), sendo convertido
extensivamente pelas esterases intestinais e/ou hepáticas para o
metabólito ativo. As concentrações plasmáticas do metabólito ativo
são mensuráveis após 30 minutos, atingindo níveis máximos em 2 ou 3
horas após sua administração, excedendo substancialmente (gt; 20
vezes) aqueles do prófármaco. Pelo menos 75% de uma dose oral
atingem a circulação sistêmica como metabólito ativo. A exposição
ao pró-fármaco é menor que 5% em relação ao metabólito ativo. As
concentrações plasmáticas do metabólito ativo são proporcionais à
dose e não são afetadas pela coadministração com alimentos.

Distribuição

O volume médio de distribuição do metabólito ativo em humanos é
de, aproximadamente, 23 litros. A porção ativa atinge todos os
sítios chave da infecção por gripe, como demonstrado pelos estudos
em furões, ratos e coelhos. Nesses estudos, as concentrações
antivirais de metabólitos ativos foram encontradas no pulmão, no
lavado bronquioalveolar, na mucosa nasal, na orelha média e na
traqueia após administração oral de doses de Fosfato de Oseltamivir
(substância ativa).

A ligação do metabólito ativo às proteínas plasmáticas é
desprezível (aproximadamente 3%). A ligação do pró-fármaco às
proteínas plasmáticas é de 42%. Esses níveis são insuficientes para
causar interações medicamentosas significativas.

Metabolismo

O Fosfato de Oseltamivir (substância ativa) é extensivamente
convertido para o metabólito ativo pelas esterases localizadas
predominantemente no fígado. Nem o Fosfato de Oseltamivir
(substância ativa) nem o metabólito ativo são substratos ou
inibidores das principais isoformas do citocromo P450.

Eliminação

O Fosfato de Oseltamivir (substância ativa) absorvido é
eliminado principalmente (gt; 90%) pela conversão para o metabólito
ativo. O metabólito ativo não é metabolizado posteriormente, sendo
eliminado na urina. As concentrações plasmáticas de pico do
metabólito ativo diminuem com a meia-vida de 6 a 10 horas na
maioria dos pacientes. O fármaco ativo é eliminado completamente
(gt; 99%) por excreção renal. A depuração renal (18,8 L/h) excede a
taxa de filtração glomerular (7,5 L/h), indicando que, além da
filtração glomerular, ocorre secreção tubular. Menos de 20% da dose
oral radiomarcada é eliminada nas fezes.

Farmacocinética em situações clínicas
especiais

Pacientes com insuficiência renal

A administração de 100 mg de Fosfato de Oseltamivir (substância
ativa), duas vezes ao dia durante cinco dias, para pacientes com
vários graus de insuficiência renal, mostrou que a exposição ao
metabólito ativo é inversamente proporcional ao declínio da função
renal.

Pacientes com insuficiência hepática

Baseado em estudos in vitro e em animais, aumentos
significativos da exposição ao Fosfato de Oseltamivir (substância
ativa) ou ao seu metabólito ativo não são esperados, o que foi
confirmado nos estudos clínicos envolvendo pacientes com
insuficiência hepática leve a moderada. A segurança e
farmacocinética em pacientes com insuficiência hepática grave não
foram estudadas.

Idosos

A exposição ao metabólito ativo em estado de equilíbrio foi
25%-35% maior em idosos (faixa etária entre 65- 78 anos) em
comparação a adultos jovens aos quais foram administradas doses
comparáveis de Fosfato de Oseltamivir (substância ativa). A
meia-vida observada em idosos foi similar àquela observada em
adultos jovens.

Gestantes

A análise farmacocinética de uma amostragem populacional indica
que o regime posológico de Fosfato de Oseltamivir (substância
ativa) resulta em menor exposição (30% em média em todos os
trimestres) ao metabolito ativo em mulheres grávidas, quando
comparado com mulheres que não estejam grávidas; contudo, a menor
exposição predita mantém-se acima das concentrações inibitórias
(valores IC95) e no nível terapêutico para uma variedade de cepas
de vírus da gripe. Além disso, há evidências de estudos
observacionais mostrando o benefício do regime posológico atual
nessa população de pacientes. Deste modo, os ajustes de dose não
são recomendados para mulheres grávidas em tratamento ou profilaxia
da gripe.

Crianças

A farmacologia de Fosfato de Oseltamivir (substância ativa) foi
extensivamente estudada em crianças e adultos. Não existem
diferenças entre a farmacologia de Fosfato de Oseltamivir
(substância ativa) em crianças e adultos que não possam ser
explicadas pelas alterações já conhecidas relacionadas à idade na
função renal dessas populações. A depuração renal é inversamente
proporcional à idade e é mais elevada em crianças pequenas, em
comparação a adolescentes e adultos. Não existem diferenças
entre adultos e crianças gt; 1 ano de idade na absorção de Fosfato
de Oseltamivir (substância ativa) a partir do trato
gastrointestinal ou na desesterificação do pró-fármaco para o
metabólito ativo.

A segurança e a eficácia de Fosfato de Oseltamivir (substância
ativa) em crianças abaixo de 1 ano de idade ainda não foram
estabelecidas.

A farmacocinética de Fosfato de Oseltamivir (substância ativa)
foi avaliada em estudos de dose única, em crianças de 1 a 16 anos
de idade. A farmacocinética de múltiplas doses foi estudada em um
pequeno número de crianças, de 3 a 12 anos de idade, envolvidas em
estudo clínico. As crianças com menos idade eliminaram ambos, o
pró-fármaco e o metabólito ativo, mais rapidamente que os adultos,
resultando em menor exposição para a administração de uma dose
determinada em mg. A farmacocinética de Fosfato de Oseltamivir
(substância ativa) em crianças acima de 12 anos de idade foi
similar àquela observada em adultos.

