Procoralan

Sintomas da angina pectoris estável (que causa dor no
peito) em adultos cuja frequência cardíaca é maior ou igual a
70 batimentos por minuto. Procoralan é utilizado quando o
tratamento com betabloqueadores não é tolerado ou recomendado.
Procoralan também é utilizado em associação com betabloqueadores em
pacientes adultos cuja condição não é totalmente controlada com
betabloqueadores.

Insuficiência cardíaca crônica em pacientes adultos cuja
frequência cardíaca acima ou igual a 70 batimentos por minuto.
Procoralan é utilizado em associação com terapia padrão, incluindo
betabloqueadores na dose recomendada ou máxima tolerada, ou quando
os betabloqueadores não são tolerados.

Sobre a angina pectoris (usualmente conhecida
como “angina”)

A angina estável é uma doença do coração que se manifesta sempre
que o coração não recebe oxigênio em quantidade suficiente. Ela
surge geralmente entre os 40 e os 50 anos de idade. O sintoma mais
comum da angina é dor no peito ou desconforto. A angina estável
aparece mais frequentemente quando o coração bate mais rápido, em
situações de exercício, emoção, exposição ao frio ou após uma
refeição. Esse aumento na frequência cardíaca pode causar dor no
peito nas pessoas que sofrem de angina.

Sobre a insuficiência cardíaca crônica

A insuficiência cardíaca crônica é uma doença do coração que
acontece quando o coração não consegue bombear sangue suficiente
para o resto do corpo.

Os sintomas mais comuns da insuficiência cardíaca
são

Falta de ar, fadiga, cansaço e inchaço no tornozelo.

Como o Procoralan funciona?

Procoralan age através da redução da frequência cardíaca (ritmo
do coração) em alguns batimentos por minuto. Isto diminui a
necessidade de oxigênio do coração, especialmente nas situações que
uma crise de angina está mais propensa a ocorrer. Desta maneira,
Procoralan ajuda a controlar e a reduzir o número de crises de
angina. Além disso, como a frequência cardíaca (ritmo do coração)
elevada afeta negativamente o funcionamento do coração e o
prognóstico vital dos pacientes com insuficiência cardíaca crônica,
a ação específica da ivabradina na redução da frequência cardíaca
(ritmo do coração) contribui para a melhora do funcionamento do
coração e o prognóstico vital nesses pacientes.

Contraindicação do Procoralan

Você não deve utilizar Procoralan

• Se você é alérgico à ivabradina ou a qualquer um dos
  componentes deste medicamento;
• Se a sua frequência cardíaca (ritmo do coração) em repouso
  antes do tratamento for muito baixa (inferior a 70 batimentos por
  minuto);
• Se você sofre de choque cardiogênico (condição cardíaca tratada
  em hospital);
• Se você sofre de uma alteração do ritmo cardíaco;
• Se você estiver sofrendo um ataque cardíaco;
• Se a sua pressão arterial é muito baixa;
• Se você sofre de uma angina instável (uma forma grave na qual a
  dor no peito ocorre muito frequentemente, com ou sem esforço);
• Se você tem insuficiência cardíaca que recentemente apresentou
  piora;
• Se seu batimento cardíaco é exclusivamente imposto pelo seu
  marca-passo;
• Se você sofre de problemas de fígado graves;
• Se você já estiver utilizando medicamentos para o tratamento de
  infecções fúngicas (como cetoconazol e itraconazol), antibióticos
  da família dos macrolídeos (como josamicina, claritromicina,
  telitromicina ou eritromicina administrada por via oral),
  medicamentos para tratar infecções por HIV (como nelfinavir e
  ritonavir) ou nefazodona (um medicamento para tratar a depressão)
  ou diltiazem, verapamil (para tratamento da hipertensão arterial ou
  da angina pectoris);
• Se tiver possibilidade de engravidar e não estiver usando
  métodos contraceptivos adequados;
• Se você está grávida ou planejando engravidar;
• Se você está amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Como usar o Procoralan

Tome Procoralan exatamente conforme indicado pelo seu médico ou
farmacêutico. Fale com seu médico ou farmacêutico se tiver
dúvidas.

Procoralan deve ser tomado durante as
refeições

Se você está em tratamento da angina pectoris
estável

A dose inicial não deve exceder um comprimido de Procoralan 5mg
duas vezes ao dia. Se você ainda tem sintomas de angina e se você
tolerou bem a dose de 5mg duas vezes ao dia, a dose pode ser
aumentada. A dose de manutenção não deve exceder 7.5mg duas vezes
ao dia. Seu médico irá prescrever a dose correta para você. A dose
habitual é de um comprimido pela manhã e outro à noite. Em alguns
casos (ex: se você é idoso), seu médico pode prescrever metade de
uma dose, isto é, meio comprimido de Procoralan 5mg (correspondente
a 2.5mg de ivabradina) na parte da manhã e meio comprimido de 5mg à
noite,

Se você está em tratamento da insuficiência cardíaca
crônica

A dose inicial habitualmente recomendada é de um comprimido de
Procoralan 5mg duas vezes ao dia aumentando, se necessário, para um
comprimido de Procoralan 7,5mg duas vezes ao dia. O seu médico irá
decidir a correta dose para você. A dose habitual é de um
comprimido pela manhã e outro à noite. Em alguns casos (ex:
pacientes idosos), seu médico pode prescrever metade da dose, isto
é, meio comprimido de Procoralan 5mg (correspondente a 2,5mg de
ivabradina) pela manhã e meio comprimido de Procoralan 5mg à
noite.

