Saphris

O Saphris está indicado no tratamento da esquizofrenia e dos
episódios de mania ou mistos associados ao transtorno bipolar do
tipo I.

A esquizofrenia é uma doença com sintomas tais como ouvir, ver
ou sentir coisas que não estão presentes, ter crenças erradas,
desconfianças incomuns, se tornar voltado para si mesmo, apresentar
comportamento ou fala incoerentes e redução da amplitude das
respostas emocionais.

As pessoas com essa doença podem também se sentir deprimidas,
ansiosas, culpadas ou tensas.

Os episódios de mania associados com o transtorno bipolar do
tipo I são uma condição com sintomas tais como sensação de
‘elevação’ do animo, de ter energia em excesso, necessitar de muito
menos sono do que o habitual, falar rapidamente, com muitas ideias
ao mesmo tempo e algumas vezes com irritabilidade intensa.

Como Saphris Funciona?

O Saphris é um medicamento antipsicótico que age no sistema
nervoso central e cuja ação se inicia dentro de meia até uma hora e
meia após a colocação do comprimido embaixo da língua.

Contraindicação do Saphris

Não use o Saphris se for alérgico (hipersensível) à asenapina ou
a quaisquer dos componentes da fórmula do produto.

Como usar o Saphris

O Saphris deve ser sempre tomado conforme as instruções de seu
médico ou farmacêutico.

Contate o seu médico ou farmacêutico em caso de dúvidas. A dose
usual do Saphris é de 1 comprimido de 5 ou 10 mg duas vezes ao
dia.

Retire o comprimido do blíster apenas imediatamente antes do
uso. Manuseie com as mãos secas. Não aperte o comprimido contra o
blíster. Não corte ou rasgue a embalagem. Puxe para trás a aba
colorida (Figura 1). Retire cuidadosamente o comprimido da
embalagem (Figura 2). Não quebre o comprimido.

Coloque-o embaixo da língua para garantir uma melhor absorção e
espere até que o comprimido dissolva completamente (Figura 3). O
comprimido dissolve na saliva dentro de segundos. Não engula ou
mastigue o comprimido. Não beba nem coma durante 10 minutos após
usar o comprimido.

Se você interromper o tratamento com o Saphris, os efeitos do
medicamento serão perdidos.

Não interrompa o tratamento com o Saphris, a menos que essa seja
a orientação do seu médico, pois os seus sintomas podem
reaparecer.

Se você tiver qualquer dúvida sobre o uso desse medicamento
contate o seu médico ou o farmacêutico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
Saphris?

Se você esquecer de tomar o Saphris não tome uma dose dobrada
para compensar a dose esquecida.

Se perder uma dose, tome a próxima no horário habitual. Se você
esquecer de tomar duas ou mais doses, contate o seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Saphris

Recomenda-se cuidado especial com o Saphris nas
seguintes condições:

• O Saphris não foi estudado em pacientes idosos com demência.
  Entretanto, esses pacientes, quando tratados com outros
  medicamentos semelhantes, podem apresentar um aumento do risco de
  derrame ou morte. O Saphris não é aprovado para o tratamento de
  pacientes idosos com demência e não é recomendado para uso por este
  grupo particular de pacientes;
• Nas fases iniciais do tratamento algumas pessoas podem
  desmaiar, especialmente ao levantar quando estão sentadas ou
  deitadas. Isso é mais provável de acontecer se você for idoso. Isso
  geralmente desaparece espontaneamente, mas se persistir consulte o
  seu médico.

Converse com seu médico imediatamente se você
tiver:

• Movimentos rítmicos involuntários da língua, boca ou face. A
  interrupção do Saphris pode ser necessária;
• Febre, rigidez muscular grave, sudorese ou um nível de
  consciência diminuído (sintomas de uma condição chamada “síndrome
  neuroléptica maligna”). Pode ser necessário um tratamento médico
  imediato.

