Pradaxa

Indicado também para prevenção do acidente vascular cerebral
(AVC ou derrame), embolia sistêmica (migração de coágulos do
coração para a circulação, provocando obstrução de artérias) e
redução do risco de morte em pacientes com fibrilação atrial
(doença que altera o ritmo dos batimentos cardíacos).

Como o Pradaxa funciona?

Pradaxa age inibindo uma substância chamada trombina, que é umas
das responsáveis pela formação do coágulo sanguíneo. Seu início de
ação é rápido, cerca de 2 horas após a administração.

Contraindicação do Pradaxa

Você não deve tomar Pradaxa se tiver alergia à dabigatrana,
etexilato de dabigatrana ou a algum dos excipientes do produto; se
tiver mau funcionamento grave dos rins (insuficiência renal grave);
se tiver sangramentos ou algum distúrbio que afete a coagulação
sanguínea; se tiver lesão de órgãos com risco de sangramento
clinicamente importante, inclusive acidente vascular cerebral
(derrame) do tipo hemorrágico nos últimos 6 meses; se estiver em
tratamento com cetoconazol sistêmico e se possuir próteses
(mecânicas) de valvas do coração.

Como usar o Pradaxa

A cápsula de Pradaxa pode ser ingerida com ou sem alimentos e
com um copo de água para facilitar o trânsito do medicamento até o
estômago. Em caso de desenvolvimento de sintomas gastrointestinais,
é recomendado administrar Pradaxa com alimentos. Maiores
informações podem ser obtidas com seu médico.

Este medicamento não deve ser aberto ou
mastigado.

A dose de Pradaxa será prescrita por seu médico e vai depender
da indicação de uso e características individuais como idade e
condições de funcionamento de seus rins.

Prevenção de tromboembolismo venoso em pacientes
submetidos à cirurgia ortopédica de grande porte

a dose recomendada é de 220 mg (2 cápsulas de 110 mg) uma vez ao
dia.

Prevenção de tromboembolismo venoso após cirurgia de
substituição da articulação do joelho ou quadril

O tratamento deve ser iniciado por via oral dentro de 1 a 4
horas após o término da cirurgia com uma única cápsula de 110 mg e
continuar com 2 cápsulas de 110 mg uma vez ao dia, por um total de
10 dias no caso de substituição da articulação do joelho, e por 28
a 35 dias no caso de substituição da articulação do quadril.

Quando houver risco de sangramento, o médico poderá retardar o
início do tratamento. Se o tratamento não for iniciado no dia da
cirurgia, deve ser iniciado com 2 cápsulas uma vez ao dia.

Pacientes específicos

Para prevenção de tromboembolismo venoso após cirurgia
ortopédica de grande porte, a dose deve ser reduzida para 150 mg
uma vez ao dia (2 cápsulas de 75 mg) se você tiver mau
funcionamento moderado dos rins, se estiver usando amiodarona,
quinidina ou verapamil. Deve-se evitar iniciar o tratamento com
verapamil em pacientes submetidos à cirurgia ortopédica de grande
porte e já tratados com Pradaxa, assim como o início simultâneo de
tratamento com tais medicamentos. Para prevenção de tromboembolismo
venoso após cirurgia de substituição da articulação do joelho ou
quadril, o tratamento deve ser iniciado por via oral dentro de 1 a
4 horas após o término da cirurgia com uma única cápsula de 75 mg e
continuar com 2 cápsulas de 75 mg uma vez ao dia, por um total de
10 dias no caso de substituição da articulação do joelho, e por 28
a 35 dias no caso de substituição da articulação do quadril.

Não é necessário ajustar a dose se você é idoso, exceto se
houver declínio da função renal relacionado à idade (considerar a
dosagem para mau funcionamento dos rins).

Se seu médico irá trocar Pradaxa por um anticoagulante
injetável, deverá aguardar 24 horas após a última dose antes de
mudar o tratamento.

Tratamento de trombose venosa profunda e embolia
pulmonar

A dose diária recomendada é de 300 mg (1 cápsula de 150 mg 2
vezes ao dia) após tratamento com anticoagulante parenteral por
pelo menos 5 dias. O tratamento deve continuar por no mínimo 6
meses.

Pacientes específicos

Não é necessário ajustar a dose se você tiver mau funcionamento
leve a moderado dos rins, se estiver usando amiodarona, quinidina,
verapamil ou se for idoso.

Também não é necessário ajustar a dose se você tiver
apenas 1 destes fatores de risco:

≥75 anos, mau funcionamento moderado dos rins ou sangramento
gastrintestinal prévio; porém, se você tiver mais de 1 destes
fatores, seu médico irá avaliar se o benefício de usar Pradaxa será
maior que os riscos de sangramento.

Se seu médico irá trocar Pradaxa por um anticoagulante
injetável, deverá aguardar 12 horas após a última dose antes de
mudar o tratamento.

Se seu médico for trocar Pradaxa por um anticoagulante injetável
ou um antagonista de vitamina K, ou substituir um antagonista de
vitamina K (anticoagulante oral, como varfarina) por Pradaxa, você
deverá seguir estritamente suas orientações.

Prevenção de recorrência de trombose venosa profunda e
embolia pulmonar

A dose diária recomendada é de 300 mg (1 cápsula de 150 mg 2
vezes ao dia). O tratamento deve ser mantido por toda vida
dependendo do risco individual do paciente.

Pacientes específicos

Não é necessário ajustar a dose se você tiver mau funcionamento
leve a moderado dos rins, se estiver usando amiodarona, quinidina,
verapamil ou se for idoso.

Também não é necessário ajustar a dose se você tiver
apenas 1 destes fatores de risco:

≥75 anos, mau funcionamento moderado dos rins ou sangramento
gastrintestinal prévio; porém, se você tiver mais de 1 destes
fatores, seu médico irá avaliar se o benefício de usar Pradaxa será
maior que os riscos de sangramento.

Se seu médico irá trocar Pradaxa por um anticoagulante
injetável, deverá aguardar 12 horas após a última dose antes de
mudar o tratamento.

Se seu médico for trocar Pradaxa por um anticoagulante injetável
ou um antagonista de vitamina K, ou substituir um antagonista de
vitamina K (anticoagulante oral, como varfarina) por Pradaxa, você
deverá seguir estritamente suas orientações.

Prevenção de derrame (AVC), migração do coágulo e
redução do risco de morte em pacientes com fibrilação
atrial

A dose recomendada é de 150 mg por via oral (1 cápsula) 2 vezes
ao dia. O tratamento deve ser mantido por toda a vida.

Se você tiver 80 anos ou mais, a dose diária deve ser reduzida
para 110 mg (1 cápsula) 2 vezes ao dia.

