Osteomec

Em um subgrupo de pacientes de risco, com escore T lt; -3,0 DP
no colo do fêmur, Ibandronato de sódio (substância ativa) também
demonstrou reduzir o risco de fraturas não vertebrais.

Tratamento da osteoporose:

A osteoporose pode ser confirmada pelo achado de baixo índice de
massa óssea (escore T lt; -2,0 DP) e pela presença de histórico de
fratura osteoporótica ou de baixo índice de massa óssea (escore T
lt; -2,5 DP) na ausência de fratura osteoporótica pré-existente
documentada.

Contraindicação do Osteomec

Este medicamento é contraindicado a pacientes com conhecida
hipersensibilidade ao Ibandronato de sódio (substância ativa) ou
aos demais componentes da fórmula do produto e a pacientes com
hipocalcemia não corrigida. Assim como todos bisfosfonatos
indicados ao tratamento da osteoporose, hipocalcemia preexistente
deve ser corrigida antes do início da terapia com Ibandronato de
sódio (substância ativa).

Tal como acontece com vários bisfosfonatos, Ibandronato de sódio
(substância ativa) é contraindicado a pacientes com anormalidades
do esôfago, como demora no esvaziamento esofágico, estenose ou
acalasia.

Ibandronato de sódio (substância ativa) é contraindicado a
pacientes que não conseguem ficar em pé ou sentados durante, pelo
menos, 60 minutos.

Como usar o Osteomec

Ibandronato de sódio (substância ativa) deve ser administrado em
jejum, 60 minutos antes da ingestão do primeiro alimento ou bebida
do dia (exceto água) e antes da administração de qualquer outro
medicamento ou suplemento, inclusive cálcio.

Os comprimidos devem ser deglutidos inteiros, com um copo cheio
de água filtrada (180 a 240 mL), estando o paciente em posição
ereta: sentado, em pé ou andando.

O paciente não deverá deitar-se nos 60 minutos seguintes
após tomar o medicamento.

Ibandronato de sódio (substância ativa) só deve ser
tomado com água pura.

Ibandronato de sódio (substância ativa) não deve ser tomado com
nenhum outro tipo de bebida, tais como água mineral, água com gás,
café, chá, bebidas lácteas (como leite) ou suco. Águas minerais
podem conter altas concentrações de cálcio e, por isso, não devem
ser utilizadas.

Os comprimidos de Ibandronato de sódio (substância
ativa) não devem ser mastigados nem chupados, pois podem causar
ulceração na garganta.

Dose e duração do tratamento

A dose recomendada de Ibandronato de sódio (substância ativa) é
um comprimido revestido de 150 mg, uma vez por mês. Os comprimidos
devem ser tomados sempre na mesma data a cada mês.

A dose máxima de Ibandronato de sódio (substância ativa) é 150
mg por mês.

Ibandronato de sódio (substância ativa) é um medicamento de uso
contínuo, não havendo duração de tratamento determinada.

Os pacientes devem receber suplementação de cálcio e vitamina D,
se a ingestão por dieta for inadequada.

Conduta em caso de esquecimento

Caso a dose mensal seja esquecida, os pacientes devem ser
instruídos a tomar um comprimido de Ibandronato de sódio
(substância ativa) 150 mg, na manhã seguinte, após se lembrarem, a
menos que o intervalo para a próxima dose prevista seja inferior a
sete dias.

Os pacientes devem, então, retomar o esquema de dose uma vez por
mês na data originalmente planejada. Se a próxima administração
planejada estiver dentro do período de sete dias, o paciente deve
esperar sua próxima dose e então continuar a tomar um comprimido
uma vez por mês, conforme originalmente planejado. Os pacientes não
devem tomar dois comprimidos de 150 mg na mesma semana.

Instruções posológicas especiais

Pacientes idosos

Não é necessário ajuste de dose. Considerando-se que pode haver
diminuição da função renal em pacientes idosos, se houver
caracterização de insuficiência renal grave, recomenda-se avaliar a
relação risco / benefício antes de administrar Ibandronato de sódio
(substância ativa).

Pacientes com insuficiência renal

Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência
renal leve a moderada e com depuração de creatinina ≥ 30 mL/min. Em
pacientes com depuração de creatinina lt; 30 mL/min, a decisão de
administrar Ibandronato de sódio (substância ativa) deve ser
baseada na avaliação individual da relação risco / benefício.

Pacientes com insuficiência hepática

Não há necessidade de ajuste de dose para pacientes com
insuficiência hepática.

Precauções do Osteomec

Antes de iniciar o tratamento com Ibandronato de sódio
(substância ativa), deve-se tratar efetivamente a hipocalcemia e
outros distúrbios do metabolismo ósseo e mineral. A ingestão
adequada de cálcio e vitamina D é importante para todos os
pacientes.

Bisfosfonatos administrados por via oral podem causar irritação
local da mucosa gastrintestinal superior. Devido a esses possíveis
efeitos irritantes e um potencial de agravamento da doença
subjacente, cuidados devem ser tomados, quando Ibandronato de sódio
(substância ativa) é administrado a pacientes com problemas ativos
no trato gastrintestinal superior (por exemplo: esôfago de Barrett,
disfagia, outras doenças do esôfago, gastrite, duodenite ou
úlceras).

Experiências adversas, tais como esofagite, úlceras esofágicas e
erosões esofágicas, em alguns casos gravesque requerem
hospitalização, raramente com sangramento ou seguidas por estenose
esofágica ou perfuração, têm sido reportadas em pacientes que
recebem tratamento com bisfosfonatos. O risco de experiências
adversas esofágicas graves parece ser maior para pacientes que não
seguem as instruções de uso e / ou que continuaram a tomar
bisfosfonatos por via oral após desenvolver sintomas sugestivos de
irritação esofágica. Os pacientes devem prestar especial atenção e
serem capazes de cumprir as instruções de administração.

Os médicos devem estar atentos a quaisquer sinais ou sintomas
que sinalizem uma possível reação esofágica, e os pacientes devem
ser instruídos a descontinuar Ibandronato de sódio (substância
ativa) e procurar ajuda médica, se desenvolverem disfagia,
odinofagia, dor retroesternal e início ou agravamento de sintomas
de pirose.

