Pular para o conteúdo

Ribomustin

Contraindicação do Ribomustin

  • Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer excipiente
    da fórmula;
  • Durante a amamentação;
  • Insuficiência hepática moderada (AST ou ALT 2,5 a 10 x LSN e
    bilirrubina total 1,5 a 3 x LSN) e grave (bilirrubina sérica gt;
    3,0 mg/dL);
  • Pacientes com depuração de creatinina lt; 40 mL/min;
  • Icterícia;
  • Supressão grave da medula óssea e alterações graves na contagem
    de células sanguíneas (contagem de leucócitos lt; 3.000/μL e de
    plaquetas lt; 75.000/μL);
  • Cirurgia de grande porte menos de 30 dias antes do início do
    tratamento;
  • Infecções envolvendo especialmente leucocitopenia;
  • Vacinação contra a febre amarela 6 meses antes ou 6 meses após
    o tratamento com Bendamustina (substância ativa).

Como usar o Ribomustin

Ao manusear o Bendamustina (substância ativa), usar luvas e
roupas de proteção para evitar a inalação ou o contato com a pele
ou mucosas. As partes do corpo contaminadas devem ser lavadas
cuidadosamente com água e sabão, os olhos devem ser lavados com
solução salina fisiológica. Se possível, recomenda-se trabalhar em
bancadas especiais de segurança (fluxo laminar) com lâmina
descartável absorvente, impermeável a líquidos.

Gestantes não devem manusear o produto.

O pó liofilizado para solução injetável para infusão deve ser
reconstituído com água para injetáveis, diluído em solução de
cloreto de sódio 0,9% (9 mg/mL) e administrado por infusão
intravenosa. Devem ser usadas técnicas de assepsia.

Reconstituição

Reconstituir cada frasco-ampola de Bendamustina (substância
ativa) contendo 25 mg de cloridrato de Bendamustina (substância
ativa) com 10 mL de água para injetáveis e agitar.

Reconstituir cada frasco-ampola de Bendamustina (substância
ativa) contendo 100 mg de cloridrato de Bendamustina (substância
ativa) com 40 mL de água para injetáveis e agitar.

O pó liofilizado reconstituído contém 2,5 mg de cloridrato de
Bendamustina (substância ativa) por mL e é uma solução incolor
límpida.

Diluição

Assim que uma solução límpida for obtida (em geral depois de
5-10 minutos), diluir a dose total recomendada de Bendamustina
(substância ativa) imediatamente em solução de cloreto de sódio
0,9% para produzir um volume final de aproximadamente 500 mL.

Bendamustina (substância ativa) deve ser diluído somente em
cloreto de sódio 0,9%. Não usar nenhuma outra solução injetável
para diluir o medicamento.

Administração

A solução é administrada por infusão intravenosa durante 30 a 60
minutos.

Os frascos-ampola são de uso único.

O produto não utilizado ou a sobra do produto deve ser
descartado de acordo com os requisitos apropriados.

Posologia do Bendamustina


Indicação

Posologia

Leucemia linfocítica crônica (LLC)

100 mg/m2 nos dias 1 e 2 de
um ciclo de 28 dias, até no máximo 6 ciclos

O tratamento deve ser interrompido ou adiado se os valores de
leucócitos e/ou plaquetas caírem para lt; 3.000/μL ou lt;
75.000/μL, respectivamente. O tratamento pode ser continuado depois
que a contagem de leucócitos aumentar para gt; 4.000/μL e de
plaquetas para gt; 100.000/μL.

O valor mais baixo (Nadir) de leucócitos e plaquetas é alcançado
depois de 14-20 dias, com regeneração depois de 3-5 semanas.
Durante os intervalos livres de tratamento, o monitoramento
rigoroso das contagens sanguíneas é recomendado.

No caso de toxicidade não hematológica, as reduções da dose
devem ser baseadas no pior grau dos critérios comuns de toxicidade
(CTC) no ciclo anterior. Uma redução de 50% da dose é recomendada
no caso de toxicidade grau 3. A interrupção do tratamento é
recomendada no caso de toxicidade de grau 4.

Se o paciente necessitar de modificação da dose, a dose reduzida
calculada individualmente deve ser administrada no dia 1 e 2 do
respectivo ciclo de tratamento.

