Nesina

• Redução dos níveis de açúcar no sangue (glicemia) quando os
  mesmos estiverem elevados, principalmente após uma refeição, em
  pacientes com diabetes mellitus do tipo 2.
• Auxilio na melhoria dos níveis de insulina produzidos por seu
  próprio organismo após uma refeição.
• Redução da quantidade de açúcar (glicose) produzida pelo
  organismo.

Como Nesina^® não atua quando os níveis de glicose no
sangue estão baixos, é improvável que cause redução da glicemia
abaixo dos níveis normais (hipoglicemia).

É importante se alimentar corretamente, perder peso se
necessário, e se exercitar regularmente, para controlar seu
diabetes tipo 2. Dieta, perda de peso e exercício são o primeiro
tratamento para o diabetes tipo 2 e também auxiliam seus
medicamentos antidiabéticos a funcionarem melhor para você.

Como o Nesina funciona?

Nesina^® é um medicamento que inibe de forma altamente
potente e seletiva uma enzima, a dipeptidil peptidase-4 (DPP-4),
que está envolvida na regulação e na produção de insulina e glicose
pelo organismo, resultando em um melhor controle dos níveis de
glicose no sangue dos pacientes com diabetes tipo 2. Deve ser
utilizado em complemento à dieta e aos exercícios.

Contraindicação do Nesina

Nesina^® é contraindicado se você é alérgico à
alogliptina ou aos demais componentes da fórmula e também se você
tiver apresentado anteriormente reações alérgicas graves a
Nesina^® .

Como usar o Nesina

A dose recomendada de Nesina® é de 25 mg uma vez ao dia. Seu
médico poderá prescrever Nesina® isoladamente (monoterapia) ou com
outras medicações utilizadas para tratamento de diabetes.

Nesina® pode ser tomado com ou sem alimentos.

Tomar Nesina® exatamente conforme prescrito por seu médico.

O ajuste de dose deve ser avaliado pelo médico e é recomendado
para pacientes com insuficiência renal (mau funcionamento dos rins)
moderada ou grave e para pacientes com doença renal em fase
terminal que requerem diálise.

Em pacientes com insuficiência renal leve, não é nececessário
ajuste da dose diária.

Para pacientes com insuficiência renal moderada a dose de
Nesina® é 12,5 mg uma vez ao dia. Para pacientes com insuficiência
renal ou com doença renal em fase terminal que necessitam de
hemodiálise a dose de Nesina® é de 6,25 mg uma vez ao dia e pode
ser tomada independente do momento da diálise. A avaliação da
função renal é recomendada antes do início do uso de Nesina® e
posteriormente, de modo periódico.

Este medicamento não deve ser partido ou
mastigado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
o Nesina?

A dose esquecida deve ser tomada tão logo seja lembrada. No
entanto, se estiver muito perto da administração da próxima dose,
não a tome; tome somente a dose seguinte e continue com o esquema
posológico regular. Não tome uma dose dupla para compensar a dose
esquecida e não exceda a dose recomendada para cada dia.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Nesina

Não tome Nesina^®

• Se tem alergia à alogliptina ou a qualquer outro componente
  deste medicamento (indicados na composição).
• Se teve alguma reação alérgica grave a qualquer outro
  medicamento semelhante que tome para controlar o nível de açúcar no
  sangue. Os sintomas de uma reação alérgica grave podem incluir:
  erupção na pele, manchas vermelhas salientes na pele (urticária),
  inchaço do rosto, lábios, língua e garganta que pode causar
  dificuldade em respirar ou engolir.

Fale com o seu médico antes de tomar
Nesina^®

• Se tem diabetes tipo 1 (o seu organismo não produz
  insulina).
• Se tem cetoacidose diabética (uma complicação do diabetes que
  ocorre quando o organismo não consegue usar a glicose porque não há
  insulina suficiente). Os sintomas incluem sede excessiva, aumento
  da frequência urinária, perda de apetite, náuseas ou vômitos e
  rápida perda de peso.
• Se está tomando um medicamento antidiabético conhecido por
  sulfonilureia (por exemplo, glipizida, tolbutamida, glibenclamida),
  outro medicamento antidiabético ou insulina. O seu médico pode
  querer reduzir a sua dose de sulfonilureia, do outro medicamento
  antidiabético ou da insulina se você toma qualquer um deles com
  Nesina^® , de modo a evitar um nível muito baixo de
  açúcar no sangue (hipoglicemia).
• Se tem uma doença nos rins, ainda pode tomar este medicamento,
  mas o seu médico pode reduzir a dose.
• Se tem uma doença no fígado.
• Se tem insuficiência cardíaca (alteração na função do
  coração).
• Se teve reações alérgicas a quaisquer outros medicamentos que
  toma para controlar a quantidade de açúcar no sangue. Os sintomas
  podem incluir coceira generalizada e sensação de calor, afetando
  especialmente a cabeça (couro cabeludo), a boca, a garganta, as
  palmas das mãos e plantas dos pés (síndrome de
  Stevens-Johnson).
• Se tem ou teve uma doença no pâncreas.

Condução de veículos e utilização de
máquinas

Desconhece-se se Nesina^® afeta a sua capacidade de
conduzir e utilizar máquinas. Tomar Nesina^® em
associação com medicamentos denominados sulfonilureias, insulina ou
em terapia de associação com tiazolidinediona mais metformina pode
causar níveis baixos de açúcar no sangue (hipoglicemia), que podem
afetar a sua capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.

Durante períodos de sobrecarga no organismo, como acontece em
casos de febre, trauma, infecção ou cirurgia, sua necessidade do
medicamento pode sofrer alteração; contate seu médico imediatamente
se alguma destas condições se aplicar a você.

Reações Adversas do Nesina

Como todos os medicamentos, Nesina® pode causar reações
adversas, embora estas não se manifestem em todas as pessoas.

