Stalevo Bula

Stalevo

Stalevo ajuda no alívio dos sintomas da doença de Parkinson,
como tremores dos membros, rigidez e lentidão dos movimentos, o que
dificulta a realização das atividades diárias normais.

Como o Stalevo funciona?


A doença de Parkinson é um distúrbio do sistema nervoso. Ela é
causada por falta de dopamina, uma substância natural que é
produzida no cérebro. A dopamina transmite mensagens na parte do
cérebro que controla o movimento muscular.

Quando se produz dopamina em quantidade muito pequena, ocorrem
problemas de movimento. A levodopa age aumentando o nível de
dopamina no cérebro.

Você também pode receber outros medicamentos para ajudar a
tratar esta doença.

Pergunte ao seu médico, caso você possua dúvidas, como o
medicamento funciona ou o porquê este medicamento foi prescrito
para você.

Contraindicação do Stalevo

Stalevo é contraindicado em:

  • Casos de hipersensibilidade aos componentes ativos e outros
    ingredientes da formulação;
  • Casos de insuficiência hepática, glaucoma de ângulo estreito,
    feocromocitoma (um tumor da glândula supra-renal), uma vez que isso
    pode aumentar o risco de reações graves de hipersensibilidade;
  • Pacientes que estejam tomando certos tipos de antidepressivos
    (inibidores seletivos da MAO-A e MAO-B simultaneamente, ou
    inibidores não-seletivos da MAO);
  • Pacientes com história de síndrome neuroléptica maligna e/ou
    rabdomiólise não-traumática (forma rara de distúrbio
    muscular).

Não deve ser usado durante a gravidez e
lactação.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres
grávidas e que estão amamentando.

Como usar o Stalevo

Stalevo pode ser tomado com ou sem alimentos.

Para alguns pacientes, Stalevo pode não ser bem absorvido se for
tomado com ou logo após comer alimentos ricos em proteínas (como
carnes, peixes, laticínios, sementes e castanhas). Consulte o seu
médico se você acha que isso se aplica a você.

Não tome Stalevo e suplementos de ferro ao mesmo tempo. Depois
de tomar um deles, espere pelo menos de 2 a 3 horas antes de tomar
o outro.

Siga rigorosamente as instruções do seu médico sobre quando e
como utilizar Stalevo, outros medicamentos contendo levodopa,
carbidopa e outros antiparkinsonianos.

Consulte o seu médico ou farmacêutico se estiver inseguro sobre
estas instruções ou o texto impresso na embalagem.

A duração do tratamento é conforme orientação
médica.

Posologia do Stalevo


Cada comprimido de Stalevo contém uma dose completa de levodopa,
carbidopa e entacapona. Cada vez que tomar Stalevo, tome apenas um
comprimido.

O seu médico irá dizer-lhe exatamente quantos comprimidos de
Stalevo você deve tomar por dia. Dependendo de como você responde
ao tratamento, o médico pode receitar uma dose superior ou
inferior.

50/12.5/200 mg / 100/25/200 mg / 150/37.5/200
mg

Não tome mais de 10 comprimidos por dia.

200/50/200 mg

Não tome mais de 7 comprimidos por dia.

Converse com seu médico ou farmacêutico se você acha que o
efeito do Stalevo está muito forte ou muito fraco, ou se detectar
possíveis reações adversas.

Interrupção do tratamento

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico,
pois pode ser necessário ajustar a dose dos outros tratamentos
antiparkinsonianos, especialmente da levodopa, para alcançar um
nível suficiente de controle dos sintomas parkinsonianos. A
descontinuação abrupta de Stalevo e de outros medicamentos
antiparkinsonianos pode resultar em efeitos indesejáveis, tais como
rigidez muscular grave, febre alta e consciência alterada.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

Este medicamento não deve ser partido ou
mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Stalevo?


Se houver mais de uma hora até a dose
seguinte:

Tome um comprimido imediatamente e o comprimido seguinte na hora
normal.

Se há menos de uma hora até a dose
seguinte:

Tome um comprimido imediatamente, espere uma hora, em seguida,
tome outro comprimido. Depois, volte para seu horário normal.

