Pemeker

• Mesotelioma pleural maligno que não pode ser retirado por
  cirurgia; para o tratamento do mesotelioma, Pemeker deve ser
  utilizado em combinação com uma platina;
• Câncer de pulmão (do tipo chamado de “Câncer de Pulmão de
  Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas”),
  como quimioterapia inicial; para tal tratamento, Pemeker deve ser
  utilizado em combinação com cisplatina;
• Câncer de pulmão (do tipo chamado de “Câncer de Pulmão de
  Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas”
  localmente avançado ou metastático), cuja doença não progrediu após
  4 ciclos de quimioterapia a base de platina; para tal tratamento,
  Pemeker deve ser utilizado como agente isolado;
• Câncer de pulmão (do tipo chamado de “Câncer de Pulmão de
  Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas”),
  após quimioterapia prévia; para tal tratamento, Pemeker deve ser
  utilizado como agente isolado.

Como Pemeker funciona?

Pemeker é um medicamento utilizado para tentar bloquear o
crescimento das células do tumor, fazendo com que o tumor diminua
ou pare de crescer.

Baseado em dados in vitro, espera-se o início de ação
do medicamento dentro de horas após a aplicação; entretanto, a
eficácia terapêutica é observada ao longo do tempo.

Contraindicação do Pemeker

Pemeker não deve ser usado em pacientes alérgicos ao pemetrexede
ou a qualquer um dos componentes da fórmula do medicamento.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18
anos.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica.

Como usar o Pemeker

Pemeker deve ser administrado exclusivamente pela via
intravenosa (aplicado na veia).

O tratamento com Pemeker deve ser continuado até a
progressão da doença de base.

Posologia

Mesotelioma Pleural Maligno

Uso combinado com cisplatina

A dose recomendada de Pemeker é de 500 mg/m²,
administrada na veia em 10 minutos, a cada 21 dias.

A dose recomendada de cisplatina é 75 mg/m²,
administrada na veia durante 2 horas, iniciando-se aproximadamente
30 minutos após o final da administração de Pemeker, a cada 21
dias.

Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia
de Células Não Escamosas

Uso combinado com cisplatina

A dose recomendada de Pemeker é 500 mg/m²,
administrada na veia em 10 minutos, no primeiro dia de cada ciclo
de 21 dias.

A dose recomendada de cisplatina é 75 mg/m²
administrada na veia, iniciando aproximadamente 30 minutos após o
final de administração de Pemeker no primeiro dia de cada
ciclo de 21 dias.

Agente isolado

A dose recomendada de Pemeker é de 500 mg/m² ,
administrada na veia durante 10 minutos, a cada 21 dias.

Regime pré-medicação

Corticosteroides

O pré-tratamento com dexametasona (ou equivalente) reduz a
incidência e intensidade das reações na pele.

Suplementação vitamínica

Para reduzir a toxicidade, pacientes tratados com
Pemeker devem tomar diariamente uma dose oral baixa de ácido
fólico ou polivitamínico com ácido fólico.

Os pacientes também devem receber uma injeção no músculo de
vitamina B12 uma semana antes da primeira dose de Pemeker e, então,
a cada 3 ciclos (ou a cada 9 semanas).

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

Considerações importantes

Pemeker deve ser administrado mediante a supervisão de um
médico qualificado e experiente no uso de medicamentos para o
tratamento do câncer.

O manuseio e preparação de Pemeker para infusão
na veia devem ser feitos com precaução.

O uso de luvas é recomendado.

Se a solução de Pemeker entrar em contato com a pele, lavar
o local imediatamente e completamente com água e sabão.

Se Pemeker entrar em contato com as mucosas, enxaguá-las
abundantemente com água.

O que devo fazer quando eu me esquecer de
usar Pemeker?

A aplicação de Pemeker deve ser efetuada exclusivamente por
profissionais da área de saúde devidamente habilitados e em
estabelecimentos de saúde.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Pemeker

Aplicar a dose de Pemeker por um período maior que o
recomendado na bula ou em intervalos menores que o recomendado pode
fazer com que ocorram mais efeitos.

Antes de cada dose de Pemeker, deve-se avaliar se existe
alteração do número das células do sangue, devido à possibilidade
do tratamento com Pemeker causar a diminuição destas
células.

Durante os estudos clínicos, quando pemetrexede dissódico foi
administrado com o uso concomitante de ácido fólico e vitamina B12,
observou-se menor taxa de efeitos colaterais.