Pare de tomar Nesina® e contate imediatamente o médico
se sentir alguma das seguintes reações adversas graves

Frequência Desconhecida (não pode ser calculada a partir
dos dados disponíveis)

• Uma reação alérgica. Os sintomas podem incluir erupção
  cutânea, urticária (coceira), dificuldade em engolir ou respirar,
  inchaço dos lábios, do rosto, da garganta e da língua, e sensação
  de desmaio.
• Uma reação alérgica grave. Os sintomas podem incluir coceira
  generalizada (prurido) e sensação de calor, afetando especialmente
  a cabeça (e couro cabeludo), a boca, a garganta, as palmas das mãos
  ou plantas dos pés (síndrome de Stevens-Johnson).
• Dor intensa e persistente no abdômen (região do estômago), que
  pode estender-se para as costas, assim como originar náuseas e
  vômitos, uma vez que pode ser sinal de pâncreas inflamado
  (pancreatite).

Também deve falar com o seu médico se sentir as
seguintes reações adversas

Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

• Sintomas de baixo nível de açúcar no sangue (hipoglicemia)
  podem ocorrer quando Nesina^® é administrado em
  associação com insulina ou sulfonilureias (por exemplo, glipizida,
  tolbutamida, glibenclamida). Os sintomas podem incluir tremores,
  suores, ansiedade, visão turva, formigamento nos lábios, palidez,
  alterações de humor ou sentir-se confuso. O seu açúcar no sangue
  pode diminuir abaixo do nível normal, mas pode subir novamente com
  a ingestão de açúcar. É recomendado que ande sempre com pacotinhos
  de açúcar, bolachas ou suco de fruta açucarado.
• Sintomas como os de resfriado como dor de garganta, nariz
  entupido ou bloqueado.
• Erupção na pele.
• Coceira na pele.
• Dor de cabeça.
• Dor de estômago.
• Diarreia.
• Indigestão, azia. 

Frequência Desconhecida (não pode ser calculada a partir
dos dados disponíveis)

Problemas de fígado, tais como náuseas ou vômitos, cansaço
incomum ou inexplicável, perda de apetite, urina escura ou
amarelamento da pele ou da parte branca dos olhos.

Se você tiver uma reação alérgica, pare de tomar
Nesina^® e informe seu médico imediatamente. Pode ser que
seu médico prescreva um medicamento para tratamento da sua reação
alérgica e outro medicamento para o diabetes.

Informe ao seu médico se apresentar qualquer efeito adverso
incomum ou se algum efeito adverso conhecido não desaparecer ou
piorar.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo
quando indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos
adversos imprevisíveis ou desconhecidas. Nesse caso, informe seu
médico ou cirurgião-dentista. Informe também à empresa através do
seu serviço de atendimento.

População Especial do Nesina

Crianças e adolescentes

Nesina^® não é recomendado a crianças e
adolescentes com idade inferior a 18 anos, dada a inexistência de
dados nestes pacientes.

Gravidez e amamentação

Se está grávida ou amamentando, se pensa que pode estar grávida
ou planeja engravidar, consulte o seu médico antes de tomar este
medicamento.

Não há experiência de utilização de Nesina^® em
mulheres grávidas ou durante a amamentação. Nesina^® não
deve ser utilizado durante a gravidez ou a amamentação, a não ser
que o seu médico considere que é claramente necessário.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Composição do Nesina

Cada comprimido revestido contém

17 mg de benzoato de alogliptina (equivalente a 12,5
mg de alogliptina).

Excipientes:

manitol, celulose microcristalina, hiprolose, croscarmelose
sódica e estearato de magnésio.

O revestimento dos comprimidos contém:

hipromelose, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo e
macrogol.

34 mg de benzoato de alogliptina (equivalente a 25 mg
de alogliptina).

Excipientes:

manitol, celulose microcristalina, hiprolose, croscarmelose
sódica e estearato de magnésio.

O revestimento dos comprimidos contém:

hipromelose, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho e
macrogol.

Apresentação do Nesina

Comprimidos revestidos de 12,5 mg

Embalagens com 30 comprimidos.

Comprimidos revestidos de 25 mg

Embalagens com 10 e 30 comprimidos.

Uso adulto.

Uso oral.

Superdosagem do Nesina

As doses mais altas administradas em estudos clínicos foram
doses únicas de 800 mg a indivíduos sadios e doses de 400 mg uma
vez ao dia por 14 dias em pacientes que apresentavam diabetes tipo
2. Não foram observados eventos adversos sérios nestas doses. Caso
ocorra a administração de superdose, são recomendados procedimentos
de suporte e medidas habituais de controle das funções vitais, de
acordo com as condições clínicas do paciente. Conforme o julgamento
do médico, pode ser razoável iniciar a retirada do medicamento
ainda não absorvido do trato gastrintestinal.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Nesina

Outros medicamentos e Nesina^®

Informe o seu médico se estiver tomando, tiver tomado
recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos.

Informe ao seu médico sobre todos os medicamentos que você toma,
incluindo medicamentos prescritos, não prescritos, vitaminas e
medicamentos à base de plantas. Certos medicamentos podem afetar o
controle da glicemia.

Informe ao seu médico ou cirurgião dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Nesina

Resultados da eficácia

Benzoato de Alogliptina (substância ativa) foi estudado como
monoterapia e em combinação com metformina, sulfonilureia,
tiazolidinediona (isoladamente ou em combinação com metformina ou
sulfonilureia) ou insulina (isoladamente ou em combinação com
metformina).

Um total de 8673 pacientes com diabetes tipo 2 foi randomizado
em 10 estudos clínicos de segurança e eficácia, duplo-cegos,
controlados por placebo ou ativo, realizados para avaliação dos
efeitos de Benzoato de Alogliptina (substância ativa) no controle
glicêmico. A distribuição racial dos pacientes expostos à medicação
do estudo era: 68% caucasianos, 15% asiáticos, 7% negros e 9%
outros grupos raciais. A distribuição étnica era 30% hispânicos. Os
pacientes tinham idade média de 55 anos (variação de 21 a 80
anos).