Não tome uma dose dupla para compensar doses esquecidas. Sempre
deixe pelo menos uma hora entre comprimidos de Stalevo, para evitar
possíveis reações adversas.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Stalevo

Tome especial cuidado com Stalevo:

  • Se você já teve um ataque cardíaco ou outras doenças do
    coração, asma, doenças dos vasos sanguíneos ou pulmões.
  • Se você tem algum problema no fígado.
  • Se você tem algum problema renal grave.
  • Se você já teve doenças no rim, fígado ou relacionadas com
    hormônios.
  • Se você já teve doença inflamatória intestinal.
  • Se você alguma vez teve úlceras estomacais.
  • Se você já teve convulsões.
  • Se você já sofreu qualquer tipo de transtorno mental
    grave.
  • Se você se sentir deprimido, tiver pensamentos suicidas ou
    notar alterações incomuns no seu comportamento.
  • Se você tem glaucoma crônico de ângulo largo. A sua dose pode
    ser ajustada e a pressão em seus olhos talvez precise ser
    monitorada.
  • Se você está tomando outros medicamentos que podem abaixar a
    pressão arterial. Você deve estar ciente que Stalevo pode tornar
    essa reação pior.
  • Se os movimentos descontrolados iniciarem ou piorarem depois
    que você começar a tomar Stalevo, o seu médico pode precisar
    alterar a dose de seus medicamentos para mal de Parkinson.
  • Se tiver sido informado pelo seu médico que tem intolerância a
    alguns açúcares, informe o seu médico antes de tomar este
    medicamento.
  • Informe ao seu médico se você ou sua família/cuidador notar que
    você está desenvolvendo impulsos ou desejos de se comportar de
    formas que são incomuns para você, ou se você não consegue resistir
    ao impulso, orientação ou tentação de realizar algumas atividades
    que podem prejudicar a você mesmo ou aos outros. Estes
    comportamentos são chamados de distúrbios de controle de impulso e
    podem incluir vício em jogos, comer ou gastar excessivamente,
    desejo sexual anormalmente aumentado, ou preocupação com um aumento
    nos pensamentos ou sentimentos sexuais. Seu médico pode precisar
    rever o seu tratamento.
  • Se você estiver adormecendo subitamente, ou se você se sentir
    muito sonolento.
  • Se os seus músculos ficarem muito rígidos ou apresentarem
    movimentos bruscos ou se você tiver tremores, agitação, confusão,
    febre, pulso rápido, ou grandes variações na sua pressão arterial
    (sinais de Síndrome Neuroléptica Maligna, SNM).
  • Se apresentar diarreia, o médico pode fazer um acompanhamento
    do seu peso, a fim de evitar a perda de peso excessiva.
  • Se você tiver anorexia progressiva, astenia (fraqueza, cansaço)
    e perda de peso dentro de um período relativamente curto de tempo,
    informe ao seu médico. Ele pode realizar uma avaliação médica
    geral, incluindo a função hepática. Se algum destes itens ocorrer
    com você, avise ao seu médico imediatamente.

Se alguma das situações acima se aplica a você, informe
ao seu médico.

Se você vai passar por uma cirurgia com anestesia geral,
informe ao médico que está tomando Stalevo.

Se você sentir a necessidade de parar de usar o Stalevo,
primeiro consulte o seu médico. Pode ser necessário reduzir a dose
de Stalevo gradualmente, e fazer mudanças em suas outras medicações
para o mal de Parkinson, a fim de evitar efeitos colaterais e
evitar que os seus sintomas do mal de Parkinson piorem.

A saliva, urina ou suor podem apresentar coloração escura
(marrom avermelhada ou preta) após a ingestão de Stalevo.

Embora essa coloração seja clinicamente insignificante, o
vestuário pode ficar descolorido.

Os seguintes fatores podem reduzir a eficácia clínica de
levodopa, carbidopa-levodopa e consequentemente a terapia com
Stalevo:

  • Mudança na dieta com ingestão de alimentos com alto teor de
    proteínas – pode ocorrer retardo da absorção da levodopa e
    redução da sua concentração na circulação.
  • Acidez excessiva, que também atrasa o esvaziamento gástrico
    – atraso da absorção da levodopa.
  • Ingestão de sais de ferro (como muitos polivitamínicos e
    poliminerais) – pode reduzir a quantidade de dopamina
    disponível no organismo.

Durante o tratamento com Stalevo podem ocorrer alucinações,
desenvolvimento de hipotensão postural (ortostática) com ou sem
sintomas como tonturas, náuseas, desmaios e sudorese. Hipotensão
pode ocorrer mais frequentemente durante o início da terapia ou
quando a dosagem de levodopa diária total é aumentada. Dessa forma,
não se deve levantar rapidamente quando estiver sentado ou deitado,
especialmente após períodos prolongados e, especialmente no início
do tratamento com Stalevo.

A utilização de outros depressores do sistema nervoso central em
combinação com Stalevo pode ocasionar efeito sedativo aditivo.

Pode ocorrer aumento da discinesia (movimentos involuntários
anormais e repetitivos) durante tratamento com Stalevo, podendo ser
necessário reduzir a dose do produto.

Houve relatos de pacientes que experimentaram intensos impulsos
para jogar, impulsos sexuais aumentados e outros impulsos intensos
com incapacidade de controlar esses impulsos ao tomar um ou mais
medicamentos que aumentam o tono dopaminérgico central, e que
geralmente são usados para o tratamento da doença de Parkinson,
incluindo Stalevo. Embora não esteja provado que as medicações
causaram esses eventos, foi relatado que esses impulsos parecem ter
cessado em alguns casos, quando a dose foi reduzida ou o quando o
medicamento foi interrompido.