Embora nenhum aumento no risco tenha sido observado em ensaios
clínicos controlados, houve relatos pós-comercialização de úlceras
gástricas e duodenais com o uso de bisfosfonatos orais, algumas
graves e com complicações.

Considerando-se que anti-inflamatórios não esteroides e
bisfosfonatos são, ambos, associados à irritação gastrintestinal,
recomenda-se cautela durante a administração concomitante de
anti-inflamatórios não esteroides e Ibandronato de sódio
(substância ativa).

Osteonecrose de mandíbula (ONM) foi relatada em pacientes
tratados com bisfosfonatos. A maioria dos casos ocorreu em
pacientes oncológicos submetidos a procedimentos dentários, mas
alguns casos ocorreram em pacientes em tratamento para osteoporose
pós-menopausa e outros diagnósticos. Fatores de risco conhecidos
para osteonecrose de mandíbula incluem diagnóstico de câncer,
terapias concomitantes (por exemplo, quimioterapia inclusive com
inibidores de angiogênese, radioterapia, e corticosteroides) e
distúrbios comórbidos (por exemplo, anemia, coagulopatia, infecção
e doença dentária preexistente). A maioria dos casos foi relatada
em pacientes tratados com bisfosfonatos de administração
intravenosa, mas também em alguns pacientes tratados com
bisfosfonatos orais.

Em pacientes que desenvolvem osteonecrose de mandíbula durante a
terapia com bisfosfonatos, cirurgias dentárias podem agravar a
condição. Para pacientes que necessitem de procedimentos dentários,
não há dados disponíveis indicativos de que a interrupção do
tratamento com bisfosfonatos reduza o risco de osteonecrose de
mandíbula. O julgamento clínico do médico deve orientar o plano de
tratamento sobre como proceder com cada paciente, com base na
avaliação individual de risco / benefício.

Casos de osteonecrose em outras regiões orofaciais, incluindo o
canal auditivo externo também foram relatados em pacientes tratados
com bifosfonatos, que incluem o ibandronato. Os fatores de risco
são semelhantes aos da ONM. Outros fatores de risco podem incluir
pequenos traumas repetitivos (por exemplo, uso habitual de hastes
flexíveis com pontas de algodão). A possibilidade de osteonecrose
do canal auditivo externo deve ser considerada em pacientes que
recebem bisfosfonatos e que apresentam sintomas no ouvido, que
incluem infecções de ouvido crônicas.

Embora a análise de subgrupos de pacientes com e sem doenças do
trato gastrintestinal superior tenha mostrado que o uso de
ibandronato oral não aumentou o risco de eventos adversos no trato
gastrintestinal superior, em comparação ao placebo ou ao
ibandronato, 2,5 mg por dia, em pacientes com histórico prévio de
doenças gastrintestinais, recomenda-se cautela ao se administrar
Ibandronato de sódio (substância ativa) a pacientes com histórico
de distúrbios no trato gastrintestinal superior.

Vários estudos de farmacologia clínica foram conduzidos para
avaliar a segurança renal do ibandronato após administração IV, em
indivíduos saudáveis e em pacientes com diversos graus de
insuficiência renal. Doses únicas de ibandronato de até 6 mg
administradas por via intravenosa, durante 15 a 60 minutos, a
indivíduos saudáveis foram bem toleradas, sem nenhum efeito
aparente sobre a função renal. Essa última dose representa,
aproximadamente, quatro e oito vezes, respectivamente, a AUC e a
C_máx do esquema oral de 150 mg de ibandronato,
considerando-se a biodisponibilidade oral de 0,6%. Em pacientes com
insuficiência renal grave (depuração de creatinina lt; 30 mL/min),
apesar de um aumento de duas a três vezes na exposição sistêmica
média ao ibandronato para uma determinada dose, não houve redução
da tolerabilidade ou aumento de efeitos renais adversos associados
a esse aumento na exposição. Ibandronato foi bem tolerado por
indivíduos com graus variados de insuficiência renal, incluindo
indivíduos com insuficiência renal grave (depuração de creatinina
lt; 30 mL/min), insuficiência renal moderada (depuração de
creatinina 40 a 70 mL/min), e por pacientes com doença renal em
estágio final. Entretanto, Ibandronato de sódio (substância ativa)
só deve ser usado por pacientes com insuficiência renal grave a
critério do médico assistente e se os benefícios associados à
administração justificarem os riscos.

Relatos na literatura médica indicam que os bisfosfonatos podem
estar associados à inflamação ocular, como uveíte e esclerite. Em
alguns casos, tais eventos não desapareceram até que o bisfosfonato
tenha sido descontinuado.

Populações especiais

Vide item “Farmacocinética em populações especiais.’

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos de Ibandronato de
sódio (substância ativa) sobre a capacidade de dirigir veículos e
operar máquinas.

Gestação e lactação

Categoria de risco na gravidez: B.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Não há evidências de efeito teratogênico ou efeito tóxico fetal
do Ibandronato de sódio (substância ativa) em ratos e coelhos
tratados diariamente por via oral, e não foram observados efeitos
adversos sobre o desenvolvimento das crias das gerações F1 em
ratos. Os efeitos adversos do Ibandronato de sódio (substância
ativa), em estudos de toxicidade reprodutiva em ratos, foram
aqueles observados para os bisfosfonatos como classe e incluem
diminuição do número de locais de implantação, interferência com o
parto natural (distócia) e aumento nas variações viscerais
(síndrome pelve / ureter). Não foram realizados estudos específicos
para o esquema de administração mensal. Não há experiência sobre o
uso clínico de Ibandronato de sódio (substância ativa) em mulheres
durante a gestação.

Ibandronato de sódio (substância ativa) não deve ser
utilizado por mulheres que estejam amamentando sem orientação
médica ou do cirurgião-dentista.

Em ratas lactantes tratadas com Ibandronato de sódio (substância
ativa) na dose de 0,08 mg/kg/dia, i.v, a concentração mais elevada
de Ibandronato de sódio (substância ativa) no leite foi de 8,1
ng/mL e foi observada dentro das duas primeiras horas após a
administração intravenosa. Depois de 24 horas, a concentração no
leite e no plasma foi semelhante e correspondeu a cerca de 5% das
concentrações medidas após duas horas. Não se sabe se Ibandronato
de sódio (substância ativa) é excretado pelo leite humano.

Até o momento, não há informações de que o Ibandronato
de sódio (substância ativa) possa causar
doping.