Confira com o seu médico ou com o farmacêutico antes de
tomar o Saphris:

• Se foi diagnosticado com uma condição cujos sintomas incluem
  alta temperatura corporal e rigidez dos músculos (também conhecida
  como síndrome neuroléptica maligna);
• Se apresentou movimentos anormais da língua ou da face
  (discinesia tardia).

Você deve estar ciente de que as duas condições citadas
anteriormente podem ser causadas por esse tipo de medicamento.

• Se tem uma doença do coração ou faz tratamento para doença do
  coração que o torna propenso a apresentar pressão sanguínea
  baixa;
• Se é diabético ou apresenta tendência a ser diabético;
• Se tem epilepsia (convulsões);
• Se apresenta qualquer dificuldade para engolir (disfagia);
• Se tem problemas graves da função do fígado.

  (Se você tiver estes problemas, você não deve tomar o
  Saphris)

  ;

• Se apresenta dificuldade para controlar a temperatura central
  do corpo;
• Se tem pensamentos suicidas;
• Se apresenta nível aumentado do hormônio prolactina no sangue
  (hiperprolactinemia);
• Se tem reações alérgicas como inchaço do rosto, lábios, língua
  ou garganta, dificuldade para respirar, sensação de tontura e
  erupção cutânea.

Informe ao seu médico se você apresentar alguma dessas
condições, pois ele poderá ajustar a dose do Saphris ou monitorar o
seu estado clínico por algum tempo. Também contate o seu médico se
alguma dessas condições aparecer ou piorar enquanto estiver tomando
o Saphris.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Saphris

Assim como qualquer medicamento, o Saphris pode causar reações
adversas, embora nem todas as pessoas as apresentem.

Reação adversa muito comum (ocorre em mais de 1 usuário
em cada 10):

• Sonolência.

Reações adversas comuns (ocorrem em 1 a 10 usuários em
cada 100):

• Ganho de peso;
• Aumento do apetite;
•  “Preguiça”;
• Inquietação;
• Movimentos lentos e tremores;
• Contrações musculares lentas ou mantidas;
• Tontura;
• Alteração no paladar;
• Contrações musculares involuntárias;
• Sensação de dormência na língua ou boca;
• Fadiga;
• Aumento no nível de proteínas do fígado.

Reações adversas incomuns (ocorrem em 1 a 10 usuários em
cada 1.000):

• Episódios de fadiga;
• Convulsão;
• Movimentos musculares anormais (uma coleção de sintomas
  conhecidos como sintomas extrapiramidais [SEP] que podem incluir um
  ou mais dos seguintes: movimentos musculares anormais da língua ou
  mandíbula, contrações musculares lentas ou sustentadas, espasmos
  musculares, tremores, movimentos anormais dos olhos, contrações
  musculares involuntárias, movimentos lentos ou inquietação);
• Problemas de fala;
• Batimentos rápidos ou anormalmente lentos do coração;
• Bloqueio cardíaco médio;
• Pressão sanguínea baixa ao se levantar;
• Formigamento da língua ou na boca;
• Língua inchada ou dolorida;
• Dificuldade para engolir.

Reações adversas raras (ocorrem em 1 a 10 usuários em
cada 10.000):

• Síndrome neuroléptica maligna (confusão, perda ou redução da
  consciência, febre alta e rigidez muscular grave);
• Dificuldade de focar com os olhos.

Reações adversas com frequência
desconhecida:

• Reações alérgicas como inchaço do rosto, lábios, língua ou
  garganta e dificuldade para respirar;
• Úlceras na boca e dor na boca;
• Aumento da saliva (baba);
• Ansiedade.

Se alguma dessas reações adversas se tornar grave, ou se você
notar qualquer efeito indesejável que não esteja mencionado nesta
bula, informe ao seu médico ou farmacêutico.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo
que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos
adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu
médico ou cirurgião-dentista.

