Pegasys

Pegasys está indicado para o tratamento de hepatite crônica
B (HCB), tanto na forma HBeAg-positiva como HBeAg-negativa, em
pacientes não-cirróticos e em pacientes cirróticos com doença do
fígado compensada e com evidência de multiplicação viral (carga
viral detectável) e inflamação do fígado.

Hepatite crônica C

Pegasys isolado ou em combinação com ribavirina está
indicado para o tratamento de hepatite crônica C em pacientes
não-cirróticos e em pacientes cirróticos com doença do fígado
compensada.

A combinação de Pegasys e ribavirina está indicada a
pacientes sem tratamento prévio e a pacientes que falharam ao
tratamento prévio com alfainterferona (peguilada ou não peguilada),
combinada ou não à terapia com ribavirina.

Coinfecção HCV-HIV

Pegasys isolado ou em combinação com ribavirina está
indicado para o tratamento de hepatite crônica C em pacientes
não-cirróticos e em pacientes cirróticos com doença do fígado
compensada coinfectados pelo HIV e clinicamente estáveis.

Como o Pegasys funciona?

Pegasys apresenta as atividades antivirais (que combate ou
destrói os vírus) e antiproliferativas (impedindo a multiplicação
viral) in vitro da alfainterferona 2a.

O tempo estimado para o início da ação farmacológica de
Pegasys é entre 24 e 36 horas após sua aplicação.

Contraindicação do Pegasys

Pegasys é contraindicado em

• Pacientes com hipersensibilidade (alergia) conhecida às
  alfainterferonas, a produtos derivados de Escherichia coli
  (bactéria), ao polietilenoglicol ou a qualquer componente do
  produto;
• Pacientes com hepatite autoimune;
• Pacientes com cirrose (doença crônica e grave do fígado)
  descompensada;
• Pacientes cirróticos co-infectados HCV-HIV na classificação de
  gravidade de Child-Pugh gt; 6, exceto se devido somente
  à hiperbilirrubinemia indireta causada por medicamentos como
  atazanavir e indinavir.

A segurança e a eficácia não foram estabelecidas em pacientes
com idade inferior a 18 anos. Além disso, as soluções injetáveis de
Pegasys contêm álcool benzílico. Foram relatados raros casos de
morte em neonatos e crianças associados à exposição excessiva ao
álcool benzílico.

Não se conhece a quantidade de álcool benzílico em que pode
ocorrer toxicidade ou efeitos adversos em neonatos ou crianças.
Portanto, não se deve usar Pegasys em neonatos ou crianças
menores que 3 anos de idade.

Este medicamento é contraindicado para uso por menores
de 3 anos de idade e neonatos.

A terapia com ribavirina é contraindicada a mulheres que estejam
grávidas e a parceiros masculinos de mulheres que estejam grávidas.
Deve-se ter extremo cuidado para evitar gravidez em pacientes do
sexo feminino ou em parceiras de pacientes do sexo masculino que
estejam recebendo ribavirina durante o tratamento e até 6 meses
após a interrupção do tratamento com ribavirina.

Desta forma, mulheres grávidas não devem ser expostas a terapia
combinada de Pegasys com ribavirina, devido ao uso de
ribavirina.

A terapia com ribavirina não deve ser iniciada até que um
resultado de teste de gravidez negativo seja obtido imediatamente
antes do início da terapia.

Qualquer método de controle de natalidade pode falhar. Portanto,
é muito importante que mulheres com potencial reprodutivo e seus
parceiros usem simultaneamente duas formas de contracepção efetiva,
durante o tratamento e por 6 meses após o tratamento ter sido
concluído.

Por favor, consulte as informações de bula de ribavirina, quando
Pegasys for usado em combinação com ribavirina.

Como usar o Pegasys

A administração de Pegasys deve ser via subcutânea e
limitada ao abdome e à coxa. A exposição ao Pegasys foi reduzida
nos estudos que avaliaram a administração de Pegasys no braço em
comparação com a administração no abdome e na coxa.

Posologia do Pegasys

Hepatite crônica B 

A dose recomendada de Pegasys para hepatite crônica B
HBeAg-positiva e HBeAg-negativa é de 180 mcg uma vez por semana. A
duração recomendada da terapia é de 48 semanas.

Hepatite crônica C 

A dose recomendada de Pegasys isolado ou em combinação com
ribavirina, em pacientes virgens de tratamento, é de 180 mcg, uma
vez por semana. A ribavirina deve ser administrada por via oral,
junto com a alimentação, quando for associada a Pegasys.

A duração da terapia combinada com ribavirina para
hepatite crônica C pode ser ajustada a critério médico dependendo
do tipo de vírus que você está infectado, da resposta ao tratamento
e se você já foi tratado anteriormente.

A dose de ribavirina, quando administrada em associação com
Pegasys em pacientes com genótipos 1 e 4, deve ser de 1000 mg
(indivíduos com menos de 75 kg) ou 1200 mg (indivíduos com 75 kg ou
mais).

A dose de ribavirina, quando administrada em associação com
Pegasys em pacientes com genótipos 2 e 3, deve ser de 800
mg.

Hepatite crônica C em pacientes com falha ao tratamento
prévio 

A dose recomendada de Pegasys em combinação com ribavirina
é 180 mcg uma vez por semana. Em pacientes com lt; 75 kg e gt; 75
kg , 1.000 mg e 1.200 mg de ribavirina, respectivamente, devem ser
administrados diariamente.

A ribavirina deve ser administrada por via oral, junto com a
alimentação, quando for associada a Pegasys.

A duração recomendada de terapia é de 72 semanas em pacientes
com genótipo 1 ou 4, e de 48 semanas para pacientes com genótipo 2
ou 3.

Coinfecção HCV-HIV 

A dose recomendada de Pegasys isolado ou em combinação com
800 mg/dia de ribavirina é de 180 mcg uma vez por semana durante 48
semanas, independentemente do genótipo. A segurança e a eficácia da
terapia combinada com doses de ribavirina superiores a 800 mg
diariamente ou com a duração da terapia inferior a 48 semanas ainda
não foram estudadas.

Populações especiais

Insuficiência renal:

Os pacientes devem ser sempre monitorados independentemente da
dose inicial ou do grau de comprometimento renal, devendo ser
realizadas reduções adequadas da dose de Pegasys a critério
médico, em caso de reações adversas ou dependendo do grau de
comprometimento renal.

Insuficiência hepática:

Pegasys demonstrou ser eficaz e seguro em pacientes com
cirrose compensada (Child-Pugh A). Pegasys não foi estudado em
pacientes com cirrose descompensada (Child-Pugh B e C ou com
varizes esofágicas hemorrágicas). Para maiores informações,
consulte o seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Pegasys?

Caso perceba que se esqueceu de aplicar a injeção 1 ou 2 dias
após a data programada, a dose recomendada deverá ser administrada
o mais rápido possível. A próxima injeção deverá ser administrada
na data que foi previamente agendada.

Em caso de atraso de 3 a 5 dias, a dose recomendada deverá ser
administrada o mais rápido possível, e as próximas doses deverão
ser administradas a intervalos de 5 dias até que retorne ao dia da
semana que foi anteriormente agendado para as aplicações.