Reações Adversas do Osteomec

Tratamento da osteoporose pós-menopausa

Administração diária

A segurança de Ibandronato de sódio (substância ativa), 2,5 mg,
administrado diariamente foi avaliada em 1.251 pacientes tratadas
em quatro estudos clínicos controlados com placebo. Setenta e três
por cento dessas pacientes eram provenientes de estudos
preliminares de tratamento de três anos. O perfil de segurança
global de Ibandronato de sódio (substância ativa), 2,5 mg,
administrado diariamente, em todos esses estudos, foi semelhante ao
do placebo. A proporção geral de pacientes que apresentoueventos
adversos com relação causal possível ou provável com o medicamento
em avaliação no estudo preliminar foi de 19,8% para Ibandronato de
sódio (substância ativa) e de 17,9% para o placebo.

Administração mensal

Em um estudo de dois anos com mulheres na pós-menopausa com
osteoporose, a segurança global de Ibandronato de sódio (substância
ativa), 150 mg, uma vez ao mês, e de Ibandronato de sódio
(substância ativa), 2,5 mg, uma vez ao dia, foi semelhante entre os
dois esquemas de tratamento. A proporção global de pacientes que
apresentaram reações adversas ao medicamento, isto é, eventos
adversos com relação causal possível ou provável com o medicamento
em estudo, foi de 22,7% e 25,0% para Ibandronato de sódio
(substância ativa), 150 mg, uma vez por mês, e de 21,5% e 22,5%
para Ibandronato de sódio (substância ativa), 2,5 mg, diariamente,
após um e dois anos, respectivamente. A maioria das reações
adversas foi de intensidade leve a moderada. Na maioria dos casos,
a reação não levou à interrupção do tratamento.

As Tabelas 1 e 2 relacionam as reações adversas que ocorreram em
mais de 1% dos pacientes tratados com Ibandronato de sódio
(substância ativa), 150 mg, mensalmente, ou 2,5 mg, diariamente e
nas pacientes tratadas com Ibandronato de sódio (substância ativa),
2,5 mg, diariamente. As tabelas apresentam as reações adversas em
dois estudos que ocorreram com incidência maior que nas pacientes
tratadas com placebo. Dentro de cada grupo de frequência, os
efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de
gravidade.

Na Tabela 1, são apresentados os dados de um ano, e, na Tabela
2, os dados cumulativos de dois anos.

Tabela 1: reações adversas comuns (gt; 1/100 e ≤ 1/10)
nos estudos de fase III em osteoporose que foram consideradas pelo
investigador como sendo possivelmente ou provavelmente relacionadas
ao tratamento

(*) Foram relatados sintomas breves de síndrome gripal com
Ibandronato de sódio (substância ativa), 150 mg, uma vez ao mês,
tipicamente em associação com a primeira dose. Tais sintomas
geralmente foram de curta duração e de intensidade leve a moderada
e desapareceram durante o tratamento sem necessidade de medidas
corretivas. A síndrome gripal inclui eventos relatados como reações
de fase aguda ou sintomas, tais como mialgia, artralgia, febre,
calafrios, fadiga, náusea, perda de apetite ou dor óssea.

Tabela 2: reações adversas comuns cumulativas (gt; 1/100
e ≤ 1/10) nos estudos de fase III em osteoporose que foram
consideradas pelo investigador como sendo possivelmente ou
provavelmente relacionadas ao tratamento – dados de dois e de três
anos de estudo sobre fratura placebo controlado

(*) Foram relatados sintomas breves de síndrome gripal com
Ibandronato de sódio (substância ativa), 150 mg, uma vez ao mês,
tipicamente em associação com a primeira dose. Tais sintomas
geralmente foram de curta duração e de intensidade leve a moderada
e desapareceram durante o tratamento, sem necessidade de
medicamentos para combatê-los. A síndrome gripal inclui eventos
relatados como reações de fase aguda ou sintomas, tais como
mialgia, artralgia, febre, calafrios, fadiga, náusea, perda de
apetite ou dor óssea.

Reações adversas a medicamentos que ocorreram com uma
frequência ≤ 1%

A lista a seguir fornece informações sobre reações adversas a
medicamentos (consideradas possivelmente ou provavelmente
relacionadas ao tratamento pelo investigador), que ocorreram mais
frequentemente com Ibandronato de sódio (substância ativa), 2,5 mg,
administrado diariamente, que com placebo, que ocorreram mais
frequentemente com Ibandronato de sódio (substância ativa), 150 mg,
uma vez por mês, que com Ibandronato de sódio (substância ativa),
2,5 mg, administrado diariamente. Dentro de cada grupo de
frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem
decrescente de gravidade:

Reação incomum (gt;1 / 1.000 e lt; 1 / 100)

Distúrbios gastrintestinais (gastrite, esofagite, incluindo
ulcerações esofágicas ou estenose, vômitos e disfagia), distúrbios
do sistema nervoso (tonturas), distúrbios musculoesqueléticos e do
tecido conjuntivo (dor nas costas).

Reação rara (gt; 1 / 10.000 e lt;1 / 1.000)

Distúrbios gastrintestinais (duodenite), distúrbios do sistema
imunológico (reações de hipersensibilidade), distúrbios da pele e
do tecido subcutâneo (angioedema, edema facial e urticária).

Dose mensal

Pacientes com história pregressa de doença gastrintestinal,
incluindo pacientes com úlcera péptica sem sangramento ou
hospitalização recentes, e pacientes com dispepsia ou refluxo
controlado por medicamentos foram incluídos no estudo de tratamento
mensal. Para esses pacientes, não se observou diferença na
incidência de eventos adversos no trato gastrintestinal superior
com a dose de 150 mg mensal, em comparação com o esquema de dose
diária de 2,5 mg.

