Stelara Bula

Stelara

Stelara, isolado ou em combinação com metotrexato, é indicado
para o tratamento da artrite psoriásica ativa em pacientes adultos,
quando a resposta ao tratamento com drogas antirreumáticas
modificadoras da doença (DMARD) foi inadequada.

Como este Stelara funciona?

Stelara é um anticorpo monoclonal IgG1kappa completamente humano
que se liga com especificidade à subunidade compartilhada proteica
p40 das citocinas humanas: interleucina (IL)-12 e IL-23. Stelara
inibe a bioatividade da IL-12 e da IL-23 humanas impedindo que a
p40 se ligue ao receptor proteico IL-12Rbeta1 expresso na
superfície das células do sistema imunológico. Stelara não se liga
a IL-12 nem a IL-23 já ligadas aos receptores de superfície celular
IL-12Rbeta1. Assim, não é provável que Stelara contribua para a
citotoxicidade mediada por complemento ou anticorpo das células
expressando receptores de IL-12 e/ou IL-23.

A IL-12 e IL-23 são citocinas heterodiméricas secretadas pelas
células apresentadoras de antígeno ativadas, como macrófagos e
células dendríticas. A IL-12 estimula as células “natural killer”
(NK) e conduz a diferenciação das células T CD4+ para o fenótipo de
células auxiliares T1 (Th1) e estimula a produção de
gamainterferona (IFN). A IL-23 induz a via da célula auxiliar T17
(Th17) e promove a secreção de IL-17A, IL-21 e IL-22. Os níveis de
IL-12 e IL-23 são elevados na pele e no sangue de pacientes com
psoríase, e a IL12/23p40 sérica faz a distinção entre pacientes com
artrite psoriásica e indivíduos sadios, implicando a IL-12 e IL-23
na fisiopatologia de doenças inflamatórias psoriásicas.

Polimorfismos genéticos nos genes da IL-23A, IL-23R e IL-12B
conferem susceptibilidade a estas doenças. Adicionalmente a IL-12 e
a IL-23 são altamente expressas na pele psoriásica lesionada e a
indução de INFγ mediada pela IL-12 está correlacionada com a
atividade da doença psoriásica. Células T responsivas para IL-23
foram encontradas na êntese em um modelo de artrite inflamatória de
camundongo, onde a IL-23 dirige a inflamação da êntese.

Além disso, há evidência pré-clínica implicando a IL-23 e vias
descendentes na erosão óssea e destruição óssea através do aumento
do ligante do receptor ativador do fator nuclear-kappa B (RANKL), a
qual ativa os osteoclastos.

Ao se ligar a subunidade p40 compartilhada da IL-12 e IL-23,
Stelara pode exercer seus efeitos clínicos tanto na psoríase como
na artrite psoriásica através da interrupção das vias das citocinas
relacionadas a Th1 e Th17, que são centrais na fisiopatologia
destas doenças.

Contraindicação do Stelara

O uso de Stelara não é indicado para pessoas com
hipersensibilidade (alergia) grave ao ustequinumabe ou a qualquer
um dos excipientes do produto.

Como usar o Stelara

Stelara deve ser utilizado sob supervisão e orientação médica.
Stelara pode ser autoaplicado por você, se o seu médico considerar
apropriado, após treinamento adequado na técnica de administração
subcutânea e descarte.

Durante o tratamento recomenda-se o acompanhamento médico,
conforme necessário.

Instruções para o uso da seringa preenchida

Para reduzir o risco de perfurações acidentais com a agulha,
cada seringa preenchida é equipada com um dispositivo de proteção
da agulha que é ativado automaticamente para cobrir a agulha após a
liberação completa do conteúdo da seringa.

Não agite a seringa preenchida de Stelara em nenhum momento. A
agitação vigorosa e prolongada pode danificar o produto. Não use o
produto, caso tenha sido agitado vigorosamente.

Preparação para o uso da seringa preenchida

Retirar a seringa de Stelara da geladeira

Verifique na embalagem se a dose está correta de acordo com a
sua prescrição médica.

Verificação da data de validade de Stelara

Abra a embalagem e retire a seringa preenchida. Verifique o
prazo de validade na seringa preenchida e no cartucho.

Não use o medicamento se o prazo de validade estiver
vencido.

Preparação de materiais necessários para a
aplicação

Prepare o material que será necessário para a aplicação
(compressa com álcool, bola de algodão ou gaze e recipiente para o
descarte de seringas).

Verificação da solução do interior da
seringa

Mantenha a seringa preenchida com a agulha coberta apontando
para cima. Certifique-se de que a seringa não está danificada.
Também se certifique de que a solução ou o líquido em seu interior
é límpido a ligeiramente opalescente e incolor a levemente
amarelado.

Não use

 se o produto estiver congelado, com coloração diferente da
original, turvo ou se contiver partículas grandes.

Não remova

 a tampa da agulha da seringa preenchida.

Não puxe

o êmbolo da seringa para trás em nenhum momento.

Escolha e Preparação do Local de Aplicação

Escolha do local de aplicação*

Os locais recomendados para a aplicação da injeção são a parte
superior da coxa e na barriga, mas cerca de 5 cm abaixo do umbigo.
Se possível, evite as áreas envolvidas com psoríase. Se for
aplicado por outra pessoa, a parte superior do braço também pode
ser utilizada.

Preparação do local da injeção

Lave bem as mãos com sabão e água morna. Passe uma compressa com
álcool no local da injeção.

Não toque

nesta área novamente antes de aplicar a injeção.

Aplicação do medicamento

Remoção da tampa da agulha

Quando você estiver pronto (a) para injetar, segure o corpo da
seringa preenchida com uma mão e com a outra retire a tampa da
agulha. Jogue a tampa no lixo. Pode haver uma pequena bolha de ar
na seringa, mas não é necessário removê-la.

Pode haver, também, uma gota de líquido na ponta da agulha, mas
isto é normal. Não toque na agulha. Não deixe que a agulha toque em
nada.

Nota:

a tampa da agulha

não 

deve ser removida até você estar pronto para aplicar a dose. Não
use a seringa se ela cair sem a tampa da agulha. Se você deixar a
seringa cair sem a tampa da agulha, contate seu médico.

Aplicação da injeção

Gentilmente

, segure uma prega de pele entre o dedão e o indicador.

Não aperte.

Introduza a agulha da seringa na prega de pele.

Introduza a agulha da seringa na prega de
pele.

Mantendo a prega de pele entre os dedos,

empurre o êmbolo com o polegar até o final

, lentamente e de forma uniforme, para injetar o produto.

Quando o êmbolo atingir o final do corpo da seringa e todo o
medicamento tiver sido injetado, solte a prega de pele e remova
gentilmente a agulha.

Após o término da injeção, o dispositivo de proteção da agulha
irá automaticamente se estender sobre a agulha e travar à medida
que você soltar o êmbolo.

Após a aplicação da injeção

Descarte da seringa vazia

Descarte imediatamente a seringa vazia em um recipiente
apropriado. Para a sua segurança e a segurança de outras pessoas,
agulhas e seringas

nunca

 devem ser reutilizadas.

Use uma bola de algodão ou gaze

Pode haver uma pequena quantidade de sangue ou de líquido no
local da injeção, o que é normal. Você pode pressionar uma bola de
algodão ou uma gaze sobre o local da injeção e manter pressionado
por 10 segundos.

Não esfregue o local da injeção. Se necessário, pode-se colocar
um curativo adesivo pequeno sobre o local da injeção.

Instruções para o uso do frasco-ampola

Você deve injetar a quantidade total de Stelara do
frasco-ampola, de acordo com as orientações a seguir:

Não agite o frasco-ampola de Stelara em nenhum momento. A
agitação vigorosa e prolongada pode danificar o produto.

Não use o produto, caso tenha sido agitado vigorosamente.

Stelara não deve ser misturado com outros líquidos para
injeção.

Verificação do frasco-ampola e preparação dos materiais
necessários para aplicação

Retirar o frasco-ampola da geladeira

Verifique na embalagem se a dose está correta de acordo com a
prescrição médica. Se a dose é de 90 mg, você poderá administrar 1
frasco-ampola de 90 mg ou 2 de 45 mg. Se você for aplicar 2
frascos-ampola de 45 mg para a dose de 90 mg, será necessário
aplicar 2 injeções, sendo 1 injeção após a outra.

Verificação da data de validade de Stelara

Abra a embalagem e remova o frasco-ampola. Verifique o prazo de
validade no frasco-ampola e no cartucho. Não use o medicamento se o
prazo de validade estiver vencido.

Verificação da solução do interior do
frasco

Verifique se o frasco-ampola não está danificado e se a solução
ou o líquido em seu interior é límpido a ligeiramente opalescente e
incolor a levemente amarelado.

Não use

se o produto estiver congelado, com coloração diferente da
original, turvo ou se contiver partículas grandes.

Preparação de materiais necessários para a
aplicação

Prepare o material que será necessário para a aplicação
(compressa com álcool, bola de algodão ou gaze e recipiente para o
descarte de seringas).

Escolha e preparação do local de aplicação

Escolha do local de aplicação*

Os locais recomendados para a aplicação da injeção são a parte
superior da coxa e na barriga, mas cerca de 5 cm abaixo do umbigo.
Se possível, evite as áreas envolvidas com psoríase. Se for
aplicado por outra pessoa, a parte superior do braço também pode
ser utilizada.

Preparação do local de aplicação

Lave bem as mãos com sabão e água morna. Passe uma compressa com
álcool no local da injeção.

Não toque

 nesta área novamente antes de aplicar a injeção.

Preparação da dose

Remova a tampa da parte superior do frasco-ampola, mas
não remova a tampa de borracha.

Limpe a tampa de borracha com uma compressa com álcool.

Remova a tampa da agulha da seringa. Não toque na
agulha. Não deixe a agulha tocar em nada.

Coloque o frasco-ampola sobre uma superfície plana e
introduza a agulha da seringa na tampa de borracha.

Vire o frasco-ampola e a seringa de cabeça para
baixo,

puxe o êmbolo da seringa para enchê-la com a quantidade de
líquido prescrita (0,5 mL ou 1,0 mL).

É importante que a agulha esteja sempre dentro do líquido para
evitar a formação de bolhas no interior da seringa.

Remova a agulha do frasco-ampola.

Mantenha a seringa e a agulha apontadas para cima para checar se
há bolhas de ar no seu interior. Se houver bolhas de ar, bata
gentilmente na lateral da seringa até que as bolhas de ar se
desloquem para a parte superior da seringa e pressione o êmbolo até
que todo o ar (mas não o líquido) seja removido.

Não deite a seringa e não deixe a agulha tocar em nada.

Aplicação do medicamento

Gentilmente

, segure uma prega de pele entre o polegar e o indicador. Não
aperte.

Introduza a agulha da seringa na prega de
pele.

Mantendo a prega de pele entre os dedos,

empurre o êmbolo com o polegar até o final

, lentamente e de forma uniforme, para injetar o produto. Em
seguida, retire a agulha e solte a pele.

Descarte da seringa vazia e do
frasco-ampola

Descarte imediatamente a seringa vazia em um recipiente
apropriado. Os frascos-ampola podem ser descartados em lixeiras
normais Para a sua segurança e a de outras pessoas, frascos-ampola,
agulhas e seringas

nunca

 devem ser reutilizados.

