Myograf

Contraindicação do Myograf

QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO Myograf® (filgrastim) é
contra-indicado a pacientes com história de hipersensibilidade
conhecida ao filgrastim, a outros componentes da fórmula e a
proteínas derivadas de Escherichia coli Também é contra-indicado a
pacientes com grave distúrbio funcional renal, hepático, pulmonar
ou cardiovascular, a pacientes com leucemia mielóide com decréscimo
não aparente de granulócitos (grupo de células brancas, dividido em
neutrófilos, eosinófilos e basófilos) imaturos na medula óssea e a
pacientes com leucemia mielóide com granulócitos imaturos
encontrados no sangue periférico 4

Como usar o Myograf

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO Modo de usar Myograf®
(filgrastim) deve ser administrado por via subcutânea ou infusão
intravenosa durante 30 minutos Myograf® (filgrastim) não pode ser
diluído em soluções de cloreto de sódio, pois pode ocorrer
precipitação Se necessário, pode ser diluído em solução de glicose
5% O filgrastim pode ser adsorvido em vidro ou materiais plásticos
e, portanto, não deve ser diluído abaixo da concentração mínima
recomendada de 2 mcg/mL Quando o produto for diluído a uma
concentração inferior a 15 mcg/mL de filgrastim, deve-se adicionar
albumina sérica humana a uma concentração final de 2 mg/mL, para
proteger da adsorção Usar somente uma dose por frasco; não
reutilizar o frasco Descartar porções não usadas do produto Os
medicamentos de uso parenteral devem ser inspecionados visualmente
quanto à presença de partículas, antes da administração Posologia O
esquema de dose de Myograf® (filgrastim) depende da queda do nível
de neutrófilos e da intensidade de quimioterapia Myograf®
(filgrastim) não deve ser administrado antes de 24 a 48 horas após
a quimioterapia citotóxica Para pacientes com neutropenia grave e
em esquemas de quimioterapia intensiva, é adequado administrar 2,5
mcg/kg/dia de Myograf® (filgrastim) continuamente por pelo menos 7
dias até que os neutrófilos voltem aos níveis normais de 5,0 x
109/L Para pacientes com esquemas de quimioterapia leve e supressão
da medula óssea não severa, é recomendado administrar uma dose
baixa de Myograf® (filgrastim) de 1,25 mcg/kg/dia, para profilaxia
da neutropenia, até que a contagem dos neutrófilos retorne aos
níveis seguros e permaneçam estáveis Para pacientes com queda
aparente na contagem de neutrófilos após a quimioterapia (lt; 1,0 x
109/L), é recomendado administrar 5 mcg/kg/dia de Myograf®
(filgrastim) até que os neutrófilos voltem aos níveis normais de
5,0 x 109/L O uso de Myograf® (filgrastim) pode ser descontinuado
quando a contagem de neutrófilos estiver estável – Tumor: Myograf®
(filgrastim) é indicado para neutropenia induzida por quimioterapia
A dose inicial recomendada para pacientes adultos com queda na
contagem de neutrófilos para 1,0 x 109/L (leucócitos 2,0 x 109/L) é
2 a 5 mcg/kg/dia, por administração intravenosa ou subcutânea, uma
vez ao dia após o início da quimioterapia A dose inicial
recomendada para pacientes pediátricos com queda na contagem de
neutrófilos para 0,5 x 109/L (leucócitos 1,0 x 109/L) é 2 a 5