Em pacientes com diabetes tipo 2, o tratamento com Benzoato de
Alogliptina (substância ativa) produziu reduções clinicamente e
estatisticamente significativas nos níveis de hemoglobina glicada
(HbA1c) em comparação ao placebo. Como é comum para os estudos
envolvendo tratamento de diabetes tipo 2, a média de redução da A1C
com Benzoato de Alogliptina (substância ativa) parece ser
relacionada aos níveis de elevação da A1C na linha de base (início)
do estudo.

Benzoato de Alogliptina (substância ativa) causou alterações
semelhantes ao placebo dos lipídeos séricos no basal.

Pacientes com controle glicêmico inadequado com dieta e
exercício

Um total de 1768 pacientes com diabetes tipo 2 participou em
três estudos duplo-cegos para avaliar a eficácia e a segurança de
Benzoato de Alogliptina (substância ativa) em pacientes com
controle glicêmico inadequado com dieta e exercício. Todos os
três estudos tinham um período de observação de 4 semanas,
simples-cego com placebo seguido por um período de tratamento
randomizado de 26 semanas. Os pacientes que falharam em atingir os
objetivos hiperglicêmicos pré-especificados durante o período de 26
semanas de tratamento receberam terapia glicêmica de resgate.

Em um estudo de 26 semanas, duplo-cego, controlado por placebo,
um total de 329 pacientes (HbA1c média basal = 8%) foram
randomizados para receber Benzoato de Alogliptina (substância
ativa) 12,5 mg, Benzoato de Alogliptina (substância ativa) 25 mg ou
placebo uma vez ao dia. O tratamento com Benzoato de Alogliptina
(substância ativa) 25 mg resultou em melhoras estatisticamente
significantes em relação ao valor basal nos níveis de HbA1c e
glicemia de jejum (GJ) em comparação ao placebo na semana 26
(Tabela 1). Um total de 8% dos pacientes recebendo Benzoato de
Alogliptina (substância ativa) 25 mg e 30% daqueles recebendo
placebo necessitaram de terapia de resgate glicêmico.

A melhora na HbA1c não foi afetada por gênero, idade ou IMC
basal.

A redução média do peso corporal com Benzoato de Alogliptina
(substância ativa) foi semelhante ao placebo.

* População de intenção de tratamento, utilizando a última
observação durante o estudo.
^† Médias dos quadrados mínimos ajustadas para
tratamento, valor basal, região geográfica e duração do
diabetes.
^‡ plt;0,01 comparado ao placebo.

Em um estudo de 26 semanas, duplo-cego, controlado por ativo, um
total de 655 pacientes (HbA1c média basal = 8,8%) foram
randomizados para receber Benzoato de Alogliptina (substância
ativa) 25 mg isolado, pioglitazona 30 mg isolada, Benzoato de
Alogliptina (substância ativa) 12,5 mg com pioglitazona 30 mg ou
Benzoato de Alogliptina (substância ativa) 25 mg com pioglitazona
30 mg uma vez ao dia. A administração concomitante de Benzoato de
Alogliptina (substância ativa) 25 mg com pioglitazona 30 mg
resultou em melhoria estatisticamente significativa na HbA1c e GJ
basal comparado a Benzoato de Alogliptina (substância ativa) 25 mg
isolado e a pioglitazona 30 mg isolada (Tabela 2). Um total de 3%
dos pacientes recebendo Benzoato de Alogliptina (substância ativa)
25 mg administrado concomitantemente com pioglitazona 30 mg, 11%
daqueles recebendo Benzoato de Alogliptina (substância ativa) 25 mg
isolado e 6% daqueles recebendo pioglitazona 30 mg isolada
necessitaram de resgate glicêmico.

A melhora na HbA1c não foi afetada por gênero, idade ou IMC
basal.

O aumento médio do peso corporal foi semelhante entre a
pioglitazona isolada e Benzoato de Alogliptina (substância ativa)
quando administrados concomitantemente com pioglitazona.

* População de intenção de tratar usando a última observação do
estudo.
^† Médias dos mínimos quadrados ajustadas para
tratamento, região geográfica e valor basal.
^‡ plt;0,01 comparado com Benzoato de Alogliptina
(substância ativa) 25 mg ou pioglitazona 30 mg.

Em um estudo de 26 semanas, duplo-cego, controlado por placebo,
um total de 784 pacientes inadequadamente controlados com dieta e
exercício isolados (HbA1c média basal = 8,4%) foram randomizados
para 1 de 7 grupos de tratamento: placebo, cloridrato de metformina
500 mg ou cloridrato de metformina 1000 mg duas vezes ao dia,
Benzoato de Alogliptina (substância ativa) 12,5 mg duas vezes ao
dia ou Benzoato de Alogliptina (substância ativa) 25 mg uma vez ao
dia; Benzoato de Alogliptina (substância ativa) 12,5 mg em
combinação com cloridrato de metformina 500 mg ou cloridrato de
metformina 1000 mg duas vezes ao dia.

Ambos os braços de tratamento com administração concomitante
(Benzoato de Alogliptina (substância ativa) 12,5 mg + cloridrato de
metformina 500 mg e Benzoato de Alogliptina (substância ativa) 12,5
mg + cloridrato de metformina 1000 mg) resultaram em melhoras
significantes na HbA1c e na glicemia de jejum quando comparados com
seus regimes individuais de alogliptina e metformina (Tabela 3). Os
braços de administração concomitante demonstraram melhoras na
glicemia pós-prandial de 2 horas (GPP) comparados com Benzoato de
Alogliptina (substância ativa) isolado ou metformina isolada
(Tabela 3). Um total de 12,3% dos pacientes recebendo Benzoato de
Alogliptina (substância ativa) 12,5 mg + cloridrato de metformina
500 mg, 2,6% dos pacientes recebendo Benzoato de Alogliptina
(substância ativa) 12,5 mg + cloridrato de metformina 1000 mg,
17,3% dos pacientes recebendo Benzoato de Alogliptina (substância
ativa) 12,5 mg, 22,9% dos pacientes recebendo cloridrato de
metformina 500 mg, 10,8% dos pacientes recebendo cloridrato de
metformina 1000 mg e 38,7% dos pacientes recebendo placebo
necessitaram de resgate glicêmico.