O médico prescritor deve perguntar aos pacientes sobre o
desenvolvimento de novos impulsos ou aumento de impulsos já
existentes relacionados a jogos de azar, impulsos sexuais ou outros
impulsos ao ser tratado com Stalevo.

Informe ao seu médico se apresentar novos impulsos ou aumento de
impulso para jogar, aumento de impulsos sexuais ou outros impulsos
intensos durante tratamento com Stalevo. Os médicos devem
considerar a redução da dose ou a interrupção da medicação se um
paciente desenvolve tais impulsos, durante tratamento com
Stalevo.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Reações Adversas do Stalevo

Assim como com todos os medicamentos, ao pacientes tratados com
Stalevo podem apresentar reações adversas, embora nem todos
apresentem. Se você apresentar alguma dessas reações adversas,
procure o seu médico assim que possível. Muitos dos efeitos
colaterais podem ser diminuídos com o ajuste da dose.

Se durante o tratamento com Stalevo você apresentar os
seguintes sintomas, contate o seu médico
imediatamente:

  • Músculos muito rígidos ou repuxar violentamente, ter tremores,
    agitação, confusão, febre, pulso rápido, ou ampla variação em sua
    pressão arterial. Esses podem ser sintomas de síndrome malígna
    neuroléptica (SMN, uma reação severa rara a medicamentos usados no
    tratamento do sistema nervoso central) ou rabdomiólise (um raro
    distúrbio muscular);
  • Reações alérgicas. Os sintomas podem incluir urticária
    (rash), prurido, inchaço do seu rosto, lábios, língua e
    garganta. Isto pode causar dificuldade em respirar ou engolir.

Muito comuns (afetando mais de 1 em 10
pacientes)

  • Movimentos descontrolados (discinésias);
  • Mal-estar (náusea);
  • Alteração vermelho-amarronzada na cor da urina;
  • Dor muscular;
  • Diarreia.

Comuns (afetando 1 a 10 pacientes em 100)

  • Doença cardíaca ou arterial, diferente de ataque cardíaco (ex.:
    dor no peito); batimento ou ritmo cardíaco irregular;
  • Tonturas ou desmaio devido à baixa pressão; pressão alta;
  • Piora dos sintomas parkinsonianos;
  • Tontura, sonolência;
  • Vômito, dor abdominal e desconforto, azia, boca seca,
    constipação;
  • Problemas para dormir, alucinações, confusão, sonhos anormais,
    incluindo pesadelos;
  • Alterações mentais, incluindo problemas com a faculdade de
    pensar e com memória;
  • Ansiedade e depressão (possibilidade de pensamentos
    suicidas);
  • Cansaço, dor no peito;
  • Quedas mais frequentes, andar prejudicado, perda de força e
    energia;
  • Falta de ar;
  • Aumento do suor, rashes;
  • Cãibras musculares, contrações involuntárias de músculos,
    inchaço das pernas;
  • Visão turva;
  • Anemia, diminuição do apetite, perda de peso;
  • Dor de cabeça, dores nas articulações;
  • Infecção do trato urinário.

Incomuns (afetando 1 a 10 pacientes em
1.000)

  • Ataque cardíaco;
  • Sangramento do intestino;
  • Testes de função hepáticas anormais;
  • Sintomas psicóticos; agitação;
  • Inflamação do colón (colite);
  • Descoloração da pele, unha, cabelo e suor;
  • Alterações na contagem de células sanguíneas podem resultar em
    sangramento;
  • Dificuldade em engolir;
  • Incapacidade de urinar;
  • Sentir-se mal frequentemente.

Alguns efeitos colaterais podem ser raros ou muito
raros

Convulsões

Outros

A frequência exata destes efeitos colaterais é
desconhecida, mas são baseados em relatos após a comercialização do
medicamento:

  • Hepatite (inflamação do fígado);
  • Prurido;
  • Sonolência excessiva durante o dia, episódios de sono
    repentino.

Você pode apresentar os seguintes eventos
adversos:

Incapacidade de resistir ao impulso de realizar uma ação que
pode ser prejudicial, incluindo forte impulso de jogar
excessivamente, apesar das sérias consequências pessoais e
familiares; interesse sexual alterado ou aumentado e comportamento
de interesse significativo por você mesmo ou pelos outros, por
exemplo, desejo sexual aumentado; compras ou gastos excessivos
incontroláveis; binge eating (comer grandes quantidades de comida
em um período curto de tempo) ou compulsão alimentar (comer mais
comida do que o normal e mais do que é necessário para satisfazer a
sua fome).