Insuficiência hepática

Com base nos dados de farmacocinética, não é necessário ajustar
a dose em pacientes com insuficiência hepática leve (bilirrubina
sérica lt; 1,2 mg/dL). Não há dados disponíveis em pacientes com
insuficiência hepática grave (bilirrubina sérica gt; 3,0
mg/dL).

Recomenda-se cautela no tratamento de pacientes com
insuficiência hepática leve. Bendamustina (substância ativa) não
deve ser usado em pacientes com insuficiência hepática moderada
(AST ou ALT 2,5 a 10 x LSN e bilirrubina total 1,5 a 3 x LSN) e
grave (bilirrubina total gt; 3 x LSN).

Insuficiência renal

A experiência em pacientes com insuficiência renal grave é
limitada. Recomenda-se cautela no tratamento de pacientes com
insuficiência renal leve a moderada.

Bendamustina (substância ativa) não deve ser usado em pacientes
com depuração de creatinina lt; 40 mL/min.

Pacientes pediátricos

Como há dados limitados, a segurança e eficácia da Bendamustina
(substância ativa) em pacientes pediátricos não foram
estabelecidas.

Pacientes idosos

Não há evidências de que ajustes da dose sejam necessários em
pacientes idosos.

A taxa de resposta global para pacientes mais novos que 65 anos
de idade foi 70% (n=82) para Bendamustina (substância ativa) e 30%
(n=69) para clorambucil. A taxa de reposta global para pacientes de
65 anos ou mais foi 47% (n=71) para Bendamustina (substância ativa)
e 22% (n=79) para clorambucil.

Em pacientes mais novos que 65 anos de idades, a sobrevida livre
de progressão mediana foi 19 meses no grupo de Bendamustina
(substância ativa) e 8 meses no grupo de clorambucil. Em pacientes
com 65 anos ou mais, a sobrevida livre de progressão mediana foi 12
meses no grupo de Bendamustina (substância ativa) e 8 meses no
grupo de clorambucil.

Precauções do Ribomustin

Mielossupressão

Os pacientes tratados com o cloridrato de Bendamustina
(substância ativa) podem apresentar mielossupressão (falência da
medula óssea). No evento de mielossupressão relacionada ao
tratamento, os leucócitos (incluindo os neutrófilos), as plaquetas,
a hemoglobina, devem ser monitorados e reavaliados antes do início
do próximo ciclo de tratamento.

Antes do início do próximo ciclo de terapia, os seguintes
parâmetros são recomendados leucócitos gt; 4.000/μL e/ou
plaquetas gt; 100.000/μL.

Mielossupressão relacionada ao tratamento pode requerer um
ajuste de dose e/ou atraso na dose.

Bendamustina (substância ativa) não deve ser usado durante
supressão severa da medula óssea e alterações severas das contagens
sanguíneas.

Infecções

Infecção, incluindo pneumonia e sepse, foi relatada. Em casos
raros, a infecção estava associada com hospitalização, choque
séptico e óbito. Pacientes com mielossupressão depois do tratamento
com o cloridrato de Bendamustina (substância ativa) são mais
susceptíveis às infecções. Pacientes com mielossupressão após o
tratamento com Bendamustina (substância ativa) devem ser
aconselhados a entrar em contato com o médico se tiveram sinais ou
sintomas de infecção, incluindo febre ou sintomas
respiratórios.

Reações cutâneas

Várias reações de pele foram relatadas. Estes eventos incluíram
erupção cutânea, reações cutâneas tóxicas e exantema bolhoso.
Alguns eventos ocorreram quando o cloridrato de Bendamustina
(substância ativa) foi administrado em combinação com outros
agentes antineoplásicos, de forma que a relação precisa é incerta.
Ao ocorrer reações cutâneas, elas podem ser progressivas e de maior
gravidade com tratamentos adicionais; por isso, pacientes com
reações cutâneas devem ser monitorados de perto. Se as reações
cutâneas forem severas ou progressivas, Bendamustina (substância
ativa) deve ser interrompido ou descontinuado.

Para reações cutâneas graves, o tratamento deve ser
descontinuado se houver suspeita de relação com o cloridrato de
Bendamustina (substância ativa). Casos de síndrome de
Stevens-Johnson e Necrólise Epidérmica Tóxica foram reportados
quando Bendamustina (substância ativa) foi administrada
concomitantemente com alopurinol e outros medicamentos conhecidos
por causar essas síndromes.