População Especial do Saphris

Gravidez e lactação:

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Peça orientação ao seu médico ou farmacêutico antes de tomar
qualquer medicamento.

Não tome o Saphris se estiver grávida, a menos que o seu médico
tenha recomendado o uso desse medicamento. Se você estiver tomando
o Saphris e ficar grávida, ou se pretender engravidar, pergunte
imediatamente ao seu médico se você pode continuar o tratamento com
o Saphris.

Os seguintes sintomas podem ocorrer em bebês recém-nascidos, de
mães que usaram antipsicóticos no último trimestre (últimos três
meses de gravidez): tremor, rigidez muscular e/ou fraqueza,
sonolência, agitação, problemas de respiração e dificuldade de
alimentação. Se seu bebê desenvolver qualquer um destes sintomas
você pode precisar contatar o seu médico. Não amamente durante o
tratamento com o Saphris.

Crianças e adolescentes:

O uso do Saphris por indivíduos com idade abaixo de 18 anos não
é recomendado pela falta de informações sobre sua segurança e
eficácia neste grupo de idade.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir e operar
máquinas:

O Saphris pode afetar o seu estado de alerta ou a sua
concentração. Certifique-se que estas habilidades não estão
afetadas antes de dirigir ou operar máquinas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Composição do Saphris

Cada comprimido sublingual de 5
mg contém:

Asenapina 5 mg*.

*Correspondente a 7,03 mg de maleato de asenapina.

Cada comprimido sublingual de
10 mg contém:

Asenapina 10 mg**.

**Correspondente a 14,06 mg de maleato de asenapina.

Excipientes:

gelatina e manitol.

Superdosagem do Saphris

Se você tomar um número excessivo de comprimidos do Saphris
contate um médico imediatamente, pois pode ocorrer agitação e
confusão mental.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Saphris

Considerando os efeitos primários da asenapina sobre o sistema
nervoso central, recomenda-se cautela quando o produto é
administrado em combinação com outros fármacos de ação central. Os
pacientes devem ser advertidos a evitar o uso de bebidas alcoólicas
durante o tratamento com o Maleato de Asenapina (substância
ativa).

Potencial para outros medicamentos afetarem o Maleato de
Asenapina (substância ativa)

A asenapina é eliminada principalmente por glicuronidação direta
pela UGT1A4 e metabolismo oxidativo pelas isoenzimas do sistema
citocromo P450 (predominantemente CYP1A2). Foram estudados os
efeitos potenciais dos inibidores e um indutor de várias dessas
vias enzimáticas sobre a farmacocinética da asenapina
especificamente fluvoxamina (inibidor da CYP1A2), paroxetina
(inibidor CYP2D6), imipramina (inibidor CYP1A2/2C19/3A4),
cimetidina (inibidor CYP3A4/2D6/1A2), carbamazepina (indutor
CYP3A4/1A2) e valproato (inibidor UGT). Exceto para a fluvoxamina,
nenhuma das interações resultou em alterações clinicamente
significativas na farmacocinética da asenapina. Durante a
administração combinada com uma dose única de 5 mg de asenapina,
fluvoxamina 25 mg 2x/dia resultou num aumento de 29% na AUC da
asenapina. Seria esperado que a dose terapêutica total de
fluvoxamina produzisse um aumento ainda maior nas concentrações
plasmáticas de asenapina. Portanto, a co-administração de asenapina
e fluvoxamina deve ser abordada com cautela.

Potencial para o Maleato de Asenapina (substância ativa)
afetar outros medicamentos

Devido ao seu antagonismo alfa1-adrenérgico, com potencial para
induzir hipotensão ortostática, o Maleato de Asenapina (substância
ativa) pode aumentar os efeitos de alguns agentes
anti-hipertensivos.