mcg/kg/dia, por administração intravenosa ou subcutânea, uma vez ao
dia após o início da quimioterapia O uso de Myograf® (filgrastim)
deve ser descontinuado quando a contagem de neutrófilos retornar a
5,0 x 109/L e leucócitos a 10,0 x 109/L Myograf_bula_paciente
20/05/2013 5 – Neutropenia causada por quimioterapia em leucemia
aguda: para pacientes com leucemia aguda após quimioterapia, cujos
níveis de leucócitos são menores que 1,0 x 109/L, mieloblasto
(célula precursora de granulócito, que dá origem a neutrófilos,
eosinófilos e basófilos maduros) da medula óssea é aparentemente
decrescente, ou mieloblasto não é encontrado no sangue periférico,
a dose recomendada de Myograf® (filgrastim) para pacientes adultos
é de 2 a 5 mcg/kg/dia, por administração intravenosa ou subcutânea,
uma vez ao dia; para pacientes pediátricos é de 2 mcg/kg/dia, por
administração intravenosa ou subcutânea, uma vez ao dia O uso de
Myograf® (filgrastim) deve ser descontinuado quando a contagem de
neutrófilos retornar a 5,0 x 109/L e leucócitos a 10,0 x 109/L –
Síndrome mielodisplásica com neutropenia: a dose recomendada de
Myograf® (filgrastim) para pacientes adultos com contagem de
neutrófilos inferior a 1,0 x 109/L é de 2 a 5 mcg/kg/dia, por
administração intravenosa ou subcutânea, uma vez ao dia O uso de
Myograf® (filgrastim) deve ser descontinuado quando a contagem de
neutrófilos retornar a 5,0 x 109/L – Neutropenia causada por anemia
aplásica: a dose recomendada de Myograf® (filgrastim) para
pacientes adultos com contagem de neutrófilos inferior a 1,0 x
109/L é de 2 a 5 mcg/kg/dia, por administração intravenosa ou
subcutânea, uma vez ao dia Descontinuar ou diminuir a dose conforme
a contagem de neutrófilos retornar a 5,0 x 109/L – Neutropenia
periódica, neutropenia associada com doença autoimune e neutropenia
crônica: a dose recomendada de Myograf® (filgrastim) para pacientes
adultos e pediátricos com contagem de neutrófilos inferior a 1,0 x
109/L é de 1 mcg/kg/dia, por administração intravenosa ou
subcutânea, uma vez ao dia Descontinuar ou diminuir a dose conforme
a contagem de neutrófilos retornar a 5,0 x 109/L – Aumento de
neutrófilos em pacientes recebendo transplante de medula óssea: A
dose recomendada de Myograf® (filgrastim) para pacientes adultos é
de 2 a 5 mcg/kg/dia, por administração intravenosa ou subcutânea,
uma vez ao dia, do 2º ao 5º dia do transplante de medula óssea; e
para pacientes pediátricos é 2 mcg/kg/dia, por administração
intravenosa ou subcutânea, uma vez ao dia, do 2º ao 5º dia do
transplante de medula óssea O uso de Myograf® (filgrastim) deve ser
descontinuado quando a contagem de neutrófilos retornar a 5,0 x
109/L e leucócitos a 10,0 x 109/L Siga a orientação do seu médico,
respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico 7 O
QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO
Myograf® (filgrastim) deve ser administrado no mesmo horário todos
os dias Se a dose for esquecida, entre em contato com o médico ou
enfermeiro O esquecimento de doses pode comprometer a eficácia do
tratamento Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista 8