O estudo cumulativo, com dois anos de duração, cujos resultados
do primeiro ano sobre a incidência de eventos adversos
gastrintestinais encontram-se descritos acima, mostrou que o número
de eventos adversos esofágicos, que representou possível efeito
local do ibandronato (esofagite, dor esofagiana e erosão
esofágica), foi baixo em todos os grupos. Aproximadamente 11% dos
pacientes incluídos nesse estudo tinham história de distúrbio
gastrintestinal superior. As porcentagens de eventos adversos
gastrintestinais superiores foram mais altas em pacientes com
história prévia de distúrbios gastrintestinais superiores (37% a
45,8%), em comparação aos pacientes sem história de queixas
gastrintestinais superiores (13,1% a 18,4%). No grupo de tratamento
150 mg, a diferença entre os grupos foi menos acentuada, 19,6% em
pacientes com história relevante apresentando um evento adverso
gastrintestinal superior, em comparação a 16,5% em pacientes sem
histórico de distúrbio gastrintestinal superior. Nesse estudo,
eventos adversos potencialmente associados com sangramento
gastrintestinal foram pouco comuns e não mais frequentes nos grupos
de ibandronato mensal que no grupo 2,5 mg por dia.

A análise dos dados cumulativos de dois anos desse estudo
mostrou que a incidência de perfuração, úlcera ou sangramento de
origem gastrintestinal superior foi muito baixa (0,8% ̶ 1,8%),
sendo similar entre os grupos 2,5 mg por dia e 150 mg dose única
mensal (ambos 0,8%), conforme a tabela abaixo:

A proporção de pacientes com eventos adversos gastrintestinais
graves, potencialmente fatais ou que levaram à retirada prematura
foi semelhante entre os grupos de tratamento diário e mensal, com
porcentagem discretamente maior no grupo 2,5 mg por dia, em
comparação aos esquemas mensais.

Nesse estudo, 45% a 49% dos pacientes receberam aspirina ou
anti-inflamatórios não hormonais (AINH’s) em algum momento do
estudo. A frequência de eventos adversos gastrintestinais
superiores tipicamente associados aos AINH’s encontra-se a
seguir:

Em conclusão, não houve aumento na maioria dos eventos
gastrintestinais em pacientes tratados concomitantemente com
ibandronato e AINH’s, sugerindo não haver efeito adverso aditivo do
ibandronato. Não houve um padrão de temporalidade consistente de
ocorrência de eventos adversos gastrintestinais em nenhum dos
grupos de tratamento.

Eventos adversos do tipo
influenza-like

Foram relatados sintomas de síndrome gripal com Ibandronato de
sódio (substância ativa), 150 mg, uma vez ao mês, tipicamente em
associação com a primeira dose, nos primeiros três dias de
tratamento. Tais sintomas geralmente foram de curta duração e de
intensidade leve a moderada e desapareceram durante o tratamento,
sem necessidade de medicamentos para combatê-los.

Prevenção da osteoporose pós-menopausa

O perfil de segurança de Ibandronato de sódio (substância
ativa), 2,5 mg, administrado diariamente observado no estudo de
fase II/III, para prevenção (n = 163 pacientes com Ibandronato de
sódio (substância ativa), 2,5 mg; n = 159 pacientes com placebo),
foi comparado quanto à consistência, aos dados de segurança do
estudo preliminar sobre eficácia contra fraturas e não trouxe
nenhuma informação adicional sobre segurança.

Achados laboratoriais anormais

No estudo preliminar de três anos com Ibandronato de sódio
(substância ativa), 2,5 mg, diariamente, não houve diferenças em
comparação com placebo no que diz respeito às anormalidades
indicativas de disfunção hepática ou renal, alterações
hematológicas, hipocalcemia ou hipofosfatemia. Semelhantemente, não
foram notadas diferenças entre os grupos após um e dois anos.

Experiência pós-comercialização

Desordens musculoesqueléticas e do tecido
conjuntivo

Muito raramente, foram relatados casos de osteonecrose de
mandíbula em pacientes tratados com Ibandronato de sódio
(substância ativa).

Desordens oculares

Foram relatados eventos de inflamação ocular, como uveíte,
episclerite e esclerite, com o uso de bisfosfonatos, incluindo
Ibandronato de sódio (substância ativa). Em alguns casos, esses
eventos não foram resolvidos até a descontinuação do uso do
bisfosfonato.

Desordens do sistema imune

Foram relatados casos de reação anafilática / choque
anafilático, incluindo eventos fatais, em pacientes tratados com
Ibandronato de sódio (substância ativa). Reações alérgicas
incluindo exacerbação de asma foram relatadas.

Lesões, envenenamentos e complicações de
procedimentos

Foram relatados casos de fraturas atípicas subtrocantéricas
femurais e fraturas atípicas da diáfise femural com o uso de
bisfosfonatos, incluindo Ibandronato de sódio (substância ativa),
entretanto não foi estabelecida relação de causalidade.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Osteomec

É provável que suplementos à base de cálcio, antiácidos e alguns
medicamentos orais que contenham cátions multivalentes (tais como
alumínio, magnésio e ferro) interfiram na absorção de Ibandronato
de sódio (substância ativa). Portanto, os pacientes devem esperar
60 minutos após ingerir Ibandronato de sódio (substância ativa),
antes de tomarem outros medicamentos orais.

Foi demonstrada, em estudo de interação farmacocinética em
mulheres na pós-menopausa, a ausência de qualquer interação
potencial com tamoxifeno ou tratamentos de reposição hormonal
(estrogênio). Não se observou interferência quando Ibandronato de
sódio (substância ativa) foi administrado concomitantemente com
melfalano / prednisolona em pacientes com mieloma múltiplo.

Em voluntários sadios masculinos e mulheres na pós-menopausa, a
ranitidina intravenosa causou aumento na biodisponibilidade do
Ibandronato de sódio (substância ativa) de cerca de 20%,
provavelmente como resultado da redução da acidez gástrica.
Entretanto, uma vez que esse aumento se manteve dentro da variação
normal da biodisponibilidade do Ibandronato de sódio (substância
ativa), não é necessário ajuste de doses, quando Ibandronato de
sódio (substância ativa) for administrado com antagonistas dos
receptores H2 ou outras substâncias que aumentem o pH gástrico.

Em relação à distribuição, não são consideradas prováveis
interações medicamentosas clinicamente significativas, uma vez que
o Ibandronato de sódio (substância ativa) não inibe as principais
isoenzimas do sistema hepático do citocromo P450 humano e não
induziu o sistema do citocromo P450 hepático em ratos. Além disso,
a ligação às proteínas plasmáticas é baixa nas concentrações
terapêuticas de Ibandronato de sódio (substância ativa), e,
portanto, é improvável o deslocamento de outras substâncias. O
Ibandronato de sódio (substância ativa) é eliminado apenas por
excreção renal e não sofre biotransformação. A via secretória
parece não incluir sistemas de transporte ácidos ou básicos
envolvidos na excreção de outras substâncias.