A melhora na HbA1c não foi afetada por gênero, idade, raça ou
IMC basal.

A redução média do peso corporal foi semelhante entre a
metformina isolada e Benzoato de Alogliptina (substância ativa)
quando coadministrado com metformina.

NES = Benzoato de Alogliptina (substância ativa); MET

=

cloridrato de metformina.

*População de intenção de tratar usando a última observação
durante o estudo antes da descontinuação da medicação do estudo
duplo-cego ou terapia de resgate com sulfonilureia para pacientes
que necessitaram de resgate.
^† Médias dos mínimos quadrados ajustadas para
tratamento, região geográfica e valor basal.
^‡ plt; 0,05 quando comparado com metformina e Benzoato
de Alogliptina (substância ativa) isolados.
^§ Comparado usando regressão logística.
^¶ População de intenção de tratar usando dados
disponíveis na Semana 26.

Terapia combinada

Terapia combinada com metformina

Um total de 2081 pacientes com diabetes tipo 2 participou de
dois estudos de 26 semanas, duplo-cegos, controlados por placebo
para avaliar a eficácia e a segurança de Benzoato de Alogliptina
(substância ativa) como terapia adjuvante à metformina. Em ambos os
estudos, os pacientes apresentavam controle inadequado com a
metformina na dose de pelo menos 1500 mg por dia ou com a dose
máxima tolerada. Todos os pacientes entraram em um período de
observação de 4 semanas, simples-cego, com placebo antes da
randomização. Os pacientes que não atingiram os objetivos
hiperglicêmicos pré-especificados durante o período de tratamento
de 26 semanas receberam terapia de resgate glicêmico.

No primeiro estudo de 26 semanas, controlado por placebo um
total de 527 pacientes já recebendo metformina (HbA1c média basal =
8%) foram randomizados para receber Benzoato de Alogliptina
(substância ativa) 12,5 mg, Benzoato de Alogliptina (substância
ativa) 25 mg ou placebo. Os pacientes foram mantidos em uma dose
estável de metformina (dose mediana = 1700 mg) durante o período de
tratamento.

Benzoato de Alogliptina (substância ativa) 25 mg em combinação
com metformina resultou em melhora estatisticamente significativa
em relação ao valor basal nos níveis de HbA1c e glicemia de jejum
na semana 26 quando comparado ao placebo (Tabela 4). Um total de 8%
dos pacientes recebendo Benzoato de Alogliptina (substância ativa)
25 mg e 24% dos pacientes recebendo placebo necessitaram de resgate
glicêmico.

A melhora na HbA1C não foi afetada por gênero, idade, IMC basal
ou dose basal de metformina.

A redução média do peso corporal foi semelhante entre Benzoato
de Alogliptina (substância ativa) e placebo quando administrado em
combinação com metformina.

* População de intenção de tratamento, utilizando a última
observação durante o estudo.
^† Médias dos mínimos quadrados ajustadas para
tratamento, valor basal, região geográfica e dose basal de
metformina.
^‡ p lt; 0,001 em comparação ao placebo.

No segundo estudo de 26 semanas, duplo-cego, controlado por
placebo, um total de 1554 pacientes já recebendo metformina (HbA1c
média basal = 8,5%) foram randomizados para um de 12 grupos de
tratamento duplo-cego: placebo; 12,5 mg ou 25 mg de Benzoato de
Alogliptina (substância ativa) isolado; 15 mg, 30 mg ou 45 mg de
pioglitazona isolada ou 12,5 mg ou 25 mg de Benzoato de Alogliptina
(substância ativa) em combinação com 15 mg, 30 mg ou 45 mg de
pioglitazona. Os pacientes foram mantidos em uma dose estável de
metformina (dose mediana = 1700 mg) durante o período de
tratamento. A coadministração de Benzoato de Alogliptina
(substância ativa) e pioglitazona resultou em melhora
estatisticamente significativa na HbA1c e na GJ comparado ao
placebo, a Benzoato de Alogliptina (substância ativa) isolado ou à
pioglitazona isolada quando adicionados à terapia de base com
metformina (Tabela 5, Figura 1). Além disso, as melhoras da HbA1c
basal foram comparáveis entre Benzoato de Alogliptina (substância
ativa) isolado e pioglitazona isolada (15 mg, 30 mg e 45 mg) na
Semana 26. Um total de 4%, 5% ou 2% dos pacientes recebendo
Benzoato de Alogliptina (substância ativa) 25 mg com 15 mg, 30 mg
ou 45 mg de pioglitazona, 33% dos pacientes recebendo placebo, 13%
dos pacientes recebendo Benzoato de Alogliptina (substância ativa)
25 mg e 10%, 15% ou 9% dos pacientes recebendo 15 mg, 30 mg ou 45
mg de pioglitazona isolada necessitaram de resgate glicêmico.

A melhora na HbA1c não foi afetada por gênero, idade ou IMC
basal.

O aumento médio do peso corporal foi semelhante entre
pioglitazona isolada e Benzoato de Alogliptina (substância ativa)
quando coadministrado com pioglitazona.

NES = Benzoato de Alogliptina (substância ativa); PIO

=

pioglitazona.
*População de intenção de tratar usando a última observação durante
o estudo.
^† Médias dos mínimos quadrados ajustadas para
tratamento, região geográfica, dose de metformina e valor
basal.
^‡ plt; 0,01 quando comparado com doses
correspondentes de pioglitazona e Benzoato de Alogliptina
(substância ativa) isolados.