Precauções do Myograf

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO Myograf®
(filgrastim) deve ser usado sob a supervisão de um médico Myograf®
(filgrastim) deve ser administrado após 24 a 48 horas após o
término da quimioterapia Não deve ser administrado antes ou
concomitantemente com a quimioterapia O hemograma completo deve ser
realizado duas vezes por semana durante a terapia com filgrastim,
para o monitoramento da contagem de neutrófilos A segurança e
eficácia da administração crônica de filgrastim não foram
estabelecidas Em estudos clínicos de administração crônica, não
foram observadas reações alérgicas, exceto aumento no tamanho do
baço relatado em literatura estrangeira Na literatura também foram
relatadas algumas reações alérgicas, tais como exantema (erupção
cutânea), urticária (reação vascular da pele, caracterizada por
vermelhidão e formação de feridas), edema (inchaço) da face,
dispnéia (falta de ar), taquicardia (aumento da frequência dos
batimentos cardíacos) e hipotensão (pressão arterial anormalmente
baixa), ocorrendo em 30 minutos após o uso da medicação (a taxa de
ocorrência lt; 1/4000) Se essas reações ocorrerem, o uso de
filgrastim deve ser descontinuado imediatamente e terapia
apropriada iniciada A maioria desses sintomas desaparecerá logo
após o início do uso de anti-histamínicos, corticosteróides, agente
broncoespasmolítico e/ou adrenalina Uso em pacientes idosos: a
função fisiológica de pacientes idosos é comparativamente baixa
Cuidados devem ser tomados na administração, especialmente na
escolha e intervalo das doses Myograf_bula_paciente 20/05/2013 3
Uso pediátrico: cuidados devem ser tomados para o uso pediátrico de
filgrastim Não é recomendado o uso em recém-nascidos e lactentes,
visto que a segurança não foi estabelecida O filgrastim tem sido
utilizado no tratamento de pacientes pediátricos de 4 meses a 17
anos, uma vez ao dia Não foram observados efeitos de toxicidade a
longo prazo nessas crianças e seu crescimento, desenvolvimento,
características sexuais e endócrinas não foram alteradas Gravidez:
a segurança do uso de filgrastim em mulheres grávidas não foi
estabelecida Na ausência de dados clínicos na gravidez, o benefício
terapêutico deve ser avaliado em relação aos riscos potenciais para
o curso da gravidez Este medicamento não deve ser utilizado por
mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista
Lactação: não é conhecido se filgrastim é excretado no leite humano
Devido aos riscos potenciais aos lactentes, a amamentação não é
recomendada em mulheres que recebem Myograf® (filgrastim)
Interações medicamentosas: considerando a sensibilidade das células
mielóides de rápida divisão, o uso de filgrastim não é recomendado
no período de 24 horas antes e até 24 a 48 horas após à
quimioterapia citotóxica Interações medicamentosas entre filgrastim
e outros fármacos não foram completamente avaliadas Fármacos que
podem potencializar a liberação de neutrófilos, como lítio, devem
ser utilizados com cautela Informe ao seu médico ou
cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro
medicamento Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico
Pode ser perigoso para a sua saúde 5 ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO
POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO Conservar o produto sob refrigeração
(2 a 8 °C) Não congelar Proteger da luz Evitar agitação Prazo de
validade: 24 meses a partir da data de fabricação Número de lote e
datas de fabricação e validade: vide embalagem Não use medicamento
com o prazo de validade vencido Guarde-o em sua embalagem original
Myograf® (filgrastim) apresenta-se na forma de solução incolor a
levemente amarelada, límpida e livre de material particulado
visível Antes de usar, observe o aspecto do medicamento Caso ele
esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças
Myograf_bula_paciente 20/05/2013 4 6

Reações Adversas do Myograf

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR
Myograf_bula_paciente 20/05/2013 6 De acordo com o estudo
pós-comercialização realizado para o produto Myograf®

(filgrastim) foram observadas as seguintes reações adversas:
Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam
este medicamento): dor óssea, febre, fadiga e astenia (fraqueza)
Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento): anorexia, rash cutâneo (vermelhidão na
pele), náusea, vômito, febre neutrofílica, dor de cabeça, dor no
peito, dores, diarréia e dor de garganta Reações raras (ocorrem
entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento):
inflamação da membrana mucosa, dispnéia, constipação e elevação das
enzimas aspartato e alanina aminotransferase Informe ao seu médico,
cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações
indesejáveis pelo uso do medicamento Informe também à empresa
através do seu serviço de atendimento 9 O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR
UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO A
administração de filgrastim acima da dose segura pode causar
hematúria, presença de proteína na urina e aumento significativo da
atividade de fosfatase alcalina no soro sangüíneo Porém, após 5
semanas de recuperação, todos os índices voltam ao normal Quando
administrado muito acima da dose segura, pode causar diminuição do
apetite, redução do peso corpóreo, fraqueza, como também hematúria,
presença de proteína na urina e lesão aparente no fígado; esses
sintomas são eliminados ou aliviados rapidamente com a suspensão do
medicamento Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível Ligue para 0800 722 6001, se você precisar
de mais orientações

Composição do Myograf

COMPOSIÇÃO Cada frasco-ampola de Myograf® contém: filgrastim
(rHuG-CSF) 300 mcg veículo: ácido acético, acetato de sódio,
manitol, polissorbato 80 e água para injeção q s p 1 mL INFORMAÇÕES
AO PACIENTE 1

Interação Medicamentosa do Myograf

Não foram ainda estabelecidas a segurança e a eficácia de
Filgrastim (substância ativa) quando administrado no mesmo dia que
a quimioterapia citotóxica mielossupressora. Tendo em vista a
sensibilidade da rapidez da divisão das células mieloides à
quimioterapia citotóxica mielossupressora, a utilização de
Filgrastim (substância ativa) não é recomendada no período que
decorre entre as 24 horas anteriores e às 24 horas posteriores
à quimioterapia. Evidências preliminares obtidas a partir de um
grupo pequeno de pacientes tratados concomitantemente com
Filgrastim (substância ativa) e 5-fluoruracila indicam que a
gravidade da neutropenia pode ser exacerbada.