Estudos in vitro indicam que a asenapina pode
inibir fracamente a CYP2D6. Estudos clínicos de interação
medicamentosa que investigaram os efeitos de inibição da CYP2D6
pela asenapina demonstraram os seguintes resultados

Após a administração concomitante do dextrometorfano e da
asenapina a voluntários saudáveis, foi medida a proporção de
dextrorfano/dextrometorfano (DX/DM) como marcador da atividade
CYP2D6. Indicativo de inibição da CYP2D6, o tratamento com a
asenapina na dose de 5 mg 2x/dia resultou em uma diminuição
fracionada na proporção DX/DM para 0,43. No mesmo estudo, o
tratamento com a paroxetina na dose de 20 mg/dia diminuiu a
proporção DX/DM para 0,032.

Em um estudo separado, a administração concomitante de dose
única de 75 mg de imipramina com uma dose única de 5 mg da
asenapina não afetou as concentrações plasmáticas do metabólito
desipramina (um substrato da CYP2D6).

A administração concomitante de uma dose única de 20 mg da
paroxetina (um substrato e inibidor da CYP2D6) durante o tratamento
com 5 mg 2x/dia da asenapina a 15 voluntários saudáveis do sexo
masculino resultou em um aumento de quase duas vezes na exposição à
paroxetina.

In vivo, a asenapina parece ser, no máximo, uma
inibidora fraca da enzima CYP2D6. Porém, a asenapina pode aumentar
os efeitos inibidores da paroxetina sobre seu próprio metabolismo.
Portanto, o Maleato de Asenapina (substância ativa) deve ser
administrado com cautela em associação a drogas que sejam ao mesmo
tempo substratos e inibidoras da enzima CYP2D6.

Interação Alimentícia do Saphris

Os pacientes devem ser advertidos a evitar o uso de bebidas
alcoólicas durante o tratamento com o Maleato de Asenapina
(substância ativa).

Ação da Substância Saphris

Resultados de eficácia

Eficácia Clínica na Esquizofrenia

A eficácia clínica da asenapina no tratamento da esquizofrenia
aguda foi avaliada em três estudos de doses-fixas e um de
dose-flexível, todos de curto prazo (6 semanas), randomizados,
duplo-cegos, controlados com placebo e substância ativa, em
pacientes com critérios diagnósticos para esquizofrenia conforme o
DSM IV e que apresentavam exacerbação aguda da doença (veja
abaixo). Os pacientes eram elegíveis para participar do estudo se
tivessem respondido anteriormente a um medicamento antipsicótico
diferente da clozapina. Portanto, não há dados nesses estudos de
pacientes sem história de tratamento. Além disso, em três dos
estudos, os pacientes não eram elegíveis se tivessem usado a
clozapina no prazo de 12 semanas antes do recrutamento.

Em dois dos estudos a asenapina demonstrou ter eficácia superior
ao placebo na medida de eficácia primária. A principal escala de
avaliação de eficácia utilizada nos estudos foi a Escala da
Síndrome Positiva e Negativa (PANSS = Positive and Negative
Syndrome Scale), que avalia os sintomas de esquizofrenia.
As medidas de eficácia secundária incluíram as subescalas da PANSS
(subescalas positiva, negativa e de psicopatologia geral da PANSS),
as subescalas da PANSS baseadas na análise dos fatores de Marder e
as escalas de Impressão Clínica Global (CGI – Clinical Global
Impression). No terceiro estudo, a asenapina não foi superior
ao placebo na medida de eficácia primária apesar do controle ativo
ter sido superior ao placebo. No quarto estudo, nem a asenapina nem
o controle ativo foram superiores ao placebo na medida de eficácia
primária.

Em um estudo de 6 semanas (n = 174), que comparou a
asenapina (5 mg, 2x/dia) e a risperidona (3 mg, 2x/dia) ao placebo,
a asenapina 5 mg 2x/dia foi superior ao placebo na pontuação total
da PANSS, nas pontuações de psicopatologia geral da PANSS, nas
pontuações dos fatores de Marder da PANSS positivo, pensamento
desorganizado e ansiedade/depressão e na pontuação da CGI-S (CGI-S
= Clinical Global Improvement – Severity). As
estimativas por ponto [IC 95%] para a mudança do início até o final
do estudo na pontuação total da PANSS pela análise LOCF foram de
-14,37 [-19,47, -9,27] para a asenapina 5 mg 2x/dia, e -4,64
[-9,64, -0,35] para o placebo.