Exemplo:

a injeção habitual de Pegasys é na segunda-feira. Você se
lembra na sexta-feira de que esqueceu de aplicar a injeção na
segunda-feira (4 dias de atraso). A dose deverá ser administrada
imediatamente na sexta-feira e a próxima deverá ser na quarta-feira
(5 dias após a dose de sexta-feira). A próxima injeção será na
segunda-feira, 5 dias após a injeção da quarta-feira. Dessa
maneira, você estará de volta ao dia da semana que foi previamente
agendado e deverá continuar as administrações na segunda-feira.

Se você perceber que se esqueceu de injetar 6 dias após a data
programada, deve-se esperar e aplicar a dose no próximo dia que
corresponde ao dia da semana que foi previamente agendado.

Não use dose dobrada para compensar uma dose perdida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista

Precauções do Pegasys

A substituição de Pegasys por qualquer outro medicamento
biológico exige o consentimento do médico prescritor.

O tratamento com Pegasys isolado ou em terapia de
combinação Pegasys e ribavirina deve ser realizado sob a
supervisão de um médico qualificado e poderá causar efeitos
adversos (indesejados) moderados a graves podendo haver necessidade
de redução da dose, interrupção temporária ou descontinuação
permanente da terapia.

Como os tratamentos com Pegasys e Pegasys mais
ribavirina podem estar associados à redução dos glóbulos brancos,
plaquetas e glóbulos vermelhos (anemia), recomenda-se que todos os
pacientes sejam submetidos a testes laboratoriais padrão (contagem
de células do sangue, níveis hormonais, entre outros) antes do
início do tratamento com Pegasys ou da terapia de combinação
Pegasys e ribavirina.

Após o início da terapia, esses testes devem ser realizados
periodicamente a intervalos regulares. Quando houver queda
significativa da contagem de células do sangue, a terapia com
Pegasys ou Pegasys e ribavirina poderá ser reduzida ou
descontinuada a critério médico.

Informe seu médico se você já descontinuou um tratamento
anterior para Hepatite C por ter apresentado anemia ou redução da
contagem de células sanguíneas. Seu médico avaliará os riscos e
benefícios deste tratamento.

A segurança e a eficácia do tratamento de Pegasys e
ribavirina não foram estabelecidas em pacientes que receberam
transplante do fígado e outros órgãos. Assim como outras
alfainterferonas, rejeições de transplante de fígado e rim têm sido
reportadas com o uso de Pegasys, sozinho ou em combinação com
ribavirina.

O aparecimento de febre após o uso de Pegasys pode estar
relacionado ao tratamento, mas também pode ser sinal de infecção,
que pode ser grave e que necessitaria de tratamento imediato.
Sempre avise ao seu médico se apresentar febre durante o
tratamento.

O uso de Pegasys ou de Pegasys com ribavirina pode piorar
ou desencadear distúrbios autoimunes, psoríase (descamação da
pele), distúrbios endócrinos (da tireoide, hiperglicemia,
hipoglicemia ou diabetes mellitus), neuropsiquiátricos
(como depressão, pensamento suicida ou tentativa de suicídio),
oftalmológicos (retinopatias que se manifestam com diminuição da
visão), distúrbios cardiovasculares (hipertensão, arritmias
cardíacas, insuficiência cardíaca congestiva, dor torácica e
infarto do miocárdio), alergias agudas e sérias (urticária,
angioedema, broncoconstrição, anafilaxia), distúrbios pulmonares
(pneumonia, pneumonite, infiltrados pulmonares que se manifestam
com tosse, falta de ar) e distúrbios na função hepática.

Portanto, antes de iniciar o tratamento, você deve informar ao
seu médico se você apresenta alguma doença prévia além da
hepatite.

Caso haja o surgimento ou agravamento de outras doenças durante
o tratamento, também informe ao seu médico.

Em caso de qualquer alteração do estado cardiovascular, o médico
poderá interromper a terapia com ribavirina.

Por favor, consulte as informações de bula da ribavirina.

Assim como para outras alfainterferonas, observou-se elevação
nos níveis de enzimas do fígado acima dos valores observados no
início do tratamento.

Em pacientes com hepatite crônica C, quando o aumento nos níveis
dessas enzimas for progressivo (apesar da redução de dose) ou
acompanhado por elevação de bilirrubina, a terapia deve ser
descontinuada a critério médico.

Ao contrário da hepatite C, podem ocorrer exacerbações da
hepatite crônica B durante a terapia, caracterizadas por aumentos
transitórios e potencialmente significativos dos níveis de enzimas
do fígado no sangue. Nos estudos clínicos com Pegasys em HBV,
aumentos importantes das enzimas do fígado foram acompanhados por
alterações leves em outros parâmetros da função hepática mas sem
evidência de descompensação hepática.

Em alguns casos, a dose de Pegasys foi reduzida ou suspensa
até que as elevações das enzimas do fígado diminuíssem. Nos demais
casos, a terapia foi mantida sem alterações. Em todos os casos,
recomendou-se uma monitoração mais frequente da função
hepática.

Pacientes coinfectados com HCV-HIV e com cirrose grave que
receberam terapia anti-HIV altamente ativa concomitantemente
tiveram maior risco de piora da função do fígado e, possivelmente,
de morte, quando tratados com alfainterferonas, incluindo
Pegasys com ou sem ribavirina.

Durante o tratamento, os pacientes coinfectados devem
ser monitorados cuidadosamente com relação a sinais e sintomas de
descompensação hepática (incluindo ascite, encefalopatia,
sangramento digestivo, distúrbio da função de síntese hepática,
exemplo

Valor gt;7 na classificação de gravidade de
Child-Pugh).

O tratamento com Pegasys deve ser descontinuado
imediatamente em pacientes com descompensação hepática.

Até o momento, não há informações de que
alfapeginterferona 2a possa causar doping. Em caso de
dúvidas, consulte o seu médico.

Interações medicamentosas

Não houve superposição desfavorável de efeitos entre
Pegasys e ribavirina nos estudos em pacientes com hepatite
crônica C nos quais Pegasys foi usado em combinação com
ribavirina.

Semelhantemente, a lamivudina não interferiu negativamente no
efeito de Pegasys nos estudos em pacientes com hepatite
crônica B nos quais Pegasys foi usado em combinação com
lamivudina.

As concentrações de teofilina no sangue devem ser monitoradas e
devem ser feitos ajustes apropriados na dose de teofilina para
pacientes que recebem terapia concomitante de teofilina e
Pegasys ou Pegasys e ribavirina.

Os pacientes que utilizam metadona devem ser monitorados quanto
a sinais e sintomas de toxicidade por esse medicamento.

A ribavirina não parece ser afetada pela administração
concomitante de lamivudina, zidovudina ou estavudina.

No entanto, a administração concomitante de ribavirina e
didanosinanão é recomendada. Foram relatados casos graves/fatais em
pacientes que utilizaram essa combinação.

Em casos individuais nos quais o benefício da administração
concomitante de ribavirina com azatioprina supere o risco
potencial, recomenda-se monitoramento hematológico.

Um estudo clínico, investigando a combinação de telbivudina com
alfapeginterferona 2a, indica que a combinação está associada a
aumento do risco de neuropatia periférica (comprometimento dos
nervos periféricos que se manifesta por formigamentos, perda de
sensibilidade).

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Pegasys

As reações adversas observadas com outras alfainterferonas
sozinhas ou em combinação com ribavirina podem ser esperadas com
Pegasys ou terapia combinada Pegasys e ribavirina,
respectivamente.

