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Perjeta

Perjeta está indicado, em combinação com Herceptin
(trastuzumabe) e docetaxel, para pacientes com câncer de mama
HER2-positivo metastático ou localmente recorrente não operável,
que não tenham recebido tratamento anterior com medicamentos
anti-HER2 ou quimioterapia para doença metastática.

Tratamento Neoadjuvante de Câncer de Mama

Perjeta está indicado, em combinação com
Herceptin (trastuzumabe) e quimioterapia*, para o tratamento
neoadjuvante de pacientes com câncer de mama HER2-positivo
localmente avançado, inflamatório ou em estágio inicial com elevado
risco de recorrência (tanto para gt; 2 cm de diâmetro quanto para
linfonodo positivo) como parte de um esquema terapêutico completo
para o câncer de mama inicial.

Como o Perjeta funciona?


Perjeta contém um anticorpo monoclonal recombinante
humanizado direcionado contra a proteína HER2 da célula de câncer,
fazendo com que ela pare de se multiplicar e se autodestrua. Além
disso, Perjeta age na toxicidade celular através de
determinados anticorpos do organismo.

Perjeta é capaz de inibir sozinho a multiplicação de
células tumorais humanas, no entanto, a associação com outros
medicamentos, como Herceptin (trastuzumabe) aumenta bastante essa
propriedade.

Contraindicação do Perjeta

Perjeta é contraindicado a pacientes com alergia conhecida ao
pertuzumabe ou a qualquer outro excipiente da fórmula.

Como usar o Perjeta

Perjeta deve ser utilizado por infusão via intravenosa (ou
seja, depois de diluído dentro de uma bolsa de aplicação, deve ser
aplicado na veia). O profissional da saúde saberá como preparar o
medicamento. A preparação da solução para infusão deverá ser feita
por um profissional da saúde, porque é necessário manter técnica
asséptica para evitar a contaminação e garantir a esterilidade da
solução preparada, uma vez que Perjeta não contém
conservantes.

Este medicamento é de uso hospitalar e só poderá ser aplicado
por profissionais treinados e habilitados. Seu médico conhece os
detalhes da administração e poderá fornecer todas as informações
necessárias.

A substituição por qualquer outro medicamento biológico exige o
consentimento do médico prescritor.

Posologia do Perjeta


A dose inicial recomendada de Perjeta em combinação
com Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel

É de 840 mg (2 frascos), infundida durante 60 minutos.
Depois disso, deve ser aplicado a cada 3 semanas, em dose de 420 mg
(1 frasco), infundida durante um período entre 30 e 60 minutos.

Herceptin (trastuzumabe), que precisa ser usado junto com
Perjeta, também deve ser aplicado a cada 3 semanas. A dose inicial
é de 8 mg/kg. Depois, a cada 3 semanas, é aplicado na dose de 6
mg/kg.

Os medicamentos devem ser administrados sequencialmente.
Perjeta e Herceptin (trastuzumabe) podem ser administrados em
qualquer ordem.

Quando estiver recebendo docetaxel, o docetaxel deverá ser
administrado depois de Perjeta e
Herceptin (trastuzumabe). Um período de observação de 30 a 60
minutos é recomendável após cada infusão de Perjeta e antes do
início de qualquer infusão subsequente de trastuzumabe ou
docetaxel.

Tratamento de Câncer de Mama Metastático:

Quando administrado com Perjeta, a dose inicial de docetaxel
recomendada é de 75 mg/m2 administrada por via
intravenosa. A dose pode ser escalonada até 100 mg/m2,
administrada a cada 3 semanas, se a dose inicial for bem
tolerada.

Tratamento Neoadjuvante de Câncer de Mama:

Perjeta deve ser administrado a cada 3 semanas por 3 a 6
ciclos, como parte de um dos seguintes esquemas de tratamento para
o tratamento neoadjuvante de câncer de mama:

  • Quatro ciclos pré-operatórios com Perjeta, em combinação com
    Herceptin  (trastuzumabe) e docetaxel, seguidos por três
    ciclos pós-operatórios de fluoracil, epirrubicina e ciclofosfamida
    (FEC);
  • Três ciclos pré-operatórios de fluoracil, epirrubicina e
    ciclofosfamida (FEC) somente, seguidos por três ciclos
    pré-operatórios de Perjeta, em combinação com
    Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel;
  • Seis ciclos pré-operatórios de Perjeta em combinação com
    docetaxel, Herceptin (trastuzumabe) e carboplatina (aumento da
    dose de docetaxel acima de 75 mg/m2 não é
    recomendada).

Após a cirurgia, os pacientes deverão ser tratados com
Herceptin (trastuzumabe) na adjuvância até completar 1 ano de
tratamento, vide bula de Herceptin (trastuzumabe).

Não há evidência suficiente para recomendar a administração
concomitante de antraciclina e Perjeta.

A segurança de Perjeta como parte do regime contendo
doxorrubicina não foi estabelecida.

Modificações de dose

Perjeta deve ser descontinuado se o tratamento com
Herceptin (trastuzumabe) for descontinuado.

Se o docetaxel for descontinuado, o tratamento com
Perjeta e Herceptin (trastuzumabe) pode ser mantido até a
progressão da doença ou toxicidade não tratável quando existem
metástases.

Reduções de dose não são recomendadas para Perjeta.

Reduções de dose não são recomendadas para
Herceptin (trastuzumabe): Vide bula de
Herceptin (trastuzumabe) para mais informações.

Para modificações de dose de quimioterápicos é necessário
consultar as informações nas bulas dos respectivos produtos.

Duração do tratamento

Câncer de Mama Metastático:

Perjeta pode ser utilizado até que seja constatada
progressão do câncer ou até que você apresente toxicidade que não
possa ser tratada.

Tratamento Neoadjuvante de Câncer de Mama:

Perjeta pode ser utilizado por três a seis ciclos,
dependendo do esquema escolhido pelo seu médico.

A segurança de Perjeta  administrado por mais de 6
ciclos para o tratamento neoadjuvante de câncer de mama não foi
estabelecida.

Instruções especiais de Posologia

Crianças:

A segurança e a eficácia de Perjeta em crianças e
adolescentes menores de 18 anos de idade não foram
estabelecidas.

Insuficiência renal:

Não há necessidade de ajustes de dose de Perjeta em
pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. Não é possível
fazer qualquer recomendação de dose para pacientes com
insuficiência renal grave devido aos dados farmacocinéticos
limitados disponíveis.

Insuficiência hepática:

A segurança e a eficácia de Perjeta não foram
estudadas em pacientes com insuficiência hepática.

Idosos:

Estão disponíveis dados limitados sobre a segurança e eficácia
de Perjeta em pacientes adultos ≥ 65 anos de idade. Não foram
observadas diferenças aparentes na segurança e eficácia de
Perjeta em  pacientes adultos ≥ 65 anos e lt; 65 anos de
idade.