Use uma bola de algodão ou gaze

Pode haver uma pequena quantidade de sangue ou líquido no local
da injeção, o que é normal. Você pode pressionar uma bola de
algodão ou gaze sobre o local da injeção e manter pressionado por
10 segundos.

Não esfregue o local da injeção. Se necessário, pode-se colocar
um curativo adesivo pequeno sobre o local da injeção.

Para a dose de 90 mg utilizando dois frascos de 45 mg
será necessário aplicar uma segunda injeção logo após a primeira
injeção. Use uma nova agulha e seringa.

Escolha um local diferente para a aplicação da segunda
injeção.

Após a administração de Stelara, a seringa deve ser descartada
de acordo com as práticas médicas para seringas usadas.

Incompatibilidades: como não há estudos de compatibilidade, este
medicamento não deve ser misturado a outros medicamentos.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários,
as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem
o conhecimento de seu médico.

Posologia

Stelara deve ser administrado por injeção subcutânea.

A dose recomendada de Stelara é 45 mg administrada nas semanas 0
e 4 e, depois, a cada 12 semanas. A interrupção do tratamento deve
ser considerada em doentes que não apresentem qualquer resposta ao
tratamento até as 28 semanas.

Alternativamente, a dose de 90 mg pode ser usada em pacientes
com peso corpóreo maior que 100 kg, nos mesmos intervalos de
tempo.

Ajuste de Dose

Para pacientes que respondem inadequadamente a 45 mg a cada 12
semanas, pode-se considerar a possibilidade de tratamento com 90 mg
a cada 12 semanas.

Além disso, para pacientes que responderam inadequadamente à
posologia de 90 mg a cada 12 semanas, uma dose de 90 mg a cada 8
semanas pode ser considerada.

Retratamento

O retratamento com um esquema posológico nas semanas 0 e 4 após
interrupção da terapia mostrou ser seguro e eficaz.

Artrite psoriásica – Adultos

A dose recomendada de Stelara é 45 mg, administrada nas Semanas
0 e 4 e, depois, a cada 12 semanas.

Alternativamente, a dose de 90 mg pode ser usada em pacientes
com peso corpóreo maior que 100 kg.

O que eu devo fazer quando eu me esquecer de usar
Stelara?

Se você se esquecer de uma dose, contate seu médico. Não se
recomenda o uso de dose duplicada para compensar uma dose
esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Stelara

Infecções

Stelara é um imunossupressor seletivo e pode ter o potencial de
aumentar o risco de infecções e reativar infecções latentes.

Em estudos clínicos, infecções bacterianas, fúngicas e virais
graves têm sido observadas em pacientes recebendo Stelara.

Stelara não deveria ser administrado a pacientes com infecção
ativa clinicamente importante. Deve- se ter cautela ao considerar o
uso de Stelara em pacientes com infecção crônica ou história de
infecção recorrente.

Antes de iniciar o tratamento com Stelara, os pacientes devem
ser avaliados para infecção por tuberculose. Stelara não deve ser
administrado a pacientes com tuberculose ativa. O tratamento de
infecção de tuberculose latente deve ser iniciado antes da
administração de Stelara.

A terapia antituberculose também deve ser considerada antes do
início de Stelara em pacientes com história pregressa de
tuberculose latente ou ativa nos quais um curso adequado de
tratamento não puder ser confirmado. Os pacientes que recebem
Stelara devem ser monitorados rigorosamente para sinais e sintomas
de tuberculose ativa durante e após o tratamento.

Os pacientes devem ser orientados a procurar ajuda médica se
ocorrerem sinais ou sintomas sugestivos de infecção. Se um paciente
desenvolver uma infecção grave, deve ser monitorado rigorosamente e
Stelara não deve ser administrado até a resolução da infecção.

Malignidades

Stelara é um imunossupressor seletivo. Agentes imunossupressores
têm o potencial de aumentar o risco de malignidade. Alguns
pacientes que receberam Stelara em estudos clínicos desenvolveram
malignidades cutâneas e não-cutâneas.

Stelara não foi estudado em pacientes com história de
malignidade. Deve-se ter cautela quando se considerar o uso de
Stelara em pacientes com história de malignidade ou continuar o
tratamento em pacientes que desenvolverem uma malignidade.

Todos os pacientes, em particular aqueles com idade superior a
60 anos, com histórico de tratamento prolongado com
imunossupressores ou aqueles com um histórico de tratamento PUVA,
devem ser monitorados para o aparecimento de câncer de pele
não-melanoma.

Reações de hipersensibilidade

Na experiência de pós-comercialização, foram reportadas reações
alérgicas graves, incluindo anafilaxia e angioedema. Se ocorrer
reação anafilática ou outra reação alérgica grave, deve ser
instituída terapia adequada e a administração de Stelara deve ser
descontinuada.

Imunizações

Recomenda-se que as vacinas bacterianas ou virais de
microrganismos vivos não sejam administradas concomitantemente com
Stelara.

Não existem dados disponíveis sobre a transmissão secundária de
infecção por vacinas vivas em pacientes recebendo Stelara.
Aconselha-se precaução ao administrar algumas vacinas de
microrganismos vivos para contatos domiciliares dos pacientes que
recebem Stelara devido ao risco potencial a partir do contato
familiar e transmissão para o paciente.

Os pacientes que recebem Stelara podem receber vacinas
inativadas ou de microrganismos não- vivos.

O tratamento em longo prazo com Stelara não suprime a resposta
imune humoral para as vacinas contra tétano ou pneumocócica
polissacarídica.

Imunossupressão

Nos estudos em psoríase, a segurança e a eficácia de Stelara em
combinação aos agentes imunossupressores ou fototerapia não foram
avaliadas. Deve-se ter cautela ao se considerar o uso concomitante
de agentes imunossupressores e Stelara ou quando há transição a
partir de outros agentes biológicos usados no tratamento de
psoríase.

Imunoterapia

Stelara não foi avaliado em pacientes que foram submetidos à
imunoterapia para alergia. Stelara pode afetar a imunoterapia para
alergia. Recomenda-se precaução em pacientes recebendo ou que
tenham recebido imunoterapia para doenças alérgicas, especialmente
para anafilaxia.

Geral

A tampa da agulha da seringa preenchida contém borracha natural
seca (um derivado do látex), a qual pode causar reações alérgicas
em indivíduos sensíveis ao látex.

Populações especiais

Pacientes pediátricos

Não foram conduzidos estudos específicos de Stelara em pacientes
pediátricos.
Pacientes idosos

Entre os 4135 pacientes expostos ao Stelara havia 252 com idade
igual ou superior a 65 anos (183 pacientes com psoríase e 69
pacientes com artrite psoriásica). Não foram observadas diferenças
importantes relacionadas à idade na depuração ou no volume de
distribuição em estudos clínicos.

Embora não tenham sido observadas diferenças na segurança ou
eficácia entre pacientes mais jovens e idosos, o número de
pacientes com 65 anos ou mais não é suficiente para determinar se
eles respondem diferentemente dos pacientes mais jovens.
Insuficiência hepática

Não foram conduzidos estudos específicos em pacientes com
insuficiência hepática.

Insuficiência renal

Não foram conduzidos estudos específicos em pacientes com
insuficiência renal.

Fertilidade

O efeito de Stelara na fertilidade humana não foi avaliado. Em
um estudo de toxicidade sobre a fertilidade feminina conduzido em
camundongos, nenhum efeito adverso sobre os parâmetros de
fertilidade feminina foram identificados.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Nenhum estudo quanto a efeitos sobre a capacidade de dirigir
veículos e operar máquinas foi realizado.

Gravidez

Não há evidências em estudos com animais de teratogenicidade,
malformações congênitas ou atrasos no desenvolvimento com níveis de
dose de até aproximadamente 45 vezes maiores do que a dose
equivalente mais alta que se pretende administrar a pacientes com
psoríase.

Entretanto, os estudos de reprodução e desenvolvimento animal
não são sempre preditivos da resposta em humanos.

Como medida de precaução é preferível evitar a utilização de
Stelara durante a gravidez.

As mulheres em risco de engravidar deverão utilizar um método
contraceptivo durante o tratamento e até 15 semanas após o
tratamento.

Amamentação

Stelara foi excretado no leite de macacas lactantes que
receberam Stelara.

Não se sabe se Stelara é absorvido sistemicamente após a
ingestão. Como muitos medicamentos e imunoglobulinas são excretados
no leite humano e devido ao potencial de reações adversas de
Stelara em bebês em fase de amamentação, deve-se decidir entre
descontinuar a amamentação ou o medicamento.

Interações medicamentosas

Não foram conduzidos estudos de interações medicamentosas em
humanos com Stelara.

Os efeitos da IL-12 ou IL-23 na regulação das enzimas do CYP450
foram avaliados em um estudo in vitro utilizando hepatócitos
humanos, o qual demonstrou que a IL-12 e/ou a IL-23 em níveis de 10
ng/mL não alteraram as atividades das enzimas do CYP450 humano
(CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, ou 3A4). Estes resultados não sugerem
haver necessidade de ajustes de dose em pacientes que estejam
recebendo substratos de CYP450 concomitantemente.

Vacinas de microrganismos vivos não devem ser administradas
concomitantemente a Stelara.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos
primários de tuberculose.

Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão
devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença
ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce
e tratamento.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Stelara

As reações adversas são apresentadas nesta seção. Reações
adversas são eventos adversos que foram considerados razoavelmente
associados ao uso de ustequinumabe, com base na avaliação
abrangente das informações de eventos adversos disponíveis.

Em casos individuais, uma relação causal com ustequinumabe não
pode ser estabelecida com confiança. Portanto, pelo fato de que os
estudos clínicos são conduzidos em condições amplamente variadas,
as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos de um
medicamento não podem ser comparadas com as taxas nos estudos
clínicos de outros medicamentos e podem não refletir as taxas
observadas na prática clínica.

Experiência dos Estudos Clínicos em Pacientes com
Psoríase e/ou Artrite Psoriásica

Os dados de segurança descritos a seguir refletem a exposição ao
Stelara, em 7 estudos de fase 2 e 3 controlados, conduzidos com
4135 pacientes com psoríase e/ou artrite psoriásica, incluindo 3256
expostos por no mínimo 6 meses, 1482 expostos por no mínimo 4 anos
e 838 por, pelo menos, 5 anos.

As reações adversas mais comuns (gt; 5%) em períodos controlados
dos estudos clínicos de Stelara em psoríase e artrite psoriásica
foram nasofaringite e cefaleia. A maioria foi considerada leve e
não necessitou descontinuação do medicamento.

A seguir é apresentado um resumo das reações adversas dos
estudos clínicos de psoríase e artrite psoriásica. A frequência
destas reações adversas foi baseada naquelas que ocorreram durante
os períodos iniciais controlados dos estudos clínicos.

As reações adversas são classificadas por frequência, conforme
apresentado a seguir:

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

Infecções e infestações:

Infecção do trato respiratório superior, nasofaringite.

Distúrbios do sistema nervoso:

Tontura, cefaleia.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do
mediastino:

Dor na orofaringe.

Distúrbios gastrintestinais:

Diarreia, náusea, vômito.

Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo:

Prurido.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido
conjuntivo:

Lombalgia, mialgia, artralgia.