Em um outro estudo de 6 semanas (n = 448), que comparou
duas doses fixas da asenapina (5 e 10 mg 2x/dia) e o haloperidol (4
mg 2x/dia) com o placebo, a asenapina 5 mg 2x/dia foi superior ao
placebo na pontuação total da PANSS, nas subescalas positiva,
negativa e de psicopatologia geral da PANSS, nos fatores de Marder
da PANSS positivo, pensamento desorganizado e ansiedade/depressão e
na pontuação da CGI-S. A asenapina 10 mg 2x/dia foi superior ao
placebo na pontuação total da PANSS (MMRM), na subescala positiva
da PANSS, no fator positivo de Marder da PANSS e na CGI-S. As
estimativas por ponto [IC 95%] para a mudança do início até o final
do estudo na pontuação total da PANSS pela análise LOCF foram de
-16,22 [-19,48, -12,97] para a asenapina 5 mg 2x/dia, -14,86
[-18,17, -11,54] para a asenapina 10 mg 2x/dia e -10,74 [-13,82,
-7,67] para o placebo.

Em um estudo de 6 semanas (n = 386), que comparou duas doses
fixas da asenapina (5 e 10 mg 2x/dia) e a olanzapina (15 mg 1x/dia)
com o placebo, a asenapina não foi superior ao placebo na medida
primária de eficácia (alteração na pontuação total da PANSS em
relação ao início). O controle ativo foi, entretanto, superior ao
placebo. Portanto, o estudo foi considerado negativo. As
estimativas por ponto [IC 95%] para a alteração dos valores
iniciais até o final do estudo na pontuação total da PANSS pela
análise LOCF foram de -14,51 [-17,64, -11,39] para a asenapina 5 mg
2x/dia, -13,44 [-16,64, -10,23] para a asenapina 10 mg 2x/dia e
-11,14 [-14,36, -7,92] para o placebo.

Em um estudo de 6 semanas (n = 259), que comparou doses
flexíveis da asenapina (5 a 10 mg 2x/dia) e da olanzapina (10 a 20
mg 1x/dia) com o placebo, nem a asenapina nem o controle ativo
(olanzapina) foram superiores ao placebo na medida de eficácia
primária, a alteração da pontuação total da PANSS em relação ao
início. Este estudo foi, portanto, considerado como falho.

A manutenção da eficácia foi demonstrada em um estudo3 de
prevenção de recaídas. O estudo de prevenção de recaídas foi
multinacional e multicêntrico, randomizado, controlado por placebo,
duplo-cego, desenhado para avaliar a eficácia e a segurança da
asenapina de administração sublingual (5 ou 10 mg 2x/dia) em
relação ao placebo na prevenção de recaídas em pacientes com
esquizofrenia previamente estáveis. Um total de 700 pacientes
participou do tratamento na fase aberta com a asenapina por até 26
semanas. Desses, um total de 386 pacientes preencheram os critérios
de estabilização com a asenapina e foram randomizados para
tratamento na fase duplo-cega, controlada por placebo, de 26
semanas. A asenapina foi estatisticamente mais eficaz que o placebo
na prevenção de recaídas, como medido pela medida de eficácia
primária do estudo, as curvas de Kaplan-Meier. Ao final de 26
semanas, 47% dos pacientes tratados com o placebo recaíram em
comparação com apenas 12% dos pacientes tratados com a asenapina (p
lt; 0,0001). Neste estudo, aproximadamente 80% dos pacientes foram
mantidos com a dose de 10 mg 2x/dia.