Não é necessário ajuste de dose na população idosa ≥ 65 anos de
idade.

Dados muito limitados estão disponíveis em pacientes adultos gt;
75 anos de idade.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Perjeta?


Se você não puder receber uma das aplicações programadas ou
tiver que adiar uma aplicação e o tempo decorrido a partir da data
em que a aplicação deveria ser feita for menor que 6 semanas, você
deverá receber a aplicação de 420 mg o mais rápido possível.

Se o tempo entre sua última aplicação e a atual for de 6 semanas
ou mais, deverá ser reaplicada uma dose de 840 mg em 60 minutos e
depois reprogramar as aplicações seguintes com uma dose de 420 mg
administrada em um período de 30 a 60 minutos, em intervalos de 3
semanas.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Perjeta

Medicamentos que bloqueiam a atividade de HER2, incluindo
Perjeta, podem reduzir a fração de ejeção do ventrículo esquerdo,
ou seja, podem diminuir a capacidade que o coração tem de bombear
sangue para o organismo. Nos estudos clínicos, não foi observada
uma redução a ponto de provocar sintomas quando Perjeta foi
usado em combinação com Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel,
em comparação com o uso de placebo associado aos mesmos
medicamentos. No entanto, pacientes que receberam radioterapia no
tórax ou terapia prévia com antraciclinas tiveram maior risco para
desenvolver sintomas cardíacos.

O seu médico precisará solicitar a avaliação da fração de ejeção
do ventrículo esquerdo antes do início do tratamento e depois a
cada três meses aproximadamente, para verificar se você pode
receber Perjeta.

A indicação de Perjeta em combinação com
Herceptin (trastuzumabe) e quimioterapia, para o tratamento
neoadjuvante de pacientes com câncer, foi baseada em demonstração
de uma melhoria na taxa de resposta patológica completa (pCR). Não
estão disponíveis dados demonstrando melhora na sobrevida livre de
eventos ou sobrevida global.

Perjeta está associado a reações relacionadas à infusão e
reações de hipersensibilidade (reações alérgicas) ou anafilaxia
(alergia grave que pode levar ao choque e à dificuldade de
respiração). Por isso, a aplicação deve ser feita em um local onde
você possa ficar em observação entre 30 minutos e uma hora.

Contracepção

Mulheres com possibilidade de engravidar, incluindo aquelas que
são parceiras de pacientes do sexo masculino, devem usar métodos
contraceptivos efetivos enquanto estiverem recebendo Perjeta e
nos 7 meses depois da última dose de Perjeta.

Interações medicamentosas

Não foi demonstrada interação entre Perjeta e outros
medicamentos usados no tratamento do câncer de mama, como
Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel. Não há estudos com
outros tipos de medicamentos.

Sempre avise a seu médico se estiver tomando qualquer
medicamento além dos que foram prescritos por ele, mesmo que sejam
à base de ervas (fitoterápicos), homeopáticos ou terapias
naturais.

Até o momento, não há informações de que
Perjeta possa causar doping. Em caso de dúvidas,
consulte o seu médico.

Atenção diabéticos: Contém açúcar.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Perjeta

Experiência em estudos clínicos

Uma vez que os estudos clínicos são conduzidos sob condições
muito variáveis, a frequências de reações adversas observadas nos
ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente
comparadas com as frequências nos ensaios clínicos de um outro
medicamento e podem não refletir as frequências observadas na
prática clínica.

Câncer de Mama Mestastático

As reações adversas (RADs) descritas na tabela 1 foram
identificadas em 804 pacientes com câncer de mama HER2-positivo
tratados no estudo Cleopatra. Pacientes foram randomizados para
receber tanto Perjeta em combinação com
Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel ou placebo em combinação
com Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel. A duração média do
tratamento no estudo foi de 18,1 meses por paciente no grupo
tratado com Perjeta e 11,8 meses para os pacientes no grupo
tratado com placebo.

Nenhum ajuste de dose foi permitido para Perjeta ou
Herceptin (trastuzumabe). As frequências de reações adversas
que resultaram em descontinuação definitiva de todos os tratamentos
do estudo foram 6,1% para pacientes no grupo tratado com
Perjeta e 5,3% para os pacientes no grupo tratado com
placebo.

As reações adversas levaram à descontinuação do docetaxel apenas
em 23,6% dos pacientes no grupo tratado com Perjeta e 23,2%
dos pacientes no grupo tratado com placebo. A Tabela 1 apresenta as
reações adversas que ocorreram em pelo menos 10% dos pacientes no
grupo tratado com Perjeta. O perfil de segurança de
Perjeta permaneceu inalterado com um adicional de 2,75 anos de
follow-up (acompanhamento médio total de 50 meses) no estudo
Cleopatra.

As reações adversas mais comuns (gt;30%) observadas com
Perjeta em combinação com Herceptin (trastuzumabe) e
docetaxel foram diarreia, alopecia, neutropenia, náusea, fadiga,
rash e neuropatia periférica. As RADs graus 3-4 do
NCI-CTCAE (versão 3.0) mais comuns (gt; 2%) foram neutropenia,
neutropenia febril, leucopenia, diarreia, neuropatia periférica,
anemia, astenia e fadiga. Um aumento na incidência de neutropenia
febril foi observado em pacientes asiáticos em ambos os braços de
tratamento, em comparação com pacientes de outras raças e de outras
regiões geográficas. Entre os doentes asiáticos, a incidência de
neutropenia febril foi maior no grupo tratado com
Perjeta (26%) em comparação com o grupo tratado com placebo
(12%).

Tabela 1 – Resumo das RADs muito comuns (gt; 10%) em
pacientes do grupo tratado com Perjeta no estudo
Cleopatra

*Nesta tabela, esta indica uma reação adversa que tem
sido relatada em associação com um desfecho fatal.

As seguintes reações adversas comuns foram reportadas em
lt; 10% (dos pacientes no grupo de pacientes tratado com
Perjeta no estudo

Cleopatra

):

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo:

Paroníquia (7,1% no grupo tratado com Perjeta vs. 3,5% no
grupo tratado com placebo).

Distúrbios respiratórios, torácicos e
mediastinais:

Efusão pleural (5,2% no grupo tratado com Perjeta vs. 5,8%
no grupo tratado com placebo).

Distúrbios cardíacos:

Disfunção ventricular esquerda (4,4% em pacientes do grupo
tratado com Perjeta vs. 8,3% no grupo tratado com placebo),
incluindo disfunção ventricular esquerda sistólica sintomática
(ICC) (1,0% no grupo tratado com Perjeta vs. 1,8% no grupo
tratado com placebo).

Distúrbios do sistema imune:

Hipersensibilidade (10,1% no grupo tratado com Perjeta vs.
8,6% no grupo tratado com placebo).