Se você parar de tomar Procoralan

Como o tratamento da angina ou da insuficiência cardíaca crônica
normalmente são tratamentos prolongados, você deve falar com seu
médico antes de interromper o tratamento com esse medicamento.

Se você notar que o efeito de Procoralan está muito forte ou
muito fraco, consulte o seu médico ou farmacêutico.

Se você tiver qualquer outra dúvida sobre este medicamento,
consulte seu médico ou farmacêutico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
o Procoralan?

Caso você se esqueça de tomar Procoralan no horário receitado
pelo seu médico, tome a dose seguinte no horário usual. Não tome o
medicamento duas vezes para compensar a dose esquecida.

O calendário impresso sobre o blister permite que você verifique
qual foi o último dia da semana que você tomou um comprimido de
Procoralan.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Procoralan

Você deve entrar em contato com seu médico ou
farmacêutico antes de tomar Procoralan

• Se você sofre de alterações do ritmo cardíaco (como batimento
  cardíaco irregular, palpitação e aumento da dor no peito) ou
  fibrilação atrial sustentada (um tipo de batimento cardíaco
  irregular) ou uma anormalidade no eletrocardiograma (ECG)
  denominada “síndrome do QT longo;
• Se você apresenta sintomas como cansaço, tonturas ou falta de
  ar (isto pode significar que seu coração está batendo lento
  demais);
• Se você sofre de sintomas de fibrilação atrial (frequência
  cardíaca em repouso incomumente alta (mais de 110 batimentos por
  minuto) ou irregular, sem razão aparente, que dificulta a
  mensuração); Se você teve recentemente um acidente vascular
  cerebral (derrame cerebral);
• Se você sofre de hipotensão (pressão arterial baixa) leve a
  moderada;
• Se você sofre de pressão arterial não controlada, especialmente
  após uma mudança no seu tratamento anti-hipertensivo;
• Se você sofre de insuficiência cardíaca grave ou insuficiência
  cardíaca com uma anormalidade no ECG denominada como “bloqueio de
  ramo”;
• Se você sofre de uma doença crônica da retina;
• Se você sofre de problemas moderados do fígado;
• Se você sofre de problemas renais graves. Se qualquer uma
  dessas situações se aplicar a você, fale imediatamente com seu
  médico antes ou durante o tratamento com Procoralan

Interações medicamentosas

Informe o seu médico ou farmacêutico se você está fazendo uso,
se utilizou recentemente ou se vier a fazer uso de outros
medicamentos.

Informe o seu médico se você utiliza qualquer um dos
medicamentos abaixo, uma vez que pode ser necessário um ajuste da
dose de Procoralan ou sua monitorização:

• Fluconazol (um antifúngico);
• Rifampicina (um antibiótico);
• Barbitúricos (para tratamento de dificuldades em dormir ou
  epilepsia);
• Fenitoína (para tratamento da epilepsia);
• Hypericum perforatum ou erva de São João (tratamentos
  fitoterápicos para depressão);
• Medicamentos que prolongam o intervalo QT utilizados para
  tratamento das alterações do ritmo cardíaco ou outras patologias,
  tais como: Quinidina, disopiramida, ibutilida, sotalol,
  amiodarona (para tratamento das alterações do ritmo cardíaco);
• Bepridil (para tratamento da angina pectoris);
• Alguns tipos de medicamentos para tratamento da ansiedade,
  esquizofrenia ou outras psicoses (tais como pimozida, ziprasidona,
  sertindol);
• Medicamentos antimaláricos (tais como a mefloquina ou a
  halofantrina);
• Eritromicina intravenosa (um antibiótico);
• Pentamidina (um medicamento antiparasitário);
• Cisaprida (para tratamento do refluxo gastroesofágico);
• Alguns tipos de diuréticos que podem diminuir o nível de
  potássio no sangue, tais como a furosemida, hidroclorotiazida,
  indapamida (utilizados no tratamento de edema e pressão arterial
  elevada).

Alimentos e bebidas

Evitar o consumo de suco de toranja (grapefruit)
durante o tratamento com Procoralan.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Procoralan

Assim como todos os medicamentos, Procoralan pode causar eventos
adversos, embora nem todos os pacientes irão apresentá-los.

Os eventos adversos mais comuns com este medicamento são
dependentes da dose e relacionados com seu modo de
ação

Reações muito comuns (ocorre em mais de 10% dos
pacientes que utilizam este medicamento)

Fenômenos visuais luminosos transitórios (breves momentos de
luminosidade aumentada, geralmente provocados por alterações
súbitas na intensidade da luz). Também podem ser descritos como uma
auréola (círculo dourado), luzes coloridas intermitentes,
decomposição de imagens ou imagens múltiplas.

Geralmente, estes ocorrem durante os primeiros dois meses de
tratamento, após os quais podem ocorrer repetidamente e
desaparecer durante ou após o tratamento.

Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento

Modificação do funcionamento do coração (os sintomas são redução
da frequência cardíaca). Esta situação, em particular, pode ocorrer
durante os primeiros 2 a 3 meses de tratamento.

Outros eventos adversos também notificados

Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Contração rápida irregular do coração, percepção anormal do
batimento cardíaco, pressão arterial não controlada, dor de cabeça,
tonturas e visão turva(visão nebulosa).

Reações incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

Palpitações e batimentos cardíacos extras, sensação de mal estar
(náuseas), constipação (prisão de ventre), diarréia, dor abdominal,
sensação giratória (vertigem), dificuldade de respirar (dispnéia),
cãimbras musculares, alterações em parâmetros laboratoriais:
elevado nível de ácido úrico no sangue, excesso de eosinófilos
(um tipo de glóbulos brancos) e elevado nível de creatinina no
sangue (um produto de degradação muscular), erupção cutânea,
angioedema (tais como inchaço da face, língua ou garganta,
dificuldade em respirar ou deglutir), pressão arterial baixa,
desmaios, sensação de cansaço, sensação de fraqueza, traçado
anormal do eletrocardiograma (ECG), visão dupla e alteração
visual.

Reações raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

Urticária, coceira, vermelhidão da pele e mal estar.

Reações muito raras (ocorre em menos de 0,01% dos
pacientes que utilizam este medicamento)

Batimentos cardíacos irregulares.

Se você tiver qualquer evento adverso, incluindo possíveis
eventos adversos não indicados na bula, fale com o seu médico ou
farmacêutico.

Atenção: Este produto é um medicamento que possui nova
indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham
indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e
utilizado corretamente, podem ocorrer reações adversas
imprevisíveis ou desconhecidas. Neste caso, informe seu
médico.

População Especial do Procoralan

Crianças

Procoralan não é destinado para o tratamento de crianças e
adolescentes menores que 18 anos.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Procoralan pode provocar temporariamente fenômenos visuais
luminosos (luminosidade transitória no campo de visão, ver item 8.
Quais os males que este medicamento pode me causar?). Se isto lhe
acontecer, tenha cuidado quando conduzir veículos ou utilizar
máquinas nas ocasiões em que possam ocorrer alterações súbitas na
intensidade da luz, especialmente quando dirigir à noite.

Gravidez e lactação

Não utilize Procoralan se você estiver grávida ou planejando
engravidar.

Se você estiver grávida e tiver utilizado Procoralan, entre em
contato com o seu médico.

Não utilize Procoralan se tiver a possibilidade de
engravidar, a não ser que esteja utilizando métodos contraceptivos
adequados.

Não utilize Procoralan se você estiver
amamentando.

Fale com seu médico se estiver amamentando ou planejando
amamentar, uma vez que a amamentação deve ser descontinuada se
estiver usando Procoralan.

Se você está grávida ou amamentando, se pensa que pode estar
grávida ou planeja engravidar, consulte seu médico ou farmacêutico
antes de tomar este medicamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Composição do Procoralan

Cada comprimido revestido de 5,0 mg contém:

*Correspondente a 5,0 mg de ivabradina.

Cada comprimido revestido de 7,5mg contém:

*Correspondente a 7,5 mg de ivabradina.

Excipientes:

lactose monoidratada, estearato de magnésio, amido,
maltodextrina, dióxido de silício, hipromelose, dióxido de titânio,
macrogol, glicerol, óxido de ferro amarelo e óxido férrico
vermelho.

Superdosagem do Procoralan

Uma dose elevada de Procoralan pode provocar falta de ar ou
cansaço porque seu coração bate menos. Nestes casos, entre
imediatamente em contato com seu médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Procoralan

Interações farmacodinâmicas

Associações não recomendadas

Medicamentos que prolongam o intervalo QT

• Medicamentos cardiovasculares que prolongam o intervalo QT (ex:
  quinidina, disopiramida, bepridil, sotalol, ibutilida,
  amiodarona).
• Medicamentos não cardiovasculares que prolongam o intervalo QT
  (ex: pimozida, ziprasidona, sertindol, mefloquina, halofantrina,
  pentamidina, cisaprida, eritromicina intravenosa).

A associação da Cloridrato de Ivabradina (substância ativa) com
medicamentos cardiovasculares e não cardiovasculares que prolongam
o intervalo QT deve ser evitada, pois o prolongamento do intervalo
QT pode ser potencializado pela redução da frequência cardíaca. Se
a associação for necessária, um estreito monitoramento cardíaco
deverá ser realizado.

Associações que necessitam de precauções de
uso

Diuréticos depletivos de potássio (diuréticos tiazídicos
e diuréticos da alça)

Hipocalemia pode aumentar o risco de arritmias. Como a
Cloridrato de Ivabradina (substância ativa) pode causar
bradicardia, a combinação de hipocalemia e bradicardia é um fator
de predisposição para o aparecimento de arritmias graves,
especialmente em pacientes com intervalo QT longo, de origem
congênita ou induzido por uma substância.

Interações farmacocinéticas

Citocromo P450 3A4 (CYP3A4)

A Cloridrato de Ivabradina (substância ativa) é metabolizada
exclusivamente pelo CYP3A4 e é um inibidor muito fraco deste
citocromo.