Eficácia Clínica no Transtorno Bipolar Tipo
I

Foram realizados dois estudos clínicos4,5, desenhados de forma
semelhante, ambos com 3 semanas, randomizados, duplo-cegos, em
monoterapia, controlados por substância ativa (olanzapina) e
placebo, que envolveram 489 e 488 pacientes, respectivamente, com
episódios agudos de mania ou mistos associados ao transtorno
bipolar tipo I, com ou sem sintomas psicóticos. Nestes estudos, a
asenapina, demonstrou eficácia superior ao placebo na redução dos
sintomas maníacos ao final de 3 semanas na medida de eficácia
primária, a mudança na pontuação total na Escala de Young
de Avaliação da Mania (YMRS = Young-Mania Rating Scale).
As estimativas por ponto [IC 95%] em relação ao início, dados LOCF,
foram de -11,5 [- 13, -10] para a asenapina versus -7,8
[-10, -5,6] para o placebo e -10,8 [-12,3, -9,3] para a asenapina
versus -5,5 [-7,5, -3,5] para o placebo). Uma diferença
estatisticamente significativa entre a asenapina e o placebo já foi
observada a partir do 2o dia. Além disso, a manutenção deste efeito
clínico foi demonstrada em um estudo clínico de extensão de 9
semanas de duração.

Em um outro estudo6 de 12 semanas de duração, controlado por
placebo, avaliou-se a eficácia do tratamento adjuntivo com a
asenapina em 326 pacientes com episódios de mania ou mistos
associados ao transtorno bipolar tipo I, com ou sem sintomas
psicóticos, que eram parcialmente nãoresponsivos ao tratamento de
monoterapia com o lítio ou com o valproato em níveis séricos
terapêuticos e em tratamento por 2 semanas. Neste estudo, a
asenapina ou o placebo como terapia adjuvante associados ao lítio
ou ao valproato resultou em eficácia superior a monoterapia com
lítio ou valproato na semana 3 (pontuação estimada [IC 95%] de
mudança da base ao desfecho em YRMS, usados análise LOCF -10.3
[-11,9, -8,8] para a asenapina e -7,9 [- 9,4, -6,4] para o placebo
na semana 12 (-12,7 [-14,5, -10,9] para a asenapina e -9,3 [-11,8,
-7,6] para o placebo na redução dos sintomas de mania.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico:

Antipsicóticos.

Código ATC:

N05A H05.

Estrutura química:

Molécula tetracíclica.

Mecanismo de ação

Assim como para outros agentes eficazes no tratamento da
esquizofrenia e transtorno bipolar, o mecanismo de ação da
asenapina não é totalmente conhecido. Entretanto, com base no seu
perfil de ligação a receptores, foi proposto que a eficácia da
asenapina seja mediada pela combinação de uma atividade antagonista
sobre os receptores D2 e 5-HT2A. A asenapina exibe uma afinidade
elevada para os receptores de serotonina 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A,
5-HT2B, 5- HT2C, 5-HT5, 5-HT6, e 5-HT7, receptores de dopamina D2,
D3, D4 e D1, receptores α1 e α2- adrenérgicos e receptores H1 da
histamina, e afinidade moderada para receptores H2. Em ensaios
in vitro, a asenapina atua como um antagonista destes
receptores. A asenapina não tem afinidade considerável com os
receptores muscarínicos colinérgicos.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após administração sublingual, a asenapina é rapidamente
absorvida, com concentrações plasmáticas de pico dentro de 30 a 90
minutos. A biodisponibilidade absoluta da asenapina sublingual de 5
mg é de 35%. Quando a asenapina é deglutida, a biodisponibilidade
absoluta é baixa (lt; 2% com a formulação de comprimido oral). A
ingestão de água alguns minutos (2 ou 5) após a administração da
asenapina resultou em uma diminuição (19% e 10%, respectivamente)
na exposição à asenapina. Portanto, a ingestão de alimentos ou
bebidas deve ser evitada por 10 minutos após a administração
sublingual.