Distúrbios gerais e condições no local da
administração:

Fadiga, eritema no local da aplicação, dor no local da
aplicação.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

Infecções e infestações:

Celulite, infecções dentárias, herpes zoster, infecção viral do
trato respiratório superior, infecção micótica vulvovaginal..

Distúrbios psiquiátricos:

Depressão.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do
mediastino:

Congestão nasal.

Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo:

Acne.

Distúrbios gerais e condições no local da
administração:

Reações no local da aplicação (incluindo hemorragia, hematoma,
infiltração, inchaço e prurido), astenia.

Infecções

Em estudos controlados por placebo em pacientes com psoríase
e/ou artrite psoriásica, as taxas de infecção ou infecção grave
foram semelhantes entre os pacientes tratados com Stelara e os
tratados com placebo.

No período controlado por placebo dos estudos clínicos de
pacientes com psoríase e pacientes com artrite psoriásica, a taxa
de infecção foi de 1,27 por paciente/ano de acompanhamento dos
pacientes tratados com Stelara e 1,17 por paciente/ano de
acompanhamento dos pacientes tratados com placebo. Infecções graves
ocorreram em 0,01 por paciente/ano de acompanhamento nos pacientes
tratados com Stelara (5 infecções graves em 616 pacientes/ano de
acompanhamento) e 0,01 por paciente/ano de acompanhamento em
pacientes tratados com placebo (4 infecções graves em 287
pacientes/ano de acompanhamento).

Nos períodos controlados e não controlados dos estudos clínicos
de psoríase e artrite psoriásica, representando 9848 pacientes/ano
de exposição em 4135 pacientes, a mediana de acompanhamento foi de
1,1 anos; 3,2 anos para os estudos de psoríase e 1,0 ano para os
estudos de artrite psoriásica. A taxa de infecção foi de 0,86 por
paciente/ano de acompanhamento nos pacientes tratados com
Stelara.

A taxa de infecções graves foi de 0,01 por paciente/ano de
acompanhamento em pacientes tratados com o Stelara (107 infecções
graves em 9848 pacientes/ano de acompanhamento) e incluiu abcesso
anal, diverticulite, celulite, pneumonia,gastroenterite e infecção
viral..

Em estudos clínicos, os pacientes com tuberculose latente que
foram tratados concomitantemente com a isoniazida não desenvolveram
tuberculose.

Malignidade

No período controlado por placebo dos estudos clínicos de
psoríase e artrite psoriásica, a incidência de malignidades, exceto
câncer de pele não-melanoma, foi de 0,16 por 100 pacientes/ano de
acompanhamento para os pacientes tratados com Stelara (1 paciente
em 615 pacientes/ano de acompanhamento) em comparação a 0,35 por
100 pacientes/ano de acompanhamento para os pacientes tratados com
placebo (1 paciente em 287 pacientes/ano de acompanhamento).

A incidência de câncer de pele não-melanoma foi de 0,65 por 100
pacientes/ano de acompanhamento para os pacientes tratados com
Stelara (4 pacientes em 615 pacientes/ano de acompanhamento) em
comparação a 0,70 por 100 pacientes/ano de acompanhamento para os
pacientes tratados com o placebo (2 pacientes em 287 pacientes/ano
de acompanhamento).

Nos períodos controlados e não controlados dos estudos clínicos
de psoríase e artrite psoriásica representando 9848 pacientes/ano
de exposição em 4135 pacientes, a mediana de acompanhamento foi de
1,1 anos; 3,2 anos para os estudos de psoríase e 1,0 ano para os
estudos de artrite psoriásica. Malignidades, excluindo cânceres de
pele não-melanoma, foram relatadas em 55 pacientes de 9830
pacientes/ano de acompanhamento (incidência de 0,56 por 100
pacientes/ano de acompanhamento para pacientes tratados com
Stelara).

Esta incidência de malignidades reportada em pacientes tratados
com Stelara foi comparável à incidência esperada na população geral
[taxa de incidência padronizada = 0,92 (intervalo de confiança de
95%: 0,69 – 1,20), ajustado para idade, sexo e raça]. As
malignidades mais frequentemente observadas, além de câncer de pele
não-melanoma, foram de próstata, melanoma, colorretal e de mama. A
incidência de câncer de pele não-melanoma foi de 0,50 por 100
pacientes/ano de acompanhamento para pacientes tratados com Stelara
(49 pacientes de 9815 pacientes/ano de acompanhamento).

A proporção de pacientes com câncer de pele de células basais
versus escamosas (4:1) é comparável à proporção esperada na
população geral.

Reações de hipersensibilidade

Durante os períodos controlados dos estudos clínicos de Stelara
em psoríase e artrite psoriásica, erupção cutânea e urticária foram
observadas (cada uma) em lt; 1% dos pacientes.

Imunogenicidade

Nos estudos clínicos de psoríase e artrite psoriásica, menos de
8% dos pacientes tratados com Stelara desenvolveram anticorpos
contra o ustequinumabe. Nenhuma associação aparente entre o
desenvolvimento de anticorpos ao ustequinumabe e o desenvolvimento
de reações no local da aplicação foi observada.

Os pacientes positivos para anticorpos contra o ustequinumabe
tenderam a ter eficácia menor, entretanto, a positividade para
anticorpos não impediu a resposta clínica. Nos estudos de psoríase,
a maioria dos pacientes que eram positivos para anticorpos contra o
ustequinumabe apresentava anticorpos neutralizantes.

Experiência pós-comercialização

As reações adversas descritas a seguir estão agrupadas por
frequência.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo:

Psoríase pustular.

Distúrbios do sistema imune:

Reações de hipersensibilidade (incluindo erupção cutânea,
urticária).

Infecções e infestações:

Infecção do trato respiratório inferior.

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

Distúrbios do sistema imune:

Reações alérgicas graves (incluindo anafilaxia e
angioedema).

Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo:

Psoríase eritrodérmica.

* A frequência de reação adversa pós-comercialização é derivada
da porção controlada por placebo de 11 estudos clínicos se as
mesmas fossem observadas nesses estudos. Em contrapartida, estimou-
se que seriam mais baixas do que certa frequência considerando a
exposição nos 11 estudos clínicos nos quais a reação adversa não
foi observada.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova
indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham
indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e
utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos
imprevisíveis ou desconhecidas. Nesse caso, informe seu
médico.

Composição do Stelara

Cada mL de solução injetável de
Stelara contém:

90 mg de ustequinumabe.

  • 45 mg/0,5 mL.
  • 90 mg/1,0 mL.

Excipientes:

água para injetáveis, histidina, polissorbato 80 e sacarose.

Superdosagem do Stelara

Doses únicas de até 6 mg/kg por via intravenosa foram
administradas em estudos clínicos sem toxicidade dose-limitante. No
caso de superdosagem, recomenda-se que o paciente seja monitorado
para quaisquer sinais ou sintomas de efeitos ou reações adversas e
que tratamento sintomático adequado seja instituído
imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Stelara

Não foram conduzidos estudos de interações medicamentosas com
Ustequinumabe (substância ativa) em humanos.

Os efeitos da IL-12 ou IL-23 na regulação das enzimas do CYP450
foram avaliados em um estudo in vitro utilizando
hepatócitos humanos, o qual demonstrou que a IL-12 e/ou a IL-23 em
níveis de 10 ng/mL não alteraram as atividades das enzimas do
CYP450 humano (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, ou 3A4). Estes
resultados não sugerem haver necessidade de ajustes de dose em
pacientes que estejam recebendo substratos de CYP450
concomitantemente.

Vacinas de microrganismos vivos não devem ser administradas
concomitantemente ao Ustequinumabe (substância ativa).

Ação da Substância Stelara

Resultados de eficácia

Eficácia Clínica em Adultos com Psoríase em
Placa

A segurança e a eficácia de Ustequinumabe (substância ativa)
foram avaliadas em 2 estudos de Fase 3, multicêntricos,
randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo em pacientes
com psoríase em placa de intensidade moderada a grave (PHOENIX 1 e
PHOENIX 2). No total, 1.996 pacientes foram incluídos nesses
estudos.

Os estudos incluíram adultos (≥ 18 anos) com psoríase em placas
crônica (gt; 6 meses) com envolvimento mínimo da área de superfície
corpórea (BSA) de 10% e pontuação do PASI ≥ 12 e que eram
candidatos à terapia sistêmica ou fototerapia. Os pacientes com
psoríase gutata, eritrodérmica ou pustular foram excluídos dos
estudos. Não foram permitidas terapias antipsoriásicas
concomitantes durante o estudo, exceto corticosteroides tópicos de
baixa potência na face e na virilha após a semana 12.

O PASI é uma pontuação composta que avalia a fração da área de
superfície corpórea envolvida com psoríase e a gravidade das
alterações psoriásicas nas regiões afetadas (espessura/infiltração
da placa, eritema e descamação). As pontuações numéricas do PASI
variam de 0 a 72, com as pontuações mais altas representando doença
mais grave.

Os pacientes que atingiram melhora ≥ 75% no PASI em relação à
fase basal (PASI 75) foram considerados respondedores PASI 75. Os
pacientes randomizados originalmente para Ustequinumabe (substância
ativa) que eram respondedores PASI 75 nas semanas 28 e 40 foram
considerados respondedores PASI 75 de longo prazo. Os pacientes que
atingiram melhora ≥ 90% no PASI em relação à fase basal (PASI 90)
foram considerados respondedores PASI 90 e os pacientes com melhora
≥ 50% no PASI em relação à fase basal (PASI 50) foram considerados
respondedores PASI 50. Os pacientes que atingiram melhora ≥ 50% mas
menor que 75% no PASI em relação à fase basal foram considerados
respondedores parciais. Os pacientes com melhora lt; 50% no PASI em
relação à fase basal foram considerados não-respondedores.

Outras avaliações importantes de eficácia
incluíram:

  • Avaliação Médica Global (PGA), escala de 6 categorias: 0 = sem
    psoríase (clareamento completo), 1 = doença mínima, 2 = leve,
    3 = moderada, 4 = acentuada e 5 = grave, que indica
    a avaliação global pelo médico da psoríase com foco na
    espessura/infiltração da placa, eritema e descamação. A PGA
    foi realizada nos estudos PHOENIX 1 e 2.
  • Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI), um
    instrumento de qualidade de vida específico para dermatologia
    desenhado para avaliar o impacto da doença sobre a qualidade de
    vida do paciente. As pontuações do DLQI variam de 0 a 30, com
    pontuação menor representando melhor qualidade de vida. Diminuição
    de 5 na pontuação do DLQI em relação à fase basal é considerada
    melhora clinicamente significativa. O DLQI foi realizado nos
    estudos PHOENIX 1 e 2.
  • SF-36, um questionário de saúde que consiste em escala de
    múltiplos itens que medem 8 conceitos de saúde. O SF-36 resulta em
    pontuações compostas que fornecem uma medida do impacto da doença
    sobre o status de saúde física e mental. Pontuações do SF-36 mais
    altas indicam uma qualidade de vida melhor. O SF-36 foi realizado
    no PHOENIX 1.
  • Índice de Gravidade de Psoríase Ungueal (NAPSI), uma pontuação
    utilizada pelo médico para avaliar a gravidade do envolvimento
    ungueal. A escala consiste em 4 componentes de doença da matriz
    ungueal e 4 componentes de doença do leito ungueal com pontuações
    de 0 a 8, com pontuações menores representando doença mais leve. O
    NAPSI foi realizado no PHOENIX 1.
  • A Escala de Ansiedade e Depressão Hospitalar (HADS) é um
    instrumento de auto-avaliação desenvolvido para avaliar as medidas
    psicológicas em pacientes com doenças físicas. Consiste em 2
    subescalas, uma que mede Ansiedade (escala A) e uma que mede
    Depressão (escala D), que são pontuadas separadamente. Pontuações
    mais baixas na HADS correspondem a um comprometimento psicológico
    menor. A HADS foi realizada no PHOENIX 2.
  • Questionário de Limitações no Trabalho (WLQ), um questionário
    de 25 itens, auto-aplicado que foi usado para medir o impacto das
    condições crônicas de saúde sobre o desempenho ocupacional e a
    produtividade no trabalho nas populações que possuem emprego. O WLQ
    avalia quatro aspectos do trabalho e da produtividade: Demandas
    Físicas, Gerenciamento do Tempo, Demanda Mental Interpessoal e
    Demanda de Produção. As quatro subescalas variam de 0 -100 com a
    pontuação mais baixa indicando menos limitações no trabalho. O WLQ
    foi aplicado no PHOENIX 2.
  • A Escala Visual Analógica para Prurido, usada para avaliar a
    gravidade do prurido na ocasião da avaliação. O prurido é avaliado
    usando uma linha horizontal de 10 cm ou uma Escala Visual Analógica
    (VAS), representando o intervalo de gravidade do prurido, de 0 (sem
    nenhum prurido) a 10 (prurido intenso). A VAS para prurido foi
    aplicada no PHOENIX 1.