Reações adversas reportadas em pacientes recebendo
Perjeta e Herceptin após a descontinuação de
docetaxel

No estudo Cleopatra, as reações adversas foram relatadas com
menos frequência após a descontinuação do tratamento com docetaxel.
Todas as reações adversas no grupo tratado com Perjeta e
Herceptin (trastuzumabe) ocorreram em lt; 10% dos pacientes, com a
exceção de diarreia (19,1%), infecção do trato respiratório
superior (12,8%), exantema (11,7%), dor de cabeça (11,4%), e fadiga
(11,1%).

Tratamento de neoadjuvante de câncer de mama
(

Neosphere

)

No estudo Neosphere, as reações adversas mais comuns observadas
com Perjeta em combinação com Herceptin (trastuzumabe) e
docetaxel, administrados durante 4 ciclos, foram semelhantes aos
observados no grupo tratado com Perjeta no estudo
Cleopatra.

As reações adversas mais comuns (gt; 30%) foram alopecia,
neutropenia, diarreia e náusea. As reações adversas NCI-CTCAE
(versão 3) graus 3 – 4 mais comuns (gt; 2%) foram neutropenia,
neutropenia febril, leucopenia e diarreia.

Neste grupo, um doente interrompeu o tratamento neoadjuvante
permanentemente, devido a um evento adverso. A Tabela 2 relata as
reações adversas que ocorreram em pacientes que receberam
tratamento neoadjuvante com Perjeta para o câncer de mama no estudo
Neosphere.

PerjetaTabela 2 – Resumo das reações adversas muito
comuns ≥ 10% no estudo neoadjuvante em paciente recebendo
Perjeta no estudo Neosphere para o câncer de mama no
estudo Neosphere

As seguintes reações adversas comuns foram reportadas em lt; 10%
dos pacientes recebendo tratamento neoadjuvante e ocorreram mais
frequentemente no grupo de pacientes tratado com Perjeta no
estudo Neosphere:  (Ptz = Perjeta; T = Herceptin, D =
Docetaxel):

Distúrbios do sangue e do sistema
linfático:

Anemia (6,5% no braço T + D, 2,8% no braço Ptz + T + D, 4,6% no
braço Ptz + T e 8,5% no braço Ptz + D), neutropenia febril (6,5% no
braço T + D, 8,4% no braço Ptz + T + D, 0,0% no braço Ptz + T e
7,4% no braço Ptz + D).

Distúrbios do sistema imune:

Hipersensibilidade (1,9% no grupo T + D, 5,6% no braço Ptz + T +
D, 5,6% no braço Ptz + T e 5,3% no braço Ptz + D).

Distúrbios do sistema nervoso:

Tonturas (3,7% no grupo T + D, 2,8% no braço Ptz + T + D, 5,6%
no braço Ptz + T e 3,2% no braço Ptz + D).

Infecções e infestações:

Infecção do trato respiratório superior (2,8% no grupo T + D,
4,7% no braço Ptz + T + D, 1,9% no braço Ptz + T e 7,4% no braço
Ptz + D).

Distúrbios respiratórios, torácicos e
mediastinais:

Dispneia (3,7% no braço T + D, 4,7% no braço Ptz + T + D, 2,8%
no braço Ptz + T e 2,1% no braço Ptz + D).

Distúrbios cardíacos: disfunção ventricular esquerda (0,9% no
grupo T + D, 2,8% no braço Ptz + T + D, 0,0% no braço Ptz + T, e de
1,1% no braço Ptz + D), incluindo disfunção ventricular esquerda
sintomática (ICC) (0,9% no braço Ptz + T e 0,0% no grupo T + D,
braço Ptz + T + D, e braço Ptz + D).

Distúrbios oculares:

Aumento do lacrimejamento (1,9% no grupo T + D, 3,7% no braço
Ptz + T + D, 0,9% no braço Ptz + T, e de 4,3% no braço Ptz +
D).

Tratamento neoadjuvante de câncer de mama (

Tryphaena

):

No estudo

Tryphaena

, quando Perjeta foi administrado em combinação com
Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel por 3 ciclos após 3 ciclos de
FEC, as reações adversas mais frequentes (gt; 30%) foram diarreia,
náuseas, alopecia, neutropenia, vômitos e fadiga. As RADs graus 3-4
do NCI-CTCAE (versão 3.0) mais comuns (gt; 2%) foram neutropenia,
leucopenia, neutropenia febril, diarreia, disfunção ventricular
esquerda, anemia, dispneia, náusea e vômito.

Da mesma forma, quando Perjeta foi administrado em
combinação com docetaxel, carboplatina, e
Herceptin (trastuzumabe) durante 6 ciclos, as reações adversas
mais comuns (gt; 30%) foram diarreia, alopecia, neutropenia,
náusea, fadiga, vómitos, anemia e trombocitopenia. As RADs graus
3-4 do NCI-CTCAE (versão 3.0) mais comuns (gt; 2%) foram
neutropenia, neutropenia febril, anemia, leucopenia, diarreia,
trombocitopenia, vômitos, fadiga, aumento da ALT, hipocalemia e
hipersensibilidade.

As frequências de reações adversas que resultaram em
descontinuação permanente de qualquer componente do tratamento
neoadjuvante foram 6,7% para os pacientes recebendo Perjeta em
combinação com Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel, após FEC,
e 7,9% em pacientes recebendo Perjeta em combinação com
Herceptin (trastuzumabe) A tabela 3 relata as reações adversas
que ocorreram em pacientes que receberam tratamento neoadjuvante
com Perjeta para o câncer de mama no estudo

Tryphaena

.

FEC=5-fluorouracil, epirubicina, ciclofosfamida / TCH=docetaxel,
carboplatina, Herceptin.

As seguintes reações adversas comuns foram reportadas em
lt; 10% dos pacientes recebendo tratamento neoadjuvante e ocorreram
mais frequentemente no grupo de pacientes tratado com
Perjeta no estudo

Tryphaena

 

(Ptz= Perjeta; T= Herceptin (trastuzumabe); D=docetaxel;
FEC=fluoracil, epirubicina e ciclofosfamida; TCH = docetaxel,
carboplatina e Herceptin).

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo:

Desordem do prego (9,7% no braço Ptz + T + FEC / Ptz + T + D,
6,7% no braço FEC / Ptz + T + D, e 9,2% no braço Ptz + TCH),
paroníquia (0% no Ptz + T + FEC / Ptz + T + D e de 1,3% em 9 ambos
os braços FEC/ Ptz + T+D e Ptz + TCH), prurido (2,8% no braço Ptz +
T + FEC / Ptz + T + D, 4,0% no braço FEC / Ptz + T + D, e 3,9% no
braço Ptz + TCH).

Infecções e infestações: infecção do trato respiratório
superior:

(8,3% no braço Ptz + T + FEC / Ptz + T + D, 4,0% no braço FEC /
Ptz + T + D, e 2,6% no braço Ptz + TCH), nasofaringite (6,9% no
braço Ptz + T + FEC / Ptz + T + D, 6,7% no braço FEC / Ptz + T + D,
e 7,9% no braço Ptz + TCH).