A Cloridrato de Ivabradina (substância ativa) demonstrou não
influenciar o metabolismo e as concentrações plasmáticas dos outros
substratos do CYP3A4 (sejam eles inibidores fracos, moderados ou
fortes). Os inibidores e os indutores do CYP3A4 são susceptíveis de
interagir com a Cloridrato de Ivabradina (substância ativa) e
influenciam o seu metabolismo e farmacocinética numa extensão
clinicamente significativa.

Os estudos de interações medicamentosas estabeleceram que os
inibidores do CYP3A4 aumentam as concentrações plasmáticas da
Cloridrato de Ivabradina (substância ativa), enquanto que os
indutores as diminuem. As concentrações plasmáticas aumentadas da
Cloridrato de Ivabradina (substância ativa) podem estar associadas
a um risco de bradicardia excessiva.

Associações contraindicadas

O uso concomitante de potentes inibidores do CYP3A4 tais como os
antifúngicos azol (cetoconazol, itraconazol), antibióticos
macrolídeos (claritromicina, eritromicina via oral, josamicina,
telitromicina), inibidores da protease do HIV (nelfinavir,
ritonavir) e nefazodona está contraindicado.

Os potentes inibidores do CYP3A4, cetoconazol (200 mg uma vez ao
dia) e josamicina (1 g duas vezes ao dia) aumentaram a exposição
plasmática média da Cloridrato de Ivabradina (substância ativa) em
7 a 8 vezes.

Inibidores moderados do CYP3A4

Os estudos específicos de interação em voluntários saudáveis e
pacientes demonstraram que a associação da Cloridrato de Ivabradina
(substância ativa) com os agentes redutores da frequência cardíaca,
diltiazem ou verapamil, resultaram em um aumento da exposição à
Cloridrato de Ivabradina (substância ativa) (aumento de 2 a 3 vezes
a ASC) e uma redução adicional da frequência cardíaca de 5 bpm. A
associação da Cloridrato de Ivabradina (substância ativa) com estes
medicamentos é contraindicada.

Associações que necessitam de precauções de
uso

Inibidores moderados do CYP3A4

A associação da Cloridrato de Ivabradina (substância ativa) com
outros inibidores moderados do CYP3A4 (ex: fluconazol) pode ser
considerada com a dose inicial de 2,5 mg duas vezes ao dia, se a
frequência cardíaca em repouso for superior a 70 bpm, com
monitoramento da frequência cardíaca.

Indutores do CYP3A4 

Os indutores do CYP3A4 (tais como rifampicina, barbitúricos,
fenitoína, Hypericum perforatum [Erva de São João]) podem
reduzir a exposição da Cloridrato de Ivabradina (substância ativa)
e sua atividade. A associação de medicamentos indutores do CYP3A4
pode requerer um ajuste de dose da Cloridrato de Ivabradina
(substância ativa). A associação de 10 mg de Cloridrato de
Ivabradina (substância ativa) duas vezes ao dia com o Hypericum
perforatum reduziu à metade a ASC da Cloridrato de Ivabradina
(substância ativa). O uso do Hypericum perforatum deve ser
restrito durante o tratamento com a Cloridrato de Ivabradina
(substância ativa).

Outras associações

Estudos específicos de interação demonstraram que não
existe efeito clinicamente significativo dos
seguintes medicamentos na farmacocinética e farmacodinâmica da
Cloridrato de Ivabradina (substância ativa)

Inibidores da bomba de prótons (omeprazol, lansoprazol),
sildenafil, inibidores da HMG CoA redutase (sinvastatina),
bloqueadores dos canais de cálcio diidropiridínicos (anlodipino,
lacidipina), digoxina e varfarina. Além disso, não houve qualquer
efeito clinicamente significativo da Cloridrato de Ivabradina
(substância ativa) sobre a farmacocinética da sinvastatina,
anlodipino, lacidipina, sobre a farmacocinética e a farmacodinâmica
da digoxina, varfarina e sobre a farmacodinâmica da aspirina.

Em ensaios clínicos essenciais de fase III, os seguintes
medicamentos foram rotineiramente associados à Cloridrato de
Ivabradina (substância ativa) sem evidência de problemas de
segurança

Inibidores da enzima conversora de angiotensina, antagonistas da
angiotensina II, betabloqueadores, diuréticos, antagonistas da
aldosterona, nitratos de ação curta e longa, inibidores da HMG CoA
redutase, fibratos, inibidores da bomba de prótons, antidiabéticos
orais, aspirina e outros agentes antiplaquetários.

População Pediátrica

Estudos de interação só foram conduzidos em adultos.

Interação Alimentícia do Procoralan

Suco de toranja (grapefruit)

A exposição à Cloridrato de Ivabradina (substância ativa)
aumentou 2 vezes após a coadministração com suco de pomelo ou
toranja (grapefruit). Portanto, a ingestão desse suco deve
ser evitada durante o tratamento com a Cloridrato de Ivabradina
(substância ativa).