PHOENIX 1

O estudo PHOENIX 1 avaliou a segurança e a eficácia de
Ustequinumabe (substância ativa) versus placebo em 766
pacientes com psoríase em placa e a eficácia da administração a
cada 12 semanas em pacientes que eram respondedores PASI 75.

Os pacientes randomizados para Ustequinumabe (substância ativa)
receberam doses de 45 mg ou 90 mg nas semanas 0 e 4 seguidas pelas
mesmas doses a cada 12 semanas. Os pacientes randomizados para
receber placebo nas semanas 0 e 4 foram cruzados para receber
Ustequinumabe (substância ativa) (45 mg ou 90 mg) nas semanas 12 e
16 seguido pela mesma dose a cada 12 semanas.

Dose de manutenção (a cada 12 semanas)

Para avaliar o benefício terapêutico da dose de manutenção com
Ustequinumabe (substância ativa), pacientes originalmente
randomizados para Ustequinumabe (substância ativa) que eram
respondedores PASI 75 em ambas as semanas 28 e 40 foram
randomizados novamente para a dose de manutenção de Ustequinumabe
(substância ativa) a cada 12 semanas ou para placebo (isto é,
descontinuação da terapia). Os pacientes que foram randomizados
novamente para placebo na semana 40 reiniciaram Ustequinumabe
(substância ativa) no esquema posológico original de quando
apresentaram perda de no mínimo 50% da melhora do PASI obtida na
semana 40.

Ajuste de dose (a cada 8 semanas)

Na semana 28, os pacientes que foram não-respondedores
descontinuaram o tratamento e a dose dos pacientes que foram
respondedores parciais tiveram a dose ajustada para cada 8
semanas.

Os respondedores PASI 75 na semana 28 que se tornaram
respondedores parciais ou não- respondedores na semana 40 tiveram a
dose ajustada para a cada 8 semanas.

Todos os pacientes foram acompanhados por até 76 semanas após a
primeira administração do tratamento em estudo.

PHOENIX 2

O PHOENIX 2 avaliou a segurança e a eficácia de Ustequinumabe
(substância ativa) versus placebo em 1.230 pacientes com
psoríase em placa. Os pacientes randomizados para Ustequinumabe
(substância ativa) receberam doses de 45 mg ou 90 mg nas semanas 0
e 4 seguidas de uma dose adicional na semana 16. Os pacientes
randomizados para receber placebo nas semanas 0 e 4 foram cruzados
para receber Ustequinumabe (substância ativa) 45 mg ou 90
mg nas semanas 12 e 16 seguidos pela mesma dose a cada 12
semanas.

Ajuste de dose (a cada 8 semanas)

Na semana 28, os pacientes não-respondedores descontinuaram o
tratamento e os pacientes que eram respondedores parciais foram
randomizados novamente para continuar a receber as doses a cada 12
semanas ou trocar para a cada 8 semanas.

Os respondedores PASI 75, na semana 28, que se tornaram
respondedores parciais ou não respondedores na semana 40 tiveram o
intervalo entre dose ajustado para a cada 8 semanas.

Todos os pacientes foram seguidos por até 52 semanas após a
primeira administração do agente do estudo.

Características da doença na fase basal: PHOENIX 1 e
2

As características da doença na fase basal nos Estudos PHOENIX 1
e 2 foram semelhantes (Tabela 1).

Eficácia no desfecho primário, PHOENIX 1 e
2

Em ambos os estudos PHOENIX 1 e PHOENIX 2, uma proporção
significativamente maior de pacientes randomizados para o
tratamento com Ustequinumabe (substância ativa) foi respondedor
PASI 75 em comparação ao placebo na semana 12 (Tabela 2).

No estudo PHOENIX 1, 67% e 66% dos pacientes que receberam
Ustequinumabe (substância ativa) 45 mg e 90 mg, respectivamente,
atingiram resposta PASI 75 na semana 12 em comparação a 3% dos
pacientes do grupo placebo. No estudo PHOENIX 2, 67% e 76% dos
pacientes que receberam Ustequinumabe (substância ativa) 45 mg e 90
mg, respectivamente, atingiram resposta PASI 75 na semana 12 em
comparação a 4% dos pacientes que receberam placebo.

Os 3 componentes do PASI (espessura/infiltração da placa,
eritema e descamação) contribuíram de modo equivalente para a
melhora do PASI.

A eficácia de Ustequinumabe (substância ativa) foi
significativamente superior (plt;0,001) à do placebo em todos os
subgrupos definidos pelos dados demográficos da fase basal,
características clínicas da doença (incluindo pacientes com
história de artrite psoriásica) e uso prévio de medicamentos.
Embora o modelo de farmacocinética tivesse sugerido uma tendência a
uma depuração aparente (CL/F) maior em pacientes com diabetes, não
foi observado um efeito consistente sobre a eficácia.

Outras medidas de eficácia na semana 12

Em ambos os estudos PHOENIX 1 e PHOENIX 2, em comparação ao
placebo, proporções significativamente maiores de pacientes
randomizados para Ustequinumabe (substância ativa) 45 mg ou 90 mg
atingiram pontuação PGA indicativa de sem psoríase (clareamento
completo) ou doença mínima, e proporções significativamente maiores
de pacientes randomizados para Ustequinumabe (substância ativa) 45
mg ou 90 mg foram respondedores PASI 90 e PASI 50 na semana 12
(Tabela 2).

No estudo PHOENIX 1, 59% e 61% dos pacientes tratados com
Ustequinumabe (substância ativa) 45 mg e 90 mg, respectivamente,
atingiram pontuações PGA indicativa de sem psoríase (clareamento
completo) ou doença mínima em comparação a 4% dos pacientes
tratados com o placebo.

No estudo PHOENIX 2, 68% e 73% dos pacientes que receberam
Ustequinumabe (substância ativa) 45 mg ou 90 mg, respectivamente,
apresentaram pontuações na PGA de sem psoríase ou doença mínima em
comparação a 4% dos pacientes do grupo placebo. No PHOENIX 1, PASI
90 foi atingido por 42% e 37% dos pacientes tratados com
Ustequinumabe (substância ativa) 45 mg e 90 mg, respectivamente, em
comparação a 2% dos pacientes tratados com o placebo. No estudo
PHOENIX 2, a porcentagem dos pacientes que atingiu PASI 90 foi de
42% no grupo Ustequinumabe (substância ativa) 45 mg, 51% no grupo
Ustequinumabe (substância ativa) 90 mg e 1% no grupo placebo.

A porcentagem de pacientes que atingiu PASI 50 no PHOENIX 1 foi
de 84% e 86% nos grupos Ustequinumabe (substância ativa) 45 mg e 90
mg, respectivamente, em comparação a 10% no grupo placebo. Da mesma
forma, 84% dos pacientes tratados com Ustequinumabe (substância
ativa) 45 mg, 89% dos pacientes tratados com Ustequinumabe
(substância ativa) 90 mg e 10% dos pacientes tratados com o placebo
atingiram PASI 50 no PHOENIX 2 (Tabela 2).

Resposta ao longo do tempo

No estudo PHOENIX 1, proporções significativamente maiores de
pacientes tratados com Ustequinumabe (substância ativa)
apresentaram respostas PASI 50 (9% e 10% para os grupos
Ustequinumabe (substância ativa) 45 mg e 90 mg, respectivamente) em
comparação ao placebo (2%) na semana 2 (plt;0,001). Proporções
significativamente maiores de pacientes tratados com Ustequinumabe
(substância ativa) atingiram respostas PASI 75 (9% e 12% para os
grupos Ustequinumabe (substância ativa) 45 mg e 90 mg,
respectivamente) em comparação ao placebo (0,4%) na semana 4
(plt;0,001).

A resposta máxima foi em geral atingida na semana 24 nos grupos
de tratamento com Ustequinumabe (substância ativa) 45 mg e 90 mg e
as taxas de resposta foram em geral mantidas até a semana 36
(Figura 1). No PHOENIX 1, as taxas de PASI 75 na semana 24 foram
76% para o grupo 45 mg e 85% para o grupo 90 mg. As taxas de
resposta observadas nos pacientes que receberam Ustequinumabe
(substância ativa) 90 mg foram maiores do que as observadas nos que
receberam Ustequinumabe (substância ativa) 45 mg na semana 16 e
essas taxas de resposta maiores foram mantidas até a semana 36
(Figura 1). Resultados semelhantes foram observados no estudo
PHOENIX 2 até a semana 28.

Nas análises pré-especificadas de eficácia pelo peso corpóreo
nos estudos PHOENIX 1 e PHOENIX 2, nenhum padrão consistente de
resposta à dose foi observado nos pacientes ≤ 100 kg. Nos pacientes
com peso gt; 100 kg, maiores taxas de resposta PASI 75 foram
observadas com a dose de 90 mg em comparação às observadas com 45
mg e uma proporção maior de pacientes do grupo Ustequinumabe
(substância ativa) 90 mg apresentou pontuações na PGA de sem
psoríase (clareamento completo) ou doença mínima em comparação aos
pacientes que receberam a dose de 45 mg (Tabela 2).

A Figura 1 mostra a Resposta PASI 75 ao longo do tempo
nos estudos PHOENIX 1 e 2:

Benefício terapêutico do uso contínuo em longo
prazo

Na semana 40 do PHOENIX 1, 162 pacientes foram randomizados para
receber Ustequinumabe (substância ativa) (manutenção) e 160 foram
randomizados para receber placebo (descontinuação do tratamento). A
manutenção do PASI 75 foi significativamente superior com o
tratamento contínuo em comparação à descontinuação do tratamento
(plt;0,001). Resultados semelhantes foram observados com cada dose
de Ustequinumabe (substância ativa) (Figura 2).