Figura 1: Alteração da HbA1C basal na Semana 26 com
Benzoato de Alogliptina (substância ativa) e pioglitazona isolados
e Benzoato de Alogliptina (substância ativa) em combinação com
pioglitazona quando adicionados à metformina:

População de intenção de tratar usando a última observação
realizada no estudo.
* Plt; 0,001 comparado às doses correspondentes de Benzoato de
Alogliptina (substância ativa) isolado ou pioglitazona isolada.
LS Mean Change in A1C (%): Variação na média dos mínimos quadrados
da HbA1c (%).
Baseline mean A1C: HbA1C basal média.
Pioglitazone: pioglitazona.

Terapia combinada com tiazolidinediona

Em um estudo de 26 semanas controlado por placebo, um total de
493 pacientes inadequadamente controlados com tiazolidinediona
isolada ou em combinação com metformina ou uma sulfonilureia (10
mg) (HbA1c média basal = 8%) foram randomizados para receber
Benzoato de Alogliptina (substância ativa) 12,5 mg, Benzoato de
Alogliptina (substância ativa) 25 mg ou placebo. Os pacientes foram
mantidos em uma dose estável de pioglitazona (dose mediana = 30 mg)
durante o período de tratamento; aqueles que também foram tratados
anteriormente com metformina (dose mediana = 2000 mg) ou
sulfonilureia (dose mediana = 10 mg) antes da randomização foram
mantidos na terapia combinada durante o período de tratamento.
Todos os pacientes foram incluídos em um período de observação de 4
semanas, simples-cego, com placebo antes da randomização. Os
pacientes que não alcançaram os objetivos glicêmicos
pré-especificados durante o período de 26 semanas de tratamento
receberam terapia de resgate glicêmico.

A adição de Benzoato de Alogliptina (substância ativa) 25 mg uma
vez ao dia à terapia com pioglitazona resultou em melhora
estatisticamente significativa em relação ao valor basal de HbA1c e
glicemia de jejum na Semana 26 em comparação ao placebo (Tabela 7).
Um total de 9% dos pacientes que estavam recebendo Benzoato de
Alogliptina (substância ativa) 25 mg e 12% dos pacientes recebendo
placebo necessitaram de resgate glicêmico.

A melhora na HbA1c não foi afetada por gênero, idade, IMC basal
ou dose basal de pioglitazona.

Reduções clinicamente significativas na HbA1c foram observadas
com Benzoato de Alogliptina (substância ativa) comparada com
placebo independentemente se os indivíduos estivessem recebendo
tratamento concomitante com metformina ou sulfonilureia (-0,2%
placebo versus -0,9% Benzoato de Alogliptina (substância
ativa)) ou pioglitazona isolada (0% placebo versus -0,52%
Benzoato de Alogliptina (substância ativa)).

O aumento médio do peso corporal foi semelhante entre Benzoato
de Alogliptina (substância ativa) e placebo quando administrados em
combinação com pioglitazona.

* População de intenção de tratar, utilizando a última
observação durante o estudo.
^† Médias dos mínimos quadrados ajustadas para
tratamento, valor basal, região geográfica, regime terapêutico
basal (pioglitazona, pioglitazona+metformina ou
pioglitazona+sulfonilureia) e dose basal de pioglitazona.
^‡ p lt; 0,01 em comparação ao placebo.

Terapia combinada com pioglitazona e
metformina

Em um estudo de 52 semanas, com comparador ativo, um total de
803 pacientes com controle inadequado (HbA1C média = 8,2%) em um
regime atual de pioglitazona 30 mg e pelo menos 1500 mg de
metformina por dia, ou a dose máxima tolerada, foram randomizados
para receber a adição de Benzoato de Alogliptina (substância ativa)
25 mg ou a titulação de pioglitazona de 30 mg para 45 mg depois de
período de observação de 4 semanas, simples-cego, com placebo. Os
pacientes foram mantidos em uma dose estável de metformina (dose
mediana = 1700 mg). Os pacientes que não alcançaram os objetivos
hiperglicêmicos pré-especificados durante o período de 52 semanas
de tratamento receberam terapia de resgate glicêmico.

Em combinação com pioglitazona e metformina, Benzoato de
Alogliptina (substância ativa) 25 mg mostrou-se estatisticamente
superior em reduzir a HbA1C e a glicemia de jejum comparado com a
titulação de pioglitazona de 30 mg para 45 mg na Semana 26 e na
Semana 52 (Tabela 8; resultados apenas para a Semana 52). Um total
de 11% dos pacientes no grupo de tratamento com Benzoato de
Alogliptina (substância ativa) 25 mg e 22% dos pacientes no grupo
de titulação da pioglitazona necessitaram de resgate glicêmico.

A melhora na HbA1C não foi afetada por gênero, idade, raça, ou
IMC basal.

O aumento médio do peso corporal foi semelhante em ambos os
braços do tratamento.

* População de intenção de tratamento, utilizando a última
observação durante o estudo.
^† Médias dos mínimos quadrados ajustadas para
tratamento, valor basal, região geográfica, e dose basal de
metformina.
^‡ Não inferior e estatisticamente superior a
metformina+pioglitazona ao nível de significância unicaudal de
0,025.
^§ plt;0,001 comparado a pioglitazona 45 mg +
metformina.

Terapia combinada com sulfonilureia

Um estudo duplo-cego de 26 semanas de duração foi realizado para
a avaliar a eficácia e a segurança de Benzoato de Alogliptina
(substância ativa) como terapia adicional à gliburida em pacientes
com diabetes tipo 2. Um total de 500 pacientes inadequadamente
controlados com sulfonilureia (HbA1c média basal = 8,1%) foram
randomizados para receber Benzoato de Alogliptina (substância
ativa) 12,5 mg, Benzoato de Alogliptina (substância ativa) 25 mg ou
placebo. Os pacientes foram mantidos em uma dose estável de
gliburida (dose média = 10 mg) durante o período de tratamento.
Todos os pacientes foram incluídos em um período de observação de 4
semanas, simples-cego, com placebo antes da randomização. Os
pacientes que não alcançaram os objetivos glicêmicos específicos
definidos pelo estudo durante o período de 26 semanas de tratamento
receberam terapia de resgate glicêmico.