Antes de cada dose de Pemeker, deve-se também verificar, através
do exame de sangue, se os rins e o fígado estão funcionando
normalmente.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Pemeker

São conhecidos os seguintes efeitos colaterais decorrentes do
tratamento com pemetrexede dissódico:

Pemetrexede dissódico em combinação com cisplatina no
tratamento de Mesotelioma Pleural Maligno

Reação muito comum (ocorre em 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Alterações no número de células do sistema linfático (sistema de
recolhimento e filtração de determinados líquidos do organismo) e
do sangue (neutrófilos, leucócitos, hemoglobina, plaquetas), náusea
(vontade de vomitar), vômito, estomatite (inflamação na
boca)/faringite (inflamação da faringe), anorexia (falta de
apetite), diarreia, constipação (prisão de ventre), fadiga
(cansaço), neuropatia sensorial (alterações no sistema nervoso),
elevação da creatinina (alteração na enzima dos rins), diminuição
do clearance de creatinina, erupção cutânea (lesões na pele) e
alopecia (perda de cabelo).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Conjuntivite (inflamação da mucosa que recobre os olhos),
dispepsia (indigestão), desidratação, alteração do paladar, aumento
da AST (TGO), ALT (TGP) e Gama GT (enzimas do fígado), infecção,
neutropenia febril (febre na presença da diminuição dos neutrófilos
sem infecção evidente), insuficiência renal, dor no peito, pirexia
(febre) e urticária (erupção da pele com coceira).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Arritmia (alteração dos batimentos cardíacos) e neuropatia
motora (alterações no sistema nervoso).

Pemetrexede dissódico em combinação com cisplatina no
tratamento do Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com
Histologia de Células Não Escamosas

Reação muito comum (ocorre em 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Alterações no número de células do sistema linfático (sistema de
recolhimento e filtração de determinados líquidos do organismo) e
do sangue (hemoglobina, leucócitos, neutrófilos/granulócitos),
náusea (vontade de vomitar), anorexia (falta de apetite), vômito,
estomatite (inflamação na boca)/faringite (inflamação da faringe),
diarreia, fadiga (cansaço), erupção cutânea (lesões na
pele)/descamação (descamação da pele).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Alterações no número de células do sangue e do sistema linfático
(sistema de recolhimento e filtração de determinados líquidos do
organismo) e do sangue (plaquetas), constipação (prisão de ventre),
febre, aumento de ALT (TGP) e AST (TGO) (enzimas do fígado),
prurido (coceira), alopecia (perda de cabelo), neuropatia sensorial
e motora (alterações no sistema nervoso), dor abdominal, creatinina
aumentada (alteração na enzima dos rins), neutropenia febril (febre
na presença da diminuição dos neutrófilos sem infecção evidente),
infecção sem neutropenia, reação alérgica/hipersensibilidade e
eritema multiforme (manchas na pele de vários formatos de cor
avermelhada).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Arritmias supraventriculares (alteração dos batimentos
cardíacos).

Pemetrexede dissódico como agente isolado após
quimioterapia prévia no tratamento do Câncer de Pulmão de Células
Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas (incluindo a
terapia continua com pemetrexede dissódico)

Reação muito comum (ocorre em 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Alterações no número de células do sistema linfático (sistema de
recolhimento e filtração de determinados líquidos do organismo) e
do sangue (hemoglobina), náusea (vontade de vomitar), anorexia
(falta de apetite), fadiga (cansaço) e erupção cutânea (lesões na
pele)/descamação (descamação da pele).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Alterações no número de células do sistema linfático (sistema de
recolhimento e filtração de determinados líquidos do organismo) e
do sangue (leucócitos e neutrófilos), vômito, estomatite
(inflamação na boca)/mucosite (inflamação de mucosa), dor, aumento
de ALT (TGP) e AST (TGO) (enzimas do fígado), neuropatia sensorial
(alterações no sistema nervoso), edema (inchaço), diarreia,
infecção, diminuição das plaquetas, constipação (prisão de
ventre).

Febre (sem neutropenia), elevação da creatinina (alteração na
enzima dos rins), aumento da lacrimação (lágrima), alopecia (perda
de cabelo), prurido (coceira), diminuição do clearance de
creatinina, diminuição da taxa do filtrado glomerular (diminuição
da função dos rins), tontura, lesões da superfície ocular
(incluindo conjuntivite), neutropenia febril (febre na presença da
diminuição dos neutrófilos sem infecção evidente) e neuropatia
motora (alterações no sistema nervoso).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Insuficiência renal, reação alérgica/hipersensibilidade, eritema
multiforme (manchas na pele de vários formatos de cor avermelhada),
embolia pulmonar (entupimento de uma artéria no pulmão) e arritmias
supraventriculares (alteração dos batimentos cardíacos).

Dados adicionais

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Esofagite (inflamação do esôfago).

Reações Raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

Sepse (infecção generalizada), em alguns casos pode ser
fatal.

Dados pós-comercialização

Reações Raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

Colite (inflamação no intestino), edema (inchaço), retorno de
radiação em pacientes que receberam previamente radioterapia,
pneumonites intersticial (inflamação no espaço entre as células do
pulmão) e condições bolhosas (incluindo Síndrome de Stevens-Johnson
e necrólise epidermal tóxica, sendo alguns casos fatais).

Informe ao seu médico ou farmacêutico o aparecimento de
reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a
empresa através do seu serviço de atendimento.

População Especial do Pemeker

Uso pediátrico

Pemeker não é recomendado para crianças, pois a eficácia e
a segurança do seu uso nesta população não foram estabelecidas.

Pacientes com alteração grave da função do fígado e dos
rins

Em pacientes com alteração grave da função do fígado e dos rins,
o uso de Pemeker deve ser feito com cautela.

Pacientes idosos

Em idosos, a dose de Pemeker é a mesma utilizada para os
demais pacientes adultos.