Informe ao seu médico se você apresentar algum destes
comportamentos; seu médico irá discutir com você formas de
controlar ou reduzir os sintomas.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Stalevo

Idosos

Se você estiver acima de 65 anos, você pode tomar Stalevo sem
ajuste da dose.

Crianças e adolescentes

A utilização de Stalevo não foi estabelecida em crianças e
adolescentes com menos de 18 anos de idade e, portanto não é
recomendada.

Gravidez e lactação

Se você está grávida ou pensa que pode estar grávida, não tome
Stalevo antes de consultar o seu médico. Stalevo não deve ser usado
durante a gravidez, exceto quando claramente necessário.

O seu médico irá discutir com você o risco potencial de tomar
Stalevo durante a gravidez. Portanto, informe ao seu médico sobre a
ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu
término e se está amamentando.

Você não deve amamentar enquanto estiver sob tratamento
com Stalevo.

Nenhuma reação adversa relativa à fertilidade foi observada em
estudos pré-clínicos de entacapona, carbidopa e levodopa isolados.
Estudos de fertilidade em animais não foram conduzidos com a
associação de entacapona, levodopa e carbidopa.

Condução de veículos e utilização de
máquinas

Stalevo pode diminuir a pressão arterial, o que pode fazer você
sentir tonturas ou vertigens. Portanto, seja cuidadoso quando
dirigir veículos ou quando utilizar ferramentas ou máquinas.

Se você se sentir muito sonolento, ou se, às vezes, pegar no
sono subitamente, não deve conduzir ou fazer qualquer outra coisa
em que você precise estar alerta. Consulte o seu médico para
maiores informações. Caso contrário, você pode se colocar e colocar
os outros em risco de lesão grave ou morte.

Composição do Stalevo

Apresentações

Stalevo 50/12,5/200 mg; 100/25/200mg; 150/37,5/200 mg ou
200/50/200 mg – embalagens contendo 30 comprimidos revestidos.

Via oral.

Uso adulto.

Composição

Cada comprimido revestido de 50/12,5/200 mg
contém:

Levodopa

50 mg

Monoidrato de carbidopa*

13,5 mg

Entacapona

200 mg

*Equivalente a 12,5 mg de carbidopa) e 200 mg de entacapona.

Cada comprimido revestido de 100/25/200 mg
contém:

Levodopa

100 mg

Monoidrato de carbidopa*

27 mg

Entacapona

200 mg

*Equivalente a 25 mg de carbidopa) e 200 mg de entacapona.

Cada comprimido revestido de 150/37,5/200 mg
contém:

Levodopa

40,5 mg

Monoidrato de carbidopa*

40,5 mg

Entacapona

200 mg

*Equivalente a 37,5 mg de carbidopa) e 200 mg de entacapona.

Cada comprimido revestido de 200/50/200 mg
contém:

Levodopa

200 mg

Monoidrato de carbidopa*

54,1 mg

Entacapona

200 mg

*Equivalente a 50 mg de carbidopa) e 200 mg de entacapona.

Excipientes:

amido, manitol, croscarmelose sódica, povidona, estearato de
magnésio, hipromelose, sacarose, dióxido de titânio, óxido férrico
amarelo (somente para os comprimidos de 50/12,5/200 mg, 100/25/200
mg e 150/37,5/200 mg), óxido férrico vermelho, polissorbato 80 e
glicerol a 85%.

Superdosagem do Stalevo

A manutenção de superdosagem aguda com Stalevo é similar à
superdosagem com levodopa.

A hospitalização é aconselhada e medidas médicas gerais de
suporte devem ser empregadas, como lavagem gástrica imediata e
doses repetidas de carvão ativado em tempo extra. Isso pode
acelerar a eliminação de entacapona em particular, diminuindo sua
absorção/reabsorção do trato gastrintestinal.

A adequação dos sistemas respiratório, circulatório e renal
devem ser cuidadosamente monitorados e as medidas de suporte
apropriadas devem ser empregadas pela equipe médica. O
monitoramento do eletrocardiograma deve ser iniciado e o paciente
cuidadosamente monitorado quanto a possíveis desenvolvimentos de
arritmias.

Se necessário, o uso de medicamentos antiarrítmicos apropriados
devem ser administrados. A possibilidade de que o paciente tenha
tomado outras substâncias ativas em adição ao Stalevo deve ser
colocada em consideração. O valor da diálise no tratamento da
superdosagem não é conhecido.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.

Interação Medicamentosa do Stalevo

Informe ao seu médico se estiver tomando ou recentemente tomou
qualquer outro medicamento, mesmo aqueles sem prescrição
médica.

Embora não tenham casos relatados, Stalevo pode aumentar os
efeitos terapêuticos e colaterais de outros medicamentos, tais como
inibidores da MAO-A, antidepressivos tricíclicos, inibidores da
recaptação de noradrenalina (exemplos: desipramina, maprotilina e
venlafaxina).