Pacientes específicos

Não é necessário ajustar a dose se você tiver mau funcionamento
dos rins ou se estiver usando amiodarona, quinidina ou verapamil.
Porém, se você tiver um ou mais fatores que causam maior risco de
sangramento, como 75 anos ou mais, mau funcionamento moderado dos
rins, se está usando amiodarona, quinidina ou verapamil,
antiplaquetários (como ácido acetilsalicílico, clopidogrel) ou
tenha tido sangramento gastrointestinal, é possível que seu médico
escolha a dose de 110 mg (1 cápsula) 2 vezes ao dia.

Se seu médico for trocar Pradaxa por um anticoagulante injetável
ou um antagonista de vitamina K, ou substituir um antagonista de
vitamina K (anticoagulante oral, como varfarina) por Pradaxa, você
deverá seguir estritamente suas orientações.

Seu tratamento com Pradaxa pode ser mantido se você for
submetido aos procedimentos de cardioversão (choque elétrico no
coração) e de ablação (eliminação do foco de arritmia) por cateter
em caso de fibrilação atrial. Caso você tenha sido submetido a um
cateterismo cardíaco com colocação de stent, você poderá ser
tratado com Pradaxa em combinação com antiplaquetário, após a
estabilização clínica.

Considerar ainda as seguintes orientações para qualquer
indicação de uso:

Não é necessário ajustar a dose em relação ao peso corporal.

Se seu médico irá trocar um anticoagulante injetável por
Pradaxa:

Pradaxa deve ser administrado de zero a duas horas antes do
horário em que a próxima dose do anticoagulante injetável seria
administrada ou quando da interrupção do seu uso em caso de
tratamento contínuo (por exemplo, heparina não fracionada
injetável).

Instruções para Uso / Manuseio

Ao remover a cápsula do blister, por favor, observe as
seguintes instruções:

• Destaque um blister individual da cartela ao longo da linha
  perfurada.
• Retire a película de alumínio e remova a cápsula.
• A cápsula não deve ser empurrada através da folha de
  alumínio.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Pradaxa?

No caso de prevenção de tromboembolismo após cirurgia
ortopédica, continue com a próxima dose diária no mesmo horário
programado. Não tome dose duplicada para substituir a dose
perdida.

Para as demais indicações de uso, você pode tomar a dose
esquecida até 6 horas após o horário correto; se passar mais que 6
horas, pule a dose e continue tomando o medicamento no horário
programado. Não duplique a dose seguinte para substituir a dose
faltante.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico,
do seu médico, ou do cirurgião-dentista.

Precauções do Pradaxa

Risco de sangramentos

Pradaxa é um medicamento anticoagulante e por isso deve ser
usado com cuidado em condições de alto risco de sangramento,
incluindo cirurgias, procedimentos, biópsias recentes, traumatismos
e endocardite bacteriana. Seu médico poderá interromper
temporariamente o uso de Pradaxa em alguns casos. Assim, informe
sempre o seu médico ou cirurgião-dentista de que está usando
Pradaxa antes de qualquer cirurgia ou procedimento. Isto se aplica
também a procedimentos como anestesia raquidiana ou peridural. Seu
tratamento com Pradaxa pode ser mantido se você for submetido aos
procedimentos de cardioversão (choque elétrico no coração) e de
ablação (eliminação do foco de arritmia) por cateter em caso de
fibrilação atrial. Informe também sobre qualquer sangramento
durante o tratamento com Pradaxa.

Se durante o tratamento você se machucar ou sofrer queda, e
principalmente se bater a cabeça, procure atendimento médico
imediatamente, pois nestes casos o risco de desenvolver
sangramentos pode aumentar. Se você tiver sangramento descontrolado
ou que ameace a vida e precisar que o sangue volte a ter a
coagulação normal de forma rápida, está disponível o agente
reversor específico de Pradaxa (Praxbind, idarucizumabe). Além
disso, algumas cirurgias ou procedimentos podem precisar, a
critério do médico, da reversão da anticoagulação de Pradaxa, pelo
uso do agente reversor Praxbind.

Seu médico não precisa solicitar exames periódicos para
monitorar sua coagulação com o uso de Pradaxa, porém há testes
disponíveis caso necessário.

Se você tiver 75 anos ou mais e estiver usando Pradaxa junto com
medicamentos que aumentem o risco de sangramento (por exemplo,
ácido acetilsalicílico, clopidogrel e anti-inflamatórios), seu
médico poderá solicitar testes para verificar sangue oculto nas
fezes ou queda nos níveis de hemoglobina.

Se você tem o diagnóstico de Síndrome Antifosfolípide (é uma
doença que se caracteriza com a presença de trombos), avise seu
médico e ele poderá considerar outras opções de tratamento.

Função dos rins

Idosos com 75 anos ou mais podem ter diminuição da função dos
rins devido à idade e o médico poderá prescrever uma dose menor
nesses casos. Seu médico deve avaliar sua função renal antes de
iniciar o tratamento com Pradaxa, e também durante o tratamento,
caso ocorram situações que possam afetar sua função renal.

Se você tiver diminuição moderada da função renal e seu médico
receitou Pradaxa para uso por tempo indeterminado, ele deverá
avaliar sua função renal pelo menos 1 vez ao ano ou sempre que
necessário; se surgir mau funcionamento agudo dos rins, o
tratamento deverá ser interrompido.

Pradaxa não foi investigado em pacientes abaixo dos 18 anos de
idade, não sendo recomendado para tratamento em crianças. Não foram
realizados estudos sobre o efeito na capacidade de dirigir e operar
máquinas.

Gravidez e Lactação

Se você tem possibilidade de engravidar, deve evitar a gravidez
durante o tratamento com Pradaxa, ou se estiver grávida, só deve
ser tratada com o produto se o seu médico considerar que o
benefício esperado supera os riscos. Como precaução, a amamentação
deve ser interrompida durante o tratamento com Pradaxa.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Reações Adversas do Pradaxa

Reações adversas identificadas a partir de estudos e
dados pós-comercialização:

Reações com frequência desconhecida para todas as
indicações de uso (não foi possível calcular a frequência com base
nos dados disponíveis):

Broncoespasmo (falta de ar), reação anafilática (reação alérgica
grave) e alopecia (perda de cabelo).

• Reação comum: ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam
  este medicamento.
• Reação incomum: ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
  utilizam este medicamento.
• Reação rara: ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que
  utilizam este medicamento.

