Myleran

Como o Myleran funciona?

Myleran contém a substância ativa bussulfano e é usado para
o tratamento de certos distúrbios do sangue.

Myleran pertence à classe de medicamentos chamados
citotóxicos, utilizados como parte do tratamento conhecido como
quimioterapia, para controlar e ajudar a normalizar a multiplicação
das células sanguíneas.

Contraindicação do Myleran

O uso de Myleran é contraindicado para pacientes com
hipersensibilidade (alergia) conhecida ao bussulfano ou a qualquer
componente da fórmula.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Como usar o Myleran

Uso oral.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários,
as doses e a duração do tratamento. Os comprimidos de Myleran devem
ser ingeridos inteiros, com um pouco de água.

Myleran é um agente citotóxico ativo para uso somente sob
supervisão de médicos experientes na administração destes
agentes.

Posologia do Myleran

A dosagem de Myleran é muito variável e pode ser alterada a
qualquer momento pelo seu médico. Se você se sentir inseguro ou
ocorrer uma modificação da dosagem inicialmente prescrita sem razão
aparente, converse com seu médico.

Seu médico pedirá que você faça exames de sangue frequentemente.
Isso é necessário para que ele avalie a necessidade de alteração da
dose que você está tomando, de acordo com a contagem das células
sanguíneas.

Leucemia granulocítica crônica

Indução em adultos

Normalmente, o tratamento é iniciado assim que a doença é
diagnosticada. A dose diária é de 0,06mg/kg, com dose diária
inicial máxima de 4mg (dois comprimidos de 2mg), que pode ser
administrada em dose única, ou seja, uma vez ao dia.

Após três semanas, seu médico poderá recomendar aumento da dose,
se você não responder adequadamente ao tratamento.

Manutenção em adultos

O controle da leucemia pode ser obtido, por longos períodos, sem
tratamento adicional com Myleran. Novos ciclos de tratamento são
usualmente recomendados quando há recorrência (reaparecimento) dos
sintomas ou a critério de seu médico.

Alguns médicos preferem administrar terapia contínua de
manutenção. O tratamento contínuo pode ser mais prático nos casos
em que a duração de uma remissão é curta.

Nota:

seu médico poderá recomendar doses mais baixas de Myleran se
houver administração conjunta de outros medicamentos da mesma
classe (agentes citotóxicos).

Crianças

Leucemia granulocítica crônica é rara em crianças.

Idosos

Não há recomendações específicas de dosagem para pacientes
idosos.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

Este medicamento não deve ser partido ou
mastigado.

O que defvo fazer quando eu me esquecer de usar o
Myleran?

Caso você se esqueça de tomar uma dose, fale com seu médico. Não
duplique sua próxima dose para compensar uma dose esquecida. Não
interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

Precauções do Myleran

Se você responder sim a qualquer uma das perguntas
abaixo, consulte seu médico antes de fazer uso de
Myleran:

• Você é alérgico a Myleran, ao bussulfano ou a qualquer outro
  componente da fórmula?
• Você pretende ter filhos? Myleran pode causar danos às células
  reprodutoras (espermatozoides, nos homens, e óvulos, nas mulheres).
  Portanto, se você ou seu parceiro (a) estiverem usando Myleran, é
  necessário evitar a gravidez. Se for esse o seu caso, verifique com
  seu médico qual o método de prevenção da gravidez mais adequado
  para você ou sua parceira.
• Você está amamentando?
• Você foi vacinado recentemente com vacina contendo
  micro-organismos vivos ou pretende tomar uma vacina deste tipo?
  Caso você não saiba qual tipo de vacina tomou ou planeja tomar,
  converse com seu médico.
• Você está em tratamento ou foi tratado recentemente com
  radioterapia?
• Você sofre de alguma doença no fígado e/ou nos rins?
• Você está tomando ou vai iniciar tratamento com fenitoína,
  itraconazol, metronidazol ou outra substância citotóxica?
• Você vai se submeter à cirurgia?