Nos estudos clínicos conduzidos não foram investigadas as
possíveis interações do Filgrastim (substância ativa) com outros
fatores de crescimento hematopoiéticos e com citocinas.

Considerando que o lítio promove a liberação de neutrófilos, é
provável que possa potencializar o efeito de Filgrastim (substância
ativa). No entanto, esta interação não foi formalmente investigada
e não existe qualquer evidência de que tal interação possa ser
prejudicial.

Ação da Substância Myograf

Resultados de eficácia

A eficácia e segurança clínica do Filgrastim (substância ativa)
foram avaliadas em três estudos clínicos fase III.

Câncer de mama

Estudo clínico fase III, multinacional, multicêntrico,
randomizado e controlado de comparação entre Filgrastim (substância
ativa) vs. comparador vs. placebo, conduzido em 348
pacientes com câncer de mama tratados com quimioterapia citotóxica.
Durante o estudo, os voluntários estavam sob tratamento
quimioterápico de no máximo 4 ciclos de docetaxel 75mg/m2 IV e
doxorrubicina 60mg/m2 IV no 1° dia.

Os resultados de eficácia basearam-se nas seguintes
determinações:

Duração de neutropenia severa (DSN): a duração de neutropenia
severa no ciclo 1 foi de 1,1 dias (faixa de 0 a 5) para pacientes
tratados com o Filgrastim (substância ativa) e o medicamento
comparador e 3,8 dias (faixa de 0 a 9) em pacientes que utilizaram
o placebo.

Os resultados foram similares no total de pacientes tratados,
confirmando a comparabilidade de Filgrastim (substância ativa) e o
medicamento comparador.

Incidência de neutropenia febril (FN): no ciclo 1, a incidência
de neutropenia febril observada ou definida em protocolo foi
consideravelmente menor nos grupos tratados com Filgrastim
(substância ativa) e com o medicamento comparador, comparado aos
grupos que receberam o placebo (12,1% vs. 12,5% vs. 36,1%). Não
houve diferenças significativas entre o Filgrastim (substância
ativa) e o medicamento comparador na incidência de neutropenia
febril no ciclo 1 ou nos demais ciclos.

Contagem absoluta de neutrófilos (ANC): no ciclo 1, grupos que
receberam Filgrastim (substância ativa) e o medicamento comparador
apresentaram um aumento significativo de ANC após o 2° dia de
tratamento, atingindo contagem máxima no 3° dia de tratamento.

Em seguida, os grupos demonstraram diminuição de ANC a 0,7 x
109/L no 7° dia e alcançaram novamente uma contagem máxima no 11°
dia. No grupo que recebeu placebo, não houve aumento inicial de
ANC, sendo observada diminuição constante a partir do 2° dia,
atingindo um nível consideravelmente baixo (0,2 x 109/L) no 11°
dia. 

No ciclo 1, o tempo médio de recuperação na contagem absoluta de
neutrófilos foi similar nos grupos de que receberam o Filgrastim
(substância ativa) e o medicamento comparador (8 dias) e
consideravelmente maior no grupo que recebeu placebo (15 dias).

Nos ciclos 2 a 4, o ANC foi similar para todos os grupos (~1,0 x
109/L) e o tempo médio de recuperação na contagem absoluta de
neutrófilos foi de 8 dias para todos os grupos.

Neste estudo clínico fase III, conduzido com pacientes de
alto-risco ou com câncer de mama avançado, Filgrastim (substância
ativa) demonstrou ser superior ao placebo, e com eficácia
comparável à do medicamento comparador na redução da duração de
neutropenia severa induzida pela quimioterapia, no aumento da
contagem absoluta de neutrófilos e na redução do tempo de
recuperação da contagem absoluta de neutrófilos. O Filgrastim
(substância ativa) e o medicamento comparador também demonstraram
eficácia equivalente na redução da incidência de neutropenia febril
quando comparados ao placebo.