A adição de Benzoato de Alogliptina (substância ativa) 25 mg uma
vez ao dia à terapia com gliburida resultou em melhoras
estatisticamente significativas em relação ao valor basal nos
níveis de HbA1c na semana 26 em comparação à adição de placebo
(Tabela 8). As melhorias na GJ observadas com Benzoato de
Alogliptina (substância ativa) 25 mg não foram estatisticamente
significativas em comparação com placebo. Um total de 16% dos
pacientes que receberam Benzoato de Alogliptina (substância ativa)
25 mg e 28% dos que receberam placebo necessitaram de resgate
glicêmico.

A melhora dos níveis de HbA1c não foi afetada pelo sexo, idade,
IMC basal ou dose basal de gliburida.

O aumento médio do peso corporal foi semelhante entre Benzoato
de Alogliptina (substância ativa) e placebo quando administrados em
combinação com gliburida.

* População de intenção de tratamento, utilizando a última
observação durante o estudo.
^† Médias dos mínimos quadrados ajustadas para
tratamento, valor basal, região geográfica e dose basal de
gliburida.
^‡ p lt; 0,001 em comparação ao placebo.

Terapia combinada com insulina

Um estudo duplo-cego de 26 semanas de duração, com um total de
390 pacientes inadequadamente controlados com insulina isolada
(42%) ou em combinação com metformina (58%) (HbA1c média basal =
9,3%) foram randomizados para receber Benzoato de Alogliptina
(substância ativa) 12,5 mg, Benzoato de Alogliptina (substância
ativa) 25 mg ou placebo. Os pacientes foram mantidos nos seus
esquemas posológicos de insulina (dose média = 55 UI) na
randomização e aqueles previamente tratados com insulina em
combinação com a metformina (dose média = 1700 mg) antes da
randomização continuaram com o regime de combinação durante o
período de tratamento. Os pacientes incluídos no estudo podiam
estar em uso de insulina de ação rápida, lenta ou ultra-lenta
(basal) ou em uso de insulina mista. Os pacientes que não
alcançaram os objetivos hiperglicêmicos específicos durante os 26
meses de tratamento receberam terapia de resgate glicêmico.

A adição de Benzoato de Alogliptina (substância ativa) 25 mg uma
vez ao dia à terapia com insulina resultou em melhoras
estatisticamente significativas em relação ao valor basal nos
níveis de HbA1c e GJ na semana 26 em comparação à adição de placebo
(Tabela 9). Um total de 20% dos pacientes que receberam Benzoato de
Alogliptina (substância ativa) 25 mg e 40% daqueles que receberam
placebo necessitaram de resgate hiperglicêmico.

A melhora dos níveis de HbA1c não foi afetada pelo sexo, idade,
IMC basal ou dose basal diária de insulina. Reduções clínicas
significativas de HbA1c foram observadas com Benzoato de
Alogliptina (substância ativa) comparado ao placebo
independentemente se os pacientes também receberem terapia
concomitante com metformina e insulina (-0,2% de placebo
versus -0,8% de Benzoato de Alogliptina (substância
ativa)) ou insulina isolada (0,1% de placebo versus 0,7%
de Benzoato de Alogliptina (substância ativa)).

O aumento médio do peso corporal foi semelhante entre Benzoato
de Alogliptina (substância ativa) e placebo quando administrados em
combinação com insulina.

* População de intenção de tratamento, utilizando a última
observação durante o estudo.
^† Médias dos mínimos quadrados ajustadas para
tratamento, valor basal, região geográfica, regime de tratamento
basal (insulina ou insulina+metformina) e dose basal diária inicial
de insulina.
^‡ p lt; 0,05 em comparação ao placebo.

Características Farmacológicas

Mecanismo de Ação

Concentrações aumentadas dos hormônios incretina, tais como o
peptídio glucagon símile 1 (GLP-1) e o polipeptídio insulinotrópico
dependente de glicose (GIP), são liberados na corrente sanguínea a
partir do intestino delgado em resposta ao consumo de uma refeição.
Estes hormônios provocam a secreção de insulina dependente de
glicose pelas células beta pancreáticas, mas são inativados pela
enzima DPP-4 dentro de minutos. O GLP-1 também reduz a secreção de
glucagon a partir das células alfa pancreáticas, reduzindo a
produção hepática de glicose.

Em pacientes que apresentam diabetes tipo 2, há redução dos
níveis de GLP-1 mas a resposta da insulina ao GLP-1 é preservada. A
alogliptina é um inibidor da DPP-4 que torna mais lenta a
inativação dos hormônios incretina, aumentando, dessa forma, suas
concentrações na corrente sanguínea e reduzindo as concentrações da
glicemia em jejum e pós-prandial de maneira dependente da glicose
em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. A alogliptina
liga-se seletivamente a e inibe a atividade da DPP-4, mas não a
atividade da DPP-8 ou da DPP-9 in vitro, em concentrações
próximas das exposições terapêuticas.

Propriedades Farmacodinâmicas

A administração de dose única de Benzoato de Alogliptina
(substância ativa) a indivíduos sadios resultou em inibição máxima
da DPP-4 no período de 2 a 3 horas após a administração e excedeu
93% na faixa de doses de 12,5 mg a 800 mg. A inibição de DPP-4
permaneceu acima de 80% após 24 horas para doses de gt; 25 mg. As
exposições máxima e total ao GLP-1 ativo durante 24 horas nas doses
de Benzoato de Alogliptina (substância ativa) de 25 mg até 200 mg
foram 3 a 4 vezes mais elevadas com Benzoato de Alogliptina
(substância ativa) em comparação ao placebo. Em um estudo de 16
semanas, duplo-cego, controlado por placebo, Benzoato de
Alogliptina (substância ativa) 25 mg causou diminuição do glucagon
pós-prandial, enquanto aumentou os níveis de GLP-1 ativo
pós-prandial em comparação ao placebo durante um período de 8 horas
depois de uma refeição padronizada. Não está claro se estes achados
estão relacionados com as variações no controle glicêmico geral em
pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Neste estudo,
Benzoato de Alogliptina (substância ativa) 25 mg provocou reduções
na glicemia pós-prandial de 2 horas comparado ao placebo (-30 mg/dL
versus 17 mg/dL, respectivamente).