Distribuição

A asenapina é rapidamente distribuída e apresenta um grande
volume de distribuição (aproximadamente 1700 L ou 20-25 L/Kg) o que
indica uma extensa distribuição extravascular. A asenapina
apresenta uma alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas (95%),
o que inclui a albumina e a alfa1-glicoproteína ácida.

Metabolismo

A asenapina é extensamente metabolizada. As principais vias
metabólicas para a asenapina são a glicuronidação direta (mediada
por UGT1A4), oxidação mediada pelo citocromo P450 (principalmente
CYP1A2, com contribuições da 2D6 e 3A4) e desmetilação. Em um
estudo in vivo em humanos com a asenapina marcada
radioativamente, a substância relacionada com a droga predominante
no plasma foi o N+-glucoronídeo da asenapina; outras substâncias
incluíram a N-desmetilasenapina, N-desmetil-N-carbomoilglucoronídeo
da asenapina e asenapina inalterada em quantidades menores. A
atividade do Maleato de Asenapina (substância ativa) se deve
principalmente à droga mãe.

A asenapina é uma inibidora fraca da CYP2D6 e não causa indução
das atividades da CYP1A2 ou CYP3A4 em culturas de hepatócitos
humanos. A administração concomitante da asenapina com conhecidos
inibidores, indutores ou substratos dessas vias metabólicas foi
avaliada em uma série de estudos de interações.

Eliminação

Maleato de Asenapina (substância ativa) é uma droga de depuração
elevada, com depuração de 52 L/h após administração intravenosa. Em
estudo de balanço de massas, a maior parte da radioatividade da
dose foi recuperada na urina (cerca de 50%) e fezes (cerca de 40%),
sendo que apenas uma pequena quantidade (5-16%) foi excretada sob a
forma inalterada nas fezes. Após uma fase de distribuição inicial
mais rápida, a meia-vida terminal da asenapina é de aproximadamente
24 h.

Linearidade/não-linearidade

O aumento da dose de 5 para 10 mg 2x/dia (um aumento de duas
vezes) resulta em aumentos menores que os lineares (1,7 vezes),
tanto na extensão da exposição quanto na concentração máxima. O
aumento menor do que o proporcional na C_max e AUC (área
sob a curva) com a dose pode estar atribuído a limitações da
capacidade de absorção da mucosa oral após a administração
sublingual.

Durante a administração 2x/dia, o estado de equilíbrio é
atingido em 3 dias. De modo geral, a farmacocinética da asenapina
no estado de equilíbrio é semelhante àquela após dose única.

Farmacocinética em populações especiais

Pacientes com insuficiência hepática

A farmacocinética da asenapina foi semelhante nos indivíduos com
insuficiência hepática leve (Child-Pugh A) ou moderada
(Child-Pugh B), em comparação com indivíduos com função
hepática normal. Em indivíduos com insuficiência hepática grave
(Child-Pugh C) foi observado um aumento de 7 vezes da
exposição à asenapina.

Pacientes com insuficiência renal

A farmacocinética da asenapina após dose única de 5 mg foi
semelhante entre os indivíduos com diferentes graus de
insuficiência renal e com função renal normal.

Pacientes idosos

Em pacientes idosos com psicose, a exposição à asenapina foi em
média 40% maior comparado com adultos.

Adolescentes

Para doses de 5 mg 2x/dia, em pacientes adolescentes (12 a 17
anos), a farmacocinética da asenapina é semelhante àquela observada
em adultos. Em adolescentes, a dose de 10 mg 2x/dia não resultou em
aumento da exposição à asenapina em comparação com 5 mg 2x/dia.

Diferenças quanto ao sexo

Em uma análise de farmacocinética da população, não foram
encontradas influências relevantes do sexo sobre a farmacocinética
da asenapina.

Raça

Não foram observadas diferenças significativas na
farmacocinética da asenapina com relação à raça.