Se você se encaixar em alguma dessas situações, converse com seu
médico antes de tomar Myleran.

Medicamentos imunossupressores, tais como Myleran, podem
ativar focos primários de tuberculose. Seu médico deve estar atento
quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando todos
os cuidados para o diagnóstico precoce e o tratamento.

Reações Adversas do Myleran

Não existem dados clínicos recentes que possam ser usados para
determinar a frequência das reações adversas. A incidência de
reações adversas pode variar de acordo com a dose administrada e
com o uso concomitante de outros agentes terapêuticos.

Reações muito comuns (ocorrem em 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

• Depressão (redução do funcionamento) da medula óssea dependente
  de dose, manifestada como leucopenia (diminuição do número de
  glóbulos brancos do sangue) e, particularmente, trombocitopenia
  (diminuição do número de plaquetas, célula do sangue responsável
  pela coagulação);
• Infecções nos pulmões;
• Hiperbilirrubinemia (aumento de um pigmento fabricado no fígado
  chamado bilirrubina);
• Anemia (diminuição no número de glóbulos vermelhos no
  sangue);
• Doenças no fígado, em altas doses de Myleran;
• Icterícia (amarelamento da pele e/ou da parte branca dos
  olhos);
• Supressão (interrupção do funcionamento normal) dos ovários e
  falta de menstruação, com sintomas de menopausa em pacientes
  pré-menopausa com altas doses;
• Falência grave e persistente dos ovários, incluindo
  incapacidade de alcançar a puberdade (maturação sexual que marca a
  entrada na adolescência), após administração de altas doses de
  Myleran em meninas e pré-adolescentes;
• Esterilidade (incapacidade de gerar filhos), diminuição do
  número de espermatozoides (células sexuais masculinas) e atrofia
  (insuficiência) dos testículos em pacientes homens.

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

• Leucemia aguda secundária (leucemia de evolução rápida com
  causa conhecida. Surge após o tratamento da doença inicial, após o
  tratamento de doença de Hodgkin ou após quimioterapia);
• Tamponamento cardíaco (compressão do coração devido ao acúmulo
  de sangue ou líquidos na membrana que recobre o órgão) em pacientes
  com talassemia (tipo específico de anemia) recebendo altas doses de
  Myleran;
• Queda de cabelo, em altas doses de Myleran;
• Manchas na pele, particularmente em pacientes com tom de pele
  mais escuro. Essa reação é mais comum no pescoço, parte superior do
  tronco, mamilos, abdômen e rugas palmares (das palmas das
  mãos);
• Hemorragia ou sinais de sangue na urina, em altas doses de
  Myleran combinadas à ciclofosfamida.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Supressão dos ovários e falta de menstruação com sintomas de
menopausa em pacientes pré-menopausa, com doses convencionais.

Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

• Anemia aplástica (ou parada do funcionamento da medula ossea e,
  incapacidade da medula óssea de produzir as células sanguíneas),
  algumas vezes irreversível, geralmente após doses convencionais
  durante longos períodos e também com altas doses de Myleran;
• Convulsões, em altas doses do produto;
• Alterações oculares e catarata (doença que causa perda de
  transparência da lente do olho, chamada cristalino);
• Efeitos gastrintestinais, como enjoo e vômito, diarreia e
  aftas, com doses convencionais;
• Alterações na função dos rins e icterícia (amarelamento da
  parte branca dos olhos ou da pele);
• Queda de cabelo, em doses convencionais;
• Reações na pele, incluindo urticária, manchas avermelhadas,
  manchas avermelhadas com nódulos;
• Porfiria cutânea tardia (doença que causa a formação de bolhas
  na pele exposta à luz solar);
• Rash (erupções na pele);
• Ressecamento e fragilidade excessiva da pele;
• Aumento das mamas em homens;
• Displasia epitelial generalizada (crescimento anormal do tecido
  da pele e mucosas). Muitas alterações histológicas (dos tecidos) e
  citológicas (das células) foram observadas em pacientes tratados
  com Myleran, incluindo displasia generalizada cervical uterina
  (crescimento do tecido epitelial do colo do útero), brônquica (dos
  brônquios) e de outros epitélios. Muitos relatos estão relacionados
  ao tratamento de longo prazo. Porém, anormalidades epiteliais
  transitórias foram observadas após tratamento de curta duração com
  altas doses.