A administração de doses múltiplas de alogliptina a pacientes
que apresentavam diabetes tipo 2 também causou inibição máxima de
DPP-4 dentro de 1 a 2 horas e excedeu 93% com todas as doses (25
mg, 100 mg e 400 mg) depois de uma dose única e depois de 14 dias
de administração uma vez ao dia. Com estas doses de Benzoato de
Alogliptina (substância ativa), a inibição de DPP-4 permaneceu
acima de 81% em 24 horas após 14 dias de administração.

Eletrofisiologia cardíaca

Em um estudo randomizado, controlado por placebo, de 4 braços e
grupo paralelo, 257 pacientes receberam 50 mg de alogliptina, 400
mg de alogliptina, 400 mg de moxifloxacina ou placebo uma vez ao
dia por um total de 7 dias. Não foi observado aumento no QTc com
nenhuma das doses de alogliptina. Com a dose de 400 mg, as
concentrações plasmáticas máximas de alogliptina foram 19 vezes
maiores que as concentrações máximas depois da dose clínica máxima
recomendada de 25 mg.

Propriedades Farmacocinéticas

A farmacocinética de Benzoato de Alogliptina (substância ativa)
foi estudada em indivíduos sadios e em pacientes que apresentavam
diabetes tipo 2. Após a administração de doses orais únicas de até
800 mg em indivíduos sadios, a concentração plasmática máxima da
alogliptina (T_máx mediano) ocorreu 1 a 2 horas após a
administração. Na dose clínica máxima recomendada de 25 mg,
Benzoato de Alogliptina (substância ativa) foi eliminado com
meia-vida terminal média (T_1/2) de aproximadamente 21
horas.

Após a administração de doses múltiplas de até 400 mg por 14
dias em pacientes que apresentavam diabetes tipo 2, o acúmulo de
alogliptina foi mínimo, com aumentos nas exposições total e máxima
de 34% e 9%, respectivamente. As exposições total e máxima à
alogliptina foram elevadas de modo proporcional com doses únicas e
múltiplas de alogliptina entre 25 mg e 400 mg. O coeficiente de
variação entre indivíduos para a ASC da alogliptina foi 17%. A
farmacocinética de Benzoato de Alogliptina (substância ativa)
também se mostrou similar em indivíduos sadios e em pacientes que
apresentavam diabetes tipo 2.

Absorção

A biodisponibilidade absoluta de Benzoato de Alogliptina
(substância ativa) é aproximadamente 100%. A administração de
Benzoato de Alogliptina (substância ativa) com uma refeição rica em
lípides não resultou em alteração nas exposições total e máxima à
alogliptina. Portanto, Benzoato de Alogliptina (substância ativa)
poderá ser administrado com ou sem alimentos.

Distribuição

Após uma infusão intravenosa única de 12,5 mg de alogliptina a
indivíduos sadios, o volume de distribuição durante a fase terminal
foi de 417 litros, indicando que o fármaco é bem distribuído aos
tecidos. Alogliptina apresenta ligação de 20% às proteínas
plasmáticas.

Metabolismo

A alogliptina não sofre metabolismo extenso e 60%-71% da dose é
excretada como fármaco não metabolizado na urina.

Foram detectados dois metabólitos menores após a administração
de uma dose oral de [¹⁴C] alogliptina: alogliptina
N-desmetilada, M-I (lt;1% do composto precursor) e alogliptina
N-acetilada, M-II (lt;6% do composto precursor). M-I é um
metabólito ativo e um inibidor da DPP-4, similar à molécula
precursora; M-II não apresenta qualquer atividade inibidora em
relação à DPP-4 ou a outras enzimas relacionadas à DPP. Dados
in vitro indicam que a CYP2D6 e a CYP3A4 contribuem para o
metabolismo limitado da alogliptina.

A alogliptina existe predominantemente como o enantiômero (R)
(gt;99%) e sofre pouca ou nenhuma conversão quiral in vivo
ao enantiômero (S). O enantiômero (S) não é detectável na dose
clínica máxima recomendada de 25 mg.

Excreção

A via de eliminação primária da radioatividade derivada da [14C]
alogliptina ocorreu por excreção renal (76%), com 13% recuperados
nas fezes, atingindo uma recuperação total de 89% da dose
radioativa administrada. A depuração renal da alogliptina (9,6 L/h)
indica alguma secreção tubular renal ativa e a depuração sistêmica
foi 14,0 L/h.

Populações Específicas

Insuficiência renal

Um estudo aberto de dose única foi conduzido para avaliar a
farmacocinética da alogliptina na dose de 50 mg em pacientes que
apresentavam insuficiência renal crônica, em comparação a controles
sadios.

Em pacientes com insuficiência renal leve (clearance de
creatinina (CrCl) ≥60 a lt;90 mL/min), observou-se um aumento
aproximado de 1,2 vezes na ASC da alogliptina. Como aumentos dessa
magnitude não são considerados clinicamente relevantes, o ajuste de
dose para pacientes com insuficiência renal leve não é
recomendado.

Em pacientes com insuficiência renal moderada (CrCl) ≥30 a lt;60
mL/min), observou-se um aumento aproximado de 2 vezes na ASC
plasmática. Para manutenção de exposições sistêmicas semelhantes de
Benzoato de Alogliptina (substância ativa) àquelas observadas em
função renal normal, a dose recomendada é de 12,5 mg uma vez ao dia
para pacientes com insuficiência renal moderada.