Gestação e amamentação

O uso de Pemeker deve ser evitado em mulheres grávidas,
devido ao risco de causar alterações no bebê.

Em mulheres que estejam amamentando, recomenda-se que a
amamentação seja interrompida caso a mãe tenha indicação de receber
tratamento com Pemeker.

Este medicamento não deve ser utilizado durante a
gravidez e a amamentação, exceto sob orientação médica. Informe seu
médico ou cirurgião-dentista se ocorrer gravidez ou iniciar
amamentação durante o uso deste medicamento.

Efeitos na capacidade de dirigir e operar
máquinas

Não foram realizados estudos para avaliar o efeito do
pemetrexede na capacidade de dirigir e operar máquinas. Entretanto,
foi reportado que pemetrexede pode causar cansaço.

Portanto, pacientes que estiverem sob tratamento com
Pemeker devem ter cuidado ao operar máquinas perigosas,
incluindo automóveis.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Composição do Pemeker

Cada frasco-ampola contém:

551,43 mg de pemetrexede dissódico hemipentaidratado equivalente
a 500 mg de ativo base.

Excipientes

: manitol, ácido clorídrico e hidróxido de sódio (adicionados
para ajuste de pH) e água para injetáveis (evapora).

Superdosagem do Pemeker

Caso ocorra a administração de uma dose alta de Pemeker, medidas
gerais de suporte dos sintomas devem ser instituídas, a critério
médico.

O tratamento deve levar em consideração o uso de leucovorina ou
timidina.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Em caso de intoxicação ligue para 0800
722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Pemeker

O Pemetrexede Dissódico (substância ativa) é eliminado
primariamente pelos rins na forma inalterada, como resultado da
filtração glomerular e secreção tubular. Estudos in vitro
indicam que pemetrexede é ativamente secretado pela OAT3
(transportador de ânion orgânico 3).

A administração concomitante de drogas e/ou substâncias
nefrotóxicas secretadas pelos túbulos poderia resultar no retardo
do clearance de pemetrexede. 

Os resultados de estudos in vitro com microssomos
hepáticos humanos sugerem que Pemetrexede Dissódico (substância
ativa) não causaria interações clinicamente significantes com
drogas metabolizadas pelas isoenzimas CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 e
CYP1A2. 

A farmacocinética de pemetrexede não é influenciada pela
suplementação de ácido fólico oral ou vitamina B12
intramuscular ou pela administração concomitante de
cisplatina. O clearance total de platina não é afetado
pela administração de Pemetrexede Dissódico (substância
ativa). 

Embora anti-inflamatórios não esteroidais (AINES) em doses
moderadas possam ser administrados concomitantemente com
Pemetrexede Dissódico (substância ativa) em pacientes com função
renal normal (clearance de creatinina gt;80 mL/min),
deve-se ter cuidado quando se administrar AINES concomitantemente
com Pemetrexede Dissódico (substância ativa) em pacientes com
insuficiência renal leve a moderada (clearance de
creatinina de 45 a 79 mL/min). Recomenda-se que pacientes com
insuficiência renal leve a moderada evitem tomar AINES com
meia-vida de eliminação curta por um período de 2 dias anteriores,
no dia e 2 dias seguintes à administração de Pemetrexede Dissódico
(substância ativa). 

Na ausência de dados sobre a potencial interação entre
Pemetrexede Dissódico (substância ativa) e AINES com meia-vida
longa, em pacientes com insuficiência renal leve a moderada,
pacientes com este tipo de insuficiência e que estiverem sob
tratamento com AINES, devem interromper a dose por pelo menos 5
dias anteriores ao tratamento, no dia, e 2 dias após a
administração de Pemetrexede Dissódico (substância ativa). Se a
administração concomitante de AINES for necessária, os pacientes
devem ser monitorados de perto quanto à toxicidade, especialmente
mielossupressão e toxicidade gastrointestinal. 

Aspirina administrada em doses baixas a moderadas (325 mg a
cada 6 horas) não afeta a farmacocinética de pemetrexede. O efeito
de doses maiores de Aspirina sobre a farmacocinética de
pemetrexede é desconhecido. 

Não há dados/estudos disponíveis sobre a interação entre
Pemetrexede Dissódico (substância ativa) e álcool, nicotina, exames
laboratoriais e não laboratoriais. 

Uma vez que Pemetrexede Dissódico (substância ativa) é de
administração intravenosa, a interação com alimento é
improvável. 

Ação da Substância Pemeker

Resultados de eficácia

O Pemetrexede Dissódico (substância ativa) no tratamento
de Mesotelioma Pleural Maligno

A segurança e eficácia de Pemetrexede Dissódico (substância
ativa), em combinação com a cisplatina, foram avaliadas em
pacientes com Mesotelioma Pleural Maligno (MPM) que não receberam
quimioterapia prévia. 