Em um estudo com duração de um ano com mulheres na pós-menopausa
com osteoporose (BM 16549), a incidência de eventos do trato
gastrintestinal superior em pacientes que receberam
concomitantemente aspirina ou anti-inflamatórios não esteroides foi
semelhante nas pacientes tratadas com Ibandronato de sódio
(substância ativa), 2,5 mg, diariamente, ou 150 mg, uma vez por
mês.

Em mais de 1.500 pacientes recrutadas no estudo BM 16549, que
comparou a administração mensal e diária do Ibandronato de sódio
(substância ativa), 14% das pacientes usavam bloqueadores da
histamina (H2) ou inibidores da bomba de prótons.

Entre essas pacientes, a incidência de eventos gastrintestinais
nas pacientes tratadas com Ibandronato de sódio (substância ativa),
150 mg, mensalmente, foi semelhante à das pacientes tratadas com
2,5 mg diariamente.

Interação Alimentícia do Osteomec

A presença de alimentos ou produtos que contenham cálcio e
outros cátions (tais como alumínio, magnésio e ferro), incluindo
leite e alimentos, provavelmente interferem com a absorção de
Ibandronato de sódio (substância ativa) consistentemente com os
achados dos estudos em animais. Portanto, a ingestão de tais
produtos e alimentos deve ser postergada em 60 minutos após a
administração oral de Ibandronato de sódio (substância ativa).

Ação da Substância Osteomec

Resultados da eficácia

Tratamento da osteoporose na pós-menopausa

Ibandronato de sódio (substância ativa) administrado
diariamente

Em um estudo preliminar sobre fraturas, com duração de três
anos, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo,
demonstrou-se diminuição estatisticamente significativa e
clinicamente relevante na incidência de novas fraturas vertebrais
radiográficas morfométricas e clínicas. Ibandronato de sódio
(substância ativa) foi avaliado em doses de 2,5 mg administradas
diariamente e de 20 mg administradas de forma intermitente (20 mg
em dias alternados, perfazendo um total de 12 doses no início de
cada ciclo de três meses, seguido por um intervalo sem medicamento
de nove a dez semanas).

Ibandronato de sódio (substância ativa) foi administrado uma
hora antes da ingestão do primeiro alimento ou líquido do dia
(período de jejum pós-dose). O estudo recrutou 2.946 mulheres com
idade entre 55 e 80 anos (2.928 foram elegíveis para a avaliação de
eficácia) que estavam há, pelo menos, cinco anos na menopausa,
apresentavam densidade mineral óssea na coluna vertebral lombar de
2 a 5 DP (desvios-padrão) abaixo da média da pré-menopausa (escore
T) em pelo menos uma vértebra [L1 – L4] e que apresentavam de uma a
quatro fraturas vertebrais prevalentes. Todas as pacientes
receberam 500 mg de cálcio e 400 UI de vitamina D diariamente.

Ibandronato de sódio (substância ativa) proporcionou redução
estatística e clinicamente significativa na incidência de novas
fraturas vertebrais com ambos os esquemas terapêuticos testados. O
esquema de 2,5 mg diariamente reduziu a ocorrência de novas
fraturas vertebrais comprovadas radiologicamente em 62% ao longo
dos três anos de duração do estudo. As fraturas vertebrais
diagnosticadas clinicamente também foram reduzidas em 49%. Além
disso, o efeito pronunciado sobre as fraturas vertebrais também foi
acompanhado por uma redução estatisticamente significativa na perda
da altura (decorrente do achatamento de vértebras por fraturas
vertebrais), em comparação com o placebo.

O efeito contra fraturas foi consistente durante o período de
três anos de duração do estudo. Não houve nenhuma indicação de
declínio do efeito no decorrer do tempo.

Embora o estudo clínico sobre fraturas do Ibandronato de sódio
(substância ativa) não tenha sido especificamente desenhado para
demonstrar eficácia antifratura nos casos de fraturas não
vertebrais, observou-se redução relativa no risco, de magnitude
semelhante (69%) à das fraturas vertebrais, para fraturas não
vertebrais em um grupo de pacientes com risco elevado para fraturas
(densidade mineral óssea no colo de fêmur ̶ escore T lt; -3,0 DP).
A observação de eficácia em fraturas não vertebrais em subgrupos de
alto risco é consistente com os achados de estudos clínicos de
outros bisfosfonatos. Não foram conduzidos estudos especificamente
desenhados para avaliar redução de risco de fraturas de fêmur.

Portanto, esse estudo demonstrou a eficácia antifratura
vertebral dos esquemas diários e intermitentes do ibandronato e a
eficácia antifratura não vertebral do ibandronato 2,5 mg
administrado diariamente em um subgrupo de pacientes de risco, isto
é, que apresentavam escore T lt; -3,0 DP no colo do fêmur.

O aumento na densidade mineral óssea da coluna vertebral lombar,
em três anos, comparado ao placebo, foi de 5,3% para o esquema de
dose diária. Em comparação com os valores iniciais, esse aumento
foi de 6,5%.

Os marcadores bioquímicos de remodelação óssea (tais como CTX
urinário e osteocalcina sérica) apresentaram o padrão esperado de
supressão para os níveis da pré-menopausa e atingiram a supressão
máxima dentro de um período de três a seis meses. Observou-se
redução clinicamente significativa de 50% a 78% nos marcadores de
reabsorção óssea já em um mês após o início do tratamento com
Ibandronato de sódio (substância ativa) 2,5 mg, diariamente, e 20
mg, intermitentemente, respectivamente. Diminuições nos marcadores
bioquímicos de reabsorção óssea foram evidenciadas sete dias após
início do tratamento.

Ibandronato de sódio (substância ativa), uma vez por mês
– dose única mensal

Densidade mineral óssea (DMO)

A administração de Ibandronato de sódio (substância ativa) uma
vez por mês, demonstrou ser, pelo menos, tão eficaz quanto a
administração de Ibandronato de sódio (substância ativa), 2,5 mg,
diariamente, no aumento da densidade mineral óssea (DMO) em um
estudo multicêntrico, duplo-cego, de dois anos em mulheres na
pós-menopausa e com osteoporose (densidade mineral óssea na coluna
vertebral lombar inferior a -2,5 DP na avaliação inicial). Isso foi
demonstrado tanto na análise primária do primeiro ano quanto na
análise confirmatória do objetivo no segundo ano (Tabela 1).