Reações muito raras (ocorrem em menos de 0,01% dos
pacientes que utilizam este medicamento)

• Fraqueza muscular, muito cansaço, perda de apetite, perda de
  peso;
• Enjoo, vômito e manchas na pele, assemelhando-se à
  insuficiência adrenal (doença de Addison).

Informe seu médico ou farmacêutico o aparecimento de
reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Myleran

Efeito na capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Não existem estudos sobre o efeito deste medicamento na
capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Gravidez e lactação

Quando um dos parceiros estiver em tratamento com Myleran,
deve-se evitar a gravidez. Sempre que possível, deve-se evitar o
uso de Myleran na gravidez. Informe seu médico a ocorrência de
gravidez durante o tratamento ou logo após seu término.
Recomenda-se que as pacientes em tratamento com este medicamento
não amamentem seus bebês.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Composição do Myleran

Apresentação

Myleran é apresentado em frascos com 25 comprimidos
revestidos contendo 2 mg de bussulfano.

Uso oral.

Uso adulto.

Composição

Cada comprimido contém

*Lactose, amido, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de
titânio e triacetina.

Superdosagem do Myleran

Em humanos, a toxicidade aguda (devido ao uso excessivo em uma
única tomada) dose-limitante de Myleran é a mielossupressão
(interrupção do funcionamento da medula óssea).

Os principais efeitos de superdosagem crônica (devido ao uso em
longo prazo) são a depressão (redução do funcionamento) da medula
óssea e a pancitopenia (diminuição dos elementos celulares do
sangue).

Não há antídoto conhecido. O médico poderá considerar fazer
hemodiálise no tratamento da superdosagem com bussulfano e fazer o
suporte apropriado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais
orientações.

Interação Medicamentosa do Myleran

A imunização com vacinas contendo micro-organismos vivos não é
recomendada em pessoas com o sistema imune (de defesa)
comprometido.

O fluconazol não teve efeito sobre a atividade do
bussulfano.

Converse com seu médico caso esteja usando qualquer um
dos seguintes medicamentos antes de tomar Myleran:

• Outros agentes citotóxicos;
• Fenitoína (agente anticonvulsivante, usado para controlar
  certos tipos de convulsões, no tratamento da epilepsia);
• Itraconazol (utilizado no tratamento de infecções causadas por
  fungos);
• Metronidazol (utilizado no tratamento de infecções causadas por
  alguns tipos de protozoários);
• Ciclofosfamida (utilizado no tratamento de alguns tipos de
  câncer).

Informe seu médico ou cirugião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Myleran

Resultados de eficácia

Todos os resultados dos ensaios clínicos de Bussulfano
(substância ativa) realizados em adultos e crianças demonstram a
segurança e eficácia do medicamento.

Os parâmetros farmacológicos dos estudos OMC-BUS-3, OMCBUS- 4 e
F60002 IN 101 G0 encontram-se descritos a seguir.

No estudo OMC-BUS-3 foram utilizados 42 pacientes com a faixa
etária entre 18 a 60 anos de idade e no estudo OMC-BUS-4 foram
utilizados 62 pacientes com a faixa etária entre 20 a 63 anos de
idade.

No estudo F60002 IN 101 G0 foram utilizados 55 pacientes com a
faixa etária entre 7 a 15 anos de idade (autólogo) e entre 3 a 17
anos de idade (alogênico).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico:

Sulfonatos de alquilo, codigo.

ATC:

L01AB01.