A frequência e a gravidade das reações adversas mais comumente
relatadas são semelhantes em pacientes tratados com Pegasys ou
Pegasys e ribavirina e com alfainterferonas ou alfainterferonas com
ribavirina, respectivamente.

As reações adversas relatadas com maior frequência com
Pegasys e Pegasys e ribavirina foram, em sua maioria, de
intensidade leve a moderada, podendo ser tratadas sem a necessidade
de modificação de dose ou interrupção da terapia.

As reações adversas muito comuns (ocorrem em mais de 10%
dos pacientes que utilizam este medicamento),
são 

Hepatite crônica B (Pegasys):

Febre, dor muscular, dor de cabeça, cansaço, queda de cabelo,
falta de apetite, fraqueza, dor nas articulações, irritação no
local da injeção, insônia, calafrio, tontura, enjoo, diarreia,
coceira, emagrecimento, depressão, dor abdominal, irritabilidade,
ansiedade, diminuição da concentração, tosse, falta de ar, pele
seca, dor e irritação da pele.

Hepatite crônica C (Pegasys ou Pegasys e
ribavirina):

Cansaço, dor de cabeça, dor muscular, febre, calafrio, insônia,
enjoo, queda de cabelo, irritabilidade, dor nas articulações, perda
de apetite, irritação no local da injeção, depressão, coceira,
tontura, fraqueza, diarreia, irritação na pele, pele seca, dor
abdominal, falta de ar, diminuição da concentração, dor, ansiedade,
tosse e emagrecimento.

Coinfecção HCV-HIV (Pegasys e
ribavirina):

Febre, cansaço, dor de cabeça, dor muscular, fraqueza, náuseas,
perda de apetite, depressão, insônia, emagrecimento, diarreia, dor
nas articulações, calafrios, irritabilidade, queda de cabelo,
irritação no local da injeção, ansiedade, tontura, falta de ar, dor
abdominal, dor, coceira, pele seca, tosse, diminuição da
concentração e irritação da pele.

As reações adversas comuns (ocorre entre 1% e 10% dos
pacientes que utilizam este medicamento) relatadas por pacientes
usando associação de Pegasys e ribavirina ou monoterapia com
Pegasys para hepatite crônica B, hepatite crônica C e
coinfecção pelos vírus da hepatite crônica C e HIV
foram

Herpes simples (lesões bolhosas na pele), infecção urinária,
bronquite, candidíase oral (infecção na boca por um fungo
chamado Candida, conhecida como sapinho), alteração
nos nódulos linfáticos, diminuição na contagem dos glóbulos
vermelhos, diminuição na contagem das plaquetas, hipotireoidismo,
hipertireoidismo (alterações na tiroide), comprometimento de
memória, distúrbio de paladar, formigamento, diminuição da
sensibilidade da pele, tremores, distúrbios emocionais, alteração
do humor, nervosismo, agressividade, redução da libido (desejo
sexual), enxaqueca, sonolência, aumento da sensibilidade da pele,
pesadelos, desmaio, turvamento da visão, ressecamento dos olhos,
inflamação e dor nos olhos, vertigem, dor de ouvido, palpitações,
edema periférico (inchaço), batimento cardíaco acelerado,
ruborização, garganta irritada, inflamação nasal, nasofaringite,
sinusite, falta de ar ao esforço, sangramento nasal, vômito, dor
abdominal, flatulência, boca seca, ulceração (lesão) oral,
sangramento da gengiva, estomatite (aftas), dificuldade para
engolir, inflamação da língua, distúrbios de pele, vermelhidão,
irritação cutânea, psoríase (doença na qual aparecem manchas
descamativas endurecidas e vermelhas, geralmente perto das
articulações), inflamação da pele, reação de sensibilidade à luz,
aumento do suor, suor noturno, dor óssea, dor nas costas, dor no
pescoço, câimbras musculares, fraqueza muscular, dor
musculo-esquelética, inflamação da articulação, impotência,
sintomas semelhantes à gripe, malestar, sonolência, fogachos, dor
no peito e sede.

Outras reações adversas relatadas em mais de 1% e menos
de 2% dos pacientes com HCV-HIV que receberam a combinação
Pegasys e ribavirina incluíram

Elevação do ácido láctico no sangue, gripe, pneumonia,
instabilidade emocional, apatia, zumbido nos ouvidos, dor de
garganta, inflamação no canto da boca, defeito no metabolismo da
gordura e alteração na coloração da urina.

Como também ocorre em outras terapias com
alfainterferonas, foram relatados casos incomuns a raros dos
seguintes efeitos adversos graves em pacientes recebendo
Pegasys isoladamente ou terapia associada de Pegasys e
ribavirina durante os estudos:

Infecção do trato respiratório inferior, infecção da pele, otite
externa, inflamação do coração, suicídio, superdosagem do
medicamento, diminuição da atividade do fígado, fígado gorduroso,
inflamação dos canais biliares, câncer hepático, úlcera
gastrintestinal, sangramento gastrintestinal, inflamação
pancreática reversível, irregularidade do batimento cardíaco,
inflamação do pericárdio, manifestações de autoimunidade,
inflamação do músculo, doença dos terminais nervosos das
extremidades, sarcoidose (doença de evolução crônica que pode
comprometer quase todos os órgãos do corpo), inflamação do pulmão
com resultado fatal, embolia pulmonar, úlcera da córnea, coma e
hemorragia do cérebro, púrpura trombocitopênica trombótica (doença
com pintas vermelhas, elevadas e dolorosas na pele), desordem
psicológica e alucinação.

Raramente, a alfainterferona (incluindo Pegasys), usada em
combinação com ribavirina, pode estar associada com diminuição do
nível de todas as células do sangue.

Experiência pós-comercialização

Durante o período pós-comercialização, na terapia combinada
Pegasys e ribavirina, muito raramente foram relatados eritema
polimorfo (lesões de diversos tipos, avermelhadas, com ou sem
formação de bolhas e pápulas, em geral decorrente de reação de
alergia a medicamentos), síndrome de Stevens – Johnson
(forma grave, às vezes fatal, de eritema bolhoso que acomete a pele
e as mucosas oral, genital, anal e ocular), necrólise epidérmica
tóxica (descamação e perda do tecido da pele por morte celular, em
que o paciente fica semelhante a um grande queimado), aplasia pura
de células vermelhas (parada da formação de glóbulos vermelhos na
medula óssea) e pensamento homicida. Desidratação tem sido
raramente relatada na terapia combinada de Pegasys e
ribavirina.

Assim como ocorre com outras alfainterferonas, foi relatado
grave descolamento da retina na terapia combinada de Pegasys e
ribavirina.

Assim como com outras alfainterferonas, têm sido reportadas
rejeições do transplante renal e de fígado com administração de
Pegasys sozinho ou em combinação com ribavirina.

Outra reação adversa notificada no cenário pós-comercialização
foi a pigmentação da língua.

Exames laboratoriais

Assim como outras alfainterferonas, o tratamento com Pegasys ou
Pegasys e ribavirina associou-se a reduções em parâmetros
hematológicos, que geralmente melhoraram com modificação de dose e
retornaram aos níveis pré-tratamento dentro de 4 a 8 semanas após
interrupção da terapia.