Pacientes com distúrbios cardíacos

Durante o tratamento com o cloridrato de Bendamustina
(substância ativa), a concentração de potássio sérico deve ser
monitorada cuidadosamente e suplementação de potássio deve ser
administrada quando K+ lt; 3,5 mEq/L, e uma avaliação por ECG deve
ser realizada.

Foram relatados casos fatais de infarto do miocárdio e
insuficiência cardíaca com o tratamento com Bendamustina
(substância ativa), além do risco de arritmias cardíacas associadas
à fibrilação atrial.

Náusea/vômito

Um antiemético pode ser administrado para o tratamento
sintomático da náusea e do vômito.

Síndrome da lise tumoral

Síndrome da lise tumoral associada ao tratamento com
Bendamustina (substância ativa) foi relatada em pacientes em
estudos clínicos. O início tende a ocorrer dentro de 48 horas após
a primeira dose de Bendamustina (substância ativa) e, sem
intervenção, pode levar à insuficiência renal aguda e ao óbito.

Medidas preventivas incluem estado adequado da volemia,
monitoramento rigoroso da química sanguínea, particularmente dos
níveis de potássio e ácido úrico. O uso de alopurinol durante a
primeira e a segunda semana de tratamento com Bendamustina
(substância ativa) pode ser considerado, mas não necessariamente
como padrão.

Anafilaxia

Reações à infusão do cloridrato de Bendamustina (substância
ativa) ocorreram frequentemente nos estudos clínicos. Os sintomas
são, em geral, leves e incluem febre, calafrios, prurido e erupção
cutânea. Em raras ocasiões, ocorreram reações anafiláticas e
anafilactoides graves. Os pacientes devem ser questionados sobre
sintomas sugestivos de reações à infusão depois do primeiro ciclo
de tratamento.

Medidas para evitar reações graves, incluindo administração de
anti-histamínicos, antipiréticos e corticosteroides, devem ser
consideradas em ciclos subsequentes em pacientes que apresentaram
reações à infusão anteriormente.

Os pacientes que apresentaram reações do tipo alérgica de grau 3
ou pior não receberam a medicação novamente.

Contracepção

O cloridrato de Bendamustina (substância ativa) é teratogênico e
mutagênico.

As mulheres não devem ficar grávidas durante o tratamento.

Mulheres férteis devem usar medidas contraceptivas altamente
eficazes enquanto estiverem sob tratamento com Bendamustina
(substância ativa). Aquelas que utilizam métodos hormonais de
controle de natalidade, devem adicionar um método de barreira. Não
existem estudos de interação de Bendamustina (substância ativa) com
contraceptivos hormonais.

Os pacientes homens não devem ter filhos durante e até 6 meses
após o tratamento. É aconselhável procurar orientações sobre
conservação do sêmen antes do tratamento com Bendamustina
(substância ativa) devido a uma possível infertilidade
irreversível.

Extravasamento

Em caso de extravasamento a administração deve ser interrompida
imediatamente. A agulha deve ser removida depois de uma pequena
aspiração. Depois disso, a área afetada do tecido deve ser
resfriada. O braço deve ser elevado. Tratamentos adicionais, como o
uso de corticosteroides, não apresentam benefício claro.

Outras neoplasias

Há relatos de tumores secundários, incluindo síndrome
mielodisplásica, distúrbios mieloproliferativos, leucemia mieloide
aguda e carcinomas brônquicos. A associação com a terapia com
Bendamustina (substância ativa) não foi determinada.

Reativação de Hepatite B

Reativação do vírus da Hepatite B, incluindo Hepatite B e
desfecho fatal foram reportados.

Os pacientes devem receber medidas apropriadas para detecção de
infecção por Hepatite B antes da administração de Bendamustina
(substância ativa), a função hepática e marcadores de Hepatite B
devem ser monitorados regularmente e medicação apropriada e/ou
profilaxia deve ser usada para prevenir a reativação do vírus da
hepatite B.

Informação pré-clínica

Reações adversas não observadas em estudos clínicos, mas
observadas em animais em níveis de exposição semelhantes aos níveis
de exposição clínica e com possível relevância para o uso clínico,
foram as seguintes:

  • Investigações histológicas em cães mostraram hiperemia da
    mucosa e hemorragia no trato gastrointestinal, visíveis
    macroscopicamente. As investigações microscópicas mostraram
    alterações extensas do tecido linfático, indicando imunossupressão
    e alterações tubulares dos rins e testículos, assim como alterações
    necróticas e atróficas do epitélio prostático.
  • Estudos em animais mostraram que a Bendamustina (substância
    ativa) é embriotóxica e teratogênica.
  • A Bendamustina (substância ativa) induz aberrações
    cromossômicas e é mutagênica in vivo, assim como in
    vitro
    .
  • A Bendamustina (substância ativa) é carcinogênica em estudos de
    longo prazo em fêmeas de camundongos.