Atenção:

este produto é um medicamento que possui nova indicação
terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia
e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado
corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou
desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Composição do Pradaxa

Cada cápsula de 75mg contém

75 mg de etexilato de dabigatrana, correspondentes a 86,48 mg de
mesilato de etexilato de dabigatrana.

Excipientes:

ácido tartárico, acácia, hipromelose, dimeticona, talco,
hiprolose, carragenina, cloreto de potássio, dióxido de titânio,
água purificada.

Cada cápsula de 110mg contém

110 mg de etexilato de dabigatrana, correspondentes a 126,83 mg
de mesilato de etexilato de dabigatrana.

Excipientes:

ácido tartárico, acácia, hipromelose, dimeticona, talco,
hiprolose, carragenina, cloreto de potássio, dióxido de titânio,
corante indigotina, água purificada.

Cada cápsula de 150mg contém

150 mg de etexilato de dabigatrana, correspondentes a 172,95 mg
de mesilato de etexilato de dabigatrana.

Excipientes:

ácido tartárico, acácia, hipromelose, dimeticona, talco,
hiprolose, carragenina, cloreto de potássio, dióxido de titânio,
corante indigotina, água purificada.

Apresentação do Pradaxa

Pradaxa 75 mg

Embalagens com 10 e 30 cápsulas.

Pradaxa 110 mg e 150 mg

Embalagens com 10, 30 e 60 cápsulas.

Uso oral.

Uso adulto.

Superdosagem do Pradaxa

Doses excessivas de Pradaxa podem aumentar o risco de
sangramento. Você deve procurar auxílio médico imediatamente. Se
você tiver algum sangramento ou ingerir uma dose acima da
recomendada, deverá informar ao médico, que poderá descontinuar o
medicamento, investigar as causas e adotar as medidas clínicas
necessárias. Caso seja necessário que o sangue volte a ter a
coagulação normal de forma rápida, pode ser utilizado o agente
reversor específico (Praxbind, idarucizumabe).

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.

Interação Medicamentosa do Pradaxa

O uso concomitante de alguns medicamentos que podem alterar a
coagulação ou provocar sangramentos pode interferir na ação de
Pradaxa.

Você deverá informar ao seu médico se usa algum dos
seguintes medicamentos, que podem aumentar ou reduzir o efeito do
seu tratamento:

Amiodarona, verapamil, quinidina, claritromicina, cetoconazol,
ticagrelor, glecaprevir/pibrentasevir, rifampicina,
erva-de-são-joão e carbamazepina.

O uso de Pradaxa com os seguintes medicamentos não foi
estudado e pode aumentar o risco de sangramento:

Heparina e derivados (exceto nas doses necessárias para manter a
permeabilidade de cateter venoso central ou arterial ou durante a
ablação por cateter em caso de fibrilação atrial), fondaparinux,
desirudina, agentes trombolíticos (usados para desobstruir vasos
como no infarto), antagonistas do receptor GPIIb/IIIa, ticlopidina,
dextrano, sulfimpirazona, rivaroxabana, prasugrel, antagonistas da
vitamina K (como varfarina) e medicamentos inibidores da
glicoproteína-P como, mas não limitado a, itraconazol, tacrolimo,
ciclosporina, ritonavir, tipranavir, nelfinavir e saquinavir.

Especificamente para a prevenção de complicações da
fibrilação atrial, o uso de Pradaxa com os seguintes medicamentos
pode aumentar o risco de sangramento:

Ácido acetilsalicílico, clopidogrel, anti-inflamatórios não
esteroides e antidepressivos que atuam sobre a serotonina e/ou
norepinefrina (por exemplo, fluoxetina, paroxetina, sertralina,
venlafaxina, citalopram, fluvoxamina, duloxetina).

O uso concomitante com dronedarona não é recomendado. O uso
concomitante com cetoconazol sistêmico está contraindicado.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem conhecimento do seu médico. Pode
ser perigoso para sua saúde.

Ação da Substância Pradaxa

Resultados de eficácia

Estudos clínicos em prevenção primária TEV após cirurgia
de artroplastia de grande porte:

Em dois grandes estudos randomizados, de grupos paralelos,
duplo-cegos, de confirmação de dose, pacientes submetidos à
cirurgia eletiva ortopédica de grande porte (um para cirurgia de
artroplastia total de joelho e um para artroplastia total do
quadril) receberam 75 mg ou 110 mg de etexilato de dabigatrana em
até 1-4 horas da cirurgia, seguidos por 150 ou 220 mg 1x/dia a
partir de então, tendo sido garantida a hemostasia, ou enoxaparina
40 mg no dia anterior à cirurgia e a partir de então 1x/dia.

No estudo RE-MODEL (artroplastia do joelho) o tratamento
foi feito por 6-10 dias e no estudo RE-NOVATE (artroplastia de
quadril) por 28-35 dias. Foram tratados no total 2.076 pacientes
(joelho) e 3.494 (quadril) respectivamente.

Os resultados do estudo em joelho (RE-MODEL) com relação ao
desfecho primário, TEV, inclusive sintomático, mais mortalidade por
todas as causas, mostrou que o efeito antitrombótico de ambas as
doses de etexilato de dabigatrana foram estatisticamente não
inferiores ao da enoxaparina.

Semelhantemente, TEV totais, inclusive assintomáticos, e
mortalidade por todas as causas constituíram o desfecho para o
estudo em quadril (RE-NOVATE). Novamente o etexilato de dabigatrana
em ambas as doses 1x/dia foi estatisticamente não inferior à
enoxaparina 40 mg ao dia. 

Além disso, em um terceiro estudo randomizado, de grupos
paralelos, duplo-cego (RE-MOBILIZE) , pacientes submetidos à
cirurgia eletiva de artroplastia total do joelho receberam 75 mg ou
110 mg de etexilato de dabigatrana 6-12 horas após a cirurgia,
seguidos de 150 mg e 220 mg1x/dia.

A duração do tratamento foi de 12 a 15 dias. No total, 2.615
pacientes foram randomizados e 2.596 foram tratados. A dose do
comparador enoxaparina foi de 30 mg 2x/dia de acordo com a bula
norte americana. No estudo RE-MOBILIZE não foi estabelecida a não
inferioridade. Não houve diferenças estatísticas no sangramento
entre os comparadores.

Outro estudo randomizado, de fase II, de grupos paralelos,
duplo-cego, controlado por placebo, avaliou pacientes japoneses,
aos quais foram administrados 110 mg, 150 mg e 220 mg de etexilato
de dabigatrana no dia seguinte após a cirurgia eletiva de
substituição total da articulação do joelho. O estudo japonês
mostrou uma clara relação dose-resposta para a eficácia de
etexilato de dabigatrana e um perfil de sangramento relacionado ao
placebo.