Embora neutropenia, trombocitopenia e anemia tenham ocorrido
mais frequentemente em pacientes coinfectados com HCV-HIV, a
maioria pode ser tratada por meio da modificação da dose e do uso
de fatores de crescimento. Não foi frequente a necessidade de
descontinuação prematura do tratamento em decorrência dessas
alterações. Baixos títulos de anticorpo neutralizante
anti-interferona foram observados em pacientes com hepatite crônica
C que receberam Pegasys com ou sem ribavirina.

O tratamento com Pegasys associou-se a anormalidades
clinicamente significativas nos parâmetros laboratoriais de
avaliação da tireoide, necessitando de intervenção clínica. As
frequências observadas com Pegasys foram semelhantes às observadas
com outras interferonas.

Foram encontrados níveis de triglicerídeos elevados em pacientes
que receberam terapia com alfainterferona, incluindo Pegasys.

Assim como para outras alfainterferonas, foi observada a
elevação nos níveis de enzimas do fígado acima dos valores
observados no início do tratamento. Nesses casos, a terapia com
Pegasys ou Pegasys e ribavirina deverá ser reduzida ou
descontinuada a critério médico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do serviço de
atendimento.

Informe a empresa sobre o aparecimento de reações
indesejáveis e problemas com este medicamento, entrando em contato
através do Sistema de Atendimento ao Consumidor (SAC).

Atenção: Este produto é um medicamento que possui
ampliação de uso no país e, embora as pesquisas tenham indicado
eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado
corretamente, podem ocorrer reações adversas imprevisíveis ou
desconhecidas. Nesse caso, informe seu médico.

População Especial do Pegasys

Gestação

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Pegasys não foi estudado quanto a seu efeito na fertilidade
de mulheres e homens (capacidade de reprodução) nem quanto ao seu
efeito teratogênico (má formação fetal, defeitos ao nascimento e
possibilidade de aborto).

De forma semelhante ao recomendado com outras alfainterferonas,
as mulheres em idade fértil recebendo terapia de Pegasys devem
ser advertidas para usar um método efetivo de contracepção durante
a terapia.

Amamentação

Não se sabe se Pegasys ou ribavirina são excretados pelo
leite humano.

Por causa de muitos fármacos serem excretados no leite humano e
para evitar qualquer reação não desejada nas crianças lactentes
decorrentes de Pegasys ou ribavirina, a decisão de interromper
a amamentação ou o tratamento deve ser baseada na importância da
terapia para a mãe.

Por favor, consulte as informações de bula de ribavirina.

Pegasys não foi testado quanto ao seu potencial de provocar
câncer. Por favor, consulte também as informações de bula de
ribavirina, quando Pegasys for usado em combinação com
ribavirina.

Efeitos na capacidade de dirigir e usar
máquinas

Pacientes que desenvolvem tontura, confusão, sonolência ou
cansaço devem ser avisados para evitar dirigir ou operar
máquinas.

Composição do Pegasys

Apresentação

Solução injetável.

Caixa com 1 seringa preenchida que contém:

Dose única de 180 mcg de alfapeginterferona 2a em 0,5 mL.

Via subcutânea.

Uso adulto

.

Composição

Cada seringa preenchida de 0,5 mL de Pegasys 180 mg
contém:

Alfapeginterferona 2a* – 180 mcg.

*Alfainterferona 2a recombinante produzida por engenharia
genética a partir da Escherichia coli (uma bactéria) e conjugada
com o bis-monometoxipolietilenoglicol com peso molecular de 40 KD.
A associação com essa molécula permite que o medicamento possa ser
aplicado apenas uma vez por semana, diferentemente do que ocorria
com as interferonas não conjugadas.

Excipientes:

Cloreto de sódio, polissorbato 80, álcool benzílico, acetato de
sódio tri-hidratado, ácido acético, água para injetáveis.

Superdosagem do Pegasys

Foram relatadas superdosagens com Pegasys envolvendo pelo menos
duas injeções em dias seguidos (em vez de intervalo semanal) até
injeções diárias por uma semana (ou seja, 1.260 mcg/semana). Nenhum
dos pacientes apresentou eventos incomuns, graves ou limitantes ao
tratamento.

Doses semanais de até 540 e 630 mcg foram administradas em
estudos clínicos para câncer de células renais e leucemia crônica,
respectivamente. As toxicidades limitantes de dose foram cansaço,
elevação das enzimas do fígado, diminuição no número de glóbulos
brancos e plaquetas compatíveis com terapia com
alfainterferona.

Nos estudos clínicos não foram relatados casos de superdosagem
com ribavirina. Por favor, consulte as informações de bula de
ribavirina quando Pegasys for usado em combinação com
ribavirina.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Pegasys

Não têm sido observadas interações farmacocinéticas entre
Alfapeginterferona 2a (substância ativa) e ribavirina nos estudos
clínicos em pacientes com hepatite crônica C nos quais
Alfapeginterferona 2a (substância ativa) foi usado em combinação
com ribavirina. A lamivudina também não apresentou efeito sobre a
farmacocinética de Alfapeginterferona 2a (substância ativa) nos
estudos clínicos em pacientes com hepatite crônica B nos quais
Alfapeginterferona 2a (substância ativa) foi usado em combinação
com lamivudina.

O tratamento com Alfapeginterferona 2a (substância ativa) 180
mcg uma vez por semana durante 4 semanas não teve efeito sobre o
perfil farmacocinético da tolbutamida (CYP2C9), da mefenitoína
(CYP2C19), da debrisoquina (CYP2D6) e da dapsona (CYP3A4) em
sujeitos saudáveis do sexo masculino. Alfapeginterferona 2a
(substância ativa) é um fraco inibidor do citocromo P450 1A2, com
um aumento de 25% na ASC da teofilina observado no mesmo estudo.
Efeitos comparáveis na farmacocinética da teofilina têm sido
observados após tratamento com alfainterferona convencional. As
alfainterferonas têm demonstrado afetar o metabolismo oxidativo de
alguns fármacos por reduzirem a atividade das enzimas hepáticas
microssomais do citocromo P450 (CYP). As concentrações séricas de
teofilina devem ser monitoradas e devem ser feitos ajustes
apropriados na dose de teofilina para pacientes que recebem terapia
concomitante de teofilina e Alfapeginterferona 2a (substância
ativa) ou Alfapeginterferona 2a (substância ativa) e
ribavirina.

Em um estudo farmacocinético com 24 pacientes com HCV que
receberam concomitantemente terapia de manutenção com metadona
(dose média de 95 mg; variação de 30 a 150 mg), o tratamento com
Alfapeginterferona 2a (substância ativa) 180 mcg subcutâneo uma vez
por semana durante 4 semanas associou-se com concentrações médias
de metadona 10% a 15% maiores que as concentrações médias basais. A
importância clínica desse achado é desconhecida.

No entanto, os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e
sintomas de toxicidade por metadona.

Não foram observadas evidências de interação entre fármacos em
47 pacientes coinfectados HCV-HIV que completaram um subestudo
farmacocinético de 12 semanas para examinar o efeito da ribavirina
na fosforilação intracelular de alguns nucleosídeos inibidores de
transcriptase reversa (lamivudina, zidovudina ou estavudina).

A exposição plasmática de ribavirina não pareceu ser afetada por
administração concomitante desses nucleosídeos. A coadministração
de ribavirina e didanosina não é recomendada. A exposição à
didanosina ou seus metabólitos ativos (5′-trifosfato de
dideoxiadenosina) é aumentada quando didanosina é coadministrada
com ribavirina. Relatos de falência hepática fatal, bem como de
neuropatia periférica, pancreatite, hiperlactatemia e acidose
láctica sintomática têm sido reportados com o uso de
ribavirina.