Insuficiência hepática

Com base nos dados de farmacocinética, não é necessário ajustar
a dose em pacientes com insuficiência hepática leve (bilirrubina
sérica lt; 1,2 mg/dL).

Não há dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática
grave (bilirrubina sérica gt; 3,0 mg/dL).

Recomenda-se cautela no tratamento de pacientes com
insuficiência hepática leve. Bendamustina (substância ativa) não
deve ser usado em pacientes com insuficiência hepática moderada
(AST ou ALT 2,5 a 10 x LSN e bilirrubina total 1,5 a 3 x LSN) e
grave (bilirrubina total gt; 3 x LSN).

Insuficiência renal

A experiência em pacientes com insuficiência renal grave é
limitada. Recomenda-se cautela no tratamento de pacientes com
insuficiência renal leve a moderada.

Bendamustina (substância ativa) não deve ser usado em pacientes
com depuração de creatinina lt; 40 mL/min.

Pacientes pediátricos

Como há dados limitados, a segurança e eficácia da Bendamustina
(substância ativa) em pacientes pediátricos não foram
estabelecidas.

Pacientes idosos

Não há evidências de que ajustes da dose sejam necessários em
pacientes idosos. Pacientes com até 84 anos de idade foram
incluídos nos estudos clínicos. Para a indicação de LLC a idade
máxima de pacientes incluídos foi de 83 anos.

A taxa de resposta global para pacientes mais novos que 65 anos
de idade foi 70% (n=82) para Bendamustina (substância ativa) e 30%
(n=69) para clorambucil. A taxa de reposta global para pacientes de
65 anos ou mais foi 47% (n=71) para Bendamustina (substância ativa)
e 22% (n=79) para clorambucil.

Em pacientes mais novos que 65 anos de idade, a sobrevida livre
de progressão mediana foi 19 meses no grupo de Bendamustina
(substância ativa) e 8 meses no grupo de clorambucil. Em pacientes
com 65 anos ou mais, a sobrevida livre de progressão mediana foi 12
meses no grupo de Bendamustina (substância ativa) e 8 meses no
grupo de clorambucil.

Gravidez (Categoria D), amamentação e
fertilidade

Gravidez

Os dados do uso de Bendamustina (substância ativa) em mulheres
grávidas são insuficientes. Em estudos pré-clínicos, Bendamustina
(substância ativa) foi letal para o embrião e o feto, teratogênico
e genotóxico. Estudos em animais revelaram malformações
esqueléticas e viscerais (exencefalia, fenda palatina, deformidades
da coluna vertebral e costela acessória) e redução do peso
fetal.

Mulheres com potencial para engravidar devem realizar teste de
gravidez antes e usar métodos contraceptivos eficazes durante e 6
meses após o tratamento com Bendamustina (substância ativa).
Bendamustina (substância ativa) não deve ser usado durante a
gravidez exceto se o benefício supera os riscos. A mãe deve ser
informada sobre o risco para o feto. Se o tratamento com
Bendamustina (substância ativa) for absolutamente necessário
durante a gestação, ou se ocorrer gravidez durante o tratamento, a
paciente deve ser informada sobre os riscos para o feto e ser
acompanhada com cuidado.

A possibilidade de aconselhamento genético deve ser
considerada.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Amamentação

Não se sabe se a Bendamustina (substância ativa) é excretada no
leite materno. Portanto, Bendamustina (substância ativa) é
contraindicado durante a lactação. A lactação deve ser interrompida
durante o tratamento com Bendamustina (substância ativa).

Fertilidade

Homens em tratamento com Bendamustina (substância ativa) são
aconselhados a não engravidarem suas parceiras durante e por 6
meses após o fim do tratamento. Aconselhamento sobre a conservação
do esperma é recomendado antes do início do tratamento devido à
possibilidade de infertilidade irreversível após o tratamento com
Bendamustina (substância ativa).

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar
máquinas

Não foram conduzidos estudos sobre os efeitos da Bendamustina
(substância ativa) sobre a capacidade de dirigir e operar
máquinas.