Nos estudos RE-MODEL e RE-NOVATE, a randomização foi
pré-operatória e no RE-MOBILIZE e no estudo japonês controlado por
placebo, foi pós-operatória. Isto deve ser considerado
especialmente na avaliação da segurança destes estudos. Por este
motivo, os estudos estão agrupados na Tabela 1 conforme a
randomização, antes e após a cirurgia.

Os dados para o desfecho de TEV grave e mortalidade relacionada
a TEV e sangramentos considerados graves são apresentados na Tabela
1. TEV foi definido como a incidência composta de trombose venosa
profunda e embolia pulmonar.

Estudos clínicos em prevenção de AVC e embolia sistêmica
em pacientes com fibrilação atrial:

As evidências clínicas da eficácia de etexilato de dabigatrana
são provenientes do estudo RE-LY (avaliação randomizada de terapia
anticoagulante em longo prazo)4 que foi um estudo clínico
multicêntrico e multinacional, randomizado em grupos paralelos de
duas doses em regime cego de etexilato de dabigatrana (110 mg
2x/dia e 150 mg 2x/dia) em comparação com a administração de
varfarina em regime aberto a pacientes com fibrilação atrial com
risco moderado a alto de AVC ou embolia sistêmica.

O objetivo primário deste estudo foi determinar se dabigatrana
seria não inferior a varfarina na redução da ocorrência do desfecho
composto, AVC e eventos embólicos sistêmicos (EES).

No estudo RE-LY, foram randomizados 18.113 pacientes com idade
média de 71,5 anos e pontuação no CHADS2 médio de 2,1. A população
tinha proporções aproximadamente iguais de pacientes com pontuação
no CHADS2 1, 2 e ≥ 3.

A população de pacientes era de 64% de homens, 70% caucasianos e
16% asiáticos. O estudo RE-LY teve um período médio de tratamento
de 20 meses com etexilato de dabigatrana administrado como dose
fixa sem monitoramento da coagulação. Além de fibrilação atrial
(FA) não valvar documentada, sendo FA persistente ou paroxística,
os pacientes teriam pelo menos um dos seguintes fatores de risco
para AVC:

• Ocorrência prévia de AVC, ataque isquêmico transitório ou
  embolia sistêmica;
• Fração de ejeção ventricular esquerda lt; 40%;
• Insuficiência cardíaca sintomática ≥ Classe 2 da NYHA;
• Idade ≥ 75 anos;
• Idade ≥ 65 anos associada a: diabetes mellitus, doença arterial
  coronária ou hipertensão.

As doenças concomitantes dos pacientes neste estudo incluíam
hipertensão em 79%, diabetes em 23%, e doença arterial coronária em
28%; 50% da população de pacientes era virgem ao tratamento com
antagonistas de vitamina K, definido como exposição durante a vida
por menos de 2 meses, sendo que 32% da população jamais havia sido
exposta a antagonistas de vitamina K. Para os pacientes
randomizados para varfarina, o tempo dentro da faixa terapêutica
(RNI 2,0 a 3,0) no estudo teve mediana de 67%.

As medicações concomitantes incluíram ácido acetilsalicílico
(25% dos pacientes usaram por pelo menos 50% do tempo do estudo),
clopidogrel (3,6%), AAS + clopidogrel (2%), AINEs (6,3%),
beta-bloqueadores (63,4%), diuréticos (53,9%), estatinas (46,4%),
inibidores da ECA (44,6%), bloqueadores de receptores de
angiotensina (26,1%), hipoglicemiantes orais (17,5%), insulina
(5,2%), digoxina (29,4%), amiodarona (11,3%), diltiazem (8,9%),
verapamil (5,4%), e inibidores de bomba de prótons (17,8%).

Para o desfecho primário, AVC e embolia sistêmica, não foram
identificados subgrupos (isto é, idade, peso, gênero, função renal,
etnia, etc.) com risco relativo diferente comparado com a
varfarina.

Este estudo demonstrou que etexilato de dabigatrana na dose de
110 mg 2x/dia é não inferior à varfarina na prevenção de AVC e
embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial, com
diminuição do risco de hemorragia intracraniana e sangramento de
qualquer tipo.

A dose mais alta, de 150 mg 2x/dia, reduziu de forma
significativa o risco de AVC isquêmico e hemorrágico, óbito
vascular, hemorragia intracraniana e sangramento de qualquer tipo
comparado com a varfarina. A dose menor de dabigatrana teve um
risco significativamente menor de sangramento grave comparado com a
varfarina.

A Figura 1 e as Tabelas de 2 a 6 abaixo apresentam
detalhadamente os principais resultados.

O benefício clínico líquido medido pelo desfecho clínico não
ponderado composto de AVC, embolia sistêmica, embolia pulmonar,
infarto agudo do miocárdio, óbitos vasculares e sangramentos graves
foi avaliado, e é apresentado como parte da Tabela 5.

As taxas anuais de eventos para os grupos com etexilato de
dabigatrana foram mais baixas do que as do grupo com a varfarina. A
redução do risco para este desfecho composto foi de 8% e 10%
respectivamente para as doses de etexilato de dabigatrana 110 mg e
150 mg duas vezes ao dia. Outros componentes avaliados incluíram
todas as hospitalizações que ocorreram de forma significativamente
menos frequente com etexilato de dabigatrana 110 mg duas vezes ao
dia do que com varfarina (redução do risco de 7%; IC 95%: 0,87;
0,99; p=0,021).

A extensão do estudo RE-LY (estudo RELY-ABLE) forneceu
informações adicionais de segurança para uma grande coorte de
pacientes que continuaram com a mesma dose de etexilato de
dabigatrana que foi estabelecida no estudo RE-LY. Os pacientes
foram elegíveis para o estudo RELY-ABLE se não tivessem
descontinuado definitivamente a medicação do estudo no momento da
visita final do estudo RE-LY. Os pacientes randomizados continuaram
a receber a mesma dose duplo-cega de etexilato de dabigatrana do
estudo RE-LY por até 43 meses de acompanhamento (acompanhamento
médio total RE-LY + RELY-ABLE de 4,5 anos). Foram incluídos
5.897 pacientes, representando 49% dos pacientes originalmente
randomizados para receber o etexilato de dabigatrana no estudo
RE-LY e 86% dos pacientes elegíveis para o estudo RELY-ABLE.

Durante os 2,5 anos adicionais de tratamento no estudo
RELY-ABLE, com uma exposição máxima de mais de 6 anos (total RELY+
RELY-ABLE), o perfil de segurança em longo prazo do etexilato de
dabigatrana para ambas as doses testadas foi confirmado. Não foram
observados novos achados de segurança. As taxas de eventos,
incluindo sangramento grave ou outros eventos de sangramento, foram
consistentes com aquelas observadas no estudo RE-LY.