Os resultados de eficácia deste estudo são sumarizados
na tabela a seguir:

*Pacientes deste grupo receberam placebo no ciclo 1 e Filgrastim
(substância ativa) nos ciclos de 2 a 4;
† Estimativa de análise de covariância (ANCOVA) e o intervalo de
confiança de 95% para a diferença entre o Filgrastim (substância
ativa) e o medicamento comparador no ciclo 1;
**Observado ou definido em protocolo;
DSN: Duração de neutropenia severa;
ANC: Contagem absoluta de neutrófilos;
trec: Tempo para recuperação da contagem absoluta de
neutrófilos;
FN: Incidência de neutropenia febril.

Câncer de pulmão

Estudo clínico fase III, multinacional, multicêntrico e
randomizado, de comparação entre Filgrastim (substância ativa) e
medicamento comparador, conduzido em 240 pacientes com câncer de
pulmão tratados com quimioterapia citotóxica. Durante o estudo, os
voluntários estavam sob tratamento quimioterápico de no máximo 6
ciclos com derivados de platina. O regime de terapia mais comum
utilizado foi cisplatina + etoposídeo ou gencitabina em 49% e 15%
dos pacientes, respectivamente. Outros regimes incluíram cisplatina
+ vinorelbina e combinações de carboplatina + vinorelbina,
etoposídeo, gencitabina ou paclitaxel.

Os resultados de eficácia basearam-se nas seguintes
determinações:

Duração de neutropenia severa (DSN): a duração de neutropenia
severa no ciclo 1 foi de 0,5 dias para pacientes tratados com o
Filgrastim (substância ativa) e 0,3 dias para os pacientes tratados
com o medicamento comparador. A estimativa de análise de
covariância (ANCOVA) entre o Filgrastim (substância ativa) e o
medicamento comparador foi de 0,157 dias. O intervalo de confiança
de 95% (-0,114 a 0,428 dias) foi incluído na faixa pré-definida de
equivalência (-1 a 1 dia), indicando que a duração de neutropenia
severa (DSN) não foi diferente para o Filgrastim (substância ativa)
e o medicamento comparador.

Contagem absoluta de neutrófilos (ANC): o perfil de contagem
absoluta de neutrófilos foi similar em todos os ciclos para o
medicamento comparador e o Filgrastim (substância ativa). Houve um
aumento inicial de ANC significativo atingindo contagem máxima no
5° dia e subsequente diminuição nos 11° e 12° dias. ANC atingiu uma
segunda contagem máxima no 14° dia e retornou próxima a contagem
basal, gradualmente, até o 21° dia. A contagem absoluta de
neutrófilos foi comparável entre os grupos que receberam o
medicamento comparador e Filgrastim (substância ativa) no ciclo 1
(2,1 vs. 2,9 x 109/L) e após migrarem do medicamento comparador
para Filgrastim (substância ativa) no ciclo 4 (2,3 vs. 3,2 x
109/L). No tempo médio de recuperação na contagem absoluta de
neutrófilos houve diferenças mínimas entre os grupos no ciclo 1
(6,3 vs. 4,5 dias) que persistiu até o ciclo 4 quando Filgrastim
(substância ativa) foi administrado em ambos os grupos (6,4 vs. 4,5
dias).

Incidência de neutropenia febril (FN):

No ciclo 1, a incidência observada ou definida em protocolo foi
de 15,0% no grupo que recebeu o Filgrastim (substância ativa) e
8,8% no grupo que recebeu o medicamento comparador.
Estatisticamente, esta diferença não é significativa (p=0,23). No
ciclo 4, após os pacientes migrarem do medicamento comparador para
Filgrastim (substância ativa), a incidência de neutropenia febril
foi de 4,3% e 3,3%, respectivamente (p=0.90). Nos outros ciclos, a
incidência de neutropenia febril foi de 33,1% e 23,8% nos pacientes
sob tratamento com o Filgrastim (substância ativa) e o medicamento
comparador, respectivamente.

Neste estudo clínico fase III, conduzido com pacientes com
câncer de pulmão sob tratamento quimioterápico citotóxico, a
profilaxia primária com Filgrastim (substância ativa) e o
medicamento comparador demonstraram eficácia e segurança
equivalentes. O perfil de contagem absoluta de neutrófilos,
incluindo a duração de neutropenia severa foi similar entre ambos
os medicamentos. Diferenças estatisticamente não significativas
entre o Filgrastim (substância ativa) e o medicamento comparador na
incidência de neutropenia febril podem ser atribuídas às diferentes
características dos pacientes.