Estudo randomizado

Um estudo multicêntrico, randomizado, simples-cego, em 448
pacientes com MPM que não receberam quimioterapia prévia, comparou
a sobrevida de pacientes tratados com Pemetrexede Dissódico
(substância ativa) em combinação à cisplatina com a sobrevida de
pacientes recebendo cisplatina isolada. O Pemetrexede Dissódico
(substância ativa) foi administrado por via intravenosa em até 10
minutos na dose de 500 mg/m² e a cisplatina foi
administrada por via intravenosa em até 2 horas na dose de 75
mg/m², iniciando-se aproximadamente 30 minutos após o
término da administração de Pemetrexede Dissódico (substância
ativa). Ambas as drogas foram dadas no Dia 1 de cada ciclo de 21
dias. Após tratamento de 117 pacientes, a toxicidade de células
brancas e gastrointestinal (GI) conduziu a uma alteração no
protocolo, a fim de se fazer a suplementação de ácido fólico e
vitamina B12 a todos os pacientes. 

A análise primária desse estudo foi realizada na população de
todos os pacientes aleatoriamente designados para um dos
tratamentos do estudo (randomizados e tratados). Uma análise também
foi realizada nos pacientes que receberam suplementação de ácido
fólico e vitamina B12, conforme é recomendado para o tratamento com
Pemetrexede Dissódico (substância ativa).

Os resultados de eficácia foram semelhantes entre o grupo total
de pacientes e o grupo que recebeu suplementação durante todo o
tratamento. Os dados demográficos são apresentados na Tabela
1. 

Tabela 1: Resumo das Características dos Pacientes do
estudo com Mesotelioma Pleural Maligno:

^aApenas 67% dos pacientes tiveram diagnóstico
histológico de mesotelioma maligno confirmado por revisão
independente.
^b Escala de Performance Status de
Karnofsky.

A Tabela 2 resume os resultados de sobrevida de todos os
pacientes tratados e randomizados, independentemente da
suplementação com vitaminas e aqueles pacientes que receberam a
suplementação desde a admissão no estudo. 

Tabela 2: Eficácia de Pemetrexede Dissódico (substância
ativa) mais cisplatina vs. cisplatina para Mesotelioma
Pleural Maligno:

*Valor de p refere-se à comparação entre os braços.

Resultados semelhantes foram vistos na análise dos pacientes
(N=303) com diagnóstico histológico confirmado de MPM. As análises
demográficas exploratórias não apresentaram diferença aparente no
que se refere à faixa etária. O pequeno número de pacientes não
brancos não permitiu a avaliação de diferenças étnicas. O efeito em
mulheres (sobrevida mediana de 15,7 meses com a combinação
versus 7,5 meses com cisplatina isolada), entretanto, foi
maior do que o efeito em homens (sobrevida mediana de 11
versus 9,4; respectivamente). Como em qualquer análise
exploratória, não está claro se essa diferença é real ou se é um
achado ao acaso. 

A resposta tumoral objetiva do MPM é difícil de ser mensurada
pelos exames convencionais de imagem e os critérios de resposta não
são um consenso universal. Entretanto, baseada nos critérios
prospectivamente definidos, a taxa de resposta tumoral objetiva com
Pemetrexede Dissódico (substância ativa) mais cisplatina foi maior
do que a taxa obtida com a cisplatina isolada. Houve também melhora
da função pulmonar no grupo de Pemetrexede Dissódico (substância
ativa) mais cisplatina comparado ao grupo controle. 

Os pacientes que receberam suplementação com ácido fólico e
vitamina B12 durante todo o estudo receberam em média 6 e 4
 ciclos de tratamento com Pemetrexede Dissódico (substância
ativa)/cisplatina (N=168) e cisplatina (N=163), respectivamente. Os
pacientes que nunca receberam ácido fólico e vitamina B12 receberam
em média 2 ciclos em ambos os grupos de tratamento (N=32 e
N=38 para os grupos de Pemetrexede Dissódico (substância
ativa)/cisplatina e cisplatina, respectivamente).

Pacientes recebendo Pemetrexede Dissódico (substância ativa) no
grupo suplementado durante todo o estudo receberam uma intensidade
de dose relativa de 93% da especificada no protocolo;
pacientes tratados com cisplatina (no mesmo braço de Pemetrexede
Dissódico (substância ativa)) receberam 94% da intensidade da dose
planejada. Pacientes tratados com cisplatina isolada receberam
intensidade de dose de 96%. 

Pemetrexede Dissódico (substância ativa) em combinação
com cisplatina no tratamento de Câncer de Pulmão de Células Não
Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente
avançado ou metastático

A segurança e a eficácia de Pemetrexede Dissódico (substância
ativa), em combinação com cisplatina, foram avaliadas em pacientes
com Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de
Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático (estádios
IIIb e IV), como quimioterapia inicial. Estudo randomizado: um
estudo multicêntrico, randomizado, aberto, em 1.725 pacientes que
não receberam quimioterapia prévia com estádio IIIb/IV de Câncer de
Pulmão de Células Não Pequenas (CPCNP) foi conduzido para comparar
a sobrevida global de pacientes tratados com Pemetrexede Dissódico
(substância ativa) em combinação com cisplatina (AC)
versus gencitabina mais cisplatina (GC). Pemetrexede
Dissódico (substância ativa) foi administrado por via intravenosa
em até 10 minutos na dose de 500 mg/m² e a cisplatina
foi administrada por via intravenosa na dose de 75 mg/m²
após a administração de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) no
Dia 1 de cada ciclo de 21 dias. A gencitabina foi administrada na
dose de 1.250 mg/m² no Dia 1 e Dia 8 e a cisplatina
foi administrada por via intravenosa na dose de 75
mg/m² após administração de gencitabina, no Dia 1 de
cada ciclo de 21 dias. O tratamento foi administrado por um
total de até 6 ciclos e os pacientes em ambos os grupos de
tratamento receberam ácido fólico, vitamina B12 e
dexametasona. 