Em 1 ano (semana 52), 89% dos pacientes randomizados novamente
para o tratamento de manutenção foram respondedores PASI 75 em
comparação a 63% dos pacientes randomizados novamente para placebo
(descontinuação do tratamento) (plt;0,001). Aos 18 meses (semana
76), 84% dos pacientes randomizados novamente para o tratamento de
manutenção eram respondedores PASI 75 comparados a 19% dos
pacientes randomizados novamente para placebo (descontinuação do
tratamento). Aos 3 anos (semana 148), 82% dos pacientes
randomizados novamente para o tratamento de manutenção eram
respondedores PASI 75. Em 5 anos (semana 244), 80% dos pacientes
randomizados novamente para o tratamento de manutenção eram
respondedores PASI 75.

Eficácia do retratamento

No estudo PHOENIX 1, após a descontinuação da terapia, os
pacientes reiniciaram o seu tratamento original com Ustequinumabe
(substância ativa) após perda de ≥ 50% da melhora do PASI. O
retratamento com Ustequinumabe (substância ativa) resultou em
recuperação da resposta PASI 75 em até 8 semanas após o reinício da
terapia por 71% dos pacientes avaliados em até 8 semanas após o
reinício da terapia e 85% dos pacientes avaliados em 12 semanas
após o reinício da terapia.

Ajuste do intervalo de administração

No PHOENIX 1, o intervalo de administração para os respondedores
parciais na semana 28 e na semana 40 e para os não-respondedores na
semana 40 foi ajustado de a cada 12 semanas para a cada 8 semanas.
Aproximadamente 40%-50% dos respondedores parciais na semana 28 à
posologia a cada 12 semanas atingiram resposta PASI 75 após ajuste
para a posologia a cada 8 semanas e essa proporção de respondedores
PASI 75 foi mantida até a semana 52.

Uma proporção semelhante de pacientes que foram respondedores
PASI 75 na semana 28 e subsequentemente
tornaram-se respondedores parciais ou não-respondedores na
semana 40, atingiriam resposta PASI 75 após ajuste do intervalo de
administração para a cada 8 semanas.

Qualidade de vida

Nos estudos PHOENIX 1 e 2, as pontuações médias do DLQI na fase
basal variaram de 11 a 12. No PHOENIX 1, a média do componente
físico do SF-36 na fase basal variou entre 47 e 49 e a do
componente mental do SF-36 na fase basal foi de aproximadamente 50.
A qualidade de vida melhorou significativamente nos pacientes
randomizados para Ustequinumabe (substância ativa) 45 mg ou 90 mg
em comparação aos pacientes randomizados para placebo, conforme
avaliado pelo DLQI nos estudos PHOENIX 1 e 2 e pelo SF-36 no estudo
PHOENIX 1 (Tabelas 3 e 4). As melhoras de qualidade de vida foram
significativas já em 2 semanas nos pacientes tratados com
Ustequinumabe (substância ativa) e essas melhoras foram mantidas ao
longo do tempo com a continuação da administração.

Psoríase ungueal

No PHOENIX 1, a pontuação mediana do NAPSI na fase basal para
psoríase ungueal foi de 4,0 e o número mediano de unhas dos dedos
das mãos com psoríase foi de 8,0. A psoríase ungueal melhorou
significativamente nos pacientes randomizados para Ustequinumabe
(substância ativa) 45 mg ou 90 mg em comparação aos pacientes
randomizados para placebo quando avaliada pela pontuação do NAPSI
(Tabelas 5 e 6). A psoríase ungueal continuou a melhorar ao longo
do tempo até a semana 52 nos pacientes tratados com Ustequinumabe
(substância ativa).

Escala de Ansiedade e Depressão Hospitalar
(HADS)

Na fase basal no PHOENIX 2, as pontuações médias de ansiedade e
depressão na HADS foram 6,9 e 5,1, respectivamente. Ambas as
pontuações de ansiedade e depressão foram reduzidas
significativamente nos pacientes randomizados para Ustequinumabe
(substância ativa) 45 mg ou 90 mg na semana 12 em comparação aos
pacientes randomizados para placebo (Tabela 7). Melhoras de HADS
foram mantidas até a semana 24 (Tabela 8).

Questionário de Limitações no Trabalho

O Questionário de Limitações no Trabalho obtido na fase basal
mostrou comprometimento da produtividade no trabalho entre os
pacientes com psoríase avaliados no PHOENIX 2 para
as pontuações dos componentes de Demandas Físicas,
Gerenciamento do Tempo, Demandas Mental- Interpessoal e de
Produção. A produtividade no trabalho melhorou mais
significativamente nos pacientes randomizados para Ustequinumabe
(substância ativa) na semana 12 em comparação aos pacientes
randomizados para o placebo conforme determinado pelas quatro
subescalas do WLQ (Demandas Físicas, Gerenciamento do Tempo,
Demandas Mental-Interpessoal e de Produção; Tabela 9).

Escala Analógica Visual (VAS) de prurido

O prurido associado à psoríase melhorou significativamente
(plt;0,001) na semana 12 nos pacientes randomizados para
Ustequinumabe (substância ativa) 45 mg ou 90 mg em comparação aos
randomizados para placebo, conforme avaliado pela VAS de prurido no
PHOENIX 1 (Tabela 10).

ACCEPT

Um estudo multicêntrico, randomizado, simples-cego, controlado
por ativo (ACCEPT) comparou a segurança e a eficácia do
Ustequinumabe (substância ativa) e etanercepte em pacientes com
idade a partir de 18 anos, com psoríase crônica em placa (gt; 6
meses) que tinham um envolvimento de BSA mínimo de 10%, pontuação
de PASI ≥ 12, pontuação ≥ 3 da Avaliação Médica Global (PGA), que
eram candidatos à fototerapia ou terapia sistêmica, e que tiveram
uma resposta inadequada ou intolerância ou contraindicação a
ciclosporina, metotrexato ou à terapia PUVA. Um total de 903
pacientes foi incluído no estudo.

O estudo ACCEPT comparou a eficácia do Ustequinumabe (substância
ativa) ao etanercepte e avaliou a segurança do Ustequinumabe
(substância ativa) e etanercepte em pacientes com psoríase moderada
a grave. O período do estudo controlado com ativo foi da semana 0 a
12, durante a qual os pacientes foram randomizados para receber
etanercepte (50 mg duas vezes por semana), Ustequinumabe
(substância ativa) 45 mg nas semanas 0 e 4, ou Ustequinumabe
(substância ativa) 90 mg nas semanas 0 e 4. Este estudo foi
desenhado com poder para testar a superioridade de cada dose de
Ustequinumabe (substância ativa) em relação ao etanercepte no
desfecho primário da proporção de pacientes que atingiram resposta
PASI 75 na semana 12.

Proporções significativamente maiores de indivíduos tratados com
Ustequinumabe (substância ativa) 45 mg (67%, p = 0,012) ou 90 mg
(74%, p lt;0,001) foram respondedores PASI 75 na semana 12
comparado com o grupo etanercepte (57%). Uma resposta PASI 90 foi
observada em 36% e 45% dos pacientes nos grupos Ustequinumabe
(substância ativa) 45 mg e 90 mg, respectivamente, comparado com
23% dos pacientes tratados com etanercepte (p lt;0,001 para cada
comparação versus o etanercepte). Uma resposta PASI 100
foi observada em 12% e 21% dos pacientes nos grupos Ustequinumabe
(substância ativa) 45 mg e 90 mg, respectivamente, comparado com 6%
dos pacientes tratados com etanercepte (Tabela 11). Além disso, uma
maior proporção de pacientes nos grupos de tratamento
Ustequinumabe (substância ativa) 45 mg e 90 mg obteve pontuação de
PGA indicativa de sem psoríase (clareamento completo) ou doença
mínima (65% e 71%, respectivamente) comparada com os pacientes no
grupo tratado com etanercepte (49%) (plt;0,001 para cada comparação
versus o etanercepte).

Na análise pré-especificada de eficácia pelo peso corpóreo no
ACCEPT, a resposta de dose mínima para Ustequinumabe (substância
ativa) foi evidente em pacientes com peso ≤ 100 kg. Em pacientes
que pesavam gt; 100 kg, taxas superiores de resposta PASI 75 foram
observadas com a dose de 90 mg em comparação com a dose de 45 mg, e
uma maior proporção de pacientes que receberam doses de 90 mg
tiveram pontuações de PGA de sem psoríase (clareamento completo) ou
doença mínima comparada com pacientes tratados com dose de 45 mg
(Tabela 11).

Eficácia Clínica em Artrite Psoriásica

A segurança e a eficácia de Ustequinumabe (substância
ativa) foram avaliadas em dois estudos de Fase 3,
multicêntricos, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo,
PSUMMIT I e PSUMMIT II; em pacientes com artrite psoriásica ativa.
Os pacientes foram randomizados para receber tratamento com
injeções subcutâneas de Ustequinumabe (substância ativa) 45
mg, 90 mg ou placebo nas Semanas 0 e 4, seguido por tratamento a
cada 12 semanas. Nestes estudos, o desfecho primário foi a redução
dos sinais e sintomas de artrite psoriásica (PsA), determinada pela
porcentagem de respondedores ACR 20 na Semana 24. Os desfechos
secundários incluíram a alteração em relação à fase basal do Índice
22 de Incapacidade do Questionário de Avaliação de Saúde (HAQ-DI),
PASI 75, ACR 50, ACR 70 e alteração em relação ao nível basal nas
pontuações radiográficas totais para mãos e pés, na Semana 24. Os
dados de eficácia foram coletados e analisados até a Semana 52 para
ambos estudos e até a Semana 100 para PSUMMIT I.

Estes estudos incluíram 927 (PSUMMIT I, n=615; PSUMMIT II,
n=312) pacientes adultos (gt; 18 anos) que tinham artrite
psoriásica ativa [gt; 5 articulações edemaciadas e gt; 5
articulações dolorosas, apesar do tratamento com drogas
antirreumáticas modificadores da doença (DMARD) e/ou anti-
inflamatórios não esteroidais (AINE)]. O uso de metotrexato foi
permitido durante os estudos, mas não era obrigatório.

Aproximadamente 50% dos pacientes continuaram em doses estáveis
de metotrexato (lt; 25 mg/semana). Nos estudos PSUMMIT I e
PSUMMIT II, 80% e 86% dos pacientes, respectivamente, haviam sido
tratados previamente com DMARDs.

No PSUMMIT I, os pacientes que haviam sido tratados
anteriormente com agentes anti-TNF-alfa foram excluídos antes da
primeira dose do estudo. No PSUMMIT II, a maioria dos pacientes
(58%, n = 180) haviam sido tratados previamente com um ou mais
agente(s) anti-TNF-alfa durante pelo menos 8 semanas (14 semanas
com infliximabe) ou haviam descontinuado o anti-TNF-alfa devido à
intolerância em algum momento. Entre os pacientes tratados
anteriormente com um agente anti-TNF- alfa, mais de 70% haviam
descontinuado o tratamento com anti-TNF-alfa por falta de eficácia
ou intolerância.

Foram admitidos nos estudos pacientes com cada subtipo de
artrite psoriásica, incluindo artrite poliarticular sem nenhuma
evidência de nódulos reumatoides (39%, n=362), espondilite com
artrite periférica (28%, n=255), artrite periférica assimétrica
(21%, n=193), artrite interfalangeana distal (DIP) (12%, n=112) e
artrite mutilante (0,5%, n=5). Mais de 70% e 40% dos pacientes em
ambos os estudos tinham entesite e dactilite na fase basal,
respectivamente.