Segurança pré-clínica

Dados pré-clínicos baseados em estudos convencionais de
segurança farmacológica, doses múltiplas e genotoxicidade revelaram
que não há perigo para humanos.

Carcinogenicidade

Três estudos de carcinogenicidade potencial (estudos de dois
anos em ratos e camundongos com Fosfato de Oseltamivir (substância
ativa) e seis meses em ratos Tg:AC transgênico foi conduzido com
metabólito ativo) foram negativos.

Genotoxicidade

Fosfato de Oseltamivir (substância ativa) e seu metabólito ativo
demonstraram-se negativos para a bateria de testes padrão para
genotoxicidade.

Distúrbios da fertilidade

Um estudo de fertilidade em ratos, com dose de até 1.500
mg/kg/dia, não demonstrou efeitos adversos em machos e fêmeas.

Toxicidade reprodutiva

Em estudos de teratologia realizados em ratos e coelhos com
doses até 1.500 mg/kg/dia e 500 mg/kg/dia, respectivamente, não foi
observado efeito no desenvolvimento embriofetal. Em estudos com
ratos durante o período pré e pós-natal, foi observado trabalho de
parto prolongado na dose de 1.500 mg/kg/dia, sendo que a margem de
segurança entre a exposição humana e a maior dose sem efeito (500
mg/kg/dia) em ratos foi de 480 vezes para oseltamivir e 44 vezes
para o seu metabólito ativo, respectivamente. A exposição fetal em
ratos e coelhos foi de aproximadamente 15% a 20% da exposição da
mãe.

Outros

Em ratas lactantes, Fosfato de Oseltamivir (substância ativa) e
o metabólito ativo são excretados no leite. Dados limitados indicam
que Fosfato de Oseltamivir (substância ativa) e o metabólito ativo
são excretados no leite humano. A extrapolação dos dados em animais
fornece estimativas de 0,01 mg/dia e 0,3 mg/dia para os respectivos
compostos.

Um potencial para a sensibilização da pele ao Fosfato de
Oseltamivir (substância ativa) foi observado em teste de
maximização em cobaias. Aproximadamente 50% dos animais tratados
com o princípio ativo apresentaram eritema após indução. Foi
detectada irritação reversível nos olhos dos coelhos. Apesar das
doses orais únicas muito altas do Fosfato de Oseltamivir
(substância ativa) não terem resultado em nenhum efeito em ratos
adultos, tais doses conduziram à toxicidade em filhotes de ratos
com sete dias de vida, incluindo morte. Esses efeitos foram
observados em doses de 657 mg/kg e maiores. Em 500 mg/kg, nenhum
efeito adverso foi observado, incluindo os sob tratamento crônico
(500 mg/kg/dia, 7 a 21 dias administrados após o parto).

Fonte: Bula do Profissional do
Medicamento Tamiflu^®.

Cuidados de Armazenamento do Tamiflu

Você deve conservar Tamiflu^® cápsulas em temperatura
ambiente (entre 15 e 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Cápsulas de 30mg

Tamiflu^® cápsulas de 30 mg de cor amarelo-claro
opaco.

Cápsulas de 45mg

Tamiflu^® cápsulas de 45 mg de cor cinza opaco.

Cápsulas de 75mg

Tamiflu^® cápsulas de 75 mg compostas de corpo cinza
opaco e tampa amarelo-clara opaca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se você poderá
utilizá-lo.

Descarte de medicamentos não utilizados ou com data de
validade vencida

O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado.
Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto e o descarte no
lixo doméstico deve ser evitado.

Quaisquer medicamentos não utilizados ou resíduos devem ser
eliminados de acordo com os requerimentos locais.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Tamiflu

Reg. MS-1.0100.0555

Farm. Resp.:
Tatiana Tsiomis Díaz
CRF-RJ nº 6942

Tamiflu^® cápsulas de 75 mg

Fabricado por:
Cenexi
Fontenay-Sous-Bois, França

Ou

Fabricado por:
Delpharm Milano S.R.L.
Segrate, Itália

Sob licença de:
Gilead Sciences
Foster City, EUA

Embalado por:
F. Hoffmann-La Roche Ltd., Kaiseraugst, Suíça

Importado e distribuído no Brasil por:
Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.
Est. dos Bandeirantes, 2020
CEP 22775-109
Rio de Janeiro – RJ
CNPJ: 33.009.945/0023-39

Ou

Importado, embalado e distribuído no Brasil
por:
Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.
Est. dos Bandeirantes, 2020
CEP 22775-109
Rio de Janeiro – RJ
CNPJ: 33.009.945/0023-39
Indústria Brasileira

Tamiflu^® cápsulas de 30 e 45 mg

Fabricado por:
Delpharm Milano S.R.L.
Segrate, Itália

Sob licença de:
Gilead Sciences
Foster City, EUA

Embalado por:
F. Hoffmann-La Roche Ltd.
Kaiseraugst, Suíça

Importado e distribuído no Brasil por:
Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.
Est. dos Bandeirantes, 2020
CEP 22775-109
Rio de Janeiro – RJ
CNPJ: 33.009.945/0023-39
Indústria Brasileira

Serviço Gratuito de Informações
0800 7720 289

Tamiflu, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.