As características demográficas dos pacientes da população
intenção de tratamento (ITT) estão naTabela 3. As características
demográficas e das doenças foram bem equilibradas. 

Tabela 3: Resumo das Características dos Pacientes do
Estudo de CPCNP – Combinação com cisplatina:

^aInclui adenocarcinoma, células grandes e outras
histologias exceto as com tipo células escamosas. 
^bO subgrupo “outro” representa pacientes com diagnóstico
primário de CPCNP nos quais a doença não foi
claramente qualificada como adenocarcinoma, carcinoma de
células escamosas ou carcinoma de células grandes. 
^cEastern Cooperative Oncology Group Performance
Status. 
^dNão foi reportado ECOG PS para todos os pacientes
randomizados. As porcentagens são representativas de um N=861 para
o braço de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) mais
cisplatina e N=861 para o braço de gencitabina mais
cisplatina. 
^eO histórico de tabagismo foi coletado de 88% dos
pacientes randomizados (N=757 para o braço de Pemetrexede Dissódico
(substância ativa) mais cisplatina e N=759 para o braço de
gencitabina mais cisplatina). 

Os pacientes receberam uma mediana de 5 ciclos de tratamento em
ambos os grupos de estudo. Os pacientes tratados com Pemetrexede
Dissódico (substância ativa) mais cisplatina receberam 94,8% da
intensidade da dose relativa de Pemetrexede Dissódico (substância
ativa) especificada no protocolo e 95% da intensidade da dose
relativa de cisplatina especificada no protocolo. Pacientes
tratados com gencitabina mais cisplatina receberam 85,8% da
intensidade da dose relativa de gencitabina especificada no
protocolo e 93,5% da intensidade da dose relativa de cisplatina
especificada no protocolo. 

O desfecho primário desse estudo foi a sobrevida global. A
sobrevida mediana foi de 10,3 meses no grupo de Pemetrexede
Dissódico (substância ativa) mais cisplatina e de 10,3 meses no
grupo da gencitabina mais cisplatina, com coeficiente de risco
ajustado de 0,94. 

Tabela 4: Eficácia de Pemetrexede Dissódico (substância
ativa) mais cisplatina vs. gencitabina mais cisplatina no
Tratamento de Primeira Linha para CPCNP – População
ITT:

^a Ajustado para sexo, estadio, base de
diagnóstico e Performance Status. 
^b Um HR menor que 1,0 indica que a sobrevida é
melhor no braço Pemetrexede Dissódico (substância ativa) mais
cisplatina (AC) do que no braço gencitabina mais cisplatina (GC).
Em contrapartida, um HR maior que 1,0 indica que a sobrevida é
melhor no braço GC do que no braço AC. 

Uma análise pré-determinada do impacto da histologia do CPCNP na
sobrevida global foi realizada. Foram observadas diferenças
clinicamente relevantes na sobrevida com base na histologia,
conforme demonstrado na Tabela 5. No tratamento com Pemetrexede
Dissódico (substância ativa), agente isolado para segunda linha e
estudo de manutenção, estas diferenças nos efeitos com base na
histologia também foram observadas. 

Tabela 5: Sobrevida Global com Pemetrexede Dissódico
(substância ativa) mais cisplatina vs. gencitabina mais
cisplatina para CPCNP – Subgrupos Histológicos:

^a Um HR menor que 1,0 indica que a sobrevida é
melhor no braço Pemetrexede Dissódico (substância ativa) mais
cisplatina (AC) do que no braço gencitabina mais cisplatina
(GC). Em contrapartida, um HR maior que 1,0 indica que a sobrevida
é melhor no braço GC do que no braço AC. 
^b Não ajustado para múltiplas
comparações. 
^c HRs ajustados por ECOG PS, sexo, estadio da
doença e base para diagnóstico patológico
(histopatológico/citopatológico). 
^d Inclui adenocarcinoma, células grandes e outras
histologias exceto as com o tipo células escamosas. 
e O subgrupo “outro” representa pacientes com
diagnóstico primário de CPCNP nos quais a doença não foi
claramente qualificada como adenocarcinoma, carcinoma de
células escamosas ou carcinoma de células grandes. 

Pemetrexede Dissódico (substância ativa) no tratamento
de Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de
Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático, cuja
doença não progrediu após 4 ciclos de quimioterapia a base de
platina

A segurança e a eficácia de Pemetrexede Dissódico (substância
ativa) foram avaliadas em pacientes com Câncer de Pulmão de Células
Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas estádio
IIIb/IV em que não houve progressão da doença após 4 ciclos de
quimioterapia a base de platina. 