No entanto, ataxia, neuropatia periférica e sonolência foram
relatadas durante o tratamento com Bendamustina (substância ativa).
Os pacientes devem ser instruídos a evitar realizar tarefas
potencialmente perigosas, como dirigir e operar máquinas, caso
apresentem estes sintomas.

Reações Adversas do Ribomustin

As reações adversas a seguir foram observadas em pacientes
tratados com Bendamustina (substância ativa).

Após a injeção acidental no tecido ao invés de um vaso sanguíneo
(injeção extravascular), foram observadas alterações de tecido
(necroses) muito raramente. A ardência no local de punção da agulha
de infusão poderá representar um sinal de uma administração fora do
vaso sanguíneo. As consequências de uma administração deste tipo
poderão ser dores e lesões cutâneas de difícil cicatrização.

Havendo uma interferência na função da medula óssea, a dosagem
do Bendamustina (substância ativa) será determinada novamente pelo
médico. Em geral, a função da medula óssea se normaliza novamente
após o tratamento. A função da medula óssea prejudicada aumenta o
risco de infecções e sangramentos.

Classe de sistema de órgãos

Categoria de frequência

Reações adversas

Infecções e
infestações
Reação muito comum (gt; 1/10)Infecções, infecção por
herpes zoster/simplex, infecção pulmonar e do trato respiratório
superior
Distúrbios
cardiovasculares
Dispneia
Distúrbios
gastrointestinais
Náusea, vômitos
Distúrbios do sangue e
do sistema linfático
Leucopenia, redução da
hemoglobina no sangue, trombocitopenia, linfopenia (incluindo
contagem de CD4 diminuída), neutropenia febril
InvestigaçõesAumento da creatinina no
sangue, aumento da ureia no sangue
Distúrbios gerais e
condições no local de administração
Pirexia, fadiga,
inflamação de mucosa
Infecções e
infestações
Reação comum (gt; 1/100 e lt;
1/10)
Pneumonia, infecção do
trato urinário, infecção por citomegalovírus
Distúrbios
cardiovasculares
Distúrbios do ritmo
cardíaco (arritmia, palpitações, fibrilação atrial), hipotensão,
hipertensão, distúrbios da função cardíaca (insuficiência
cardíaca), rubor, dor torácica
Distúrbios
gastrointestinais
Diarreia, constipação,
estomatite
Distúrbios do
metabolismo e da nutrição
Anorexia, hipocalemia,
desidratação
Distúrbios do sistema
musculoesquelético
Dores
Distúrbios da pele e do
tecido subcutâneo
Dermatite, urticária,
alterações cutâneas, queda de cabelo
Distúrbios
psiquiátricos
Insônia
Distúrbios
respiratórios, torácicos e do mediastino
Distúrbio da função
pulmonar, tosse
Distúrbios do sistema
reprodutivo
Amenorreia
Distúrbios do sangue e
do sistema linfático
Anemia, neutropenia,
hemorragias, eosinofilia
Distúrbios gerais e
condições no local de administração
Calafrios, edema
Distúrbios do
metabolismo e nutrição
Síndrome de lise
tumoral
InvestigaçõesAumento de alanina
aminotransferase, aumento de aspartato aminotransferase, aumento de
fosfatase alcalina, aumento de bilirrubina no sangue
Distúrbios
cardiovasculares
Reação incomum (gt;
1/1.000 e lt; 1/100)

Derrame pericárdico

Infecções e
infestações

Reação rara (gt; 1/10.000 e lt;
1/1000)

Septicemia
Distúrbios do sistema
imunológico
Reação anafilática,
reação anafilactoide
Distúrbios da pele e do
tecido cutâneo
Eritema, dermatite,
prurido, exantema maculopapular, hiperidrose
Distúrbios do sistema
nervoso
Sonolência; afonia
Distúrbios
vasculares
Choque circulatório
Infecções e
infestações
Reação muito rara (gt; 1/10.000)Pneumonia atípica
Distúrbios
gastrointestinais
Hemorragias estomacais
ou intestinais, esofagite hemorrágica
Distúrbios do sistema
cardiovascular
Taquicardia, infarto do
miocárdio, dor torácica, insuficiência cardíaca, flebite
Distúrbios do sistema
imunológico
Choque anafilático
Distúrbios do sistema
nervoso
Disgeusia, parestesia,
neuropatia periférica, síndrome anticolinérgica, distúrbios
neurológicos, ataxia, encefalite
Distúrbios do sistema
reprodutivo
Infertilidade
Distúrbios do sistema
respiratório
Fibrose pulmonar
Distúrbios do sangue e
do sistema linfático
Hemólise
Distúrbios gerais e
condições no local de administração
Insuficiência múltipla
de órgãos