Em um estudo exploratório, a eficácia de duas estratégias para o
gerenciamento de sintomas gastrointestinais foram testadas:
administrar Etexilato de Dabigatrana (substância ativa) dentro de
30 minutos após uma refeição e adicionar pantoprazol 40 mg
diariamente. Um total de n = 1.067 pacientes utilizando Etexilato
de Dabigatrana (substância ativa) entraram no estudo; 117 pacientes
desenvolveram sintomas gastrointestinais e foram randomizados para
um dos dois tratamentos.

Ambas as estratégias de manejo (administrar Etexilato de
Dabigatrana (substância ativa) após as refeições e adicionar
pantoprazol 40mg diariamente) forneceram um completo alívio dos
sintomas gastrointestinais primários em mais de 55% dos pacientes
(Etexilato de Dabigatrana (substância ativa) após a refeição:
55,9%; pantoprazol: 67,2%).

Com uma estratégia única, adicionar pantoprazol 40mg
diariamente, obteve-se uma completa resolução dos sintomas em 67,2%
dos pacientes após 4 semanas de tratamento, enquanto administrar
Etexilato de Dabigatrana (substância ativa) após uma refeição
resultou em 55,9% dos pacientes com completa resolução dos
sintomas.

Após uma semana de tratamento, a completa resolução dos sintomas
foi alcançada em 51,7% dos pacientes com pantoprazol vs.
39% dos pacientes com Etexilato de Dabigatrana (substância ativa)
administrado após uma refeição. Pacientes que não tiveram completa
resposta para a estratégia inicial após 4 semanas receberam
adicionalmente a estratégia alternativa (ou seja, estratégias
combinadas) por mais 4 semanas.

Foi reportada eficácia completa ou parcial após 4 semanas das
estratégias combinadas (8 semanas, tratamento total) por 12 dos 14
(85,7%) pacientes que administraram Etexilato de Dabigatrana
(substância ativa) após a refeição na primeira parte do ensaio e 12
dos 15 (80%) pacientes que administraram pantoprazol na primeira
parte do ensaio 8.

Em última análise, 92 (78.6%) pacientes (79 com eficácia
completa e 13 com eficácia parcial) tiveram resultados positivos
usando as 2 estratégias de gerenciamento de sintomas
gastrointestinais, 45 no grupo usando Etexilato de Dabigatrana
(substância ativa) após a refeição (39 eficácia completa + 6
eficácia parcial) e 47 no grupo administrando pantoprazol (40
eficácia completa + 7 com eficácia parcial).

Estudos clínicos em prevenção de tromboembolismo em
pacientes com prótese de valvas cardíacas:

Um estudo de fase II avaliou etexilato de dabigatrana e
varfarina em um total de 252 pacientes após cirurgia recente de
substituição de valva cardíaca mecânica (isto é, durante o período
de internação) e em pacientes que foram submetidos à colocação de
prótese de valva cardíaca mecânica há mais de três meses. Foi
observado neste estudo um desequilíbrio com desvantagem para o
etexilato de dabigatrana em relação aos eventos tromboembólicos e
sangramento total (principalmente menores).

Em pacientes no pós-operatório recente, sangramento grave
manifestou-se predominantemente como derrame pericárdico
hemorrágico, especificamente em pacientes que iniciaram
precocemente o etexilato de dabigatrana (ou seja, no dia 3) após a
cirurgia de substituição da valva cardíaca.

Estudos clínicos no tratamento de TVP e/ou EP agudas e
prevenção de óbito relacionado:

Evidências clínicas de dois estudos replicados, multicêntricos,
randomizados, duplo-cegos, de grupos paralelos (RE-COVER e RE-COVER
II)5 demonstraram que o etexilato de dabigatrana é eficaz e seguro
no tratamento de TVP e/ou EP. Estes estudos compararam etexilato de
dabigatrana (150 mg 2x/dia) com varfarina (RNI alvo 2,0-3,0) em
pacientes com TVP aguda e/ou EP e o objetivo primário foi
determinar a não inferioridade da dabigatrana à varfarina na
redução da ocorrência do desfecho primário, uma composição de TVP
recorrente sintomática e/ou EP e óbitos relacionados dentro do
período de tratamento agudo de 6 meses.

No agrupamento dos estudos RE-COVER e RE-COVER-II, um total de
5.153 pacientes foram randomizados e 5.107 foram tratados; os
índices de eventos no início do estudo foram TVP – 68,5%, EP –
22,2%, EP e TVP – 9,1%.

Os fatores de risco mais frequentes foram: história de TVP e/ou
EP – 21,5%, cirurgia/trauma -18,1%, insuficiência venosa -17,6% e
imobilização prolongada -14,6%. Características basais dos
pacientes: idade média 54,8 anos, sexo masculino 59,5%, caucasianos
86,1%, asiáticos 11,8%, negros 2,1%.

As comorbidades foram: hipertensão 35,5%, diabetes mellitus
9,0%, doença coronária 6,8% e úlcera gástrica ou duodenal 4,1%.

A duração do tratamento com dose fixa de dabigatrana foi de 174
dias, sem monitorização da coagulação. Para os pacientes
randomizados para a varfarina, o tempo médio na faixa terapêutica
(RNI 2,0 a 3,0) foi de 60,6%. Medicações concomitantes incluíram
vasodilatadores 28,5%, agentes que atuam sobre o sistema
renina-angiotensina 24,7%, hipolipemiantes 19,1%, beta-bloqueadores
14,8%, bloqueadores dos canais de cálcio 9,7%, AINEs
21,7%, acido acetilsalicílico 9,2%, antiagregantes
plaquetários 0,7% e inibidores P-gp 2,0% (verapamil 1,2% e
amiodarona 0,4%).

Os dois estudos RE-COVER e RE-COVER II em pacientes com TVP e/ou
EP agudas tratados inicialmente por pelo menos 5 dias com terapia
parenteral demonstraram que o tratamento com etexilato de
dabigatrana 150 mg 2x/dia foi não inferior à varfarina (valores de
p para não inferioridade: RE-COVER plt;0,0001; RE-COVER II
p=0,0002). Eventos hemorrágicos (grave, grave/clinicamente
relevante e qualquer sangramento) foram significativamente menores
nos pacientes que receberam etexilato de dabigatrana 150 mg 2x/dia
em comparação à varfarina.