Estudo randomizado: um estudo multicêntrico, randomizado,
duplo-cego, placebo-controlado foi conduzido com 663 pacientes com
CPCNP estádio IIIb/IV em que não houve progressão da doença após 4
ciclos de quimioterapia a base de platina. Pacientes cuja doença
não progrediu foram randomizados na forma 2:1 para receber
Pemetrexede Dissódico (substância ativa) ou placebo imediatamente
após a quimioterapia a base de platina. Pemetrexede Dissódico
(substância ativa) foi administrado por via intravenosa em 10
minutos na dose de 500 mg/m² no Dia 1 em cada ciclo de
21 dias até a progressão da doença. Os pacientes em ambos os
braços do estudo receberam ácido fólico, vitamina B12 e
dexametasona. 

O estudo foi desenhado para demonstrar a superioridade da
sobrevida livre de progressão (SLP) e da sobrevida global de
Pemetrexede Dissódico (substância ativa) em relação ao placebo. A
SLP foi avaliada em uma revisão independente. As características
dos pacientes da população intenção de tratar são apresentadas na
Tabela 6. As características demográficas e da doença no momento em
que os pacientes entraram no estudo foram bem balanceadas entre os
braços do estudo. 

Tabela 6: Tratamento de Manutenção – Resumo das
Características dos Pacientes no estudo de CPCNP:

^a O estadio à admissão não foi relatado para
todos os pacientes randomizados. As porcentagens são
representativas de um N=440 para o braço Pemetrexede Dissódico
(substância ativa) e N=222 para o braço placebo. 
^b Inclui pacientes com adenocarcinoma, células
grandes e outros diagnósticos de histologias. 
^c O subgrupo “outro” representa pacientes com
diagnóstico primário de CPCNP nos quais a doença não foi
claramente qualificada como adenocarcinoma, carcinoma de
células grandes ou carcinoma de células escamosas. 
^d Eastern Cooperative Oncology Group
Performance Status (ECOG PS) não foi reportado para todos os
pacientes randomizados. As porcentagens são representativas de
um N=439 para o braço de Pemetrexede Dissódico (substância ativa) e
N=222 para o braço placebo. 
^e O histórico de tabagismo não foi relatado para
todos os pacientes randomizados. As porcentagens são
representativas de um N=437 para o braço Pemetrexede Dissódico
(substância ativa) e N=221 para o braço placebo. 

Os pacientes receberam uma mediana de 5 ciclos de Pemetrexede
Dissódico (substância ativa) e 3,5 ciclos de placebo. Os pacientes
tratados com Pemetrexede Dissódico (substância ativa) receberam
95,7% da intensidade da dose relativa de Pemetrexede Dissódico
(substância ativa). Um total de 213 pacientes (48,3%) completaram ≥
6 ciclos e um total de 98 pacientes (22,6%) completaram ≥ 10 ciclos
do tratamento com Pemetrexede Dissódico (substância
ativa). 

Na população global do estudo, Pemetrexede Dissódico (substância
ativa) foi estatisticamente superior ao placebo em termos de
sobrevida global (SG) [mediana de 13,4 meses versus 10,6
meses, HR=0,79 (IC 95%: 0,65-0,95), valor de p=0,012] e SLP
[mediana de 4,0 meses versus 2,0 meses, HR=0,60 (IC 95%:
0,49-0,73), valor de p lt; 0,00001].

Foi observada uma diferença nos resultados dos tratamentos de
acordo com a classificação histológica. Para a população de
pacientes com CPCNP não escamosas Pemetrexede Dissódico (substância
ativa) foi superior ao placebo para SG [mediana de 15,5 meses
versus 10,3 meses, HR=0,70 (IC 95%: 0,56-0,88)] e
SLP [mediana de 4,4 meses versus 1,8 meses, HR=0,47
(IC 95%: 0,37-0,60)].

Para a população de pacientes com CPCNP escamosas, Pemetrexede
Dissódico (substância ativa) não melhorou a SG em comparação com o
placebo [mediana 9,9 meses versus 10,8 meses, HR=1,07 (IC
95%: 0,77-1,50)] ou SLP [mediana de 2,4 meses versus 2,5
meses, HR=1,03 (IC 95%: 0,71-1,49)]. Esta diferença no efeito do
tratamento para Pemetrexede Dissódico (substância ativa) baseado na
histologia demonstrando falta de benefício em histologia de células
escamosas foi também observada nos estudos de primeira e segunda
linha. 

Os resultados de eficácia para a população global de pacientes
são apresentados na Tabela 7 e os resultados de eficácia pelos
subgrupos histológicos pré-especificados são apresentados na Tabela
8. 

Tabela 7: Tratamento de Manutenção – Eficácia de
Pemetrexede Dissódico (substância ativa) vs. Placebo em
CPCNP – População ITT:

^a SLP e SG foram calculadas no período de
randomização, após ter sido completado os 4 ciclos de quimioterapia
a base de platina.
^b Os valores fornecidos para SLP, baseados em
revisão independente (Pemetrexede Dissódico (substância ativa)
N=387, Placebo N=194). 
^c São fornecidos os coeficientes de risco (HR) não
ajustados: um HR lt; 1,0 indica que o resultado é melhor no
braço Pemetrexede Dissódico (substância ativa) do que no braço
placebo do estudo. 