Existem relatos sobre tumores secundários (síndrome
mielodisplásica, leucemia mieloide aguda, carcinoma brônquico) após
o tratamento com Bendamustina (substância ativa). Até hoje não foi
possível constatar uma correlação evidente com o Bendamustina
(substância ativa).

Em um número pequeno de casos, relatou-se reações cutâneas
graves (Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica).
Não foi esclarecido se existe uma correlação com o Bendamustina
(substância ativa).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo
que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos
adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique
os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância
Sanitária – NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou
Municipal.

Interação Medicamentosa do Ribomustin

Não foram conduzidos estudos de interação in vivo.

Quando Bendamustina (substância ativa) é combinado com agentes
mielossupressores, o efeito de Bendamustina (substância ativa) e/ou
dos medicamentos coadministrados sobre a medula óssea pode ser
potencializado. Qualquer tratamento que reduza o estado de
desempenho do paciente ou que afete a função da medula óssea pode
aumentar a toxicidade de Bendamustina (substância ativa). A
associação de Bendamustina (substância ativa) com ciclosporina ou
tacrolimo pode resultar em imunossupressão excessiva com risco de
linfo-proliferação.

Agentes citostáticos podem reduzir a formação de anticorpos após
a imunização com vacinas de vírus vivos e aumentar o risco de
infecção, podendo levar a um desfecho fatal. Este risco é aumentado
em indivíduos que já são imunodeprimidos por sua doença
subjacente.

O metabolismo da Bendamustina (substância ativa) envolve a
isoenzima 1A2 do citocromo P450 (CYP). Portanto, existe potencial
para interação com inibidores da CYP1A2 tais como fluvoxamina,
ciprofloxacino, aciclovir e cimetidina.

Indutores da CYP1A2, por exemplo, omeprazol e o cigarro, têm
potencial para diminuir as concentrações plasmáticas de
Bendamustina (substância ativa) e aumentar as concentrações
plasmáticas de seus metabólitos ativos. Deve-se ter cuidado, ou
tratamentos alternativos devem ser considerados, se houver
necessidade de tratamento concomitante com inibidores ou indutores
da CYP1A2.

Ação da Substância Ribomustin

Resultados de Eficácia


Leucemia linfocítica crônica (LLC)

A indicação de uso em leucemia linfocítica crônica é baseada em
um estudo aberto comparando a Bendamustina (substância ativa) com a
clorambucila. No estudo prospectivo, multicêntrico, randomizado,
foram incluídos 319 pacientes com leucemia linfocítica crônica
estadio B ou C de Binet, não tratados previamente. A terapia de
primeira linha com o cloridrato de Bendamustina (substância ativa)
(BEN) na dose de 100 mg/m2 por via intravenosa (IV) nos
dias 1 e 2, foi comparada ao tratamento com 0,8 mg/kg de
clorambucila (CLB) nos dias 1 e 15, por 6 ciclos em ambos os braços
do estudo.

Os pacientes receberam alopurinol para prevenir a síndrome de
lise tumoral.

Os pacientes tratados com BEN apresentaram sobrevida livre de
progressão mediana significativamente mais longa que os pacientes
tratados com CLB (21,5 versus 8,3 meses, plt; 0,0001 no
último acompanhamento). A duração mediana da remissão é 19 meses
com o tratamento com BEN e 6 meses com CLB (plt; 0,0001). A
sobrevida global não foi, do ponto de vista estatístico,
significativamente diferente (mediana não alcançada com a
Bendamustina (substância ativa) versus 65,4 meses com CLB;
p= 0,16).

A avaliação de segurança em ambos os braços do tratamento não
revelou quaisquer eventos adversos não esperados quanto à natureza
e à frequência. A dose de BEN foi reduzida em 34% dos pacientes. O
tratamento com BEN foi descontinuado em 3,9% dos pacientes devido a
reações alérgicas.