Ação da Substância Procoralan

Resultados de eficácia

Eficácia e segurança clínica

A eficácia antianginosa e anti-isquêmica da Cloridrato de
Ivabradina (substância ativa) foi avaliada em cinco estudos
randomizados duplo-cego (três versus placebo, um
versus atenolol e um versus anlodipino). Estes
estudos incluíram um total de 4.111 pacientes portadores de angina
pectoris crônica estável, sendo que 2617 pacientes
receberam a Cloridrato de Ivabradina (substância ativa).

Cloridrato de Ivabradina (substância ativa) 5mg duas vezes ao
dia demonstrou ser efetiva nos parâmetros de teste de exercício
dentro de 3 a 4 semanas de tratamento. A eficácia foi confirmada na
dose de 7,5 mg duas vezes ao dia. Em particular, o benefício
adicional em comparação a 5 mg duas vezes ao dia foi estabelecido
em um estudo controladoreferência, versus atenolol:
duração total do exercício no vale aumentou em cerca de 1 minuto
após um mês de tratamento com 5 mg duas vezes ao dia e ainda
melhorou em quase 25 segundos após um período adicional de 3 meses
com titulação forçada para 7,5 mg duas vezes ao dia. Neste estudo,
os benefícios anti-anginosos e antiisquêmicos da Cloridrato de
Ivabradina (substância ativa) foram confirmados em pacientes com 65
anos ou mais. A eficácia das doses de 5mg e 7,5 mg duas vezes ao
dia foi consistente em todos os estudos de parâmetros de teste de
exercício (duração total do exercício, tempo para angina limitante,
tempo para aparecimento de angina e tempo para depressão de 1mm do
segmento ST) e foi associado a uma diminuição de cerca de 70% na
taxa de crises de angina. O regime de administração de Cloridrato
de Ivabradina (substância ativa) duas vezes ao dia assegurou uma
eficácia uniforme durante 24 horas. Em um estudo randomizado
placebo controlado envolvendo 889 pacientes, a Cloridrato de
Ivabradina (substância ativa) administrada em pacientes já fazendo
uso de atenolol 50mg uma vez ao dia, mostrou eficácia adicional em
todos os parâmetros dos testes de tolerância ao exercício (EET) no
vale da atividade do medicamento (12h após administração oral).

Em um estudo randomizado placebo controlado envolvendo 725
pacientes, a Cloridrato de Ivabradina (substância ativa) não
demonstrou eficácia adicional quando administrada em pacientes já
fazendo uso de anlodipino no vale da atividade do medicamento (12h
após administração oral) enquanto que uma eficácia adicional foi
demonstrada no pico (3-4 horas após administração oral).

A eficácia da Cloridrato de Ivabradina (substância ativa)
manteve-se plenamente ao longo dos 3 ou 4 meses do período de
tratamento nos estudos de eficácia. Não houve nenhuma evidência de
tolerância farmacológica (perda da eficácia) durante o tratamento e
nem de fenômenos rebotes após a interrupção abrupta do tratamento.
Os efeitos antianginosos e anti-isquêmicos da Cloridrato de
Ivabradina (substância ativa) foram associados a reduções
dose-dependentes da frequência cardíaca e com uma diminuição
significativa do produto frequência pressão (frequência cardíaca x
pressão arterial sistólica) em repouso e durante o exercício. Os
efeitos na pressão arterial e na resistência vascular periférica
foram menores e clinicamente não significativos.

A redução sustentada da frequência cardíaca foi demonstrada em
pacientes tratados com Cloridrato de Ivabradina (substância ativa)
por pelo menos um ano (n = 713). Nenhuma influência sobre o
metabolismo glicídico ou lipídico foi observada.

A eficácia antianginosa e anti-isquêmica da Cloridrato de
Ivabradina (substância ativa) foi preservada em pacientes
diabéticos (n=457), com um perfil de segurança semelhante à
população geral.

Um grande estudo, BEAUTIFUL, foi conduzido em 10.917 pacientes
com doença arterial coronariana e disfunção ventricular esquerda
(FEVE lt;40%), já tratados com terapêutica considerada ótima em que
86,9% dos pacientes que recebiam betabloqueadores. O principal
critério de eficácia foi a composição de morte cardiovascular,
hospitalização por infarto agudo do miocárdio ou hospitalização por
aparecimento ou agravamento da insuficiência cardíaca. O estudo
demonstrou não haver diferença na frequência de desfecho primário
composto no grupo Cloridrato de Ivabradina (substância ativa) em
comparação ao grupo placebo (risco relativo Cloridrato de
Ivabradina (substância ativa): placebo 1,00, p = 0,945).

Em um subgrupo post-hoc de pacientes com angina
sintomática na randomização (n=1507), nenhum sinal de segurança foi
identificado em relação à morte cardiovascular, hospitalização por
infarto agudo do miocárdio ou insuficiência cardíaca (Cloridrato de
Ivabradina (substância ativa) 12% versus placebo 15.5%,
p=0,05).