Podem aumentar os efeitos terapêuticos e colaterais de drogas
metabolizadas pela COMT, tais como rimiterol, isoprenalina,
adrenalina, noradrenalina, dopamina, dobutamina, alfa-metildopa e
apomorfina.

Algumas drogas podem reduzir o efeito terapêutico da levodopa
presente no Stalevo. Isto inclui fenotiazidas e buturofenonas;
metoclopramida; fenitoína e papaverina. Portanto, o médico deve ser
informado caso se inicie o uso dessas drogas e/ou se observe uma
perda de resposta terapêutica ao Stalevo com essas drogas.

Stalevo pode prejudicar a absorção de ferro no trato
gastrintestinal. Portanto, Stalevo e medicamentos contendo ferro
devem ser tomados pelo menos com 2-3 horas de diferença.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu
médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Stalevo

Resultados de Eficácia

A evidência dos efeitos terapêuticos de Levodopa + Carbidopa +
Entacapona (substância ativa) é baseada em dois estudos de fase
III, duplo-cegos, nos quais 376 pacientes portadores da doença de
Parkinson com flutuações motoras de fim de dose receberam
entacapona ou placebo com cada dose de levodopa/inibidor DDC. Os
períodos “ON” com e sem entacapona foram registrados diariamente
nos diários dos pacientes. No primeiro estudo, a entacapona
aumentou a média diária do período “ON” em 1h 20min (CI95% 45 min,
1h 56min) da linha de base. Isso corresponde a um aumento de 8,3%
na proporção do período “ON” diário.

Correspondentemente, o decréscimo do período “OFF” diário foi de
24% no grupo da entacapona e 0% no grupo placebo. No segundo
estudo, a proporção média do período “ON” diário aumentou em 4,5%
(CI95% 0,93%, 7,97%) da linha de base. Isso significa um aumento
médio de 35 min no período “ON” diário. Correspondentemente, o
período “OFF” diário diminuiu em 18% no grupo da entacapona e 5% no
grupo placebo.

Considerando que os efeitos do Levodopa + Carbidopa + Entacapona
(substância ativa) comprimidos são equivalentes ao dos comprimidos
de entacapona 200 mg administrados concomitantemente com
preparações de levodopa/carbidopa em doses correspondentes, os
resultados desses estudos são aplicáveis ao Levodopa + Carbidopa +
Entacapona (substância ativa) também.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Classe terapêutica: 

Antiparkinsonianos, dopa e dopa derivados.

ATC code

: N04B A03.

De acordo com o entendimento atual, os sintomas da doença de
Parkinson são relacionados à depleção de dopamina no corpo
estriado. A dopamina não atravessa a barreira hematoencefálica. A
levodopa, precursora da dopamina, atravessa a barreira
hematoencefálica e alivia os sintomas da doença. A levodopa é
amplamente metabolizada na periferia e apenas uma pequena porção da
dose atinge o sistema nervoso central, quando a levodopa é
administrada oralmente sem inibidores metabólicos enzimáticos.

A carbidopa e a benserazida são inibidores periféricos da dopa
descarboxilase (DDC), que reduzem o metabolismo periférico da
levodopa para dopamina, resultando em um aumento da quantidade de
levodopa disponível no cérebro.

Quando a descarboxilação da levodopa é reduzida com a
administração do inibidor DDC, uma menor dose de levodopa pode ser
usada e a incidência das reações adversas, tais como náusea, é
reduzida.

Com a inibição da descarboxilase pelo inibidor DDC, a
catecol-O-metiltransferase (COMT) torna-se a principal via
metabólica periférica que catalisa a conversão de levodopa para
3-O-metildopa (3-OMD), um metabólito potencialmente nocivo da
levodopa. A entacapona é um inibidor reversível, específico e
principalmente de ação periférica da COMT, desenhado para
administração concomitante com levodopa.

A entacapona retarda a depuração da levodopa da corrente
sanguínea resultando em uma área sob a curva (AUC) aumentada no
perfil farmacocinético da levodopa. Consequentemente, a resposta
clínica para cada dose de levodopa é estendida.

Quando a entacapona é administrada em conjunto com levodopa e
carbidopa, os níveis plasmáticos de levodopa são superiores e mais
sustentados do que após administração de levodopa e carbidopa
sozinhos. Acredita-se que a uma dada frequência da administração de
levodopa, estes níveis plasmáticos sustentados de levodopa resultam
em uma estimulação dopaminérgica mais constante no cérebro, levando
a melhores efeitos nos sinais e sintomas da doença de Parkinson.
Níveis mais altos de levodopa também podem levar a um aumento dos
efeitos adversos, algumas vezes necessitando de uma redução da dose
de levodopa.