Distúrbios respiratórios, torácicos e
mediastinais:

O derrame pleural (1,4% no braço Ptz + T + FEC / Ptz + T + D e
0% no braço FEC / Ptz + T + D e Ptz + TCH)

Distúrbios cardíacos:

Disfunção ventricular esquerda (5,6% no braço Ptz + T + FEC /
PTZ +T +D, 4,0% no braço FEC / Ptz + T + D, e 2,6% no braço Ptz +
TCH), incluindo disfunção sistólica ventricular sintsintomática
esquerda (ICC) (2,7% no braço FEC / Ptz + T + D e 0% no braço Ptz +
T + FEC / Ptz + T+D e Ptz+TCH).

Imunogenicidade

Assim como com todas as proteínas terapêuticas, há um potencial
para resposta imunológica ao Perjeta.

Pacientes no estudo pivotal Cforam testados em diversos momentos
para a presença de anticorpos antiterapêuticos (ATA) contra
Perjeta. Aproximadamente 6,2% (23/372) dos pacientes no braço
tratado com placebo e 2,8% (11/386) dos pacientes no braço tratado
com Perjeta tiveram teste positivo para ATA. Nenhum dos 34
pacientes, apresentou reações anafiláticas/de hipersensibilidade
que fossem claramente relacionadas a ATA. A presença de
Perjeta no soro do paciente aos níveis esperados, no momento
da amostragem ATA, pode interferir na capacidade do presente ensaio
para detectar anticorpos antipertuzumabe. Além disso, o ensaio pode
estar detectando anticorpos para o Herceptin.

Como resultado, os dados podem não refletir com precisão a
verdadeira incidência de desenvolvimento de anticorpos
antipertuzumabe.

Resultados de ensaio de imunogenicidade são altamente
dependentes de diversos fatores, incluindo ensaio de sensibilidade
e especificidade, metodologia de ensaio, manipulação de amostras,
momento da coleta de amostra, medicamentos concomitantes e doença
subjacente. Por essas razões, a comparação de incidência de
anticorpos contra Perjeta com a incidência de anticorpos
contra outros produtos pode não ser clara.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo
que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos
adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu
médico ou cirurgião-dentista.

População Especial do Perjeta

Gravidez e lactação

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Perjeta deve ser evitado durante a gravidez e lactação. Os
estudos em animais demonstraram que ele provocou oligoidrâmnio
(diminuição do líquido dentro do útero durante a fase de formação
dos órgãos) em macacas prenhas, acompanhada de retardo no
desenvolvimento dos rins do feto e até óbito do embrião ou feto.
Dessa forma, baseado nesses estudos realizados em animais e no
mecanismo de ação, é considerado que Perjeta tenha potencial
de causar dano ao feto quando administrado em mulheres grávidas. Os
anticorpos humanos em geral passam para o leite materno.

Como Perjeta é um anticorpo, existe a possibilidade de que
ele passe para o leite materno, e não se sabe quais são os riscos
para a criança amamentada com esse leite. Por isso, é preciso optar
entre manter o aleitamento ou receber o medicamento. Antes de
iniciar o tratamento com

Perjeta, seu médico solicitará exames para verificar ocorrência
de gravidez. Se você engravidar durante o uso de Perjeta, um
acompanhamento médico cuidadoso deve ser realizado quanto à
ocorrência de oligoidrâmnio (pouco líquido amniótico).

Composição do Perjeta

Apresentação

Solução para diluição para infusão.

Embalagem contendo:

1 frasco-ampola de uso único com 14 mL (420 mg/14 mL).

Via intravenosa.

Uso adulto.

Composição

Cada frasco-ampola de uso único com 14 mL
contém:

420 mg de pertuzumabe.

Excipientes:

Ácido acético, histidina, polissorbato 20, sacarose e água para
injetáveis.

Superdosagem do Perjeta

Não há nenhuma experiência com superdose em estudos clínicos
humanos. Doses únicas acima de 25 mg/kg (1.727 mg) não foram
testadas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Perjeta

Um subestudo que incluiu 37 pacientes do estudo pivotal
CLEOPATRA demonstrou que não há evidência de interação
medicamentosa entre Pertuzumabe (substância ativa deste
medicamento) e Herceptin (trastuzumabe) e entre Pertuzumabe
(substância ativa deste medicamento) e docetaxel.

Além disso, nenhuma interação farmacocinética clínica relevante
de docetaxel ou Herceptin (trastuzumabe) coadministrados com
Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) foi evidenciada
com base na análise de farmacocinética populacional.

Os dados farmacocinéticos do estudo NEOSPHERE confirmam não
haver interação medicamentosa entre Pertuzumabe (substância ativa
deste medicamento) e os demais agentes. Esta ausência de interação
medicamentosa foi confirmada por dados farmacocinéticos obtidos no
estudo NEOSPHERE.

Quatro estudos avaliaram os efeitos de Pertuzumabe (substância
ativa deste medicamento) sobre a farmacocinética de agentes
citotóxicos coadministrados, docetaxel, gencitabina, erlotinibe e
capecitabina. Não houve evidência de nenhuma interação
farmacocinética entre Pertuzumabe (substância ativa deste
medicamento) e quaisquer desses agentes.

A farmacocinética de Pertuzumabe (substância ativa deste
medicamento) nesses estudos foi comparável à observada em estudos
com monoterapia.

Ação da Substância Perjeta

Resultados da Eficácia

Câncer de mama metastático

Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) em combinação
com Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel.

CLEOPATRA é um estudo clínico Fase III, multicêntrico,
randomizado, duplo-cego e controlado com placebo que incluiu 808
pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático ou
localmente recorrente não ressecável, que não receberam tratamento
prévio com medicamentos anti-HER2 ou quimioterapia para doença
metastática.

Foram solicitadas amostras de tumor mamário para demonstrar a
superexpressão de HER2, definida como um escore de 3+ por razão de
amplificação IHQ (imunohistoquímica) ou ISH (hibridização in situ)
≥ 2,0, conforme determinação de um laboratório central. Os
pacientes foram randomizados 1:1 para receber placebo mais
Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel ou Pertuzumabe (substância
ativa deste medicamento) mais Herceptin (trastuzumabe) e
docetaxel.

A randomização foi estratificada por tratamento prévio (terapia
de novo ou terapia adjuvante/neoadjuvante prévia) e região
geográfica (Europa, América do Norte, América do Sul e Ásia).
Pacientes com terapia adjuvante ou neoadjuvante prévia precisavam
ter um intervalo livre de doença de pelo menos 12 meses antes da
inclusão no estudo.

Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) foi
administrado por via intravenosa (IV) em dose inicial de 840 mg,
seguida por uma dose de 420 mg. A administração foi feita a cada
três semanas. Herceptin (trastuzumabe) foi administrado
intravenosamente em dose inicial de 8 mg/kg, seguida por 6 mg/kg,
igualmente a cada três semanas. Os pacientes foram tratados com
Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) e Herceptin
(trastuzumabe) até a progressão da doença, retirada de
consentimento ou toxicidade não manejável. O docetaxel foi
administrado em uma dose inicial de 75 mg/m2 por infusão
IV a cada 3 semanas, durante, pelo menos, 6 ciclos. A dose de
docetaxel poderia ser escalonada até 100 mg/m2 a
critério do investigador se a dose inicial fosse bem tolerada.

No momento da análise primária, o número médio de ciclos de
tratamento em estudo recebidos foi de 16,2 no braço de tratamento
com placebo e 19,9 no braço tratado com Pertuzumabe (substância
ativa deste medicamento).

O desfecho primário do estudo foi a sobrevida livre de
progressão (SLP) de acordo com avaliação de um comitê de revisão
independente (CRI) e definido como o tempo desde a data de
randomização até a data da progressão de doença ou óbito (por
qualquer causa), se ocorrer óbito dentro de 18 semanas da última
avaliação tumoral. Desfechos secundários de eficácia foram
sobrevida global (SG), avaliação do investigador (SLP), taxa de
resposta objetiva (TRO), duração de resposta e tempo até a
progressão dos sintomas de acordo com o questionário FACT B
QoL.

Dados demográficos foram bem equilibrados [idade mediana de 54
anos, maioria branca (59%) e todos os pacientes do sexo feminino,
com exceção de 2]. Aproximadamente metade dos pacientes em cada
braço de tratamento apresentava doença positiva para receptor
hormonal [definida como receptor de estrógeno (RE) positivo e/ou
receptor de progesterona (RPg) positivo] e aproximadamente metade
dos pacientes em cada braço de tratamento tinha recebido terapia
adjuvante ou neoadjuvante prévia [192 pacientes (47,3%) no braço
tratado com placebo vs. 184 pacientes (45,8%) no braço tratado com
Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento)].

No momento da análise primária da sobrevida livre de progressão,
um total de 242 pacientes (59%) no braço tratado com placebo e 191
pacientes (47,5%) no braço tratado com Pertuzumabe (substância
ativa deste medicamento) apresentava doença progressiva confirmada
pelo CRI ou morreu dentro de 18 semanas a partir da última
avaliação tumoral.

No momento da análise primária, o estudo CLEOPATRA demonstrou
aumento estatisticamente significativo da SLP avaliada pelo CRI
[razão de risco (HR) = 0,62, IC 95% = 0,51, 0,75, p lt; 0,0001] no
braço tratado com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento)
em comparação com o braço tratado com placebo, e um aumento de SLP
mediana de 6,1 meses (SLP mediana de 12,4 meses no braço tratado
com placebo vs. 18,5 meses no braço tratado com Pertuzumabe
(substância ativa deste medicamento)) (vide Figura 1). Os
resultados para SLP avaliada pelo investigador foram comparáveis
aos observados para SLP avaliada pelo CRI (SLP mediana foi de 12,4
meses para placebo vs. 18,5 meses para Pertuzumabe (substância
ativa deste medicamento)) (vide Tabela 1). Resultados compatíveis
foram observados entre os subgrupos de pacientes predeterminados,
incluindo os subgrupos baseados em fatores de estratificação por
região geográfica e terapia adjuvante/neoadjuvante prévia ou câncer
de mama metastático de novo (vide Figura 2).

Os resultados de eficácia do estudo CLEOPATRA estão resumidos na
Tabela 1:

Tabela 1 – Resumo da eficácia do estudo
CLEOPATRA

* Análise final de sobrevida global, data de corte 11 de
fevereiro de 2014.
** Pacientes com melhor resposta global entre RC ou RP confirmadas
por RECIST.
^ Avaliada em pacientes com melhor resposta global entre RC ou
RP.
Taxa de resposta objetiva e duração de resposta são baseadas em
avaliações tumorais avaliadas por CRI.

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier de sobrevida livre de
progressão avaliada pelo CRI

D =

docetaxel;

HR =

hazard ratio;

Ptz =

pertuzumabe (Pertuzumabe (substância ativa deste
medicamento));

T =

trastuzumabe (Herceptin);

Pla =

placebo

Figura 2: SLP avaliada pelo CRI por subgrupo de
pacientes

Na análise primária de eficácia, uma análise interina de SG
demonstrou uma forte tendência sugestiva de um benefício de
sobrevida favorável ao braço tratado com Pertuzumabe (substância
ativa deste medicamento).

Uma análise interina de SG realizada um ano depois da análise
primária de eficácia demonstrou um benefício de SG estatisticamente
significativo favorável ao braço tratado com Pertuzumabe
(substância ativa deste medicamento) (HR 0,66, p = 0,0008 em teste
de log-rank). O tempo mediano até óbito foi de 37,6 meses no braço
tratado com placebo, mas ainda não tinha sido atingido no braço
tratado com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento).

A análise final da SG foi realizada quando os 389 pacientes
foram a óbito (221 no grupo tratado com placebo e 168 no grupo
tratado com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento)). O
benefício de SG estatisticamente significativo a favor do grupo
tratado com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) foi
mantido (HR 0,68, p = 0,0002 em teste de log-rank). O tempo mediano
até óbito foi de 40,8 meses no grupo tratado com placebo e 56,5
meses no grupo tratado com Pertuzumabe (substância ativa deste
medicamento) (vide Tabela 2 e Figura 3).

Figura 3: Curva de Kaplan-Meier para sobrevida
global

D =

docetaxel;

HR =

hazard ratio;

Ptz =

pertuzumabe (Pertuzumabe (substância ativa deste
medicamento));

T =

trastuzumabe (Herceptin);

Pla =

placebo.

Não houve diferença estatisticamente significativa entre os
braços de tratamento quando avaliada Qualidade de Vida Relacionada
à Saúde, conforme avaliação pelo tempo até progressão de sintomas
sobre a subescala FACT-B TOI-PFB, definida como uma redução de 5
pontos no escore de subescala (HR = 0,97, IC 95% 0,81; 1,16).

Em uma análise exploratória, pacientes tratados com Pertuzumabe
(substância ativa deste medicamento) em combinação com Herceptin
(trastuzumabe) e docetaxel apresentaram menor risco de progressão
sintomática em subescala FACT-B de câncer de mama (definido como
uma redução de 2 pontos no escore da subescala) em comparação com
os tratados com Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel apenas (HR =
0,78, IC 95% = 0,65; 0,94).

BO17929

BO17929 foi um estudo não randomizado Fase II de braço único com
Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) e foi conduzido
incluindo pacientes com câncer de mama metastático (CMM)
HER2-positivo que tinham recebido tratamento prévio com Herceptin
(trastuzumabe). O estudo foi dividido em 3 coortes.