Tabela 8: Tratamento de Manutenção Eficácia em CPCNP por
Subgrupos Histológicosa:

^a SLP e SG foram calculadas no período de
randomização, após ter sido completado os 4 ciclos de quimioterapia
a base de platina. Todos os resultados não ajustados para
múltiplas comparações. 
^b Os valores fornecidos para SLP, baseados em
revisão independente (Pemetrexede Dissódico (substância ativa)
N=387, Placebo N=194). 
^c São fornecidos coeficientes de risco (HR) não
ajustados. Um HR lt; 1,0 indica que o resultado é melhor no braço
pemetrexede dissódico do que no braço placebo do estudo. Um HR
gt; 1,0 indica que o resultado é melhor no braço placebo do queno
braço Pemetrexede Dissódico (substância ativa) do estudo. 
^d Inclui pacientes com adenocarcinoma, carcinoma de
células grandes e outras histologias. 
^e O subgrupo “outro” representa pacientes com
diagnóstico primário de CPCNP nos quais a doença não foi
claramente qualificada como adenocarcinoma, carcinoma de
células grandes ou carcinoma de células escamosas. 

Pemetrexede Dissódico (substância ativa) como agente isolado
após quimioterapia prévia no tratamento para Câncer de Pulmão de
Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas
localmente avançado ou metastático: a segurança e a eficácia de
Pemetrexede Dissódico (substância ativa) como agente isolado foram
avaliadas em pacientes com Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas
com Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou
metastático (estadios III ou IV), após um esquema de quimioterapia
prévia. 

Estudo randomizado

Um estudo de Fase 3 multicêntrico, randomizado, aberto, foi
conduzido para comparar a sobrevida global de Pemetrexede Dissódico
(substância ativa) versus docetaxel. Pemetrexede Dissódico
(substância ativa) foi administrado por via intravenosa em 10
minutos na dose de 500 mg/m² e docetaxel foi
administrado por via intravenosa em 1 hora, na dose de 75
mg/m². Ambas as drogas foram dadas no Dia 1 de cada
ciclo de 21 dias. Todos os pacientes tratados com Pemetrexede
Dissódico (substância ativa) receberam suplementação com ácido
fólico e vitamina B12. O estudo foi desenhado para demonstrar
sobrevida global superior ou não inferioridade de Pemetrexede
Dissódico (substância ativa) em comparação ao docetaxel. As
características demográficas dos pacientes da população intenção de
tratamento (ITT) estão na Tabela 9. 

Tabela 9: Resumo das Características dos Pacientes do
Estudo de CPCNP:

^aNão foi reportado o Performance Status para todos os
pacientes randomizados. As porcentagens são representativas de
um N=264 para o braço de Pemetrexede Dissódico (substância
ativa) e N=274 para o braço de docetaxel. 

O desfecho primário desse estudo foi a sobrevida global. A
sobrevida mediana foi de 8,3 meses no braço de Pemetrexede
Dissódico (substância ativa) e de 7,9 meses no braço de docetaxel,
com coeficiente de risco de 0,99 (ver Tabela 10). O estudo não
mostrou superioridade da sobrevida global com Pemetrexede Dissódico
(substância ativa). 

Tabela 10: Eficácia de Pemetrexede Dissódico (substância
ativa) vs. docetaxel para CPCNP – População
ITT:

Uma análise retrospectiva do impacto da histologia do CPCNP na
sobrevida global foi realizada. Foram observadas diferenças
clinicamente relevantes na sobrevida com base na histologia,
conforme demonstrado na Tabela 11. Essa diferença no efeito do
tratamento com pemetrexede baseado na histologia, demonstra falta
de eficácia na histologia de células escamosas, que também foi
observado nos estudos de combinação de primeira linha e estudos de
manutenção. 

Tabela 11: Sobrevida Global para Pemetrexede Dissódico
(substância ativa) vs. docetaxel em CPCNP – Subgrupos
Histológicos, População ITT:

^aUm HR menor que 1,0 indica que a sobrevida é melhor
no braço Pemetrexede Dissódico (substância ativa) do que no braço
docetaxel. Em contrapartida, um HR maior que 1,0 indica que a
sobrevida é melhor no braço docetaxel do que no braço Pemetrexede
Dissódico (substância ativa). 
^b Não ajustado para múltiplas
comparações. 
^c HRs ajustados por ECOG PS, tempo desde a primeira
quimioterapia, estadio da doença e sexo. 
^d Inclui adenocarcinoma, células grandes e outras
histologias exceto as com o tipo células escamosas. 
^eO subgrupo “outro” representa pacientes com diagnóstico
primário de CPCNP nos quais a doença não foi
claramente qualificada como adenocarcinoma, carcinoma de
células escamosas ou carcinoma de células grandes. 

Características Farmacológicas

Descrição

Pemetrexede Dissódico (substância ativa) é um agente
antineoplásico antifolato que exerce sua ação através do rompimento
de processos metabólicos folato-dependentes, essenciais para a
replicação da célula. O Pemetrexede Dissódico (substância ativa)
hemipentaidratado tem a denominação química de sal dissódico de
N-[4-[2-(2-amino-4,7-diidro-4-oxo-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-il)etil]benzoil]-L-ácido
glutâmico hemipentaidratado. É um sólido branco a quase branco, com
fórmula molecular C20H19N5Na2O6.2,5H2O e peso molecular de
516,42. 