Tabela 1: Variação média em relação à DMO inicial da
coluna lombar, quadril total, colo femoral e trocânter após um ano
(análise primária) e dois anos de tratamento (população
per-protocol)

Além disso, Ibandronato de sódio (substância ativa), 150 mg, uma
vez por mês, demonstrou ser superior a Ibandronato de sódio
(substância ativa), 2,5 mg, diariamente, por aumentar a densidade
mineral óssea da coluna lombar em análise prospectivamente
planejada em um ano, p = 0,002, e em dois anos, p lt; 0,001.

Ao fim de um ano (análise primária), 91,3% (p = 0,005) dos
pacientes tratados com Ibandronato de sódio (substância ativa),150
mg, uma vez por mês, tiveram um aumento na DMO da coluna lombar
superior ou igual à linha inicial (respondedores em relação à DMO),
em comparação com 84% dos pacientes que receberam Ibandronato de
sódio (substância ativa), 2,5 mg, diariamente. Aos dois anos, 93,5%
(p = 0,004) dos pacientes que receberam Ibandronato de sódio
(substância ativa), 150 mg, uma vez por mês, e 86,4% dos pacientes
que receberam Ibandronato de sódio (substância ativa), 2,5 mg,
diariamente, responderam ao tratamento.

Para a densidade mineral óssea do quadril total, 90,0% (p lt;
0,001) dos pacientes tratados com Ibandronato de sódio (substância
ativa), 150 mg, uma vez por mês, e 76,7% dos pacientes que
receberam Ibandronato de sódio (substância ativa), 2,5 mg,
diariamente, tiveram aumentos na densidade mineral óssea do quadril
total superior ou igual ao valor inicial, ao fim de um ano. Aos
dois anos, 93,4% (p lt; 0,001) dos pacientes tratados com
Ibandronato de sódio (substância ativa), 150 mg, uma vez por mês, e
78,4%, dos pacientes que receberam Ibandronato de sódio (substância
ativa), 2,5 mg, diariamente, tiveram aumentos na densidade mineral
óssea do quadril total superior ou igual ao valor inicial.

Quando um critério mais rigoroso é considerado, que combina
tanto a densidade mineral óssea da coluna lombar como do quadril
total, 83,9% (p lt; 0,001) dos pacientes que receberam Ibandronato
de sódio (substância ativa), 150 mg, uma vez por mês, e 65,7% dos
pacientes que receberam Ibandronato de sódio (substância ativa),
2,5 mg, diariamente, responderam ao tratamento em um ano. Aos dois
anos, 87,1% (p lt; 0,001) e 70,5% dos pacientes atingiram esse
critério no tratamento com 150 mg mensais e 2,5 mg diariamente,
respectivamente.

Marcadores bioquímicos da remodelação óssea

Foram observadas reduções clinicamente significativas nos níveis
do CTX sérico em todos os períodos de avaliação, isto é, 3, 6, 12 e
24 meses. Após um ano (análise primária), a variação média relativa
do valor inicial foi de -76% para Ibandronato de sódio (substância
ativa), 150 mg, uma vez por mês, e de -67% para Ibandronato de
sódio (substância ativa), 2,5 mg, diariamente. Aos dois anos, a
variação média relativa foi de -68% e -62%, nos 150 mg mensais e
2,5 mg diariamente, respectivamente.

Ao fim de um ano, 83,5% (p = 0,006) dos pacientes tratados com
Ibandronato de sódio (substância ativa), 150 mg, uma vez por mês, e
73,9% dos pacientes que receberam Ibandronato de sódio (substância
ativa), 2,5 mg, diariamente, foram identificados como respondedores
(definido como uma diminuição de ≥ 50% do valor inicial). Aos dois
anos, 78,7% (p = 0,002) e 65,6% dos pacientes foram identificados
como respondedores aos 150 mg mensais e 2,5 mg diariamente,
respectivamente.

Com base nos resultados do estudo de um ano, espera-se que
Ibandronato de sódio (substância ativa), 150 mg, uma vez por mês,
seja tão eficaz quanto Ibandronato de sódio (substância ativa), 2,5
mg, diariamente, na prevenção de fraturas.

Implicações de doses esquecidas na eficácia (isto é, supressão
de marcadores ósseos) foram exploradas usando-se um modelo
farmacodinâmico de CTX urinário criado com os dados clínicos de 850
pacientes que receberam Ibandronato de sódio (substância ativa) em
três estudos. As simulações com base no modelo mostram que se uma
dose mensal única for esquecida, um pequeno aumento na área sob a
curva de concentração versus tempo (ASC) do CTX urinário
(correspondente a uma pequena redução na supressão percentual em
relação ao valor inicial) poderá ocorrer (aumento de ~3,5% na ASC,
quando comparada à ingestão correta do medicamento em 15 meses),
com os perfis de CTX urinário se refazendo em seis meses. Se a dose
for tomada com atraso, por exemplo, sete semanas após a última dose
programada, ocorrerá um pequeno aumento transitório previsto de
~0,7%, com os perfis de CTX urinário se refazendo dentro de três
meses.

Dessa forma, com base na modelagem matemática de um marcador de
remodelação óssea (CTX urinário), não há preocupação de que uma
dose atrasada em até três semanas ou mesmo uma dose perdida venha a
comprometer a eficácia do produto.

Prevenção da osteoporose na pós-menopausa

Ibandronato de sódio (substância ativa), 2,5 mg,
diariamente

A prevenção da perda óssea foi demonstrada em um estudo
duplo-cego, controlado com placebo, com duração de dois anos,
considerando-se a alteração na densidade mineral óssea lombar como
critério de avaliação de resultado principal. Esse estudo comparou
a administração diária de três doses diferentes de Ibandronato de
sódio (substância ativa) (0,5 mg; 1,0 mg e 2,5 mg) com placebo. Um
suplemento de 500 mg de cálcio por dia foi fornecido para cada
paciente. O estudo recrutou 653 mulheres na pós-menopausa, sem
osteoporose (648 foram elegíveis para avaliação de eficácia),
estratificadas de acordo com o tempo de início da menopausa (1 – 3
anos e gt; 3 anos) e de acordo com a densidade mineral óssea da
coluna vertebral lombar (escore T gt; -1, -1 a – 2,5).