Coortes 1 e 2

66 pacientes nas coortes 1 e 2 receberam pelo menos uma dose de
Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) e Herceptin
(trastuzumabe) (toda população tratada e todos os pacientes tinham
recebido tratamento prévio para doença metastática; metade estava
recebendo tratamento de segunda linha para doença metastática,
enquanto que 35% estavam recebendo tratamento de terceira linha ou
posterior. Além disso, 71% tinham recebido quimioterapia
neoadjuvante). No momento da análise primária, a duração mediana de
tratamento em estudo foi de nove ciclos (27 semanas). No momento da
análise primária, TRO e TBC (taxa de benefício clínico) são
apresentadas na Tabela 2. A SLP mediana e tempo para progressão
(TPP) foram de 24 semanas. O tempo mediano até a resposta foi de 11
semanas e, naqueles pacientes com resposta, a duração mediana de
resposta foi de 25 semanas.

Coorte 3:

29 pacientes receberam pelo menos um ciclo de Pertuzumabe
(substância ativa deste medicamento). Desses 29 pacientes, 12
participaram apenas da Fase de agente único e 17 prosseguiram para
receber Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) e
Herceptin (trastuzumabe) quando apresentaram progressão documentada
recebendo Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento)
apenas.

Todos os 29 pacientes progrediram durante terapia de primeira
linha no braço metastático e 41,4% também progrediram depois da
terapia de segunda linha. Todos os pacientes na Coorte 3 receberam
pelo menos uma dose completa de Pertuzumabe (substância ativa deste
medicamento). Pacientes em tratamento com Pertuzumabe (substância
ativa deste medicamento) e Herceptin (trastuzumabe) receberam uma
mediana de 12 ciclos no total.

A Tabela 2 mostra que Pertuzumabe (substância ativa deste
medicamento) sozinho apresentou atividade modesta em pacientes
depois de falência de Herceptin (trastuzumabe) (coluna do meio).
Essas respostas ocorreram em pacientes cuja doença progrediu
recentemente com cada anticorpo quando administrado separadamente.
Além disso, os 3 pacientes tinham doença estável com seis meses ou
mais para uma taxa de benefício clínico total de 35,3%.

Tabela 2 – Estudo BO17929: Dados de
eficácia

Nota:

gt; 6 meses = 8 ciclos de terapia.

Tratamento Neoadjuvante de Câncer de Mama

A indicação é baseada em dois estudos, NEOSPHERE e TRYPHAENA.
Esses dois estudos clínicos Fase II, multicêntricos, randomizados,
incluiram pacientes com câncer de mama HER2-positivo ressecável,
localmente avançado ou inflamatório (T2-4d) elegíveis para terapia
neoadjuvante.

Em pacientes com tratamento neoadjuvante, tumores de mama
localmente avançados e inflamatórios são considerados de alto
risco, independente do status dos receptores hormonais. No estágio
inicial do câncer de mama, o tamanho do tumor, grau, status dos
receptores de hormônio e mestástases linfonodais devem ser levados
em conta na hora da avaliação de risco.

NEOSPHERE (WO20697)

NEOSPHERE é um estudo clínico Fase II, multicêntrico,
randomizado, conduzido com 417 pacientes com câncer de mama
HER2-positivo recém diagnosticadas, localmente avançado,
ressecável, ou inflamatório (T2-4d; tumor primário gt; 2 cm em
diâmetro), elegíveis para terapia neoadjuvante. Pacientes com
mestástases, câncer de mama bilateral, importantes fatores de risco
cardíacos ou LVEF lt; 55% não foram incluídos.

A maioria das pacientes tinha menos de 65 anos de idade. Foram
exigidas amostras tumorais para garantir superexpressão de HER2,
definida como escore de 3+ por razão de IHQ (imunohistoquímica) ou
amplificação através da ISH (hibridização in situ) ≥ 2,0 por
laboratório central.

Os pacientes foram randomizados para receber um de quatro
esquemas neoadjuvantes antes da cirurgia, como se segue: Herceptin
(trastuzumabe) mais docetaxel, Pertuzumabe (substância ativa deste
medicamento) mais Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel, Pertuzumabe
(substância ativa deste medicamento) mais Herceptin (trastuzumabe)
ou Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) mais docetaxel.
A randomização foi estratificada por tipo de câncer de mama
(ressecável, localmente avançado ou inflamatório) e positividade
para receptor de estrógeno (RE) ou de progesterona (RP).

Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) foi
administrado por via intravenosa em dose inicial de 840 mg, seguida
por 420 mg a cada três semanas durante quatro ciclos. Trastuzumabe
foi administrado por via intravenosa em dose inicial de 8 mg/kg,
seguida por 6 mg/kg a cada três semanas durante quatro ciclos. O
docetaxel foi administrado como uma dose inicial de 75
mg/m2 por infusão intravenosa, a cada 3 semanas por 4
ciclos.

A dose de docetaxel pôde ser escalonada até 100
mg/m2, a critério do investigador, se a dose foi bem
tolerada. Depois da cirurgia, todos os pacientes receberam três
ciclos de 5- fluorouracil (600 mg/m2), epirrubicina (90
mg/m2), ciclofosfamida (600 mg/m2) (FEC)
administrados via intravenosa a cada três semanas e Herceptin
(trastuzumabe) administrado via intravenosa a cada três semanas até
completar um ano de terapia.

Os pacientes no braço Pertuzumabe (substância ativa deste
medicamento) mais Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel receberam
docetaxel a cada três semanas durante quatro ciclos antes do FEC
depois da cirurgia, de forma que todos os pacientes receberam doses
cumulativas equivalentes de agentes quimioterápicos e Herceptin
(trastuzumabe).

O desfecho primário do estudo foi a resposta patológica completa
(rPC) na mama (ypT0/is). Os desfechos secundários de eficácia foram
porcentagem de resposta clínica, porcentagem de cirurgia
conservadora de mama (T2-3 apenas), sobrevida livre de doença (SLD)
e sobrevida livre de progressão (SLP). Porcentagens de pCR
exploratório adicionais incluíram estado linfonodal (ypT0/isN0 e
ypT0N0).

Os dados demográficos foram bem equilibrados (a mediana da idade
foi de 49 a 50 anos, a maioria era branca (71%) e todos os
pacientes eram do sexo feminino). No total, 7% das pacientes
apresentava câncer de mama inflamatório, 32%, câncer de mama
localmente avançado e 61%, câncer de mama ressecável.
Aproximadamente metade das pacientes em cada grupo de tratamento
apresentava doença positiva para receptor de hormônio (definida
como RE positivo e/ou RP positivo).

Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 3.
Observou-se ganho estatisticamente significativo e clinicamente
relevante no percentual de rPC para pacientes recebendo Pertuzumabe
(substância ativa deste medicamento) mais Herceptin (trastuzumabe)
e docetaxel em comparação com pacientes recebendo Herceptin
(trastuzumabe) e docetaxel (45,8% vs. 29,0%, valor de p = 0,0141).
Foi observado um padrão constante de resultados, independentemente
da definição de rPC.