Em pacientes com insuficiência renal grave (CrCl) ≥15 a lt;30
mL/min) e pacientes apresentando insuficiência renal crônica
terminal (CrCl lt; 15 mL/min ou que requerem diálise), observou-se
um aumento aproximado de 3 a 4 vezes na ASC plasmática de
alogliptina, respectivamente. Aproximadamente 7% da droga foi
removida em sessões de diálise de 3 horas. Benzoato de Alogliptina
(substância ativa) pode ser administrado independentemente do
período de diálise. Para manutenção de exposições sistêmicas
semelhantes de Benzoato de Alogliptina (substância ativa) àquelas
observadas em função renal normal, a dose recomendada é de 6,25 mg
uma vez ao dia para pacientes com insuficiência renal grave, assim
como para pacientes que apresentam insuficiência renal crônica
terminal que requerem diálise.

Insuficiência hepática

A exposição total à alogliptina foi aproximadamente 10% menor e
a exposição máxima foi aproximadamente 8% menor em pacientes com
comprometimento hepático moderado, em comparação aos indivíduos
sadios. A magnitude destas reduções não foi considerada
clinicamente significativa. Pacientes que apresentam
comprometimento hepático grave (Child-Pugh Grau C) não foram
estudados. Deve-se ter cautela ao administrar Benzoato de
Alogliptina (substância ativa) para pacientes com doença
hepática.

Gênero

Não é necessário ajuste da dose de Benzoato de Alogliptina
(substância ativa) com base no gênero. O gênero não causou qualquer
efeito clinicamente significativo na farmacocinética da
alogliptina.

Idosos

Não é necessário ajuste da dose de Benzoato de Alogliptina
(substância ativa) com base na idade. A idade não causou qualquer
efeito significativo na farmacocinética da alogliptina.

Crianças

Não foram realizados estudos que caracterizam a farmacocinética
da alogliptina em pacientes pediátricos.

Raça

Não é necessário ajuste da dose de Benzoato de Alogliptina
(substância ativa) com base na raça. A raça (branca, negra e
asiática) não causou qualquer efeito clinicamente significativo na
farmacocinética da alogliptina.

Dados de segurança pré-clínica

Carcinogênese, Mutagênese e Comprometimento da
Fertilidade

Ratos receberam doses de 75, 400 e 800 mg/kg/dia de alogliptina
durante dois anos.

Não foram observados tumores relacionados ao fármaco com até 75
mg/kg ou aproximadamente 32 vezes a dose clínica máxima recomendada
de 25 mg, com base na exposição da ASC. Em doses maiores
(aproximadamente 308 vezes a dose clínica máxima recomendada de 25
mg), uma combinação de adenomas e carcinomas de célula C da
tireóide aumentou em ratos machos mas não em fêmeas.

Não foram observados tumores relacionados ao fármaco em
camundongos depois da administração de 50, 150 ou 300 mg/kg/dia de
alogliptina por dois anos ou até aproximadamente 51 vezes a dose
clínica máxima recomendada de 25 mg, com base na exposição da
ASC.

A alogliptina não foi mutagênica ou clastogênica no teste de
Ames com S. typhimurium e E. coli, com e sem ativação metabólica,
ou no ensaio citogenético em células de linfoma de camundongo. A
alogliptina foi negativa no estudo in vivo de micronúcleo
de camundongo.

Em um estudo de fertilidade em ratos, a alogliptina não teve
efeitos adversos no desenvolvimento embrionário precoce,
acasalamento ou fertilidade em dose de até 500 mg/kg/dia ou
aproximadamente 172 vezes a dose clínica máxima recomendada de 25
mg com base na exposição da ASC.

Dados sobre interações medicamentosas

Avaliação in vitro das interações
medicamentosas

Estudos in vitro indicam que a alogliptina não é
indutora de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 ou inibidora
de CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 e CYP2D6 em
concentrações clinicamente relevantes.

Avaliação in vivo das interações
medicamentosas:

Efeitos da alogliptina na farmacocinética de outros
fármacos

Em estudos clínicos, a alogliptina não elevou de modo
significativo a exposição sistêmica aos fármacos a seguir que são
metabolizados pelas isozimas CYP ou que são excretados inalterados
na urina (Figura 2). Não é recomendado ajuste da dose de Benzoato
de Alogliptina (substância ativa) com base nos resultados dos
estudos farmacocinéticas descritos.

Figura 2: Efeito da alogliptina na exposição
farmacocinética a outros fármacos:

* A varfarina foi administrada uma vez ao dia em uma dose
estável na faixa de 1 mg – 10 mg. A alogliptina não teve efeito
significante no tempo de protrombina (TP) ou na Razão Internacional
Normalizada (INR).
** Cafeína (substrato de 1A2), tolbutamida (substrato de 2C9),
dextrometorfano (substrato de 2D6), midazolam (substrato de 3A4) e
fexofenadina (substrato de P-gp) foram administrados como um
coquetel.

Efeitos de outros fármacos na farmacocinética da
alogliptina

Não há alterações clinicamente significantes na farmacocinética
da alogliptina quando Benzoato de Alogliptina (substância ativa) é
administrado concomitantemente com os fármacos descritos abaixo
(Figura 3).

Figura 3: Efeito de outros fármacos na exposição
farmacocinética da alogliptina:

Cuidados de Armazenamento do Nesina

Nesina® deve ser conservado na embalagem original e à
temperatura ambiente (15ºC a 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

O comprimido revestido de Nesina^® 12,5 mg é a
amarelo, oval, biconvexo

O comprimido revestido de Nesina^® 25 mg é vermelho
claro, oval, biconvexo.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Nesina

MS – 1.0639.0266

Farm. Resp.:

Carla A. Inpossinato
CRF-SP nº 38.535

Fabricado por:

Takeda Pharmaceutical Company Limited
Osaka, Japão

Importado e embalado por:

Takeda Pharma Ltda.
Rodovia SP 340 S/N, Km 133,5
Jaguariúna – SP
CNPJ 60.397.775/0008-40
Indústria Brasileira

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Fabricado por:

Takeda Pharma Ltda.
Rodovia SP 340 S/N km 133,5
Jaguariúna – SP
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Venda sob prescrição médica.

Nesina, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.