Estudos clínicos na prevenção de TVP e/ou EP recorrentes
e óbito relacionado

Evidências clínicas de dois estudos randomizados, duplos-cegos,
de grupos paralelos em pacientes previamente tratados com
anticoagulante, demonstraram que etexilato de dabigatrana é um
tratamento eficaz e seguro para TVP e/ou EP recorrentes. O estudo
RE-MEDY controlado com varfarina, incluiu pacientes já tratados por
3 a 12 meses que necessitavam continuação do tratamento
anticoagulante; o estudo RE-SONATE controlado por placebo, incluiu
pacientes já tratados por 6 a 18 meses com inibidores da vitamina
K.

O objetivo do estudo RE-MEDY foi comparar a eficácia e segurança
de etexilato de dabigatrana oral (150 mg 2x/dia) com a varfarina
(RNI alvo 2,0-3,0) no tratamento de longo prazo de TVP e/ou EP
sintomáticos e prevenção da recorrência. Um total de 2.866
pacientes foram randomizados e 2.856 foram tratados. O índice de
eventos no início do estudo foram: TVP – 65,1%, EP – 23,1%, EP e
TVP -11,7%.

Características basais dos pacientes: idade média 54,6 anos,
61,0% do sexo masculino, 90,1% caucasianos, 7,9% asiáticos, 2,0%
negros. Co-morbidades, como hipertensão 38,6%, diabetes
mellitus 9,0%, doença arterial coronariana 7,2% e úlcera
gástrica ou duodenal 3,8%.

Medicações concomitantes: agentes que atuam no sistema
renina-angiotensina, 27,9%, vasodilatadores 26,7%, hipolipemiantes
20,6%, AINEs 18,3%, betabloqueadores 16,3%, bloqueadores dos canais
de cálcio 11,1%, acido acetilsalicilico 7,7%,, inibidores P-gp 2,7%
(verapamil 1,2% e 0,7% amiodarona), antiagregantes plaquetarios
0,9%.

A duração do tratamento com exilato de dabigatrana variou de 6 a
36 meses (mediana – 534,0 dias). Para os pacientes randomizados
para a varfarina, o tempo médio na faixa terapêutica (RNI 2,0-3,0)
foi de 64,9%.

O estudo RE-MEDY demonstrou que o tratamento com etexilato de
dabigatrana 150 mg 2x/dia foi não inferior à varfarina (p=0,0135
para não inferioridade). Eventos hemorrágicos (grave/clinicamente
relevante; qualquer sangramento) foram significativamente menores
nos pacientes que receberam etexilato de dabigatrana em comparação
à varfarina.

Tal como nos estudos RE-COVER/RE-COVER II agrupados, o uso
concomitante de inibidores P-gp no estudo RE-MEDY foi relatado por
alguns pacientes (2,7%), sendo verapamil (1,2%) e amiodarona (0,7%)
os mais frequentes. Nos estudos agrupados de tratamento de TEV
agudo, o uso concomitante de inibidores P-gp foi relatado por
alguns pacientes (2,0%) sendo verapamil (1,2% do total) e
amiodarona (0,4% do total) os mais frequentes.

A tabela 11 mostra detalhes dos principais resultados do estudo
RE-MEDY.

Tabela 8 – Análise dos desfechos de eficácia primário e
secundário (TEV é uma composição de TVP e/ou EP) até o final do
período de tratamento planejado para o estudo RE-MEDY

O objetivo do estudo RE-SONATE foi avaliar a superioridade do
etexilato de dabigatrana versus placebo na prevenção de TVP e/ou EP
sintomático recorrente em pacientes que já haviam completado 6 a 18
meses de tratamento com antagonistas de vitamina K. Planejou-se
tratamento com etexilato de dabigatrana 150 mg 2x/dia por 6 meses,
sem necessidade de monitoramento.

Índice de eventos no início do estudo:

TVP 64,5%, EP 27,8%, EP e TVP 7,7%. No total 1.353 pacientes
foram randomizados e 1.343 foram tratados. Características basais
dos pacientes: idade média 55,8 anos, sexo masculino 55,5%,
caucasianos 89,0%, asiáticos 9,3%, negros 1,7%. Co-morbidades
incluíam hipertensão 38,8%, diabetes mellitus 8,0%, doença arterial
coronariana 6,0% e úlcera gástrica ou duodenal 4,5%.

Medicações concomitantes: agentes que atuam no sistema
renina-angiotensina 28,7%, vasodilatadores 19,4%, hipolipemiantes
17,9%, beta-bloqueadores 18,5%, bloqueadores dos canais de cálcio
8,9%, AINEs 12,1%, ácido acetilsalicílico 8,3%, antiagregantes
plaquetários 0,7% e inibidores P-gp 1,7% (1,0% de verapamil e 0,3%
de amiodarona).

O estudo RE-SONATE demonstrou que o etexilato de dabigatrana foi
superior ao placebo na prevenção dos eventos de TVP/EP sintomáticos
recorrentes, incluindo óbitos inexplicáveis, com uma redução de
risco de 92% durante o período de tratamento (plt;0,0001). Todas as
análises secundárias e sensibilidade do desfecho primário e todos
os desfechos secundários demonstraram superioridade do etexilato de
dabigatrana em relação ao placebo.

As taxas de evento hemorrágico grave e a combinação de eventos
hemorrágicos grave/clinicamente relevante foram significativamente
maiores em pacientes que receberam o etexilato de dabigatrana em
comparação com aqueles que receberam placebo.

Após a conclusão do tratamento houve uma fase observacional de
seguimento por 12 meses. Após a descontinuação da medicação do
estudo, o efeito foi mantido até o final do seguimento, indicando
que o efeito do tratamento inicial com etexilato de dabigatran foi
sustentado. Não foi observado efeito rebote. No final da fase de
seguimento, os eventos de TEV nos pacientes tratados com etexilato
de dabigatrana foram de 6,9% contra 10,7% no grupo placebo (risco
relativo 0,61 (0,42, 0,88), p=0,0082).

Tabela 9 – Análise dos desfechos de eficácia primário e
secundário (TEV é uma composição de TVP e/ou EP) até o final do
período pós-tratamento planejado para o estudo
RE-SONATE

Outras medidas avaliadas:

Infarto do miocárdio ocorreu em uma baixa frequência em todos os
quatro estudos de TEV para todos os grupos de tratamento. Óbito
cardíaco ocorreu em um paciente no grupo de tratamento com
varfarina.

Nos três estudos controlados por medicação ativa relatou-se uma
taxa de infarto do miocárdio de 0,5% nos pacientes que receberam
etexilato de dabigatrana (e de 0,1% naqueles que receberam
varfarina. No estudo RE-SONATE, que comparou etexilato de
dabigatrana com placebo, houve um evento de infarto do miocárdio em
cada grupo de tratamento, resultando em taxas iguais nos dois
grupos.