Propriedades farmacodinâmicas

Estudos in vitro demonstraram que pemetrexede atua como
um antifolato de múltiplos alvos, através da inibição da
timidilatosintetase (TS), da diidrofolatoredutase (DHFR) e da
ribonucleotídeo glicinamida formiltransferase (GARFT), que são
enzimas-chave folato-dependentes para a biossíntese de novo dos
nucleotídeos de timidina e purina. Após a administração
intravenosa, pemetrexede é transportado para dentro das células por
ambos os sistemas de transporte de folato, ligado às proteínas de
membrana e de carreadores de folato reduzidos. Uma vez na célula,
pemetrexede é convertido nas formas de poliglutamato pela enzima
folil poliglutamato sintetase.

Baseado em dados in vitro, a ação farmacológica é
esperada iniciar dentro de horas após a aplicação, entretanto a
eficácia terapêutica é observada ao longo do tempo. As formas de
poliglutamato são retidas nas células e são inibidoras ainda mais
potentes de TS e GARFT. A poliglutamação é um processo dependente
do tempo e da concentração e ocorre nas células tumorais e, em
menor extensão, nos tecidos normais. Os metabólitos
poliglutamatados têm maior meia-vida intracelular, resultando na
ação prolongada da droga nas células malignas. 

Estudos com linhagem de células MSTO-211H de mesotelioma
mostraram efeitos sinérgicos quando pemetrexede foi combinado com a
cisplatina. 

Propriedades farmacocinéticas

Pemetrexede Dissódico (substância ativa) deve ser administrado
somente por via intravenosa, tendo um volume de distribuição no
estado de equilíbrio de 16,1 litros. Estudos in vitro indicam que
pemetrexede está aproximadamente 81% ligado às proteínas
plasmáticas. A ligação não é afetada pelo grau de insuficiência
renal. Pemetrexede tem metabolismo hepático limitado. Pemetrexede é
eliminado primariamente na urina, com 70% a 90% da dose recuperada
inalterada dentro das primeiras 24 horas após a administração. O
clearance plasmático total de pemetrexede é de 92 mL/min e
a meia-vida de eliminação no plasma é de 3,5 horas em pacientes com
função renal normal (clearance de creatinina de 90
mL/min). 

A exposição sistêmica total de pemetrexede (AUC) e a
concentração plasmática máxima (C_máx) aumentam
proporcionalmente com a dose. A farmacocinética do pemetrexede
é consistente por múltiplos ciclos de tratamento. 

Farmacocinética em populações especiais

Idade

Não foi observado nenhum efeito da idade sobre a farmacocinética
de pemetrexede no intervalo de 26 a 80 anos. 

Sexo

A farmacocinética de pemetrexede não foi diferente em homens e
mulheres. 

Raça

A farmacocinética de pemetrexede foi semelhante em caucasianos e
em descendentes de africanos. Não existem dados para comparar a
farmacocinética com outros grupos étnicos. 

Pediátrico

Pacientes pediátricos não foram incluídos nos estudos
clínicos. 

Insuficiência hepática

Não foi observado nenhum efeito da elevação da transaminase
oxaloacética (TGO/AST), da transaminase glutâmico-pirúvica
(TGP/ALT) ou da bilirrubina total na farmacocinética de
pemetrexede. Entretanto, estudos específicos em pacientes com
insuficiência hepática não foram conduzidos. 

Insuficiência renal

O clearance plasmático de pemetrexede na presença de
cisplatina diminui, conforme a função renal diminui, com o aumento
da exposição sistêmica. Pacientes com clearance de
creatinina de 45, 50 e 80 mL/min tiveram aumentos de 65%, 54% e
13%, respectivamente, na exposição sistêmica total (AUC) de
pemetrexede, comparado a pacientes com clearance de
creatinina de 100 mL/min. 

Cuidados de Armazenamento do Pemeker

Pemeker deve ser armazenado em temperatura ambiente
controlada de 15 a 30ºC.

Pemeker não é sensível à luz. O prazo de validade do
produto nessas condições de armazenagem é de 24 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparo, manter em temperatura de até 25ºC ou sob
refrigeração (2º a 8º C) por até 24 horas.​

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.​

Características organolépticas

Pemeker é um pó estéril liofilizado, de cor branco a
amarelo claro ou amarelo esverdeado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Dizeres Legais do Pemeker

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais. 

MS 1.2214.0089.

Resp. Téc.:

Alexandre Endringer Ribeiro
CRF-SP n° 43.987.

Importado por:

Zodiac Produtos Farmacêuticos S.A.
Rodovia Vereador Abel Fabrício Dias, 3400
Pindamonhangaba – SP
C.N.P.J. 55.980.684/0001-27
Indústria Brasileira.

Fabricado por:

Fapasa – Farmaceutica Paraguaya S.A.
Waldino Ramón Lovera y Del Carmen
Fernando De La Mora – Paraguai.

Pemeker, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.