A administração de Ibandronato de sódio (substância ativa), 2,5
mg, diariamente resultou em aumento médio na densidade mineral
óssea de 3,1%, em comparação com o placebo, e de 1,9% em relação ao
valor ao início do estudo. No grupo tratado com placebo, ocorreu
diminuição na densidade mineral óssea de, aproximadamente, 1% na
coluna vertebral lombar ao final de dois anos, confirmando a
conhecida perda óssea acelerada logo após a menopausa.
Independentemente do tempo de início da menopausa ou do grau de
perda óssea pré-existente, o tratamento com ibrandonato de sódio
resultou em resposta sobre a densidade mineral óssea lombar
estatisticamente maior que a encontrada com o grupo tratado com
placebo nos quatro grupos de estratificação. Setenta por cento das
pacientes que receberam Ibandronato de sódio (substância ativa)
responderam ao tratamento, tendo sido a resposta definida como
aumento da densidade mineral óssea lombar em relação ao
inicial.

O tratamento com Ibandronato de sódio (substância ativa) também
resultou em aumento significativo na densidade mineral óssea do
quadril total em 1,8%, em comparação com o grupo tratado com
placebo (alteração média em relação ao inicial de 1,2%).

Observou-se redução clinicamente significativa nos marcadores
bioquímicos de reabsorção óssea (CTX urinário) já em um mês após o
início do tratamento.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

A ação farmacodinâmica do Ibandronato de sódio (substância
ativa) é a inibição da reabsorção óssea. In vivo, o
Ibandronato de sódio (substância ativa) impede a destruição óssea
induzida experimentalmente causada pelo término da função gonadal,
por retinoides e por tumores ou extratos de tumores. Em ratos
jovens tratados (fase de crescimento rápido), a reabsorção óssea
endógena também é inibida, levando ao aumento da massa óssea, em
comparação aos animais não tratados.

Os modelos em animais confirmam que o Ibandronato de sódio
(substância ativa) é um inibidor altamente potente da atividade
osteoclástica. Em ratos em fase de crescimento, não se evidenciou
alteração da mineralização óssea, mesmo com doses acima de cinco
mil (5.000) vezes a dose requerida para o tratamento da
osteoporose.

A potência elevada e a margem terapêutica do Ibandronato de
sódio (substância ativa) permitem esquemas posológicos mais
flexíveis e tratamento intermitente, com longos intervalos sem
medicamento, e em doses comparativamente baixas.

Em ratos, cães e macacos, tanto a administração diária quanto a
intermitente (com longos intervalos sem medicamento) associaram-se
à formação de tecido ósseo de qualidade normal e / ou com
resistência mecânica aumentada, mesmo com doses além das
farmacologicamente preconizadas, incluindo a variação de dose
tóxica. Em humanos, a eficácia do Ibandronato de sódio (substância
ativa), tanto em administração diária quanto intermitente, com
intervalos livre de medicamento de nove a dez semanas, foi
confirmada em estudo clínico, no qual se demonstrou que Ibandronato
de sódio (substância ativa) apresenta eficácia contra fraturas.

Em mulheres na pós-menopausa, doses orais de Ibandronato de
sódio (substância ativa), tanto em administração diária quanto
intermitente com intervalos livre de medicamento de nove a dez
semanas por trimestre, produziram alterações bioquímicas
indicativas de inibição da reabsorção óssea dependente da dose,
incluindo a supressão de marcadores bioquímicos urinários de
degradação do colágeno do osso (tais como deoxipiridinolina e
telopeptídeos C e N do colágeno tipo I).

Após descontinuação do tratamento, observa-se reversão dos
marcadores ósseos, de volta aos índices patológicos pré-tratamento
de reabsorção óssea elevada, associada à osteoporose
pós-menopausa.

Análise histológica de biópsia óssea após dois e três anos de
tratamento de mulheres na pós-menopausa mostrou tecido ósseo de
qualidade normal e ausência de sinais de defeito da
mineralização.

Em um estudo de bioequivalência de Fase I, realizado em 72
mulheres na pós-menopausa e que receberam 150 mg de Ibandronato de
sódio (substância ativa) por via oral a cada 28 dias, perfazendo um
total de quatro doses, observou-se inibição do CTX sérico após a
primeira dose, já nas 24 horas após a administração da dose
(inibição média de 28%), observando-se inibição média máxima (69%)
seis dias depois. Após a terceira e a quarta dose, a inibição média
máxima seis dias depois da administração foi de 74%, reduzindo-se
para 56% 28 dias após a quarta dose. Na ausência de doses
subsequentes, houve perda da supressão dos marcadores bioquímicos
de reabsorção óssea.

Mecanismo de ação

O Ibandronato de sódio (substância ativa) é um bisfosfonato de
terceira geração altamente potente, pertencente ao grupo dos
bisfosfonatos nitrogenados, que age sobre o tecido ósseo e inibe
especificamente a atividade do osteoclasto, não interferindo com o
recrutamento de osteoclastos. A ação seletiva do Ibandronato de
sódio (substância ativa) sobre o tecido ósseo baseia-se na alta
afinidade desse composto para a hidroxiapatita que representa a
matriz mineral do osso.

O Ibandronato de sódio (substância ativa) reduz a reabsorção
óssea sem afetar diretamente a formação óssea. Em mulheres na
pós-menopausa, reduz o índice elevado de remodelação óssea para
níveis próximos aos níveis da pré-menopausa, levando a um ganho
progressivo de massa óssea.

A administração diária ou intermitente do Ibandronato de sódio
(substância ativa) resulta em redução da reabsorção óssea,
refletida por níveis reduzidos de marcadores bioquímicos urinários
e séricos de remodelação óssea, no aumento da densidade mineral
óssea e na redução do risco de fraturas associado à osteoporose
pós-menopausa.

Farmacocinética

Os efeitos farmacológicos do Ibandronato de sódio (substância
ativa) não estão diretamente relacionados às concentrações
plasmáticas efetivas. Isso foi demonstrado por vários estudos, em
animais e em humanos, nos quais a eficácia do Ibandronato de sódio
(substância ativa) foi demonstrada tanto após esquemas de
administração diária quanto intermitentes, inclusive com intervalo
de várias semanas sem medicamento (pelo menos seis semanas em
ratos, 11 semanas em cães, 30 dias em macacos e, pelo menos, 9,5
semanas em humanos), desde que a mesma dose total fosse
administrada durante esse período.