Quando 200 mg de entacapona é coadministrado com
levodopa/carbidopa, aumenta-se a exposição plasmática de levodopa
(AUC) em 35% – 40% e prolonga sua meia-vida de eliminação nos
pacientes com doença de Parkinson de 1,3 a 2,4 horas. Os níveis
plasmáticos do principal metabólito dopaminérgico mediado pela
COMT, 3-metoxi-4-hidroxi-Lfenilalanina, também estão destacadamente
reduzidos proporcionalmente com o aumento da dose de
entacapona.

Farmacocinética

Características gerais das substâncias
ativas

Absorção/Distribuição

Existem variações substanciais inter e intraindividuais na
absorção de levodopa, carbidopa e entacapona, particularmente em
relação à Cmax. A levodopa e a entacapona são rapidamente
absorvidas e eliminadas.

A carbidopa é absorvida e eliminada ligeiramente mais lenta
quando comparada à levodopa e entacapona. Quando administrada
separadamente, sem as outras duas substâncias ativas, a
biodisponibilidade da levodopa é 15-33%, da carbidopa é 40- 70% e
da entacapona é 35%, após uma dose oral de 200 mg.

Levodopa

As propriedades farmacocinéticas de levodopa após administração
de uma dose única de Levodopa + Carbidopa + Entacapona (substância
ativa) estão resumidas abaixo:

Características Farmacocinéticas de Levodopa com
Diferentes doses  (média ± DP)

Considerando que a levodopa compete com determinados aminoácidos
pelo transporte através da parede do intestino, a absorção de
levodopa pode ser prejudicada em alguns pacientes que estão em uma
dieta rica em proteínas. Alimentos ricos em aminoácidos neutros
grandes podem atrasar e reduzir a absorção de levodopa. A levodopa
se liga às proteínas plasmáticas apenas em uma pequena extensão
(aproximadamente 10-30%).

O volume de distribuição de levodopa (Vd 0,36 – 1,6 L/Kg) é
moderadamente pequeno.

Carbidopa

Após administração de Levodopa + Carbidopa + Entacapona
(substância ativa) em dose única a pacientes, homens e mulheres,
saudáveis, o pico de concentração da carbidopa foi alcançado dentro
de 2,5 a 3,4 horas em média. A Cmax média ficou entre
aproximadamente 40 a 225 ng/mL e a AUC média de 170 a 1200 ng.h/mL
com as diferentes dosagens de Levodopa + Carbidopa + Entacapona
(substância ativa), provendo 12,5 mg, 25 mg, 37,5 mg ou 50 mg de
carbidopa.

A carbidopa permanece aproximadamente 36% ligada às proteínas
plasmáticas.

Não há dados disponíveis sobre o volume de distribuição de
carbidopa.

Entacapona

Após administração de Levodopa + Carbidopa + Entacapona
(substância ativa) em dose única a pacientes homens e mulheres
saudáveis, o pico de concentração de entacapona no plasma, foi
alcançado dentro de 0,8 a 1,2 horas na média.

A Cmax média de entacapona variou de aproximadamente
1200 a 1500 ng/mL e a AUC média de 1250 a 1750 ng.h/mL após as
diferentes dosagens de Levodopa + Carbidopa + Entacapona
(substância ativa), todas fornecendo 200 mg de entacapona.

A entacapona é extensivamente ligada (aproximadamente 98% sobre
o intervalo de concentração de 0,4 – 50 μg/mL), principalmente à
albumina sérica. Em concentrações terapêuticas, a entacapona não
substitui outras substâncias ativas extensivamente ligadas (por ex.
varfarina, ácido salicílico, fenilbutazona ou diazepam), nem é
substituída de forma significante por nenhuma destas substâncias
nas concentrações terapêuticas ou maiores.

O alimento não afeta significantemente a absorção de entacapona.
O volume de distribuição de entacapona (Vdss 0,27 L/Kg) é
moderadamente pequeno.

Metabolismo e eliminação

A levodopa é amplamente metabolizada em vários metabólitos,
sendo que as mais importantes vias são a descarboxilação pela dopa
descarboxilase (DDC) e a O-metilação pela
catecol-O-metiltransferase (COMT).

A carbidopa é metabolizada em dois metabólitos principais (ácido
alfa-metil-3-metoxi-4-hidroxifenilpropiônico e ácido
alfa-metil-3,4-di-hidroxifenilpropiônico), os quais são excretados
primariamente na urina na forma inalterada ou como glicuronídeos
conjugados. A carbidopa inalterada corresponde por 30% da excreção
urinária total.

A entacapona é quase completamente metabolizada antes da
excreção via urina (10 a 20%) e bile/fezes (80 a 90%) com apenas
uma pequena porção (0,2% da dose) encontrada na forma inalterada na
urina. A principal via metabólica é a isomerização para isômero
cis, o único metabólito ativo, que corresponde a aproximadamente 5%
da quantidade total no plasma. A entacapona e o isômero cis são
eliminados na urina como glicuronídeos conjugados. Os glicuronídeos
correspondem a 95% do total dos metabólitos da urina (70% como
composto “pai” e 25% como isômero cis do glicuronídeo). O isômero
cis do glicuronídeo conjugado é inativo.