Percentuais de resposta patológica completa (rPC), bem como
magnitude do ganho com Pertuzumabe (substância ativa deste
medicamento), foram menores no subgrupo de pacientes com tumores
positivos para receptor hormonal do que em pacientes com tumores
negativos para receptor hormonal: 12,0% [IC 95% (4,5%, 24,3%)],
22,0% [IC 95% (11,5%, 36,0%)], 2,0 %[IC 95% (0,1%, 10,5%)], 8,7%
[IC 95% (2,4%, 20,8%)], nos tumores positivos para receptor
hormonal, e 29,8% [IC 95% (18,4%, 43,4%)], 54,4% [IC 95% (40,7%,
67,6%)], 20,0% [IC 95% (10,4%, 33,0%)], 26,0% [IC 95% (14,6%,
40,3%)], nos tumores negativos para receptor hormonal.

TRYPHAENA (BO22280)

TRYPHAENA é um estudo clínico Fase II, multicêntrico,
randomizado, conduzido com 225 pacientes com câncer de mama
HER2-positivo localmente avançado, ressecável ou inflamatório
(T2-4d; tumor primário gt; 2 cm em diâmetro), que não receberam
tratamento prévio com Herceptin (trastuzumabe), quimioterapia ou
radioterapia. Pacientes com mestástases, câncer de mama bilateral,
importantes fatores de risco cardíacos ou LVEF lt; 55% não foram
incluídos. Amostras de tumor de mama deveriam apresentar
superexpressão de HER2, definida como um escore de 3+ através da
IHQ (imunohistoquímica) ou amplificação através de ISH
(hibridização in situ) ≥ 2,0 por laboratório central.

Os pacientes foram randomizados para receber um de três esquemas
neoadjuvantes antes da cirurgia, como se segue: três ciclos de FEC
seguidos por três ciclos de docetaxel, todos em combinação com
Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) e Herceptin
(trastuzumabe), três ciclos de FEC isoladamente seguidos por três
ciclos de docetaxel e Herceptin (trastuzumabe) em combinação com
Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) ou seis ciclos de
TCH em combinação com Pertuzumabe (substância ativa deste
medicamento). A randomização foi estratificada por câncer de mama
tipo (ressecável, localmente avançado ou inflamatório) e
positividade para RE e/ou RP.

Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) foi
administrado por via intravenosa em dose inicial de 840 mg, seguida
por 420 mg a cada três semanas. Herceptin (trastuzumabe) foi
administrado via intravenosa em dose inicial de 8 mg/kg, seguida
por 6 mg/kg a cada três semanas. 5-Fluoruracil (500
mg/m2), epirrubicina (100 mg/m2),
ciclofosfamida (600 mg/m2) foram administrados por via
intravenosa a cada três semanas durante três ciclos.

Docetaxel foi administrado em dose inicial de 75
mg/m2 em infusão IV a cada três semanas, com a opção de
escalonamento para 100 mg/m2 a critério do investigador
se a dose inicial for bem tolerada. No entanto, no braço
Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) em combinação com
TCH, docetaxel foi administrado por via intravenosa na dose de 75
mg/m2, nenhum escalonamento foi permitido e carboplatina
(AUC 6) foi administrada a cada três semanas. Depois da cirurgia,
todos os pacientes receberam Herceptin (trastuzumabe) para
completar um ano de terapia, que foi administrado via intravenosa a
cada três semanas.

O desfecho primário deste estudo foi segurança cardíaca durante
o período de tratamento neoadjuvante do estudo.

Desfechos secundários de eficácia foram taxa de rPC na mama
(ypT0/is), SLD, SLP e SG.

As características demográficas foram bem equilibradas (a
mediana da idade foi de 49 a 50 anos, a maioria era branca (77%) e
todas eram do sexo feminino). No total, 6% das pacientes
apresentavam câncer de mama inflamatório, 25% apresentavam câncer
de mama localmente avançado e 69% apresentavam câncer de mama
ressecável; aproximadamente metade das pacientes em cada grupo de
tratamento apresentava doença RE-positivo e/ou RP-positivo.

Taxas elevadas de rPC foram observadas nos três braços de
tratamento (veja Tabela 3). Observou-se um padrão constante de
resultados independentemente da definição de rPC. As taxas de rPC
foram mais baixas no subgrupo de pacientes com tumores positivos
para receptor hormonal do que em pacientes com tumores negativos
para este receptor 41,0% [IC 95% (25,6%, 57,9%)], 45,7% [IC 95%
(28,8%, 63,4%)], e 47,5% [IC 95% (31,5%, 63,9%)], para tumores
positivos para receptor hormonal, e 73,5% [IC 95% (55,6%, 87,1%)],
62,5% [IC 95% (45,8%, 77,3%)] e 81,1% [IC 95% (64,8%, 92,0%)], para
tumores negativos para receptor hormonal.

Tabela 3: NEOSPHERE (WO20697) e TRYPHAENA (BO22280):
Resumo de eficácia (população ITT)

Chaves de abreviações (Tabela 3):

T:

Herceptin (trastuzumabe);

D:

docetaxel;

Ptz:

Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento);

FEC:

5-fluorouracil, epirrubicina, ciclofosfamida,

TCH:

docetaxel, carboplatina e trastuzumabe.

  1. IC 95% para uma amostra binomial us+.ando método de
    Pearson-Clopper.
  2. O tratamento Ptz+T+D e Ptz+T são comparados com T+D enquanto
    que Ptz+D é comparado com Ptz+T+D.
  3. IC 95% aproximado para diferença de duas taxas usando método
    Hauck-Anderson.
  4. Valor de p pelo teste de Cochran-Mantel-Haenszel com ajuste
    para multiplicidade Simes.
  5. ​5. Resposta clínica representa pacientes com melhor resposta
    global incluindo RC ou RP durante o período neoadjuvante (na lesão
    de mama primária).

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) é um anticorpo
monoclonal recombinante humanizado que age seletivamente sobre o
domínio extracelular de dimerização (subdomínio II) do receptor-2
do fator de crescimento epidérmico humano (HER2). Dessa forma, ele
bloqueia a heterodimerização ligante dependente do HER2 com outros
membros da família HER, incluindo EGFR, HER3 e HER4.

Como resultado, Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento)
inibe a sinalização intracelular iniciada por ligante, por meio de
duas vias de sinais importantes, a de proteína quinase ativada por
mitógeno (MAP) e fosfoinositide-3quinase (PI3K). A inibição dessas
vias de sinalização pode resultar em parada de crescimento celular
e apoptose, respectivamente. Além disso, Pertuzumabe (substância
ativa deste medicamento) é o mediador de citotoxicidade celular
dependente de anticorpos (CCDA).