Em ambos os estudos, uma proporção significativamente maior de
pacientes alcançou respostas ACR 20 e ACR 50 na semana 24 nos
grupos Ustequinumabe (substância ativa) 45 mg e 90 mg comparado ao
placebo (Tabela 12). Uma proporção significativamente maior de
pacientes no PSUMMIT I e uma proporção numericamente maior de
pacientes (p=NS) no PSUMMIT II, alcançaram respostas ACR 70 nos
grupos Ustequinumabe (substância ativa) 45 mg e 90 mg, comparado ao
placebo (Tabela 12).

Em ambos os estudos, a proporção de pacientes que alcançou um
critério de resposta PsA modificado (PsARC) ou uma pontuação de 28
do Índice de Atividade de Doença (28 articulações) usando a
resposta da proteína C-reativa (DAS28-PCR), foi significativamente
maior nos grupos Ustequinumabe (substância ativa) 45 mg e 90
mg, comparado ao placebo. No PSUMMIT I, a proporção de pacientes
que alcançou remissão no DSA28-PCR foi significativamente maior nos
grupos Ustequinumabe (substância ativa) 45 mg ou 90 mg,
comparado ao placebo.

No PSUMMIT II, a proporção de pacientes que alcançou remissão no
DSA28-PCR foi significativamente maior no grupo 23 Ustequinumabe
(substância ativa) 90 mg comparado ao placebo (Tabela 12). As
respostas DAS28-PCR e PsARC foram mantidas até Semana 52 em ambos
estudos e até a Semana 100 no PSUMMIT I.

O curso de tempo para as taxas de resposta ACR 20 durante as
primeiras 24 semanas em ambos os estudos para os pacientes tratados
com Ustequinumabe (substância ativa) ou placebo está resumido na
Figura 3. As respostas ACR 20 demonstraram melhora na primeira
avaliação (semana 4). As respostas ACR20, ACR50 e ACR70 continuaram
a melhorar ou foram mantidas até a semana 52 (Tabela 13). No
PSUMMIT I, as respostas ACR foram mantidas até a Semana 100.

No PSUMMIT I, de 205 pacientes randomizados para Ustequinumabe
(substância ativa) 45 mg, 153 continuaram na mesma dose e estavam
disponíveis para avaliação na semana 52. Entre estes pacientes,
respostas ACR 20, ACR 50 e ACR 70 foram atingidas por 99 (64,7%),
57 (37,3%) e 34 (22,2%) dos pacientes, respectivamente. De 204
pacientes randomizados para Ustequinumabe (substância ativa) 90 mg,
185 estavam disponíveis para avaliação na semana 52. Entre estes
pacientes, respostas ACR 20, ACR 50 e ACR 70 foram atingidas por
120 (64,9%), 74 (40%) e 41 (22,2%) dos pacientes,
respectivamente.

No PSUMMIT I, de 205 pacientes randomizados para Ustequinumabe
(substância ativa) 45 mg, 138 continuaram na mesma dose e estavam
disponíveis para avaliação na Semana 100. Entre estes pacientes,
respostas ACR 20, ACR 50 e ACR 70 foram atingidas por 89 (64,5%),
63 (45,7%) e 41 (29,7%) dos pacientes, respectivamente. De 204
pacientes randomizados para Ustequinumabe (substância ativa) 90 mg,
166 estavam disponíveis para avaliação na Semana 100. Enter estes
pacientes, respostas ACR 20, ACR 50 e ACR 70 foram atingidas por
116 (69,9%), 84 (50,6%) e 41 (24,7%) dos pacientes,
respectivamente.

No PSUMMIT II, dos 103 pacientes randomizados para Ustequinumabe
(substância ativa) 45 mg, 68 continuaram na mesma dose e estavam
disponíveis para avaliação na semana 52. Entre estes pacientes,
respostas ACR 20, ACR 50 e ACR 70 foram atingidas por 41 (60,3%),
23 (33,8%) e 11 (16,2%) dos pacientes, respectivamente. De 105
pacientes randomizados para Ustequinumabe (substância ativa) 90 mg,
83 estavam disponíveis para avaliação na semana 52. Entre estes
pacientes, respostas ACR 20, ACR 50 e ACR 70 foram atingidas por 49
(59%), 26 (31,3%) e 17 (20,5%) dos pacientes, respectivamente.

Adicionalmente, dentro de cada grupo de peso (lt; 100 kg e
gt; 100 kg), as respostas ACR 20, ACR 50 e ACR 70 foram
consistentemente maiores nos grupos Ustequinumabe (substância
ativa) 45 mg e 90 mg comparados aos grupos placebo (Tabela 14).

O tratamento com Ustequinumabe (substância ativa) resultou em
melhora significativamente maior comparado com placebo para cada
componente da ACR (Tabela 15).

Uso de metotrexato

A proporção de pacientes que alcançou respostas ACR foi
consistentemente maior em pacientes tratados com Ustequinumabe
(substância ativa) do que naqueles tratados com placebo,
independente do uso concomitante de metotrexato (Tabela 16). As
respostas observadas nos grupos Ustequinumabe (substância ativa)
foram semelhantes em pacientes que receberam ou não metotrexato
concomitantemente. As respostas ACR foram mantidas até a Semana 52
no PSUMMIT I e II e até a Semana 100 no PSUMMIT I.

Uso prévio de terapia anti-TNF-alfa

O estudo PSUMMIT II avaliou 180 pacientes tratados previamente
com um ou mais agentes anti- TNF-alfa durante pelo menos oito
semanas (14 semanas com infliximabe) ou que apresentaram
intolerância documentada ao tratamento com anti-TNF-alfa em algum
momento no passado.

Entre os pacientes tratados previamente com agentes
anti-TNF-alfa, uma proporção significativamente maior daqueles
tratados com Ustequinumabe (substância ativa) alcançou uma resposta
ACR 20 na semana 24, comparado ao placebo (Tabela 17). As respostas
ACR 20, 50 e 70 foram geralmente mantidas até a semana 52.

Entesite e dactilite

No estudo PSUMMIT I, para os pacientes com entesite e/ou
dactilite na fase basal foi observada melhora significativa na
pontuação de entesite e dactilite nos grupos Ustequinumabe
(substância ativa) 45 mg e 90 mg, comparados ao placebo. No PSUMMIT
II foi observada melhora significativa na pontuação de entesite e
melhora numérica na pontuação de dactilite no grupo 90 mg (p=NS),
comparado ao grupo placebo (Tabela 18). Em ambos estudos, a melhora
na pontuação de entesite e de dactilite foi mantida até a semana
52. NO PSUMMIT I, a melhora na pontuação de entesite e de dactilite
foi mantida até a Semana 100.

Uma proporção maior de pacientes tratados com Ustequinumabe
(substância ativa), que tinham espondilite com artrite periférica
na primeira apresentação, demonstrou melhora percentual na
pontuação do Índice Bath de Atividade da Doença para Espondilite
Anquilosante (BASDAI) 50 e 70, na semana 24 comparado ao placebo
(Tabela 19).

Resposta PASI

Nos estudos PSUMMIT I e PSUMMIT II, a proporção de pacientes com
envolvimento de psoríase ≥ 3% da área de superfície corpórea
(BSA) na fase basal que alcançaram melhora ≥ 75% na avaliação
da PASI na semana 24, foi significativamente maior nos grupos
Ustequinumabe (substância ativa) 45 mg e 90 mg, comparado com o
grupo placebo (Tabela 20). Em ambos estudos, a proporção de
pacientes que atingiu tanto a reposta PASI 75 foi mantida até a
semana 52 (PSUMMIT I, Ustequinumabe (substância ativa) 45 mg –
70,1% e 90 mg – 68,1%; PSUMMIT II, Ustequinumabe (substância ativa)
45 mg – 56,5% e 90 mg – 64,4%). No PSUMMIT I, a resposta PASI 75
foi mantida até a Semana 100.

A proporção de pacientes que alcançou resposta PASI 75 e
resposta ACR 20 foi avaliada para aqueles pacientes com
envolvimento da pele com psoríase gt; 3% da BSA, na fase
basal. Uma proporção significativamente maior de pacientes alcançou
a resposta combinada nos grupos Ustequinumabe (substância ativa) 45
mg e 90 mg comparada ao grupo placebo, na semana 24 (Tabela 20). Em
ambos estudos a proporção de pacientes que atingiu tanto a reposta
PASI 75 e a reposta ACR 20 foi mantida até a semana 52 (PSUMMIT I,
Ustequinumabe (substância ativa) 45 mg – 44,8% e 90 mg – 44,3%;
PSUMMIT II, Ustequinumabe (substância ativa) 45 mg – 36,8% e 90 mg
– 43,1%). No PSUMMIT I, a proporção de pacientes que atingiu
resposta PASI 75 e resposta ACR 20 foi mantida até a Semana
100.

Adicionalmente, dentro de cada grupo de peso (lt; 100 kg e gt;
100 kg), respostas PASI 75, 90 e 100 foram consistentemente maiores
nos grupos Ustequinumabe (substância ativa) 45 mg e 90 mg,
comparado ao grupo placebo (Tabela 21).

Uso de metotrexato:

Em ambos os estudos, a proporção de pacientes que alcançaram
resposta PASI 75 na semana 24 foi consistentemente maior nos grupos
Ustequinumabe (substância ativa) 45 mg e 90 mg comparados ao
placebo, independente do uso concomitante de metotrexato. As
respostas PASI 75 foram mantidas até a semana 52 em ambos estudos
PSUMMIT I e II. No PSUMMIT I, a resposta PASI foi mantida na Semana
100.

Terapia prévia com anti-TNF-alfa:

No estudo PSUMMIT II, a proporção de pacientes que alcançou uma
resposta PASI 75 na semana 24 foi significativamente maior nos
grupos Ustequinumabe (substância ativa) 45 mg e 90 mg comparado ao
placebo, em pacientes previamente tratados com um agente
anti-TNF-alfa.

Resposta Radiográfica

O dano estrutural em ambas as mãos e pés foi avaliado por
leitores que não sabiam do grupo de tratamento e da ordem de
visitas, e expresso como uma mudança na pontuação total da 31
pontuação van der Heijde- Sharp (pontuação vdH-S), modificado para
artrite psoriásica pela adição das articulações interfalangeanas
distais das mãos (DIP), comparadas com a fase basal. Foi realizada
uma análise integrada pré-especificada combinando dados de 927
pacientes nos estudos PSUMMIT I amp; PSUMMIT II. Na Semana 24, com
base nesta análise integrada, o tratamento com Ustequinumabe
(substância ativa) 45 mg e 90 mg inibiu significativamente a
progressão do dano estrutural, quando comparado com placebo (Tabela
22). Além da Semana 24, o tratamento com Ustequinumabe (substância
ativa) continuou a inibir a progressão do dano estrutural até
a Semana 52. A mudança média da Semana 24 para a Semana 52 na
pontuação total modificada de vdH-S (0,18 e 0,26 nos grupos de
Ustequinumabe (substância ativa) foi menor que a mudança média da
Semana 0 a 24 (Tabela 22). No PSUMMIT I, o efeito de Ustequinumabe
(substância ativa) na inibição da progressão do dano estrutural foi
mantido até a Semana 100. Entre os indivíduos tratados com
Ustequinumabe (substância ativa) 40 mg e 90 mg sem progressão
radiográfica em relação ao basal na Semana 52 (n=103 e 113,
respectivamente ), 81,5% e 88,8% continuou a demonstrar a ausência
de progressão radiográfica na Semana 100.