Testes de função hepática nos estudos controlados por
medicação ativa RE-COVER, RE-COVER II e RE-MEDY:

Houve uma incidência comparável ou menor de potenciais
anormalidades nos testes de função hepática nos pacientes tratados
com etexilato de dabigatrana do que quando tratados com varfarina.
Já no estudo RE-SONATE, não houve diferença significativa entre os
dois grupos.

Características farmacológicas

Farmacodinâmica:

O etexilato de dabigatrana é uma pequena molécula, pró-droga sem
atividade farmacológica. Após administração oral, o etexilato de
dabigatrana é rapidamente absorvido e convertido em dabigatrana no
plasma e no fígado por meio de hidrólise catalisada por esterases.
A dabigatrana é um inibidor direto da trombina, potente,
competitivo, reversível e é o principal princípio ativo no
plasma.

Visto que a trombina (protease serina) possibilita a conversão
de fibrinogênio em fibrina durante a cascata de coagulação, a sua
inibição previne o desenvolvimento do trombo. A dabigatrana também
inibe a trombina livre, trombina ligada à fibrina e a agregação de
plaquetas induzida por trombina.

Estudos em animais in vivo e ex vivo demonstraram a
eficácia antitrombótica e a atividade anticoagulante da dabigatrana
após administração intravenosa e do etexilato de dabigatrana após
administração oral em vários modelos de trombose em animais.

Existe uma estreita correlação entre as concentrações
plasmáticas de dabigatrana e o grau do efeito anticoagulante. A
dabigatrana prolonga o TTPa (tempo de tromboplastina parcial
ativada), ECT (tempo de coagulação de ecarina) e TT (tempo de
trombina).

Farmacocinética:

Após administração oral de etexilato de dabigatrana em
voluntários saudáveis, o perfil farmacocinético da dabigatrana no
plasma se caracteriza por um rápido aumento das concentrações
plasmáticas com um pico de concentração (C_máx)
obtido entre 0,5 e 2,0 horas após a administração. A
C_máx e a área sob a curva de concentração
plasmática-tempo (AUC) foram proporcionais à dose. Após obtenção da
C_máx, as concentrações plasmáticas da dabigatrana
mostraram um declínio bi-exponencial com uma meia-vida terminal de
aproximadamente 11 horas em idosos saudáveis. Após doses múltiplas,
foi observada uma meia-vida terminal de cerca de 12-14 horas. A
meia-vida foi independente da dose. Entretanto, a meia-vida é
prolongada quando há comprometimento da função renal, como mostrado
na tabela abaixo.

Meia-vida de dabigatrana em indivíduos saudáveis e em
indivíduos com comprometimento da função renal

A biodisponibilidade absoluta da dabigatrana após administração
oral de etexilato de dabigatrana como cápsulas de hipromelose foi
de aproximadamente 6,5%.

Os alimentos não afetam a biodisponibilidade do etexilato de
dabigatrana, porém retardam o tempo do pico de concentração
plasmática em até 2 horas.

A biodisponibilidade oral pode aumentar em 1,4 vezes (+37%) em
relação à formulação de referência (em cápsulas) quando os
microgrânulos são ingeridos sem a cápsula de hipromelose.

Assim, a integridade da cápsula de hipromelose deve ser sempre
preservada no uso clínico para evitar um aumento não intencional da
biodisponibilidade de etexilato de dabigatrana. Portanto, os
pacientes devem ser aconselhados a não abrir as cápsulas e ingerir
os microgrânulos isoladamente (por exemplo, dispersos sobre
alimentos ou bebidas).

Um estudo que avaliou a absorção pós-operatória do etexilato de
dabigatrana 1-3 horas após a cirurgia demonstrou uma absorção
relativamente lenta em comparação com a observada em voluntários
saudáveis, mostrando um perfil suave de concentração ao longo do
tempo, sem altos picos de concentração plasmática. Os picos de
concentração plasmática são obtidos 6 horas após administração, ou
7 a 9 horas após cirurgia (BISTRO Ib).

Contudo nota-se que fatores contribuintes, como anestesia,
paresia gastrintestinal e efeitos cirúrgicos implicam em uma
proporção de pacientes que terá retardo na absorção independente da
formulação da droga. Embora este estudo não tenha previsto se o
retardo na absorção persiste nas doses subsequentes, foi
demonstrado em um estudo posterior que o retardo na absorção em
geral só ocorre no dia da cirurgia. Nos dias subsequentes, a
absorção da dabigatrana é rápida com pico de concentração
plasmática obtido 2 horas após a administração.

O metabolismo e a excreção da dabigatrana foram estudados após
administração intravenosa única de dabigatrana radiomarcada em
voluntários saudáveis do sexo masculino. Após uma administração
intravenosa, a radioatividade derivada da dabigatrana foi eliminada
principalmente na urina (85%). A excreção fecal respondeu por 6% da
dose administrada. A recuperação da radioatividade total variou de
88-94% da dose administrada 168 horas após a administração.

O etexilato de dabigatrana e a dabigatrana não são metabolizados
pelo sistema do citocromo P450 e não têm efeitos de inibição ou
indução in vitro nas enzimas humanas do citocromo P450. Isto foi
confirmado por estudos in vivo em voluntários saudáveis, que não
tiveram qualquer interação entre tratamento com etexilato de
dabigatrana e atorvastatina ou diclofenaco.

Após administração oral, o etexilato de dabigatrana no plasma é
rápida e completamente convertido na forma ativa dabigatrana. A
reação metabólica predominante é a clivagem da pró-droga etexilato
de dabigatrana no princípio ativo dabigatrana por hidrólise
catalisada por esterase

 A dabigatrana sofre conjugação, formando acilglicuronídeos
farmacologicamente ativos. Existem quatro isômeros posicionais,
1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglicuronídeos, que respondem cada um por
menos de 10% do total de dabigatrana no plasma. Traços de outros
metabólitos são detectados somente com testes analíticos altamente
sensíveis.

A dabigatrana é eliminada principalmente na forma inalterada na
urina, a uma taxa de aproximadamente 100 mL/min, correspondendo à
taxa de filtração glomerular. Foi observada baixa ligação (34-35%)
de dabigatrana às proteínas plasmáticas independente da
concentração. O volume de distribuição da dabigatrana de 60-70
litros excedeu o volume da água corpórea total, indicando moderada
distribuição tecidual da dabigatrana.