Características Farmacológicas


Propriedades farmacodinâmicas

A Bendamustina (substância ativa) é um agente antitumoral
alquilante com atividade única, contendo um anel benzimidazol do
tipo purina. O efeito antineoplásico e citocida da Bendamustina
(substância ativa) é baseado, essencialmente, em uma ligação
cruzada das fitas simples e duplas do DNA por meio de alquilação.
Como resultado, as funções da matriz do DNA e a síntese e reparação
do DNA são prejudicadas. A Bendamustina (substância ativa) é um
agente ativo contra células quiescentes e em divisão.

O mecanismo de ação exato da Bendamustina (substância ativa)
permanece desconhecido.

O efeito antitumoral do cloridrato de Bendamustina (substância
ativa) foi demonstrado por vários estudos in vitro em
diferentes linhagens de células tumorais humanas (câncer de mama,
câncer de pulmão de pequenas e não-pequenas células, carcinoma de
ovário e diferentes leucemias) e in vivo em diferentes
modelos experimentais de tumor, com tumores de origem de
camundongo, rato e homem (melanoma, câncer de mama, sarcoma,
linfoma, leucemia e câncer de pulmão de pequenas células).

Em linhagens de células tumorais humanas, o cloridrato de
Bendamustina (substância ativa) mostrou um perfil de atividade
diferente de outros agentes alquilantes. A substância ativa revelou
resistência cruzada muito baixa ou nenhuma resistência em linhagens
de células tumorais humanas com diferentes mecanismos de
resistência, pelo menos em parte, devido à interação relativamente
persistente com o DNA.

Adicionalmente, os estudos clínicos demonstraram que não há
resistência cruzada completa da Bendamustina (substância ativa) com
antraciclinas, agentes alquilantes ou rituximabe. No entanto, o
número de pacientes avaliados é pequeno.

Propriedades farmacocinéticas

Distribuição

Depois da infusão IV por 30 minutos, o volume central de
distribuição foi 19,3 L. Nas condições do estado de equilíbrio
depois de injeção IV em bolus, o volume de distribuição foi
15,8-20,5 L.

Mais de 95% da substância está ligada às proteínas plasmáticas
(principalmente à albumina).

Metabolismo

A principal via de depuração da Bendamustina (substância ativa)
é a hidrólise para monohidroxi-bendamustina e
dihidroxibendamustina.

A formação de N-desmetil-bendamustina e
gama-hidroxi-bendamustina por metabolismo hepático envolve a
isoenzima 1A2 do citocromo P450 (CYP). Outra via importante de
metabolismo da Bendamustina (substância ativa) envolve a conjugação
com glutationa.

In vitro, a Bendamustina (substância ativa) não inibe a
CYP 1A2, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 e CYP 3A4.

Eliminação

A meia-vida de eliminação, t½ß, depois da infusão de
120 mg/m2 por 30 minutos em 12 indivíduos, foi 28,2
minutos. A depuração total média para 12 sujeitos, depois de
infusão IV de 120 mg/m2 da área de superfície corporal
durante 30 minutos, foi 639,4 mL/minuto. Cerca de 20% da dose
administrada foi recuperada na urina dentro de 24 horas. As
quantidades excretadas na urina foram, na ordem:
monohidroxi-bendamustina gt; bendamustina gt;
dihidroxi-bendamustina gt; metabólito oxidado gt;
N-desmetil-bendamustina. Os metabólitos primariamente polares são
eliminados na bile.

Insuficiência hepática

Em pacientes com 30-70% de acometimento tumoral do fígado e
insuficiência hepática leve (bilirrubina sérica lt; 1,2 mg/dL), o
comportamento farmacocinético não foi alterado. Não houve diferença
significativa para os pacientes com funções hepática e renal
normais com relação à Cmáx, tmáx, AUC,
t½ß, volume de distribuição e depuração. A AUC e a
depuração corporal total da Bendamustina (substância ativa) têm
correlação inversa com a bilirrubina sérica.

Insuficiência renal

Em pacientes com depuração da creatinina gt;10 mL/min, incluindo
pacientes dependentes de diálise, não foi observada diferença
significativa comparados aos pacientes com funções hepática e renal
normais com relação à Cmáx, tmáx, AUC,
t½ß, volume de distribuição e depuração.

Pacientes idosos

Indivíduos com até 84 anos de idade foram incluídos nos estudos
de farmacocinética. A idade mais avançada não influencia a
farmacocinética da Bendamustina (substância ativa).

Ribomustin, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.