Na Semana 24, pacientes tratados com Ustequinumabe (substância
ativa) demonstraram menos progressão do dano estrutural
comparado com o placebo, independente do uso concomitante de
metotrexato. O efeito de Ustequinumabe (substância ativa) na
progressão do dano estrutural em pacientes com tratamento anterior
com agente anti-TNF-alfa não foi estabelecido, embora não tenha
sido estudado adequadamente.

Função física e qualidade de vida relacionada à
saúde

Nos estudos PSUMMIT I e PSUMMIT II, a função física e a
qualidade de vida relacionada à saúde foram avaliadas usando o
Índice de Incapacidade do Questionário de Avaliação de Saúde
(HAQ-DI), Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI) e a
pesquisa de saúde SF-36.

Os pacientes tratados com Ustequinumabe (substância ativa)
demonstraram melhora significativa na função física pela avaliação
do HAQ-DI na semana 24. A proporção de pacientes que alcançou
melhora clinicamente significativa ≥ 0,3 na pontuação do
HAQ-DI na semana 24, em relação à fase basal também foi
significativamente maior nos grupos Ustequinumabe (substância
ativa) comparados ao placebo (Tabela 22). Uma melhora foi observada
na primeira avaliação (semana 4), atingiu o máximo na semana 12 e
foi mantida até a semana 24. A melhora na pontuação HAQ-DI em
relação à fase basal foi mantida na semana 52 em ambos estudos e
até a Semana 100 no PSUMMIT I.

Em ambos os estudos, a melhora do HAQ-DI na semana 24 foi
consistentemente maior nos grupos Ustequinumabe (substância ativa)
45 mg e 90 mg comparados ao placebo, independente do uso
concomitante de metotrexato.

No estudo PSUMMIT II, a melhora do HAQ-DI na semana 24 foi
significativamente maior nos grupos Ustequinumabe (substância
ativa) 45 mg e 90 mg comparados com placebo, em pacientes
previamente tratados com agentes anti-TNF-alfa.

No PSUMMIT I, de 205 pacientes randomizados para Ustequinumabe
(substância ativa) 45 mg, 153 continuaram na mesma dose e estavam
disponíveis para avaliação na semana 52. Entre estes pacientes, a
reposta HAQ-DI foi atingida por 83 (54,2%) dos pacientes. Dos 204
pacientes randomizados para Ustequinumabe (substância ativa) 90 mg,
185 estavam disponíveis para avaliação na semana 52. Entre estes
pacientes, a reposta HAQ-DI foi atingida por 102 (55,1%) dos
pacientes.

No PSUMMIT II, de 103 pacientes randomizados para Ustequinumabe
(substância ativa) 45 mg, 68 continuaram na mesma dose e estavam
disponíveis para avaliação na semana 52. Entre estes pacientes, a
reposta HAQ-DI foi atingida por 29 (42,6%) dos pacientes. Dos 105
pacientes randomizados para Ustequinumabe (substância ativa) 90 mg,
83 estavam disponíveis para avaliação na semana 52. Entre estes
pacientes, a reposta HAQ-DI foi atingida por 44 (53%) dos
pacientes.

O DLQI foi avaliado pela comparação da variação na pontuação do
DLQI em relação à fase basal, para aqueles pacientes com ≥ 3%
de BSA na fase basal. Em ambos os estudos houve melhora
significativa na pontuação do DLQI na Semana 24, em relação ao
valor basal, nos grupos Ustequinumabe (substância ativa) 45 mg
e 90 mg comparados ao placebo (Tabela 24) e a melhora foi mantida
até a Semana 52. No PSUMMIT I, a melhora na pontuação DLQI em
relação ao basal foi mantida até a Semana 100.

Na Semana 24 dos estudos PSUMMIT I e PSUMMIT II, a variação nas
pontuações do componente físico (PCS) do SF-36 em relação à fase
basal foi significativamente maior nos grupos Ustequinumabe
(substância ativa) 45 mg e 90 mg, comparados ao placebo. Na
Semana 24 de ambos estudos, a mudança nas pontuações do componente
mental (MCS) do SF-36 em relação à fase basal, também foi maior em
ambos os grupos Ustequinumabe (substância ativa) comparados ao
grupo placebo (plt;0,001 para PSUMMIT I – grupo 90 mg, p=NS para os
demais grupos) (Tabela 24).

Em ambos estudos, a mudança em relação a fase basal nas
pontuações PCS do SF-36 e MCS do SF-36 foi mantida na Semana 52 e
até a Semana 100 no PSUMMIT I.

No estudo PSUMMIT II, uma variação significativa foi observada
em relação à fase basal na pontuação da “Functional Assessment of
Chronic Illness Therapy-Fatigue” (FACIT-F) na semana 24, nos grupos
Ustequinumabe (substância ativa) 45 mg e 90 mg comparados ao grupo
placebo (melhora mediana, todos 3,0 versus 0,0; plt;
0,007).

Da mesma forma, a porcentagem de pacientes com melhora
clinicamente significativa na fadiga em relação à fase basal (4
pontos na FACIT-F) foi significativamente maior nos grupos
Ustequinumabe (substância ativa) 45 mg [49% (plt; 0,001)] e 90 mg
[49% (plt; 0,001)] comparados ao grupo placebo (25,8%). A alteração
em relação ao basal nas pontuações FACIT-F foi mantida na semana
52.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Ustequinumabe (substância ativa) é um anticorpo monoclonal
IgG1kappa completamente humano que se liga com especificidade à
subunidade compartilhada proteica p40 das citocinas humanas
interleucina (IL)-12 e IL-23. Ustequinumabe (substância ativa)
inibe a bioatividade da IL-12 e da IL-23 humanas impedindo que a
p40 se ligue ao receptor proteico IL-12Rbeta1 expresso na
superfície das células do sistema imunológico.

Ustequinumabe (substância ativa) não se liga à IL-12 nem à IL-23
já ligadas aos receptores de superfície celular IL-12Rbeta1. Assim,
não é provável que Ustequinumabe (substância ativa) contribua para
a citotoxicidade mediada por complemento ou anticorpo das células
expressando receptores de IL-12 e/ou IL-23.

A IL-12 e IL-23 são citocinas heterodiméricas secretadas pelas
células apresentadoras de antígeno ativadas, como macrófagos e
células dendríticas. A IL-12 estimula as células “natural killer”
(NK) e conduz a diferenciação das células T CD4+ para o fenótipo de
células auxiliares T1 (Th1) e estimula a produção de
gamainterferona (IFN). A IL-23 induz a via da célula auxiliar T17
(Th 17) e promove a secreção de IL-17A, IL-21 e IL-22.

Os níveis de IL-12 e IL-23 são elevados na pele e no sangue de
pacientes com psoríase, e a IL12/23p40 sérica faz a distinção entre
pacientes com artrite psoriásica e indivíduos sadios, implicando a
IL-12 e IL-23 na fisiopatologia de doenças inflamatórias
psoriásicas. Polimorfismos genéticos nos genes da IL-23A, IL-23R e
IL-12B conferem susceptibilidade a estas doenças.

Adicionalmente, a IL-12 e a IL-23 são altamente expressas na
pele psoriásica lesionada e a indução de INFγ mediada pela IL-12
está correlacionada com a atividade da doença psoriásica. Células T
responsivas para IL-23 foram encontradas na êntese em um modelo de
artrite inflamatória de camundongo, onde a IL-23 dirige a
inflamação da êntese. Além disso, há evidência pré-clínica
implicando a IL-23 e vias descendentes na erosão óssea e destruição
óssea através do aumento do ligante do receptor ativador do fator
nuclear-kappa B (RANKL), a qual ativa os osteoclastos.

Ao se ligar a subunidade p40 compartilhada da IL-12 e IL-23,
Ustequinumabe (substância ativa) pode exercer seus efeitos clínicos
tanto na psoríase como na artrite psoriásica através da interrupção
das vias das citocinas relacionadas a Th1 e Th17, que são centrais
na fisiopatologia destas doenças.

Efeitos farmacodinâmicos

O tratamento com Ustequinumabe (substância ativa) resultou na
melhora significativa dos padrões histológicos de psoríase,
incluindo hiperplasia epidérmica e proliferação celular. Esses
resultados são compatíveis com a eficácia clínica observada.

Em pacientes com psoríase e artrite psoriásica, Ustequinumabe
(substância ativa) não teve efeito evidente sobre a porcentagem de
populações de células imunológicas circulantes, incluindo os
subgrupos de células T de memória e “naives” ou os níveis de
citocinas circulantes. Marcadores sistêmicos de inflamação foram
mensuráveis no soro na fase basal e 4 marcadores (MDC, VEGF, MCSF-1
e YKL-40) demonstraram diferenças modestas na concentração
pós-tratamento em pacientes tratados com Ustequinumabe (substância
ativa), comparado ao placebo.

O tratamento com Ustequinumabe (substância ativa) resultou em
diminuição da expressão gênica dos seus alvos moleculares, IL-12 e
IL-23, conforme demonstrado pelas análises de mRNA obtidas com as
biópsias de lesão cutânea dos pacientes portadores de psoríase na
fase basal e até 2 semanas pós-tratamento.

Além disso, Ustequinumabe (substância ativa) exerceu regulação
descendente da expressão gênica das citocinas e quimiocinas
inflamatórias, como MCP-1, TNF-alfa, IP-10 e IL-8, nas biópsias de
lesão cutânea. Esses resultados são compatíveis com o benefício
clínico significativo observado com o tratamento com Ustequinumabe
(substância ativa) em psoríase.

Em estudos clínicos de psoríase e artrite psoriásica, a resposta
clínica (melhora do PASI ou medidas de ACR, respectivamente)
pareceu estar relacionada aos níveis séricos de Ustequinumabe
(substância ativa). Os pacientes com psoríase com melhor resposta
PASI, apresentaram concentrações séricas medianas mais altas de
Ustequinumabe (substância ativa) do que os com respostas clínicas
menores.

Em estudos de psoríase, a proporção de pacientes que atingiu
resposta PASI 75 aumentou com o aumento dos níveis séricos do
Ustequinumabe (substância ativa). A proporção de pacientes que
atingiu resposta PASI 75 na semana 28 aumentou com o aumento dos
níveis séricos de Ustequinumabe (substância ativa) na semana 28. Em
estudos clínicos de artrite psoriásica, pacientes que alcançaram
uma resposta ACR 20 apresentavam concentrações séricas medianas
mais altas de Ustequinumabe (substância ativa) do que aqueles sem
resposta ACR 20. A proporção de pacientes que alcançou resposta ACR
20 e ACR 50 aumentou com níveis séricos crescentes de Ustequinumabe
(substância ativa).