Embora Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento)
isoladamente iniba a proliferação de células tumorais humanas, a
combinação de Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) e
Herceptin (trastuzumabe) aumentou significativamente a atividade
antitumoral em modelos de xenoenxerto com superexpressão de
HER2.

Farmacocinética

Em vários estudos clínicos em diversas indicações, não houve
alteração no clearance (CL) de pertuzumabe em doses de 2-25 mg/kg.
Com base em uma análise farmacocinética (PK) populacional que
incluiu 481 pacientes, o clearance mediano de pertuzumabe foi de
0,235 L/dia e a meia-vida mediana foi de 18 dias.

A análise da PK populacional sugeriu que não há diferenças de PK
com base na idade, sexo e etnia (japonesa vs. não japonesa). A
albumina e peso corpóreo basais foram as covariáveis mais
significativas que influenciaram o CL. O clearance diminuiu em
pacientes com maiores concentrações basais de albumina e aumentou
em pacientes com maior peso corpóreo.

No entanto, análises de sensibilidade realizadas na dose e
esquemas recomendados de Pertuzumabe (substância ativa deste
medicamento) mostraram que nos valores extremos dessas duas
covariáveis não houve nenhum impacto significativo sobre a
capacidade de atingir concentrações-alvo em equilíbrio dinâmico
identificadas nos modelos pré-clínicos de xenoenxerto tumoral.
Portanto, não há necessidade de ajustar a dose de pertuzumabe com
base nessas covariáveis.

Os resultados farmacocinéticos do estudo NEOSPHERE foram
compatíveis com as previsões do modelo populacional anterior.

Absorção

O pertuzumabe é administrado por infusão intravenosa. Não houve
nenhum estudo sobre outras vias de administração.

Distribuição

Em vários estudos clínicos, o volume de distribuição do
compartimento central (Vc) e periférico (Vp) em um paciente típico
foi de 3,11 L e 2,46 L, respectivamente.

Metabolismo

O metabolismo de pertuzumabe não foi estudado diretamente.
Anticorpos são eliminados principalmente por catabolismo.

Eliminação

O clearance mediano de pertuzumabe foi de 0,235 L/dia e a
meia-vida mediana foi de 18 dias.

Farmacocinética em situações clínicas
especiais

Insuficiência renal

Não foi conduzido nenhum estudo formal de PK em pacientes com
insuficiência renal. Com base na análise de PK populacional, não se
espera que insuficiência renal influencie a exposição à
pertuzumabe; no entanto, apenas dados limitados de pacientes com
insuficiência renal moderada e grave foram incluídos na análise de
PK populacional.

Idosos

Não foram conduzidos estudos especiais sobre pertuzumabe em
pacientes idosos. Em uma análise de PK populacional, não foi
demonstrado que a idade afeta significativamente PK de pertuzumabe.
Na análise de PK populacional, 32,5% (n=143) pacientes estavam com
65 anos de idade e 9,1% (n=40) estavam com ≥ 75 anos.

Imunogenicidade

Pacientes no estudo pivotal CLEOPATRA foram testados em diversos
momentos para a presença de anticorpos antiterapêuticos (ATA)
contra Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento).
Aproximadamente 6,2% (23/372) dos pacientes no braço tratado com
placebo e 2,8% (11/386) dos pacientes no braço tratado com
Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) tiveram teste
positivo para ATA.

Nenhum dos 34 pacientes, apresentou reações anafiláticas/de
hipersensibilidade que fossem claramente relacionadas a ATA.

Contudo, reações de hipersensibilidade grau 3 associadas a ATA
detectáveis ocorreram em 0,5% (2/366) dos pacientes tratados com
Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) em estudos fase I
e II. Há poucos dados disponíveis para avaliar os efeitos da ATA na
eficácia de Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) em
combinação com Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel.

Resultados de ensaio de imunogenicidade são altamente
dependentes de diversos fatores, incluindo ensaio de sensibilidade
e especificidade, metodologia de ensaio, manipulação de amostras,
momento da coleta de amostra, medicamentos concomitantes e doença
subjacente.

Por essas razões, a comparação de incidência de anticorpos
contra Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) com a
incidência de anticorpos contra outros produtos pode não ser
clara.

Dados de segurança pré-clínica

Carcinogenicidade

Não foram realizados estudos a longo prazo em animais para
avaliar o potencial carcinogênico de pertuzumabe.

Mutagenicidade

Não foram realizados estudos para avaliar o potencial mutagênico
de pertuzumabe.

Comprometimento da fertilidade

Não foram realizados estudos específicos de fertilidade em
animais para avaliar o efeito de pertuzumabe. Nenhum efeito adverso
sobre os órgãos reprodutivos masculinos e femininos foi observado
em estudos de toxicidade com doses repetidas de até seis meses de
duração em macacos cynomolgus.

Teratogenicidade

Estudos de toxicologia reprodutiva foram conduzidos em macacos
cynomolgus em doses de ataque de 30 a 150 mg/kg e doses de
manutenção de 10 a 100 mg/kg, atingindo exposições clinicamente
relevantes.

A administração de pertuzumabe do Dia de Gestação (DG) 19 até o
50 (período de organogênese) demonstrou-se embriotóxico com um
aumento dose-dependente dos óbitos embriofetais entre DG 25 e 70.
Foram identificados desenvolvimento renal retardado e oligoidrâmnio
no DG 100.

Outro

Em macacos cynomolgus, a administração IV semanal de pertuzumabe
em doses de até 150 mg/kg/dose foi geralmente bem tolerada. Com
doses maiores ou iguais a 15 mg/kg, notou-se diarreia intermitente
leve associada a tratamento.

Em um subgrupo de macacos, a administração crônica (7 a 26 doses
semanais) resultou em episódios de desidratação relacionada à
diarreia que foram tratados com hidratação intravenosa.

Cuidados de Armazenamento do Perjeta

Perjeta em frasco-ampola deve ser conservado sob
refrigeração (entre 2 e 8ºC) e dentro de sua embalagem original
para proteger da luz.

Não congele e não agite.

O profissional da saúde saberá como armazenar o medicamento
depois de aberto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparo, a solução diluída deve ser utilizada
imediatamente.

Característíca física

A solução de Perjeta apresenta coloração incolor a castanho
claro e é clara a levemente opalescente.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Perjeta

MS-1.0100.0657

Farm. Resp.:

Tatiana Tsiomis Díaz
CRF-RJ nº 6942.

Fabricado para

F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basileia, Suíça.

Por

Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha.

Embalado por

F. Hoffmann-La Roche Ltd, Kaiseraugst, Suíça.

Registrado, importado e distribuído no Brasil
por

Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.
Est. dos Bandeirantes, 2020 CEP 22775-109 – Rio de Janeiro –
RJ.
CNPJ 33.009.945/0023-39.

SAC – 0800 7720 289.

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.

Perjeta, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.