Os resultados de eficácia deste estudo são sumarizados
na tabela a seguir:

† Estimativa de análise de covariância (ANCOVA) e o intervalo de
confiança de 95% para a diferença entre o Filgrastim (substância
ativa) e o medicamento comparador no ciclo 1;
*Pacientes deste grupo receberam o medicamento comparador no ciclo
1 e o Filgrastim (substância ativa) nos ciclos seguintes;
**Após migrar do medicamento comparador para o Filgrastim
(substância ativa);
‡ Observado ou definido em protocolo;
DSN: Duração de neutropenia severa;
ANC: Contagem absoluta de neutrófilos;
FN: Incidência de neutropenia febril.

Linfomas Não-Hodgkin

Estudo clínico fase III, multinacional, multicêntrico e
randomizado, de comparação entre Filgrastim (substância ativa) e
medicamento comparador, conduzido em pacientes com linfoma
não-Hodgkin. Durante o estudo, os pacientes estavam sob tratamento
quimioterápico, de no máximo 6 ciclos, com ciclofosfamida,
doxorrubicina, vincristina e prednisona (CHOP). Tratamento
adicional com rituximabe (anticorpo monoclonal anti-CD20) foi
utilizado a critério de médico.

Os resultados de eficácia basearam-se nas seguintes
determinações:

Duração de neutropenia severa (DSN):

A duração de neutropenia severa no ciclo 1 foi de 0,5 dias para
pacientes tratados com o Filgrastim (substância ativa) e 0,9 dias
para os pacientes tratados com o medicamento comparador. A
estimativa de análise de covariância (ANCOVA) entre o Filgrastim
(substância ativa) e o medicamento comparador foi de -0,378 dias. O
intervalo de confiança de 95% (-0,837 a 0,081 dias) foi incluído na
faixa pré-definida de equivalência (-1 a 1 dia), indicando que a
duração de neutropenia severa (DSN) foi similar para o Filgrastim
(substância ativa) e o medicamento comparador (p=0.11). A duração
de neutropenia severa (DSN) no ciclo 4, após os pacientes migrarem
do Filgrastim (substância ativa) para o medicamento comparador foi
de, respectivamente, 0,2 e 0,7 dias para o grupo que recebeu
Filgrastim (substância ativa) e o grupo que recebeu o medicamento
comparador.

Contagem absoluta de neutrófilos (ANC):

O perfil de contagem absoluta de neutrófilos foi similar em
todos os ciclos para o medicamento comparador e o Filgrastim
(substância ativa). No ciclo 1, houve um aumento inicial de ANC
significativo atingindo contagem máxima no 4° dia e subsequente
diminuição no 9° dia. O ANC atingiu uma segunda contagem máxima no
11° dia e retornou próxima a contagem basal, gradualmente, até o
21° dia. A contagem absoluta de neutrófilos foi comparável entre os
grupos que receberam o medicamento comparador e o Filgrastim
(substância ativa) no ciclo 1 (1,7 vs. 1,1 x 109/L) e após migrarem
do Filgrastim (substância ativa) para o medicamento comparador no
ciclo 4 (2,1 vs. 1,8 x 109/L). O tempo médio de recuperação na
contagem absoluta de neutrófilos nos pacientes que receberam o
Filgrastim (substância ativa) e o medicamento comparador foi
respectivamente de 6,0 e 6,7 dias no ciclo 1, e 4,9 e 6,1 dias no
ciclo 4.

Incidência de neutropenia febril (FN):

No ciclo 1, a incidência observada ou definida em protocolo foi
de 11,1% no grupo que recebeu o Filgrastim (substância ativa) e
20,7% no grupo que recebeu o medicamento comparador (p=0.12). As
taxas de incidência no ciclo 4 foram respectivamente 31,7% e 41,4%
(p=0.21).

Este estudo clínico fase III foi conduzido em pacientes com
linfoma não-Hodgkin tratados com o regime quimioterápico CHOP, com
ou sem rituximabe. Os resultados do estudo confirmaram que a
profilaxia primária com o Filgrastim (substância ativa) é tão
eficaz quanto com o medicamento comparador na redução da duração de
neutropenia severa e na incidência de neutropenia febril. O perfil
de contagem absoluta de neutrófilos foi similar entre ambos os
medicamentos no ciclo 1.