A depuração total de levodopa está entre 0,55 – 1,38 L/kg/h, e o
da entacapona está em 0,70 L/kg/h. A meia-vida de eliminação (t1/2)
é de 0,6 – 1,3 horas para levodopa, 2 – 3 horas para carbidopa e
0,4 – 0,7 horas para entacapona, separadamente.

Em virtude das curtas meias-vidas de eliminação, nenhuma
acumulação verdadeira de levodopa ou entacapona ocorre quando elas
são administradas repetidamente.

Dados de estudo in vitro utilizando preparações microssomais de
fígado humano indicam que a entacapona inibe o citocromo P450 2C9
(IC50 ~ 4 μM). A entacapona demonstra pequena ou nenhuma inibição
de outros tipos de isoenzimas P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1,
CYP3A e CYP2C19).

Características em pacientes

Idosos

Levodopa + Carbidopa + Entacapona (substância ativa) não foi
estudado em pacientes com doença de Parkinson ou em voluntários
sadios com mais de 75 anos de idade. Nos estudos de farmacocinética
conduzidos em voluntários sadios com uma dose única de
carbidopa/levodopa/entacapona (em comprimido de Levodopa +
Carbidopa + Entacapona (substância ativa) ou em comprimidos
separados de levodopa/carbidopa e Comtan):

Levodopa

O AUC de levodopa é significantemente maior (na média de
10%-20%) em pacientes idosos (60-75 anos) do que em pacientes mais
jovens (45-60 anos). Não há diferenças significantes na Cmax de
levodopa entre os pacientes mais jovens (45-60 anos) e os idosos
(60-75 anos).

Carbidopa

Não há diferenças significantes na Cmax e AUC de carbidopa,
entre os pacientes mais jovens (45-60 anos) e os idosos (60-75
anos).

Entacapona

A AUC da entacapona é significantemente maior (em média 15%) em
pacientes idosos (60-75 anos) do que nos mais jovens (45-60 anos).
Não há diferenças significantes na Cmax da entacapona entre os
pacientes mais jovens (45-60 anos) e os idosos (60-75 anos).

Gênero

A biodisponibilidade de levodopa é significantemente maior em
mulheres do que nos homens, quando administrado com ou sem
carbidopa e/ou entacapona. Após uma dose única de carbidopa,
levodopa e entacapona juntos, tanto como Levodopa + Carbidopa +
Entacapona (substância ativa) como em comprimidos separados de
levodopa/carbidopa e Comtan, em voluntários sadios (com idade entre
45-74 anos), a exposição plasmática (AUC e Cmax) de levodopa é
significantemente maior em mulheres do que em homens (em média, 40%
para AUC e 30% para Cmax). Estas diferenças são primariamente
explicadas pelo peso corpóreo. Outras literaturas publicadas
mostraram efeitos significantes de acordo com o gênero (maiores
concentrações em mulheres) até mesmo após correção do peso
corpóreo.

Não há diferenças no perfil farmacocinético de carbidopa e
entacapona relacionadas ao gênero.

Insuficiência hepática

O metabolismo de entacapona é mais lento em pacientes com
insuficiência hepática leve a moderada (classe A e B de
Child-Pugh), levando a um aumento na concentração plasmática de
entacapona nas fases de absorção e eliminação. Uma dose única de
200 mg de entacapona, sem a coadministração de levodopa/inibidor
DDC, mostrou um aumento dos valores de AUC e Cmax de
aproximadamente 2 vezes em pacientes
com histórico de alcoolismo e insuficiência hepática (n=10)
comparado com indivíduos normais (n=10). Todos os pacientes tiveram
cirrose hepática causada pelo álcool comprovada por biópsia. De
acordo com a classificação de Child-Pugh, sete pacientes com doença
hepática tiveram insuficiência hepática leve e três pacientes
tiveram insuficiência hepática moderada. Como apenas
aproximadamente 10% da dose de entacapona é excretada na urina como
composto “pai” e glicuronídeo conjugado, a excreção biliar parece
ser a principal via de excreção do medicamento.

Não foi relatado nenhum estudo particular sobre a
farmacocinética da carbidopa e levodopa em pacientes com
insuficiência hepática. No entanto, recomenda-se que Levodopa +
Carbidopa + Entacapona (substância ativa) seja administrado com
cautela em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada ou
obstrução biliar uma vez que esta parece ser a via principal de
excreção da entacapona e a insuficiência hepática teve um efeito
significante na farmacocinética da entacapona quando apenas
entacapona 200 mg foi administrada.