Um grande estudo, SIGNIFY, foi realizado com 19102 pacientes com
doença arterial coronariana e sem insuficiência cardíaca clínica
(FEVE gt; 40%), associada a terapia otimizada. Um esquema
terapêutico maior do que a posologia aprovada foi utilizada (dose
inicial 7.5mg duas vezes ao dia (5mg duas vezes ao dia, se ≥ 75
anos) e titulação até 10mg duas vezes ao dia). O principal critério
de eficácia foi o composto de morte cardiovascular ou infarto do
miocárdio não fatal. O estudo não demostrou diferença na taxa do
principal critério de eficácia(PCE) no grupo da Cloridrato de
Ivabradina (substância ativa) em comparação ao grupo placebo (risco
relativo Cloridrato de Ivabradina (substância ativa)/placebo 1.08,
p=0.197). Bradicardia foi reportada por 17,9% dos pacientes no
grupo da Cloridrato de Ivabradina (substância ativa) (2.1% no grupo
placebo). Verapamil, diltiazem ou inibidores fortes da CYP3A4 foram
recebidos por 7.1% dos pacientes durante o estudo.

Um pequeno aumento estatisticamente significante do PCE foi
observado em um subgrupo pré-específico de pacientes com angina em
CCS classe II ou superior na linha de base (n=12049) (taxas anuais
3.4% versus 2.9 %, risco relativo Cloridrato de Ivabradina
(substância ativa)/placebo 1.18, p=0.018), mas não no subgrupo da
população geral dos pacientes com angina em CCS classe ≥I (n=14286)
(risco relativo Cloridrato de Ivabradina (substância ativa)/placebo
1.11, p=0.110). A dose maior que aprovada utilizada no estudo não
explica completamente estes resultados.

O estudo SHIFT foi um grande estudo multicêntrico,
internacional, randomizado, duplo-cego placebo controlado,
conduzido em 6505 pacientes adultos com insuficiência cardíaca
crônica estável (com duração ≥ 4 semanas:), classe NYHA II a IV,
com fração de ejeção ventricular esquerda reduzida (FEVE ≤ 35%) e
uma frequência cardíaca de repouso ≥ 70 bpm.

Os pacientes receberam o tratamento padrão, incluindo
betabloqueadores (89%), inibidores da ECA e / ou antagonistas da
angiotensina II (91%), diuréticos (83%), e antagonistas da
aldosterona (60%). No grupo de Cloridrato de Ivabradina (substância
ativa), 67% dos pacientes foram tratados com 7,5 mg duas vezes ao
dia. O tempo de seguimento médio foi de 22,9 meses. O tratamento
com Cloridrato de Ivabradina (substância ativa) foi associado com
uma redução média da frequência cardíaca de 15 bpm a partir do
valor base de 80 bpm. A diferença de frequência cardíaca entre
Cloridrato de Ivabradina (substância ativa) e placebo foi de 10,8
bpm aos 28 dias, 9,1 bpm aos 12 meses e de 8,3 bpm aos 24
meses.

O estudo demonstrou uma redução clinicamente e estatisticamente
significativa do risco relativo de 18% na taxa de desfecho primário
composto de mortalidade cardiovascular e hospitalização por
agravamento da insuficiência cardíaca (risco relativo: 0,82, IC 95%
[0,75; 0,90] – p lt;0,0001) evidente dentro de 3 meses do início do
tratamento. A redução do risco absoluto foi de 4,2%. Os resultados
no desfecho primário são motivados principalmente pelos desfechos
da insuficiência cardíaca, hospitalização por agravamento da
insuficiência cardíaca (redução do risco absoluto de 4,7%) e mortes
por insuficiência cardíaca (redução do risco absoluto de 1,1%).

Efeito do tratamento no desfecho primário composto, seus
componentes e desfechos secundários.

A redução no desfecho primário foi observada de forma
consistente, independentemente de gênero, classe NYHA, etiologia da
insuficiência cardíaca isquêmica ou não isquêmica e do histórico de
diabetes ou hipertensão.

No subgrupo de pacientes com frequência cardíaca ≥ 75 bpm (n =
4150), uma maior redução foi observada no desfecho primário
composto de 24% (risco relativo: 0,76, IC 95% [0,68; 0,85] – p
lt;0,0001) e para outros desfechos secundários, incluindo morte por
todas as causas (risco relativo: 0,83, IC 95% [0,72; 0,96] – p
= 0,0109) e morte cardiovascular (risco relativo: 0,83, IC 95%
[0,71; 0,97] – p = 0,0166). Neste subgrupo de pacientes, o perfil
de segurança da Cloridrato de Ivabradina (substância ativa) está em
linha com a da população em geral.

Um efeito significativo foi observado no desfecho primário
composto para a generalidade de pacientes recebendo terapia de
betabloqueadores (risco relativo: 0,85, IC 95% [0,76; 0,94]). No
subgrupo de pacientes com frequência cardíaca ≥ 75 bpm e na dose
alvo recomendada de betabloqueador, nenhum benefício
estatisticamente significativo foi observado no desfecho primário
composto (risco relativo: 0,97, IC 95% [0,74; 1,28]) e outros
desfechos secundários, incluindo hospitalização por agravamento da
insuficiência cardíaca (risco relativo: 0,79, IC 95% [0,56;
1,10]) ou morte por insuficiência cardíaca (risco relativo: 0,69,
IC 95% [0,31; 1,53]).