Imunização

Durante a extensão de longo prazo de um estudo Fase 3 de
psoríase (PHOENIX 2), tanto os pacientes do grupo controle não
tratados sistemicamente para psoríase quanto os pacientes tratados
com Ustequinumabe (substância ativa) por pelo menos 3,5 anos,
apresentaram respostas de anticorpos semelhantes para as vacinas
contra tétano e pneumocócica polissacarídica. Proporções similares
de pacientes desenvolveram níveis protetores de anticorpos
antipneumocócico e antitétano; e os títulos de anticorpos foram
similares entre os pacientes tratados com Ustequinumabe (substância
ativa) e os pacientes do grupo controle.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

O tempo mediano para atingir a concentração sérica máxima (tmáx)
foi de 8,5 dias após administração subcutânea única de 90 mg em
indivíduos saudáveis. Os valores medianos de tmáx do
Ustequinumabe (substância ativa) após administração subcutânea
única de 45 mg ou 90 mg em pacientes com psoríase foram
equivalentes aos observados em indivíduos saudáveis.

A biodisponibilidade absoluta do Ustequinumabe (substância
ativa) após administração subcutânea única foi estimada em 57,2%
nos pacientes com psoríase.

Distribuição

O volume de distribuição mediano durante a fase terminal (Vz)
após administração intravenosa única em pacientes com psoríase
variou de 57 a 83 mL/kg.

Metabolismo

A via metabólica exata do Ustequinumabe (substância ativa) não é
conhecida.

Eliminação

A depuração sistêmica mediana (CL) após administração
intravenosa única a pacientes com psoríase variou de 1,99 a 2,34
mL/dia/kg.

A meia-vida mediana (t1/2) do Ustequinumabe
(substância ativa) foi de aproximadamente 3 semanas nos pacientes
com psoríase e/ou artrite psoriásica, variando de 15 a 32 dias em
todos os estudos com psoríase e artrite psoriásica.

Linearidade da dose

A exposição sistêmica do Ustequinumabe (substância ativa)
(Cmáx e AUC) aumentou de modo aproximadamente
proporcional à dose após administração intravenosa única nas doses
de 0,09 mg/kg a 4,5 mg/kg ou após administração subcutânea única
nas doses de aproximadamente 24 a 240 mg em pacientes com
psoríase.

Dose Única versus Doses Múltiplas

Os perfis de concentração sérica versus tempo do
Ustequinumabe (substância ativa) foram em geral previsíveis após
administrações subcutâneas de dose única ou doses múltiplas. Em
pacientes com psoríase, as concentrações séricas do estado de
equilíbrio do Ustequinumabe (substância ativa) foram atingidas na
semana 28 após doses subcutâneas iniciais nas semanas 0 e 4,
seguidas de doses a cada 12 semanas. A concentração mínima mediana
do estado de equilíbrio variou de 0,21 mcg/mL a 0,26 mcg/mL (45 mg)
e de 0,47 mcg/mL a 0,49 mcg/mL (90 mg). Não houve acúmulo aparente
na concentração sérica do Ustequinumabe (substância ativa) ao longo
do tempo quando administrado por via subcutânea a cada 12
semanas.

Impacto do peso sobre a farmacocinética

As concentrações séricas do Ustequinumabe (substância ativa)
foram afetadas pelo peso em pacientes com psoríase e/ou artrite
psoriásica. Dentro de cada dose (45 mg ou 90 mg), os pacientes de
peso maior (gt; 100 kg) apresentaram concentrações séricas medianas
de Ustequinumabe (substância ativa) menores em comparação às dos
pacientes de peso mais baixo (≤ 100 kg). Entretanto, entre as
doses, as concentrações séricas mínimas medianas do Ustequinumabe
(substância ativa) nos pacientes de peso maior (gt; 100 kg) no
grupo 90 mg foram equivalentes às observadas nos pacientes de peso
mais baixo (≤ 100 kg) no grupo 45 mg.

Análise de farmacocinética populacional

Em uma análise farmacocinética populacional usando dados de
pacientes com psoríase, a depuração aparente (CL/F) e o volume de
distribuição aparente (V/F) foram 0,465 L/d e 15,7 L,
respectivamente, e a t1/2 foi de, aproximadamente, 3 semanas em
pacientes com psoríase. A CL/F do Ustequinumabe (substância ativa)
não foi impactada pelo sexo, idade ou raça. A CL/F foi impactada
pelo peso corpóreo, com tendência a maior CL/F nos pacientes com
maior peso corpóreo. A CL/F mediana nos pacientes com peso gt; 100
kg foi aproximadamente 55% maior em comparação aos pacientes com
peso ≤ 100 kg. O V/F mediano nos pacientes com peso gt; 100 kg foi
aproximadamente 37% maior em comparação ao dos pacientes com peso ≤
100 kg. Resultados semelhantes foram obtidos de uma análise de
confirmação da farmacocinética da população usando dados de
pacientes com artrite psoriásica.

O efeito das comorbidades (história pregressa e atual de
diabetes, hipertensão e hiperlipidemia) na farmacocinética do
Ustequinumabe (substância ativa) foi avaliado na análise
farmacocinética populacional, usando dados de pacientes com
psoríase. A farmacocinética do Ustequinumabe (substância ativa) foi
impactada pela comorbidade de diabetes, com tendência a CL/F maior
em pacientes com diabetes. A CL/F média nos pacientes com diabetes
foi aproximadamente 29% maior em comparação aos pacientes sem
diabetes.

A análise farmacocinética populacional revelou que houve uma
tendência para uma maior depuração de Ustequinumabe (substância
ativa) em pacientes com resposta imunológica positiva.

Não foram conduzidos estudos de interação medicamentosa
específicos em indivíduos saudáveis, em pacientes com psoríase ou
artrite psoriásica.

Nas análises da farmacocinética populacional, o efeito dos
medicamentos concomitantes usados mais frequentemente nos pacientes
com psoríase (incluindo paracetamol, ibuprofeno, ácido
acetilsalicílico, metformina, atorvastatina, naproxeno,
levotiroxina, hidroclorotiazida e vacina contra gripe) sobre a
farmacocinética do Ustequinumabe (substância ativa) foi avaliado e
nenhum medicamento concomitante exerceu impacto significativo. A
farmacocinética do Ustequinumabe (substância ativa) não foi
impactada pelo uso prévio do metotrexato, ciclosporina ou outras
terapias biológicas para o tratamento da psoríase. A
farmacocinética do Ustequinumabe (substância ativa) não foi
impactada pelo uso concomitante de metotrexato, anti- inflamatórios
não esteroidais (AINEs) e corticosteroides orais ou exposição
prévia a agentes anti- TNF-alfa em pacientes com artrite
psoriásica.

Os efeitos da IL-12 ou IL-23 na regulação das enzimas do CYP450
foram avaliados em um estudo in vitro utilizando hepatócitos
humanos, o qual demonstrou que a IL-12 e/ou a IL-23 em níveis de 10
ng/mL não alteraram as atividades das enzimas do CYP450 humano
(CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, ou 3A4).

Não há dados farmacocinéticos disponíveis em pacientes com
insuficiência renal.

Não há dados farmacocinéticos disponíveis em pacientes com
comprometimento da função hepática.

Não foram conduzidos estudos específicos em pacientes idosos. A
análise farmacocinética populacional indicou que não houve
alterações aparentes nas estimativas de CL/F e V/F em pacientes gt;
65 anos.

A farmacocinética do Ustequinumabe (substância ativa) foi
geralmente comparável entre os pacientes com psoríase asiáticos e
não-asiáticos.

A farmacocinética do Ustequinumabe (substância ativa) não foi
impactada pelo uso de tabaco ou álcool.

Dados de segurança pré-clínica

Nos estudos de toxicidade de dose repetida em macacos cynomolgus
juvenis, o Ustequinumabe (substância ativa) foi bem tolerado após
doses intravenosas de até 45 mg/kg/semana por até 1 mês e após
doses subcutâneas duas vezes por semana de até 45 mg/kg por 6
meses. Não houve achados relacionados ao Ustequinumabe (substância
ativa) nas avaliações de imunotoxicidade e segurança farmacológica
cardiovascular. Nas avaliações histopatológicas não foram
observadas alterações pré-neoplásicas.

Os níveis de doses em estudos com animais foram até
aproximadamente 45 vezes mais altas que a maior dose equivalente a
ser administrada a pacientes com psoríase e resultou em picos de
concentrações séricas em macacos que foram mais de 100 vezes
superiores aos observados em humanos.

Carcinogenicidade e mutagenicidade

Estudos de carcinogenicidade não foram realizados com
Ustequinumabe (substância ativa) devido a falta de modelos
apropriados para um anticorpo sem reatividade cruzada para a
subunidade p40 das IL- 12/23 de roedor.

Toxicologia Reprodutiva

Três estudos de toxicidade ao desenvolvimento foram conduzidos
em macacos cynomolgus. Não foram observados toxicidade
materna, abortos, natimortos, embriotoxicidade, atrasos de
desenvolvimento, malformações ou defeitos de nascença relacionados
ao Ustequinumabe (substância ativa) nas doses de até 45 mg/kg após
administração do Ustequinumabe (substância ativa) uma vez ou duas
vezes por semana por via intravenosa ou subcutânea,
respectivamente.

Em neonatos nascidos de macacos tratados com Ustequinumabe
(substância ativa), nenhum efeito adverso sobre o crescimento ou
desenvolvimento funcional foi observado e nenhum déficit foi
observado nas avaliações de imunotoxicidade.

Em um estudo de fertilidade em machos de macacos
cynomolgus não foram observados efeitos relacionados ao
Ustequinumabe (substância ativa) sobre o comportamento de
acasalamento, parâmetros espermáticos ou concentrações séricas dos
hormônios masculinos após administração subcutânea duas vezes por
semana do Ustequinumabe (substância ativa) nas doses de até 45
mg/kg.

Um estudo de toxicidade sobre a fertilidade em fêmeas foi
conduzido em camundongos usando um anticorpo análogo que se liga à
IL-12 e à IL-23 inibindo sua atividade. A administração 41
subcutânea duas vezes por semana ou dose intravenosa uma vez por
semana de anticorpo antiIL-12/23 de camundongo foi bem-tolerada em
doses de até 50 mg/kg e nenhum efeito adverso sobre os parâmetros
de fertilidade feminina foi observado

Cuidados de Armazenamento do Stelara

As embalagens de Stelara devem ser mantidas sob refrigeração
(2°C a 8°C), protegidas da luz e não devem ser congeladas. Não
agitar.

O produto deve ser mantido na embalagem secundária para proteger
da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Caracterísitica física

Stelara é fornecido como solução estéril em frasco-ampola de
vidro para uso único. Stelara não contém conservantes. O
frasco-ampola é fechado com um batoque revestido. A solução é
límpida a levemente opalescente, incolor a amarelo claro com pH de
aproximadamente 6,0.

Antes de usar, observe o aspecto do
medicamento.

Caso ele esteja no prazo de validade e você observe
alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se
poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Stelara

MS – 1.1236.3394

Farm. Resp.:

Marcos R. Pereira – CRF-SP no 12.304

Registrado por:

Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.
Avenida Presidente Juscelino Kubitschek, 2041, São Paulo – SP
CNPJ 51.780.468/0001-87

Fabricado por:

Cilag AG, Schaffhausen – Suíça

Importado por:

Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.
Rodovia Presidente Dutra, km 154
São José dos Campos – SP
CNPJ 51.780.468/0002-68

Sac: 0800 701 1851

Venda sob prescrição médica.

Stelara, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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