Um estudo clínico, investigando a combinação de telbivudina 600
mg/dia com alfapeginterferona 2a 180 microgramas uma vez por semana
por via subcutânea, indica que a combinação está associada a
aumento do risco de neuropatia periférica. O mecanismo desse tipo
de evento não é conhecido. Dessa maneira, o aumento do risco não
pode ser excluído para outros interferons (peguilado ou padrão).
Além disso, atualmente o benefício da combinação de telbivudina com
alfainterferona (peguilada ou padrão) não está estabelecida.

Azatioprina:

A ribavirina, por meio do efeito inibitório na inosina
monofosfato desidrogenase, pode interferir no metabolismo da
azatioprina ocasionando acúmulo da 6-metiltioinosina monofostato
(6-MTIMP), que está associada à mielotoxicidade em pacientes
tratados com azatioprina. Em casos individuais nos quais o
benefício da administração concomitante de ribavirina com
azatioprina superam o risco potencial, é recomendado monitoramento
hematológico frequente durante administração concomitante com
azatioprina para identificação dos sinais de mielotoxicidade, e
interrupção do tratamento com essas medicações, caso os sinais
sejam encontrados.

Ação da Substância Pegasys

Resultados de Eficácia

Hepatite B

Os estudos clínicos demonstraram que a monoterapia com
Alfapeginterferona 2a (substância ativa) é efetiva no tratamento de
pacientes com hepatite crônica B, tanto em pacientes HBeAg-positivo
como em pacientes que são HBeAg-negativo e anti- HBe-positivo.

Estudos clínicos confirmatórios: todos os estudos clínicos
recrutaram pacientes com hepatite crônica B que apresentavam
replicação viral ativa confirmada por altas concentrações de
HBV-DNA, elevação da enzima ALT e atividade histológica na biópsia
hepática compatível com hepatite crônica. O estudo WV16240 recrutou
pacientes HBeAg positivo enquanto que o estudo WV16241 recrutou
pacientes HBeAg negativo e anti-HBe positivo. Nos dois estudos, a
duração do tratamento foi de 48 semanas, com 24 semanas de
acompanhamento sem tratamento. Os dois estudos compararam
Alfapeginterferona 2a (substância ativa) mais placebo versus
Alfapeginterferona 2a (substância ativa) mais lamivudina versus
lamivudina isolada. Nenhum paciente coinfectado com HBV ou HIV foi
incluído nesses estudos clínicos.

As taxas de resposta no final do acompanhamento para os dois
estudos estão apresentadas na Tabela 1. O HBV-DNA foi medido por
meio do ensaio HBV COBAS AMPLICOR MONITOR (limite de detecção de
200 cópias/mL).

Tabela 1 – Respostas sorológicas, virológicas e
bioquímicas na hepatite crônica B

* Para pacientes HBeAg-positivo: HBV-DNA lt; 105 cópias/mL Para
pacientes HBeAg-negativo e anti-HBe-positivo: HBV-DNA lt; 2 x 104
cópias/Ml.
¹Odds Ratio (IC95%) versus lamivudina = 2,00
(1,34-2,97), valor p (teste estratificado de
Cochran-Mantel-Haenszel) lt; 0,001.
² Odds Ratio (IC95%) versus lamivudina = 1,64
(1,12-2,42), valor p (teste estratificado de
Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,012.
³ Odds Ratio (IC95%) versus lamivudina = 1,77
(1,23-2,54), valor p (teste estratificado de
Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,002.
⁴ Odds Ratio não definido, valor p (teste estratificado
de Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,004.
⁵ Odds Ratio (IC95%) versus lamivudina = 1,84
(1,17-2,89), valor p (teste estratificado de
Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,007.
⁶ Odds Ratio (IC95%) versus lamivudina = 1,86
(1,22-2,85), valor p (teste estratificado de
Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,004.

Hepatite C

Estudos clínicos demonstraram que Alfapeginterferona 2a
(substância ativa) isolado ou em combinação com ribavirina é
efetivo no tratamento de pacientes com hepatite crônica C,
incluindo pacientes cirróticos com doença hepática 2, 3, 4
compensada, bem como no tratamento de pacientes co-infectados
HCV-HIV.

Estudos clínicos confirmatórios em pacientes sem tratamento
prévio: os estudos clínicos inicialmente recrutaram pacientes sem
tratamento prévio com alfainterferona com hepatite crônica C,
confirmada pela detecção do HCV-RNA, níveis elevados de ALT e
biópsia hepática compatível com hepatite crônica. O estudo NV15495
recrutou especificamente pacientes com diagnóstico histológico de
cirrose (cerca de 80%) ou transição para cirrose (cerca de
20%).

Consulte as Tabelas 2 e 3 para observar os regimes de
tratamento, a duração da terapia e o resultado dos estudos. A
resposta virológica foi definida como HCV-RNA indetectável, medido
pelo Teste HCV COBAS AMPLICOR versão 2.0 (limite de detecção de 100
cópias/mL, equivalente a 50 unidades internacionais/mL), e a
resposta sustentada como uma amostra negativa aproximadamente 6
meses após o final da terapia.

Tabela 2- Resposta virológica em hepatite crônica C após
tratamento durante 48 semanas

* IC de 95% quanto à diferença: 11% a 33% valor p (teste
estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,001.
** IC de 95% quanto à diferença: 3% a 16% valor p (teste
estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,003.

A Tabela 3 resume as respostas virológicas dos pacientes
tratados com terapia combinada Alfapeginterferona 2a (substância
ativa) e ribavirina com base no genótipo e carga viral. Os
resultados do estudo NV15942 fornecem fundamento para a
recomendação do esquema de tratamento com base no genótipo6 (ver
Tabela 3).

A diferença entre os regimes de tratamento não foi, em geral,
influenciada pela carga viral ou presença ou ausência de cirrose.
Portanto, as recomendações de tratamento para genótipos 1, 2 ou 3
são independentes dessas características no período basal.

Tabela 3 – Resposta virológica sustentada em pacientes
com hepatite crônica C baseada no genótipo e carga viral após
terapia combinada com Alfapeginterferona 2a (substância ativa) e
ribavirina

* Alfapeginterferona 2a (substância ativa) 180 mcg e ribavirina
1.000 / 1.200 mg por 48 semanas versus Alfapeginterferona 2a
(substância ativa) 180 mcg e ribavirina 800 mg durante 48 semanas:
Odds Ratio (IC95%) = 1,52 (1,07 a 2,17) valor p (teste
estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,020.
* Alfapeginterferona 2a (substância ativa) 180 mcg e ribavirina
1.000 / 1.200 mg por 48 semanas versus Alfapeginterferona 2a
(substância ativa) 180 mcg e ribavirina 1000/1200 mg durante 24
semanas Odds Ratio (IC95%) = 2,12 (1,30 a 3,46) valor p (teste
estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,002.

Também foi demonstrada eficácia superior de Alfapeginterferona
2a (substância ativa) em comparação com a alfainterferona 2a em
termos de resposta histológica, incluindo pacientes com cirrose, e
em pacientes coinfectados HCV-HIV.