Tabagismo

Uma análise de farmacocinética da população indicou que o
tabagismo, que é indutor da CYP1A2, não interfere na depuração da
asenapina. Em um estudo específico, fumar concomitantemente à
administração de uma dose única sublingual de 5 mg não afetou a
farmacocinética da asenapina.

Dados pré-clínicos de segurança

Com base em estudos convencionais de farmacologia de segurança,
os dados não clínicos não evidenciaram riscos especiais para
humanos. Estudos de toxicidade de doses repetidas em ratos e cães
mostraram, principalmente, efeitos farmacológicos limitantes da
dose, tais como sedação. Além disso, foram observados efeitos
mediados pela prolactina sobre as glândulas mamárias e alterações
no ciclo estral. Em cães, doses orais elevadas resultaram em
hepatotoxicidade que não foi observada após administração
intravenosa crônica. A asenapina apresenta alguma afinidade pelos
tecidos contendo melanina, entretanto, quando testada in
vitro, não apresentou fototoxicidade. Além disso, o exame
histopatológico dos olhos de cães tratados cronicamente com
asenapina não revelou qualquer sinal de toxicidade ocular,
demonstrando a ausência de risco fototóxico.

A asenapina não foi genotóxica em uma bateria de testes. Em
estudos de carcinogenicidade subcutânea em ratos e camundongos, não
foram observados aumentos na incidência de tumores. Em estudos não
clínicos foram observados efeitos apenas em exposições consideradas
suficientemente excessivas em relação à exposição máxima em
humanos, indicando pouca relevância para o uso clínico.

A asenapina não causou danos à fertilidade em ratos e não foi
teratogênica em ratos e coelhos. Foi encontrada embriotoxicidade em
estudos de toxicologia da reprodução utilizando ratos e coelhos. A
asenapina causou leve toxicidade materna e discreto atraso no
desenvolvimento do esqueleto fetal. Após administração oral a
coelhas prenhes durante o período de organogênese, a asenapina
afetou adversamente o peso corporal com a dose mais elevada de 15
mg/kg, duas vezes ao dia. Nessa dose, o peso corporal fetal
diminuiu. Quando a asenapina foi administrada por via intravenosa
em coelhas prenhes, não foram observados sinais de
embriotoxicidade.

Em ratos, foi observada embriotoxicidade (perda pós-implantação
aumentada, peso fetal diminuído e atraso na ossificação) após
administração oral ou intravenosa durante a organogênese ou durante
toda a gestação. Foi observado aumento da mortalidade neonatal
entre as crias de ratas tratadas durante a gestação e a lactação.
Em um estudo de criação cruzada concluiu-se que as perdas peri e
pós-natais induzidas pela asenapina são causadas mais pelas
alterações dos filhotes do que pelo comportamento de amamentação
alterado das mães.

Cuidados de Armazenamento do Saphris

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30^oC).
Proteger da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Características organolépticas

Saphris 5 mg:

Os comprimidos sublinguais do Saphris são redondos, de cor
branca ou esbranquiçada, marcados em um dos lados com “5”.

Saphris 10 mg:

Os comprimidos sublinguais do Saphris são redondos, de cor
branca ou esbranquiçada, marcados em um dos lados com “10”.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Dizeres Legais do Saphris

MS 1.0171.0188

Farm. Resp.:

Cristina Matushima
CRF-SP no 35.496.

Registrado e importado por:

Schering-Plough Indústria Farmacêutica Ltda.
Rua João Alfredo, 353
São Paulo – SP
CNPJ 03.560.974/0001-18
Brasil.

Fabricado por:

Catalent UK Swindon Zydis Limited
Swindon, Reino Unido.

Embalado por:

Organon (Ireland) Ltd.
Swords, Irlanda.

Comercializado por:

Lundbeck Brasil Ltda.

Venda sob prescrição médica.

Só pode ser vendido com retenção da
receita.

Saphris, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.