Houve uma melhora significativa na classe NYHA nos últimos
valores registrados, 887 (28%) dos pacientes tratados com
Cloridrato de Ivabradina (substância ativa) apresentaram melhora
contra 776 (24%) dos pacientes tratados com placebo (p =
0,001).

Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam nenhum risco especial para
humanos, segundo estudos convencionais de segurança farmacológica,
toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial
carcinogênico. Os estudos de toxicidade reprodutiva demonstraram
nenhum efeito da Cloridrato de Ivabradina (substância ativa) sobre
a fertilidade de ratos de ambos os sexos. Quando as fêmeas grávidas
foram tratadas durante a organogênese com exposições próximas às
doses terapêuticas, observou-se uma maior incidência de fetos com
defeitos cardíacos no rato e um pequeno número de fetos com
ectrodactilia no coelho.

Nos cães tratados pela Cloridrato de Ivabradina (substância
ativa) (doses de 2, 7 ou 24 mg/kg/dia) por um ano, alterações
reversíveis da função retiniana foram observadas, mas não foram
associadas a qualquer dano nas estruturas oculares. Estes dados são
consistentes com o efeito farmacológico da Cloridrato de Ivabradina
(substância ativa) relacionado com sua interação com a corrente Ih
ativada por hiperpolarização na retina, que partilha extensa
homologia com a corrente marca-passo cardíaca If. Outros estudos de
longo prazo com doses repetidas e de carcinogecidade revelaram
nenhuma alteração clinicamente relevante.

Características farmacológicas

Mecanismo de ação

A Cloridrato de Ivabradina (substância ativa) é um puro agente
redutor da frequência cardíaca, agindo através da inibição seletiva
e específica da corrente marca-passo If que controla a
despolarização diastólica espontânea no nódulo sinusal e regula a
frequência cardíaca. Os efeitos cardíacos são específicos do nódulo
sinusal sem efeito nos tempos de condução intra-atrial,
atrioventricular ou intraventricular, nem sobre a contratilidade
miocárdica ou sobre a repolarização ventricular.

A Cloridrato de Ivabradina (substância ativa) pode também
interagir com a corrente retiniana Ih que se assemelha à corrente
cardíaca If. Ela participa na resolução temporal do sistema visual,
reduzindo a resposta da retina a estímulos de luz brilhante. Em
circunstâncias desencadeantes (por exemplo, alterações repentinas
da luminosidade), a inibição parcial da corrente Ih pela Cloridrato
de Ivabradina (substância ativa) justifica os fenômenos luminosos
que podem ser ocasionalmente apresentados pelos pacientes. Os
fenômenos luminosos (fosfenos) são descritos como um aumento
transitório da luminosidade numa área limitada do campo visual.

Efeitos farmacodinâmicos

A principal propriedade farmacodinâmica da Cloridrato de
Ivabradina (substância ativa) no homem é uma redução
dose-dependente específica na frequência cardíaca. A análise da
redução da frequência cardíaca com doses até 20 mg duas vezes ao
dia, indica uma tendência para um efeito platô que é consistente
com um risco reduzido de bradicardia grave abaixo de 40 bpm.

Nas doses usualmente recomendadas, a redução da frequência
cardíaca é de aproximadamente 10 bpm em repouso e durante o
exercício. Isso leva a uma redução do trabalho cardíaco e do
consumo de oxigênio pelo miocárdio. A Cloridrato de Ivabradina
(substância ativa) não influencia a condução intracardíaca, a
contratilidade (sem efeito inotrópico negativo) ou a repolarização
ventricular nos estudos clínicos de eletrofisiologia, a Cloridrato
de Ivabradina (substância ativa) não teve efeito nos tempos de
condução atrioventricular ou intraventricular ou sobre os
intervalos QT corrigidos. – em pacientes com disfunção
ventricular esquerda (fração de ejeção ventricular esquerda – FEVE
entre 30 e 45 %), a Cloridrato de Ivabradina (substância ativa) não
apresentou qualquer influência deletéria sobre a FEVE.

Propriedades farmacocinéticas

Em condições fisiológicas, a Cloridrato de Ivabradina
(substância ativa) é rapidamente liberada dos comprimidos e é
altamente solúvel em água (gt;10 mg/ml). A Cloridrato de Ivabradina
(substância ativa) é apresentada sob a forma do enantiômero S sem
bioconversão demonstrada in vivo. O derivado N-demetilado
da Cloridrato de Ivabradina (substância ativa) foi identificado
como o principal metabólito ativo no homem.

Absorção e biodisponibilidade

A absorção da Cloridrato de Ivabradina (substância ativa) é
rápida e quase completamente absorvida após administração oral, com
um pico de concentração plasmática alcançado em cerca de 1 hora em
jejum. A biodisponibilidade absoluta dos comprimidos revestidos é
de cerca de 40%, devido ao efeito de primeira passagem no intestino
e no fígado.

Os alimentos retardam a absorção em cerca de 1 hora e aumentam a
exposição plasmática de 20 a 30 %. A ingestão dos comprimidos
durante as refeições é recomendada a fim de diminuir a
variabilidade intraindividual à exposição plasmática.