A possibilidade de considerar redução na duração do tratamento
para 24 semanas em pacientes com genótipos 1 e 4 foi baseada na
análise das taxas de resposta virológica sustentada observadas em
pacientes com resposta virológica na quarta semana do tratamento
(resposta virológica rápida – RVR) no estudo NV 15942 (veja Tabela
4).

Tabela 4 – Resposta virológica sustentada baseada na
resposta virológica rápida (RVR) para genótipo 1 e 4, após terapia
combinada Alfapeginterferona 2a (substância ativa) com ribavirina
em pacientes HCV

Carga viral baixa = ≤ 800.000 UI/mL; Carga viral alta = gt;
800.000 UI/mL.
*RVR = resposta virológica rápida (HCV RNA indetectável) na quarta
semana e HCV RNA indetectável na 24ª semana do tratamento.

A possibilidade de considerar redução na duração do tratamento
para 16 semanas em pacientes com genótipos 2 ou 3 foi estudada com
base na rápida resposta virológica sustentada observada em
pacientes com resposta virológica na quarta semana do tratamento
(resposta virológica rápida – RVR) no estudo NV17317 (vide Tabela
5).

No estudo NV17317, realizado com pacientes infectados pelo
genótipo viral 2 ou 3, todos os pacientes receberam
Alfapeginterferona 2a (substância ativa) 180 mcg subcutâneo uma vez
por semana e uma dose de ribavirina de 800 mg/dia e foram
selecionados para receber um tratamento durante 16 ou 24 semanas. O
tratamento durante 16 semanas resultou em resposta virológica
sustentada mais baixa (65%) que o tratamento durante 24 semanas
(76%). No entanto, análises mais detalhadas dos pacientes que eram
HCV RNA negativo na semana 4 e com CVB no período basal
demonstraram que a resposta virológica sustentada avaliada com 16
semanas de tratamento foi comparável àquela observada após 24
semanas de tratamento (89% e 94%, respectivamente) (vide Tabela
5).

Tabela 5 – Resposta virológica sustentada baseada na
resposta virológica rápida na semana 4 para genótipos 2 e 3, após
terapia combinada Alfapeginterferona 2a (substância ativa) com
ribavirina, em pacientes HCV

Carga viral baixa = ≤ 800.000 UI/mL no período basal; carga
viral alta = gt; 800.000 UI/mL no período basal.
RVR = resposta virológica rápida (HCV RNA negativo) na quarta
semana de tratamento.

Hepatite crônica C em pacientes não-respondedores ao
tratamento prévio

No estudo MV17150, pacientes que foram não-respondedores
ao tratamento prévio com a alfapeginterferona 2b mais ribavirina
foram selecionados aleatoriamente em quatro grupos de tratamento
diferentes:

Alfapeginterferona 2a (substância ativa) 360 mcg/semana durante
12 semanas, seguido por 180 mcg/semana por mais 60 semanas;
Alfapeginterferona 2a (substância ativa) 360 mcg/semana durante 12
semanas, seguido por 180 mcg/semana por mais 36 semanas;
Alfapeginterferona 2a (substância ativa) 180 mcg/semana durante 72
semanas; ou Alfapeginterferona 2a (substância ativa) 180 mcg/semana
por 48 semanas.

Todos pacientes receberam ribavirina (1.000 ou 1.200 mg/dia) em
combinação com Alfapeginterferona 2a (substância ativa). Todos os
braços tiveram 24 semanas de acompanhamento sem tratamento. As
respostas virológicas sustentadas de uma análise agrupada
comparando a duração de terapia ou dose de indução de
Alfapeginterferona 2a (substância ativa) são resumidas na Tabela
6.

Tabela 6 – Resposta virológica sustentada em
não-respondedores prévios a alfapeginterferona 2b/ ribavirina:
comparação do tratamento agrupado

*95% de intervalo de confiança (IC) de 1,40 a 3,52 e um valor p
de 0,00061.

A taxa da resposta virológica sustentada após 72 semanas de
tratamento foi superior à do tratamento durante 48 semanas.

As diferenças na resposta virológica sustentada baseadas na
duração do tratamento e nos dados demográficos do estudo MV17150
são exibidos na Tabela 7.

Tabela 7 – Resposta virológica sustentada após
tratamento com terapia combinada de Alfapeginterferona 2a
(substância ativa) e ribavirina em não-respondedores ao tratamento
prévio com alfapeginterferona 2b / ribavirina

No estudo HALT-C pacientes com hepatite crônica C e fibrose
avançada ou cirrose que não tinham respondido anteriormente ao
tratamento com alfainterferona ou alfapeginterferona em monoterapia
ou em terapia combinada com ribavirina foram tratados com
Alfapeginterferona 2a (substância ativa) 180 mcg/semana e
ribavirina 1000/1200 mg diariamente. Pacientes que atingiram níveis
indetectáveis de HCV RNA após 20 semanas de tratamento com a
terapia combinada de Alfapeginterferona 2a (substância ativa) mais
ribavirina continuaram o tratamento até 48 semanas e foram então
acompanhados por 24 semanas após o final do tratamento. A resposta
virológica sustentada variou dependendo do regime de tratamento
prévio, ou seja, a taxa de resposta ao retratamento foi mais baixa
entre pacientes não respondedores à alfapeginterferona em
combinação com ribavirina, identificando maior dificuldade para
tratar essa subpopulação de pacientes não-respondedores, cujas
taxas de resposta foram comparáveis com a taxa de resposta
virológica sustentada observada no braço de 48 semanas de
tratamento do estudo MV17150.

Apesar da resposta virológica sustentada ter sido maior em
não-respondedores à interferona ou a peginterferona em monoterapia,
a eficácia nesses casos menos difíceis para o tratamento de
não-respondedores é substancialmente menor que o alcançável em
pacientes sem tratamento prévio (vide Tabela 8).

Tabela 8 – Taxa de RVS por duração do tratamento e
população não respondedora

*Dados de HALT-C.10.
**Dados de MV17150.9.

Hepatite crônica C em pacientes com recidiva ao
tratamento prévio

Em um estudo de pacientes com hepatite crônica C
predominantemente genótipo 1, recidivantes após 48 semanas do
tratamento combinado com alfapeginterferona mais ribavirina e que
foram retratados por 72 semanas com a combinação de
Alfapeginterferona 2a (substância ativa) 180 mcg/semana mais
ribavirina diária com base no peso ou interferona de consenso (9
mcg) por dia mais ribavirina diária com base no peso, a resposta
virológica sustentada foi 42% no grupo de pacientes tratados com
Alfapeginterferona 2a (substância ativa) mais ribavirina por 72
semanas. 

Em outro estudo aberto, pacientes com hepatite crônica C
genótipo 2 e 3 que recidivaram após tratamento por 24 semanas com
Alfapeginterferona 2a (substância ativa) e ribavirina foram
retratados com Alfapeginterferona 2a (substância ativa) 180
mcg/semana e ribavirina 1000 ou 1200 mg (diária e por peso) por 48
semanas e apresentaram taxa de resposta virológica sustentada de
64%.

Coinfecção HCV-HIV

No estudo NR 15961, 860 pacientes coinfectados HCV-HIV foram
randomizados e tratados com Alfapeginterferona 2a (substância
ativa) 180 mcg/semana e placebo, Alfapeginterferona 2a (substância
ativa) 180 mcg/semana e ribavirina 800 mg/dia ou alfainterferona 2a
3 MUI três vezes por semana e ribavirina 800 mg/dia por 48 semanas
seguidos por um acompanhamento de 24 semanas sem tratamento. As
respostas virológicas sustentadas para os três grupos de tratamento
estão resumidas por pacientes e por genótipo na Tabela 9.