Insuficiência renal:

A exposição (AUC) à dabigatrana após administração oral de
etexilato de dabigatrana em um estudo de Fase I foi aproximadamente
3 vezes maior em voluntários com insuficiência renal moderada (CLcr
30-50 mL/min) do que naqueles sem insuficiência renal.

Em um pequeno número de voluntários com insuficiência renal
grave (CLcr 10-30 mL/min) a exposição (AUC) à dabigatrana foi
aproximadamente 6 vezes maior e a meia-vida aproximadamente 2 vezes
mais longa do que a observada em uma população sem insuficiência
renal.

O clearance da dabigatrana por hemodiálise foi investigado em
pacientes com comprometimento renal em estágio final sem fibrilação
atrial. A diálise foi conduzida por 4 horas, com fluxo de dialisado
de 700 mL/min e fluxo sanguíneo de 200 mL/min ou 350-390 mL/min, o
que resultou na remoção de 50% da concentração de dabigatrana livre
e 60% da dabigatrana total, considerando que a quantidade removida
de fármaco é proporcional ao fluxo sanguíneo. A atividade
anticoagulante da dabigatrana diminuiu com o decréscimo das
concentrações plasmáticas e a relação
farmacocinética/farmacodinâmica não foi afetada pelo
procedimento.

O clearance de creatinina médio no estudo RE-LY foi de 68,4
mL/min e quase metade dos pacientes (45,8%) apresentava clearance
entre gt;50 e lt;80 mL/min. As concentrações plasmáticas nos
pacientes com comprometimento renal moderado (CLcr 30-50 mL/min)
antes e após administração de dabigatrana foram, respectivamente,
em média 2,29 vezes e 1,81 vezes maiores em comparação aos
pacientes sem comprometimento renal (CLcr ≥80 mL/min).

O clearance de creatinina médio no estudo RE-COVER foi 100,43
mL/min. 21,7% dos pacientes tiveram insuficiência renal leve (CLcr
gt; 50 – lt;80 mL/min) e 4,5% dos pacientes tiveram insuficiência
renal moderada (CLcr 30-50 mL/min). Pacientes com insuficiência
renal leve e moderada tiveram em média aumento de 1,7 vezes e 3,4
vezes de dabigatrana em estado de equilíbrio, através das
concentrações comparadas com pacientes com CLcr gt;80 mL/min.
Valores similares para CLcr foram encontrados no RE-COVERII.

Idosos:

Estudos farmacocinéticos específicos em estudos de fase I
conduzidos com idosos mostraram um aumento de 1,4 a 1,6 vezes (+40
a 60%) na AUC e mais de 1,25 vezes (+25%) na C_max em
comparação com os jovens. A AUC_τ-ss e C_max em
idosos dos sexos masculino e feminino (acima de 65 anos de idade)
foram de aproximadamente 1,9 vezes e 1,6 vezes respectivamente
maiores para mulheres idosas em comparação a mulheres jovens, e 2,2
e 2,0 vezes maiores para homens idosos em comparação a homens
jovens entre 18-40 anos de idade.

O aumento observado na exposição à dabigatrana correlacionou-se
com a redução do clearance de creatinina relacionado ao
envelhecimento. No estudo RE-LY confirmou-se o efeito da idade na
exposição à dabigatrana, com concentração de vale cerca de 1,3
vezes (+31%) maior em pacientes ≥75 anos e cerca de 22% menor em
pacientes lt;65 anos, em comparação aos pacientes com idade entre
65 e 75 anos.

Insuficiência hepática:

Não foi observada qualquer alteração na exposição à dabigatrana
em 12 indivíduos com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B)
em um estudo de Fase I em comparação com 12 controles.

Pacientes com comprometimento hepático moderado ou grave
(classificação de Child-Pugh B e C) ou doença hepática com previsão
de um impacto na sobrevida ou com níveis elevados de enzimas
hepáticas ≥2 vezes o limite superior do normal (LSN) foram
excluídos dos estudos clínicos em prevenção de TEV em pacientes
submetidos à cirurgia ortopédica de grande porte.

Pacientes com doença hepática ativa, incluindo, mas não limitado
a, elevação persistente das enzimas hepáticas ≥2 vezes o limite
superior do normal (LSN) ou com hepatite A, B ou C, foram excluídos
dos estudos clínicos em prevenção de AVC, embolia sistêmica e
redução da mortalidade vascular em pacientes com fibrilação
atrial.

Peso corporal:

As concentrações plasmáticas de vale de dabigatrana foram cerca
de 20% mais baixas em pacientes com peso corporal gt;100 kg em
comparação aos com peso entre 50-110 kg. A maioria (80,8%) dos
pacientes estava na faixa de peso corporal entre 50 kg e 100 kg,
sem detecção de qualquer diferença evidente. Os dados disponíveis
para pacientes com ≤50 kg são limitados.

Sexo:

A exposição à droga nos estudos de prevenção primária de TEV foi
cerca de 1,4 a 1,5 vezes maior (+40% a 50%) em pacientes do sexo
feminino. Em pacientes do sexo feminino com fibrilação atrial,
ocorreram concentrações de vale em média 1,3 vezes maiores (+30%).
Este achado não tem relevância clínica.

Origem étnica:

Foi estudada a farmacocinética da dabigatrana em voluntários
caucasianos e japoneses após doses orais únicas e múltiplas. A
origem étnica não afeta a farmacocinética da dabigatrana de forma
clinicamente relevante. Os dados farmacocinéticos disponíveis em
pacientes negros são limitados, mas não sugerem diferenças clínicas
relevantes.

Cuidados de Armazenamento do Pradaxa

Mantenha em temperatura ambiente (entre 15 ºC e 30 ºC) e na
embalagem original para proteger da umidade.

Não coloque as cápsulas em caixas de comprimidos ou
organizadores de comprimidos, a menos que as cápsulas possam ser
mantidas na embalagem original.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

As cápsulas de Pradaxa 75 mg são brancas opacas, as cápsulas de
110 mg são de coloração azul opacas e as cápsulas de 150 mg são
azuis e brancas opacas.

Todas as cápsulas são oblongas (ovais), marcadas com o símbolo
da empresa Boehringer Ingelheim em preto e identificadas de acordo
com a concentração.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Pradaxa

Reg. MS 1.0367.0160

Farm. Resp.:

Ana Carolina Scandura Cardillo
CRF-SP 22440

Importado por:

Boehringer Ingelheim do Brasil Quím. e Farm. Ltda.
Rod. Régis Bittencourt, km 286
Itapecerica da Serra – SP
CNPJ 60.831.658/0021-10
SAC 0800-7016633

Fabricado por:

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH amp; Co. KG
Ingelheim am Rhein – Alemanha

Venda sob prescrição médica.

Pradaxa, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.