Distribuição

A ligação da Cloridrato de Ivabradina (substância ativa) às
proteínas plasmáticas é de cerca de 70 % e o volume de distribuição
no estado de equilíbrio é próximo de 100 L nos pacientes. A
concentração plasmática máxima após administração crônicada dose
recomendada de 5 mg duas vezes ao dia é de 22 ng/ml (CV = 29 %). No
estado de equilíbrio, a concentração plasmática média é de 10
ng/ml (CV = 38 %).

Biotransformação

A Cloridrato de Ivabradina (substância ativa) é extensamente
metabolizada pelo intestino e pelo fígado, através de um processo
oxidativo que envolve exclusivamente o citocromo P 450 3A4
(CYP3A4). O principal metabólito ativo é o derivado Ndemetilado
(S18982), com uma exposição de cerca de 40 % do composto original.
O metabolismo desse metabólito ativo também envolve o CYP3A4. A
Cloridrato de Ivabradina (substância ativa) tem baixa afinidade
pelo CYP3A4, não mostra indução ou inibição clinicamente relevante
do CYP3A4 e, portanto não é provável que modifique o metabolismo ou
as concentrações plasmáticas dos substratos do CYP3A4.
Inversamente, potentes inibidores e indutores podem afetar
substancialmente as concentrações plasmáticas de Cloridrato de
Ivabradina (substância ativa).

Eliminação

A Cloridrato de Ivabradina (substância ativa) é eliminada com
uma meia-vida plasmática principal de 2 horas (70-75 % da ASC) e
uma meiavida efetiva de 11 horas. O clearance total é de
cerca de 400 ml/min e o clearance renal é de cerca de 70
ml/min. A excreção dos metabólitos ocorre a uma extensão
semelhante, através das fezes e urina. Cerca de 4 % da dose oral é
excretada sob a forma inalterada na urina.

Linearidade / Não Linearidade

A cinética da Cloridrato de Ivabradina (substância ativa) é
linear para as doses orais compreendidas entre 0,5 e 24 mg.

Farmacocinética em populações especiais

Idosos

Nenhuma diferença farmacocinética (ASC e C_máx) foi
observada entre os pacientes idosos (≥ 65 anos) ou muito idosos (≥
75 anos) e a população em geral.

Pacientes com disfunção renal

O impacto da insuficiência renal (clearance da
creatinina de 15 a 60 ml/min) sobre a farmacocinética da Cloridrato
de Ivabradina (substância ativa) é mínimo, em relação com a
reduzida contribuição do clearance renal (cerca de 20 %)
na eliminação total da Cloridrato de Ivabradina (substância ativa)
e de seu principal metabólito S18982.

Pacientes com disfunção hepática

Nos pacientes com disfunção hepática leve (escore de Child-Pugh
até 7), a ASC não ligada da Cloridrato de Ivabradina (substância
ativa) e do principal metabólito ativo foram cerca de 20%
superiores aos de indivíduos com função hepática normal. Os dados
são insuficientes para tirar conclusões em pacientes com disfunção
hepática moderada. Não existem dados disponíveis em pacientes
com disfunção hepática grave.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica
(FC/FD)

A análise da relação FC/FD mostrou que a frequência cardíaca
diminui quase linearmente com o aumento das concentrações
plasmáticas da Cloridrato de Ivabradina (substância ativa) e do
S18982 para doses até 15 a 20 mg duas vezes ao dia. Em doses mais
elevadas, a diminuição da frequência cardíaca deixa de ser
proporcional às concentrações plasmáticas da Cloridrato de
Ivabradina (substância ativa) e tende a atingir um platô.
Exposições elevadas à Cloridrato de Ivabradina (substância ativa)
que podem ocorrer quando a Cloridrato de Ivabradina (substância
ativa) é administrada em associação com inibidores potentes da
CYP3A4 podem resultar em uma diminuição excessiva da frequência
cardíaca, embora este risco seja reduzido com inibidores moderados
do CYP3A4.

Cuidados de Armazenamento do Procoralan

Procoralan deve ser guardado na sua embalagem original, em
temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), protegido da luz e umidade.
Nestas condições, este medicamento possui prazo de validade de 36
(trinta e seis) meses, a partir da data de fabricação.

Número do lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

5mg

Procoralan 5mg apresenta-se sob a forma de comprimidos
revestidos de coloração salmão, com formato oblongo, apresentando
uma barra de divisão e gravados com « 5 » sobre uma face e sobre a
outra.

7,5mg

Procoralan 7,5mg é apresenta-se sob a forma de comprimidos
revestidos de coloração salmão, com formato triangular e gravados
com « 7,5 » sobre uma face e sobre a outra.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Procoralan

MS N° 1.1278.0071

Farm. Responsável:

Patrícia Kasesky de Avellar – CRF-RJ nº. 6350

Fabricado por:

Les Laboratoires Servier Industrie.
Route de Saran nº 905, 45520 Gidy – França.

Importado por:

Laboratórios Servier do Brasil Ltda.
Estrada dos Bandeirantes, no. 4211 – Jacarepaguá – 22775-113
Rio de Janeiro – RJ – Indústria Brasileira.
C.N.P.J. 42.374.207 / 0001 – 76

Serviço de Atendimento ao Consumidor:

0800 – 7033431

Venda sob prescrição médica.

Procoralan, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.