Os resultados de eficácia resumidos estão demonstrados a
seguir:​

*Pacientes deste grupo receberam o medicamento comparador no
ciclo 1 e o Filgrastim (substância ativa) nos ciclos seguintes;
† Estimativa de análise de covariância (ANCOVA) e o intervalo de
confiança de 95% para a diferença entre o Filgrastim (substância
ativa) e o medicamento comparador no ciclo 1;
**Após migrar do medicamento comparador para o Filgrastim
(substância ativa);
‡ Observado ou definido em protocolo;
DSN: Duração de neutropenia severa;
ANC: Contagem absoluta de neutrófilos;
FN: Incidência de neutropenia febril;
n.a.: Não avaliado

Característias Farmacológicas

Grupo Farmacoterapêutico:

Imunoestimuladores, Fatores Estimuladores de Colônias.

Código ATC: L03AA02.

Propriedades farmacodinâmicas

Filgrastim (substância ativa), é uma glicoproteína que regula a
produção e a liberação de neutrófilos funcionais da medula óssea. O
Filgrastim (substância ativa) provoca, em um período de 24 horas,
um aumento significativo da contagem de neutrófilos no sangue
periférico, com pequenos aumentos de monócitos. Em alguns pacientes
com neutropenia crônica grave, o Filgrastim (substância ativa) pode
também induzir um pequeno aumento do número de eosinófilos e
basófilos circulantes em relação aos valores basais; alguns destes
pacientes podem apresentar eosinofilia ou basofilia antes do
tratamento. Elevações nas contagens de neutrófilos são
dosedependentes nas doses recomendadas. Os neutrófilos produzidos
em resposta ao Filgrastim (substância ativa) apresentam função
normal ou aumentada, conforme demonstrado em testes de funções
fagocítica e quimiostática. Após o término do tratamento com
Filgrastim (substância ativa), a contagem de neutrófilos
circulantes diminui em 50% dentro de 1 a 2 dias, e para níveis
normais dentro de 1 a 7 dias.

O uso de Filgrastim (substância ativa) em pacientes submetidos à
quimioterapia citotóxica leva a reduções significativas na
incidência, gravidade e duração da neutropenia e da neutropenia
febril. O tratamento com Filgrastim (substância ativa) reduz
significativamente a duração da neutropenia febril, a utilização de
antibióticos e o tempo de hospitalização após quimioterapia de
indução para leucemia mieloide aguda ou terapia mieloablativa
seguida de transplante de medula óssea. A incidência de relatos de
febre e infecções não foi reduzida em nenhum destes quadros
clínicos. A duração da febre não diminuiu nos pacientes que
receberam terapia mieloablativa seguida de transplante de medula
óssea.

A utilização de Filgrastim (substância ativa), isoladamente ou
após quimioterapia, mobiliza as células progenitoras
hematopoiéticas para o sangue periférico. Estas células
progenitoras do sangue periférico (CPSP) autólogas podem ser
coletadas e infundidas após terapia citotóxica de dose elevada, em
substituição ou em adição ao transplante de medula óssea. A infusão
de CPSP acelera a recuperação hematopoiética, reduzindo a duração
do risco de complicações hemorrágicas e a necessidade de
transfusões de plaquetas.

Os receptores de CPSP alogênicas mobilizadas com Filgrastim
(substância ativa) tiveram uma recuperação hematológica
significativamente mais rápida, levando a uma diminuição
significativa do tempo de recuperação de plaquetas quando comparado
com o transplante alogênico de medula óssea.

Um estudo Europeu retrospectivo que avaliou o uso de fator
estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) após transplante
alogênico de medula óssea em pacientes com leucemia aguda sugeriu
risco aumentado de doença do enxerto contra hospedeiro
(graft-versus-host disease – GVHD), mortalidade
relacionada ao tratamento (TRM) e mortalidade quando o G-CSF foi
administrado. Outro estudo retrospectivo internacional, conduzido
em pacientes com leucemias mieloides aguda e crônica, não foi
observado risco de GVHD, TRM e mortalidade. Uma metanálise de
estudos de transplantes alogênicos, incluindo resultados de nove
estudos randomizados prospectivos, 8 estudos retrospectivos e 1
estudo de caso-controle, não detectou efeito sobre o risco de GVHD
aguda, GVHD crônica ou mortalidade relacionada ao tratamento.