Tabela 9 – Resposta virológica sustentada em pacientes
coinfectados com HCV-HIV (48 semanas)

*Alfapeginterferona 2a (substância ativa) [alfapeginterferona 2a
(40 KD)] 180 mcg mais ribavirina 800 mg versus alfainterferona 2a 3
MUI mais ribavirina 800 mg: IC95% para a diferença: 22% a 35%,
valor p (teste estratificado de Cochran-Mantel- Haenszel) £
0,0001.
*Alfapeginterferona 2a (substância ativa) [alfapeginterferona 2a
(40 KD)] 180 mcg mais ribavirina 800 mg versus Alfapeginterferona
2a (substância ativa) [alfapeginterferona 2a (40 KD)] 180 mcg:
IC95% para a diferença: 13% a 27%, valor p (teste estratificado de
Cochran-Mantel-Haenszel) £ 0,0001.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

A conjugação do reagente PEG (bis-monometoxipolietilenoglicol)
com alfainterferona 2a forma a alfapeginterferona 2a. A
alfainterferona 2a é produzida biossinteticamente usando-se a
tecnologia de DNA recombinante sendo produto de um gene de
interferon leucocitário humano clonado inserido e expresso em
Escherichia coli. A estrutura da porção PEG afeta
diretamente a farmacologia clínica de Alfapeginterferona 2a
(substância ativa).

Especificamente, o tamanho e a ramificação da porção PEG de 40
KD definem as características de absorção, distribuição e
eliminação de Alfapeginterferona 2a (substância ativa). Favor
consultar as informações de bula de ribavirina para as propriedades
farmacodinâmicas da ribavirina.

Mecanismo de ação

Alfapeginterferona 2a (substância ativa) possui atividades
antivirais e antiproliferativas in vitro da alfainterferona 2a. A
interferona se conjuga aos receptores específicos na superfície da
célula, iniciando um caminho complexo de sinalização intracelular e
rápida iniciação da transcrição gênica. Os genes estimulados pela
interferona modulam vários efeitos biológicos, incluindo a inibição
da replicação viral em células infectadas, inibição da proliferação
celular e imunomodulação.

Os níveis de HCV RNA declinam de maneira bifásica em pacientes
respondedores com hepatite C que receberam Alfapeginterferona 2a
(substância ativa). A primeira fase do declínio ocorre dentro de 24
a 36 horas após a primeira dose de Alfapeginterferona 2a
(substância ativa) e a segunda fase do declínio ocorre durante as
próximas 4 a 16 semanas em pacientes que alcançam a resposta
sustentada. Alfapeginterferona 2a (substância ativa) na dose de 180
mcg por semana intensifica o processo de eliminação do vírus e
melhora as respostas virológicas no final de tratamento, em
comparação ao tratamento com alfainterferonas convencionais.

Alfapeginterferona 2a (substância ativa) estimula a produção de
proteínas efetoras como a neopterina sérica e 2’5’-oligoadenilato
sintetase de maneira dose-dependente. A estimulação da
2’5’-oligoadenilato sintetase é máxima após doses únicas de 135 mcg
até 180 mcg de Alfapeginterferona 2a (substância ativa) e permanece
sendo máxima durante o intervalo de dose de uma semana. A magnitude
e a duração da atividade da 2’5’-oligoadenilato sintetase induzida
por Alfapeginterferona 2a (substância ativa) foi reduzida em
indivíduos com mais de 62 anos de idade e em indivíduos com
insuficiência renal significativa (depuração da creatinina de
20 a 40 mL/min). A relevância clínica desses resultados é
desconhecida.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética de Alfapeginterferona 2a (substância ativa)
foi estudada em voluntários saudáveis e em pacientes infectados com
o vírus da hepatite C. Os resultados em pacientes com hepatite
crônica B foram semelhantes aos dos pacientes com hepatite crônica
C.

Absorção

A absorção de Alfapeginterferona 2a (substância ativa) é
sustentada com picos de concentração sérica atingidos 72 a 96 horas
após sua aplicação subcutânea. As concentrações séricas são
mensuráveis dentro de 3 a 6 horas após uma única injeção subcutânea
de Alfapeginterferona 2a (substância ativa) 180 mcg. Dentro de 24
horas, cerca de 80% do pico de concentração sérica é atingido.

A biodisponibilidade absoluta de Alfapeginterferona 2a
(substância ativa) é de 84% e é semelhante à observada com a
alfainterferona 2a.

A exposição a Alfapeginterferona 2a (substância ativa) foi
reduzida nos estudos que avaliaram a administração de
Alfapeginterferona 2a (substância ativa) no braço em comparação com
a administração no abdome e na coxa.

Distribuição

Alfapeginterferona 2a (substância ativa) é encontrado
predominantemente na corrente sanguínea e no fluido extracelular,
tal como visto pelo volume de distribuição em estado de equilíbrio
dinâmico (VSS) de 6 a 14 litros após dose intravenosa em seres
humanos. Com base nos estudos em ratos, o fármaco é distribuído
para fígado, rins e medula óssea, assim como em altas concentrações
para o sangue.

Metabolismo

O metabolismo constitui o principal mecanismo de depuração de
Alfapeginterferona 2a (substância ativa). O perfil metabólico de
Alfapeginterferona 2a (substância ativa) não está totalmente
caracterizado. Em seres humanos, a depuração sistêmica de
Alfapeginterferona 2a (substância ativa) é cerca de 100 mL/h, que é
100 vezes mais baixa que a depuração da alfainterferona 2a
convencional.

Estudos em ratos indicam que os metabólitos de
Alfapeginterferona 2a (substância ativa) são excretados na urina e,
em menor grau, na bile. Os rins eliminam menos de 10% da dose como
alfapeginterferona 2a (40KD) inalterada. Embora a porção PEG
permaneça acoplada à alfainterferona 2a, tanto o PEG quanto a
alfainterferona 2a são metabolizados.

Eliminação

Após a administração intravenosa, a meia-vida de
Alfapeginterferona 2a (substância ativa) em indivíduos sadios é de
aproximadamente 60 horas, em comparação a 3 a 4 horas para a
alfainterferona convencional. A meia-vida terminal após
administração subcutânea em pacientes é mais prolongada, com valor
médio de 160 horas (84 a 353 horas). A meia-vida terminal
determinada após a administração subcutânea pode refletir não
apenas a fase de eliminação do composto, mas também a absorção
prolongada de Alfapeginterferona 2a (substância ativa).

Foram observados aumentos proporcionais à dose na área sob a
curva (ASC) e na concentração sérica máxima (C_máx) em
indivíduos saudáveis e em pacientes com hepatite crônica C após a
dosagem de Alfapeginterferona 2a (substância ativa) administrada
uma vez por semana. Os parâmetros farmacocinéticos de
Alfapeginterferona 2a (substância ativa) para indivíduos saudáveis
que receberam uma única injeção subcutânea de Alfapeginterferona 2a
(substância ativa) 180 mcg e para pacientes com hepatite crônica C
que receberam 48 semanas de Alfapeginterferona 2a (substância
ativa) 180 mcg, uma vez por semana, encontram-se na Tabela 10.