Absorção

A absorção do Ibandronato de sódio (substância ativa) pelo trato
gastrintestinal superior é rápida após administração oral, e as
concentrações plasmáticas aumentam de modo proporcional à dose até
a dose de 50 mg por via oral. Com doses superiores a 50 mg,
observam-se aumentos acima da proporcionalidade da dose. As
concentrações plasmáticas máximas são atingidas dentro de 0,5 a
duas horas (média de uma hora) em jejum, e a biodisponibilidade
absoluta é de, aproximadamente, 0,6%. A absorção é prejudicada
quando Ibandronato de sódio (substância ativa) é administrado
juntamente com alimentos ou bebidas que não sejam água pura. A
biodisponibilidade é reduzida em cerca de 90% quando Ibandronato de
sódio (substância ativa) é administrado juntamente com uma refeição
matinal padrão, em comparação com a biodisponibilidade observada em
indivíduos que ingerem o medicamento em jejum. Não ocorre redução
significativa na biodisponibilidade se Ibandronato de sódio
(substância ativa) for administrado uma hora antes da refeição. A
biodisponibilidade e, consequentemente, o ganho de densidade
mineral óssea são reduzidos quando alimentos ou bebidas são
ingeridos menos de uma hora após a administração de Ibandronato de
sódio (substância ativa).

Distribuição

Após a exposição sistêmica inicial, o Ibandronato de sódio
(substância ativa) liga-se rapidamente ao tecido ósseo ou é
excretado pela urina. Em humanos, o volume de distribuição aparente
terminal é de, pelo menos, 90 litros, e estima-se que a quantidade
da dose que chega ao osso seja em torno de 40% a 50% da dose
circulante. A ligação proteica em humanos é baixa (aproximadamente
85% de ligação com concentrações terapêuticas); portanto, o
potencial para interações medicamentosas devidas a deslocamentos é
baixo.

Metabolismo

Não há evidências de que o Ibandronato de sódio (substância
ativa) seja metabolizado em animais ou em humanos.

Eliminação

A fração absorvida de Ibandronato de sódio (substância ativa) é
retirada da circulação por meio de sequestro ósseo (40% a 50%), e o
restante é eliminado sob forma inalterada pelos rins. A fração não
absorvida é eliminada inalterada pelas fezes. A variação observada
na meia-vida é ampla e dependente da dose e da sensibilidade do
método de determinação, mas a meia-vida terminal geralmente
encontra-se entre 10 – 72 horas. As concentrações plasmáticas
iniciais caem rapidamente, atingindo 10% dos valores de pico dentro
de três e oito horas após administração oral e intravenosa,
respectivamente. A depuração total do Ibandronato de sódio
(substância ativa) é baixa, com valores médios entre 84 e 160
mL/min. A depuração renal (cerca de 60 mL/min em mulheres sadias na
pós-menopausa) representa 50% ̶ 60% da depuração total e está
relacionada à depuração de creatinina.

Considera-se que a diferença entre a depuração aparente total e
a depuração renal reflita a captação pelo osso.

Farmacocinética em populações especiais

Sexo

A biodisponibilidade e a farmacocinética do Ibandronato de sódio
(substância ativa) em homens e mulheres são semelhantes.

Raça

Não há evidências de diferenças interétnicas clinicamente
relevantes ou entre a distribuição do Ibandronato de sódio
(substância ativa) em indivíduos da raça amarela e branca; contudo,
os dados em indivíduos da raça negra são escassos.

Pacientes com insuficiência renal

A depuração do Ibandronato de sódio (substância ativa) em
pacientes com vários graus de insuficiência renal relaciona-se
linearmente com a depuração de creatinina.

Não há necessidade de ajuste de dose para pacientes com
insuficiência renal leve a moderada (depuração de creatinina ≥ 30
mL/min), conforme demonstrado em estudo no qual a maioria dos
pacientes se enquadrava nessas categorias.

Indivíduos com insuficiência renal grave (depuração de
creatinina lt; 30 mL/min) em uso de Ibandronato de sódio
(substância ativa) 10 mg por via oral diariamente, durante 21 dias,
apresentaram concentrações plasmáticas duas a três vezes maiores
que em indivíduos com função renal normal (depuração total = 129
mL/min). A depuração total do Ibandronato de sódio (substância
ativa) foi reduzida para 44 mL/min nos indivíduos com disfunção
renal grave. Após administração intravenosa de 0,5 mg, as
depurações total, renal e não renal diminuíram em 67%, 77% e 50%,
respectivamente, em indivíduos com disfunção renal grave.
Entretanto, não houve redução da tolerabilidade associada com o
aumento da exposição ao Ibandronato de sódio (substância
ativa).

Pacientes com insuficiência hepática

Não se dispõe de dados sobre o uso de Ibandronato de sódio
(substância ativa) em pacientes com disfunção hepática. O fígado
não possui papel importante na depuração do Ibandronato de sódio
(substância ativa), que não é metabolizado, eliminado apenas por
excreção renal e por captação óssea. Portanto, não são necessários
ajustes de dose em pacientes com disfunção hepática. Além disso,
como a ligação proteica do Ibandronato de sódio (substância ativa)
é baixa (85%) nas concentrações terapêuticas, é improvável que a
hipoproteinemia das hepatopatias graves leve a aumentos
clinicamente significativos na concentração de substância livre no
plasma.

Pacientes idosos

Em uma análise multivariada, a idade não foi um fator
independente para nenhum dos parâmetros farmacocinéticos estudados.
Como a função renal diminui com a idade, esse é o único fator
a ser levado em consideração.

Pacientes pediátricos

Não há dados sobre o uso de Ibandronato de sódio (substância
ativa) em pacientes com menos de 18 anos.

Segurança pré-clínica

Os efeitos tóxicos em animais foram observados apenas com
exposições consideradas suficientemente excessivas em relação à
exposição terapêutica máxima em humanos, indicando pouca relevância
para o uso clínico.

Carcinogenicidade

Não foi observada nenhuma indicação de potencial
carcinogênico.

Mutagenicidade

Não foi observada nenhuma indicação de potencial genotóxico.

Osteomec, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.