GVHD: doença do enxerto contra hospedeiro (graft-versus-host
disease);
TRM: mortalidade relacionada ao tratamento;
G-CSF: fator estimulador de colônias de granulócitos;
¹ A análise incluiu estudos envolvendo transplante de medula óssea
durante este período; alguns estudos utilizaram GM-CSF (fator
estimulador de colônias de macrófagos e granulócitos);
² A análise incluiu pacientes recebendo transplante de medula óssea
durante este período.

Previamente ao transplante de CPSP alogênicas, a utilização de
Filgrastim (substância ativa) para a mobilização de CPSP em
doadores saudáveis permite um cultivo de 4 x 106 células CD34+ /kg
de peso corporal do receptor na maioria dos doadores, após duas
leucaféreses. Para estes doadores saudáveis é dada uma dose de 10
mcg/kg/dia, administrada por via subcutânea durante 4 a 5 dias
consecutivos.

O uso de Filgrastim (substância ativa) em pacientes com
neutropenia crônica grave (neutropenia congênita grave, neutropenia
cíclica e neutropenia idiopática), induz um aumento sustentado das
contagens absolutas de neutrófilos no sangue periférico e uma
redução das infecções e eventos relacionados.

O Filgrastim (substância ativa), assim como com outros fatores
de crescimento hematopoiéticos, demonstrou in vitro
propriedades estimuladoras sobre as células endoteliais
humanas.

Propriedades Farmacocinéticas

A depuração de Filgrastim (substância ativa), tanto após
administração subcutânea como intravenosa, demonstrou seguir uma
farmacocinética de primeira ordem. A meia-vida de eliminação sérica
do Filgrastim (substância ativa) é de aproximadamente 3,5 horas,
com uma taxa de depuração de aproximadamente 0,6mL/min/kg. A
infusão contínua com Filgrastim (substância ativa) durante um
período de até 28 dias, em pacientes em recuperação de transplante
autólogo de medula óssea, não apresentou evidência de acumulação do
fármaco e de meias-vidas comparáveis. Há uma correlação linear
positiva entre a dose e a concentração sérica de Filgrastim
(substância ativa), se administrado por via intravenosa ou por via
subcutânea. Após administração subcutânea das doses recomendadas,
as concentrações séricas mantiveramse acima dos 10 ng/mL, durante 8
a 16 horas. O volume de distribuição no sangue é aproximadamente de
150mL/kg.

Em pacientes com câncer, o perfil farmacocinético do Filgrastim
(substância ativa) e do medicamento comparador foi comparável após
administração única e após administrações múltiplas por via
subcutânea.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Os dados pré-clínicos não revelaram risco especial para humanos
com base em estudos convencionais de segurança farmacológica,
genotoxicidade e tolerância local.

Os dados pré-clínicos de estudos convencionais de toxicidade de
doses múltiplas demonstraram os efeitos farmacológicos esperados,
incluindo aumento da contagem leucocitária, hiperplasia mieloide da
medula óssea, hematopoiese extramedular e dilatação esplênica.

Não foram observados efeitos sobre a fertilidade de ratos do
sexo masculino e feminino, assim como sobre a gestação em ratos.
Não existe evidência a partir dos estudos conduzidos em ratos e
coelhos de que o Filgrastim (substância ativa) seja teratogênico.
Foi observada incidência aumentada de perda embrionária em coelhos,
porém não foi observada má formação.

Dizeres Legais do Myograf

DIZERES LEGAIS VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA USO RESTRITO A
HOSPITAIS MS 1 0646 0170 Farm Resp : Francisco Antonio Pinheiro
Vilar – CRF-SP Nº 8 299 Fabricado por: Xiamen Amoytop Biotech Co ,
Ltd Wengjiao Road, 330 Haicang, Xinyang Industrial Zone Xiamen,
Fujian, China Myograf_bula_paciente 20/05/2013 7 Importado e
Embalado por: Laboratório Químico Farmacêutico Bergamo Ltda Rua
Rafael de Marco, 43 – Pq Industrial – Jd das Oliveiras Taboão da
Serra – SP CNPJ: 61 282 661/0001-41 Indústria Brasileira Esta bula
foi aprovada pela Anvisa em 26/06/2013 SAC Bergamo 0800-113653 www
laboratoriobergamo com br

Myograf, Bula extraída manualmente da Anvisa.

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