Insuficiência renal

A insuficiência renal moderada a grave não afeta a
farmacocinética da entacapona como mostrado nos estudos específicos
de investigação da farmacocinética de entacapona após dose única de
200 mg sem coadministração de levodopa/inibidor DDC. Não há estudos
específicos sobre a farmacocinética de levodopa e de carbidopa em
pacientes com insuficiência renal. No entanto, um intervalo de dose
maior de Levodopa + Carbidopa + Entacapona (substância ativa) pode
ser considerado para pacientes que estejam fazendo diálise.

Doenças concomitantes

Levodopa + Carbidopa + Entacapona (substância ativa) deve ser
administrado com precaução aos pacientes com obstrução biliar,
doença hepática, doença cardiovascular ou pulmonar grave, asma
brônquica, doença renal ou endócrina.

Dados de segurança pré-clínicos

Dados pré-clínicos para levodopa, carbidopa e entacapona
testados isoladamente ou em combinação não revelaram risco especial
para humanos baseados nos estudos convencionais de segurança
farmacológica, toxicidade em dose repetida, genotoxicidade e
potencial carcinogênico. Em estudos de toxicidade em dose repetida
com entacapona, foi observada anemia muito provavelmente devido às
propriedades de quelação do ferro pela entacapona. Em relação à
toxicidade da entacapona na reprodução, a diminuição do peso do
feto e o desenvolvimento ósseo ligeiramente retardado foram
observados em coelhas tratadas com níveis de exposição sistêmica na
faixa terapêutica. A levodopa e combinações de carbidopa com
levodopa têm causado malformações no esqueleto e nas vísceras em
coelhos com todas as doses e proporções de carbidopa-levodopa
testados, que variaram de 10 vezes/5 vezes a dose máxima
recomendada em humanos de carbidopa-levodopa a 20 vezes/10 vezes a
dose máxima recomendada em humanos de carbidopalevodopa.

Houve uma redução do número de filhotes de ratos nascidos vivos
que receberam aproximadamente duas vezes a dose máxima recomendada
em humanos de carbidopa e aproximadamente cinco vezes a dose máxima
recomendada em humanos de levodopa durante a organogênese. Nenhum
efeito teratogênico foi observado em camundongos recebendo até 20
vezes a dose máxima recomendada em humanos de
carbidopa/levodopa.

Nos estudos de desenvolvimento embrio-fetal, a entacapona foi
administrada em animais prenhas através da organogênese a doses de
até 1000 mg/Kg/dia em ratos e 300 mg/Kg/dia em coelhos. As
incidências aumentadas da variação fetal foram evidentes em uma
ninhada de ratos tratados com a maior dose, na ausência de sinais
francos de toxicidade materna. A exposição plasmática do
medicamento na mãe (AUC) associada com esta dose foi
aproximadamente 34 vezes a exposição plasmática estimada em humanos
recebendo a dose diária máxima recomendada (DDMR) de 1600 mg. As
frequências aumentadas de abortos e absorção tardia/total e redução
do peso fetal foram observados na ninhada de coelhos tratados com
doses maternas tóxicas de 100 mg/kg/dia (AUCs plasmático 0,4 vezes
daqueles em humanos recebendo a DDMR) ou maiores. Não houve
evidências de teratogenicidade nestes estudos.

Entretanto, quando a entacapona foi administrada em ratas antes
do cruzamento e durante o início da gestação, um aumento da
incidência de anormalidades fetais dos olhos (macroftalmia,
microftalmia, anoftalmia) foi observado nas ninhadas tratadas com
doses de 160 mg/Kg/dia (AUCs plasmático 7 vezes daqueles em humanos
recebendo a DDMR) ou maiores, na ausência da toxicidade materna. A
administração de até 700 mg/Kg/dia (AUCS plasmático 28 vezes
daqueles em humanos recebendo a DDMR) em ratas durante o último
período da gestação e durante a lactação, não gerou evidência de
deficiência no desenvolvimento da prole.

Cuidados de Armazenamento do Stalevo

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

50/12,5/200 mg

Vermelho amarronzado, vermelho acinzentado, redondo.

100/25/200 mg

Vermelho amarronzado, vermelho acinzentado, oval.

150/37,5/200 mg

Vermelho amarronzado, vermelho acinzentado, oblongo.

200/50/200 mg

Vermelho escuro amarronzado, oval.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Stalevo

MS – 1.0068.0962

Farm. Resp.:

Flavia Regina Pegorer
CRF-SP 18.150

Importado por:

Novartis Biociências S.A.
Av. Prof. Vicente Rao, 90
São Paulo – SP
CNPJ: 56.994.502/0001-30
Indústria Brasileira

Fabricado por:

Orion Corporation
Espoo, Finlândia

Venda sob prescrição médica. Só pode ser vendido com
retenção da receita.

Stalevo, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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