Tabela 10 – Parâmetros farmacocinéticos de
Alfapeginterferona 2a (substância ativa) após dose única e doses
múltiplas de 180 mcg

Em pacientes com hepatite crônica C, as concentrações séricas em
estado de equilíbrio dinâmico aumentam de 2 a 3 vezes em comparação
com valores de dose única e atingem estado de equilíbrio dinâmico
dentro de 5 a 8 semanas de administração semanal. Uma vez atingido
estado de equilíbrio dinâmico, não há acúmulo de alfapeginterferona
2a (40 KD). A relação pico-vale após 48 semanas de tratamento é
cerca de 1,5 a 2,0. As concentrações séricas de alfapeginterferona
2a (40 KD) mantém-se durante 1 semana inteira (168 horas) (ver
Figura 1).

Figura 1 – Médias das concentrações em estado de
equilíbrio dinâmico da alfapeginterferona 2a (40 KD) em pacientes
com hepatite crônica C após monoterapia com Alfapeginterferona 2a
(substância ativa) 180 mcg (NV15496) e em combinação com ribavirina
(NV15801)

Farmacocinética em situações clínicas especiais:

Pacientes com insuficiência renal

Um estudo clínico avaliou 50 pacientes com hepatite crônica C
com insuficiência renal moderada (depuração de creatinina de 30 a
50 mL / min) ou grave (depuração da creatinina inferior a 30 mL /
min) ou com doença renal terminal necessitando de hemodiálise
crônica. Os pacientes com insuficiência renal moderada que
receberam Alfapeginterferona 2a (substância ativa) 180 mcg uma vez
por semana apresentaram exposição plasmática de alfapeginterferona
2a semelhante à exposição verificada em pacientes com função renal
normal. Os pacientes com insuficiência renal grave que receberam
Alfapeginterferona 2a (substância ativa) 180 mcg uma vez por semana
apresentaram uma exposição 60% maior de alfapeginterferona 2a do
que os pacientes com função renal normal, portanto, uma dose
reduzida de Alfapeginterferona 2a (substância ativa) 135 mcg uma
vez por semana é recomendada em pacientes com insuficiência renal
grave. Em 18 pacientes com doença renal terminal que requerem
hemodiálise crônica, a administração de Alfapeginterferona 2a
(substância ativa) 135 mcg uma vez por semana resultou em uma
exposição 34% menor de alfapeginterferona 2a do que em pacientes
com função renal normal. Apesar da exposição menor de
alfapeginterferona 2a no plasma, os pacientes com
insuficiência renal terminal apresentaram a maior frequência
de reações adversas graves entre os outros grupos no estudo,
provavelmente devido à gravidade e complexidadede comorbidades
nesta população de pacientes.

Sexo

A farmacocinética de Alfapeginterferona 2a (substância ativa)
foi comparável entre indivíduos saudáveis dos sexos masculino e
feminino.

Idosos

A ASC ficou discretamente aumentada em indivíduos com mais de 62
anos, mas as concentrações máximas (C_máx) foram
semelhantes naqueles com mais ou menos de 62 anos de idade. Com
base na exposição ao fármaco, resposta farmacodinâmica e
tolerabilidade, não é necessária a redução na dose inicial de
Alfapeginterferona 2a (substância ativa) para pacientes
geriátricos.

Pacientes não-cirróticos e cirróticos

A farmacocinética de Alfapeginterferona 2a (substância ativa)
foi semelhante entre indivíduos saudáveis e pacientes com hepatite
crônica B ou C. Foram observados perfis farmacocinéticos e de
exposição comparáveis em pacientes com cirrose apresentando doença
hepática compensada e pacientes sem cirrose.

Segurança pré-clínica

Os estudos de toxicidade pré-clínica conduzidos com
Alfapeginterferona 2a (substância ativa) foram limitados, por causa
da especificidade dos tipos de alfainterferonas. Estudos de
toxicidade aguda e crônica foram realizados em macacos Cynomolgus e
os achados observados em animais que receberam alfapeginterferona
2a (40 KD) foram semelhantes em sua natureza aos produzidos pela
alfainterferona 2a.

Estudos de toxicidade reprodutiva não foram realizados com
Alfapeginterferona 2a (substância ativa). Como no caso de outras
alfainterferonas, observou-se prolongamento do ciclo menstrual após
a administração de alfapeginterferona 2a (40 KD) em macacas. O
tratamento com alfainterferona 2a resultou em aumento
estatisticamente significativo na atividade abortiva em macacas
rhesus. Embora não tenham sido observados efeitos teratogênicos nos
descendentes nascidos a termo, não podem ser excluídos efeitos
adversos em seres humanos.

Alfapeginterferona 2a (substância ativa) mais
ribavirina

Quando usado em combinação com ribavirina, Alfapeginterferona 2a
(substância ativa) não causou nenhum efeito em macacos não
observado anteriormente com qualquer das substâncias ativas
isoladas. A principal alteração relacionada ao tratamento foi
anemia leve a moderada reversível, cuja gravidade foi maior que a
produzida por qualquer das substâncias ativas isoladas.

Cuidados de Armazenamento do Pegasys

O produto deve ser mantido sob refrigeração (entre 2 e 8ºC). Não
congelar nem agitar. Manter guardado no cartucho para proteger da
luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: Vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Característica física

As seringas preenchidas de Pegasys são fornecidas em
seringas de vidro, prontas para uso.

Somente seringas que contêm soluções que sejam incolores e
praticamente livre de partículas visíveis podem ser usadas.

Produtos para uso injetável devem ser inspecionados visualmente
para garantir a ausência de partículas e o aspecto incolor antes de
sua administração sempre que a solução e o recipiente
permitirem.

Descarte das seringas preenchidas

Os itens mencionados a seguir devem ser seguidos
estritamente no descarte das seringas e outros materiais cortantes
de medicamentos:

• As agulhas e seringas não devem ser re-utilizadas;
• Deposite as seringas e agulhas em recipiente para objetos
  perfurocortantes (objetos de paredes rígidas, como latas ou
  garrafas plásticas ou caixas de papelão);
• Mantenha este recipiente fora do alcance de crianças;
• Não use o lixo doméstico para descartar materiais
  perfurocortantes ou recipientes contendo agulhas, seringas ou
  dispositivos autoinjetores;
• O descarte de recipientes de perfurocortantes deve seguir as
  regulamentações locais vigentes ou as instruções fornecidas pelo
  médico.

Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de
validade vencida

O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado.
Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto e o descarte em
lixo doméstico deve ser evitado. Descarte os medicamentos conforme
orientações disponíveis no sistema de coleta local.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja
no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto,
consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Pegasys

MS-1.0100.0565.

Farm. Resp.:

Tatiana Tsiomis Díaz
CRF-RJ nº 6942.

Fabricado para

F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basileia, Suíça

Por

F. Hoffmann-La Roche Ltd. Kaiseraugst, Suíça

Embalado por:

F. Hoffmann-La Roche Ltd., Kaiseraugst, Suíça.

Registrado, importado e distribuído no Brasil
por:

Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.
Est. dos Bandeirantes, 2020 CEP 22775-109 – Rio de Janeiro –
RJ.
CNPJ: 33.009.945/0023-39.

SAC – 0800 7720 289.

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.

Pegasys, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.