Bussulfano (substância ativa) é um agente citotóxico potente e
um agente alquilante bifuncional. Em meio aquoso, a liberação dos
grupos metanosulfonatos produzem íons de carbono que podem alquilar
o DNA, o que é um importante mecanismo biológico para o seu efeito
citotóxico.

Ensaios clínicos em adultos:

A documentação sobre a segurança e a eficácia do Bussulfano
(substância ativa) em combinação com a ciclofosfamida no regime
BuCy2, antes do TCPH convencional alogênico e/ou autólogo, deriva
de dois ensaios clínicos (OMC-BUS-4 e OMC-BUS-3).

Foram realizados dois estudos prospectivos de fase II não
controlados, em doentes com doenças do sistema hematológico, a
maioria dos quais, em estado avançado.

As doenças incluídas foram a leucemia aguda após a primeira
remissão, no primeiro relapso ou relapsos subsequentes, na primeira
remissão (alto risco), ou insucessos de indução; leucemia mielóide
crônica em fase crônica ou avançada; doença de Hodgkin refratária
primária ou recidiva resistente ou linfoma não-Hodgkin, e doença
mielodisplástica.

Os doentes receberam doses de 0,8 mg/kg de Bussulfano
(substância ativa), de 6 em 6 horas, por perfusão, num total de 16
doses, seguidas de 60 mg/kg de ciclofosfamida, uma vez por dia,
durante dois dias.

Nestes estudos, os parâmetros de eficácia primária foram a
mieloablação, o enxerto, a recidiva e a sobrevivência.

Em ambos os estudos, todos os doentes foram tratados com um
regime de dose de Bussulfano (substância ativa) de 16/16. Não houve
doentes em que o tratamento foi descontinuado devido a reações
adversas relacionadas com o Bussulfano (substância ativa) .Todos os
doentes apresentaram uma profunda mielosupressão.

O tempo para a contagem de neutrófilos absoluta (CNA) superior a
0,5x 106/L foi de 21 dias foi de 13 dias (variação 9-29 dias) nos
doentes alogênicos (OMC-BUS 4), e 10 dias (variação 8-19 dias) nos
doentes autólogos (OMC-BUS 3). Todos os doentes avaliados foram
transplantados. Não houve rejeição primária, nem secundária ao
transplante. A mortalidade geral e mortalidade não-recidiva ao dia
+ 100 pós-transplante foi de 13% (8/61) e de 10% (6/61) nos doentes
alotransplantados, respectivamente. Durante o mesmo período não se
registraram mortes nos receptores autólogos.

Ensaios clínicos em doentes pediátricos:

A documentação sobre a segurança e a eficácia do Bussulfano
(substância ativa) em combinação com a ciclofosfamida no regime
BuCy4 ou com melfalano no regime BuMel, antes do TCPH convencional
alogênico e/ou autólogo, deriva do ensaio clínico F60002 IN 101
G0.

Os doentes receberam a dosagem mencionada na seção Posologia e
modo de administração.

Todos os doentes apresentaram uma profunda mielosupressão.O
tempo para a contagem de neutrófilos absoluta (CNA) superior a 0,5x
106/L foi de 21 dias (variação 12-47 dias) nos doentes alogênicos,
e 11 dias (variação 10-15 dias) nos doentes autólogos.

Todas as crianças avaliadas foram transplantadas. Não houve
rejeição primária e nem secundária ao transplante; 93% dos doentes
alogênicos mostraram quimerismo completo. Não ocorreu morte
relacionada com o regime durante os primeiros 100 dias após o
transplante, nem até um ano após o transplante.

Propriedades farmacocinéticas

Foi estudada a farmacocinética do Bussulfano (substância ativa)
. A informação apresentada sobre o metabolismo e a eliminação
baseiam-se no bussulfano oral.

Farmacocinética em adultos

Absorção

A farmacocinética do Bussulfano (substância ativa) concentrado
para solução para perfusão foi estudada em 124 doentes avaliáveis,
após perfusão intravenosa de 2 horas, num total de 16 doses,
durante quatro dias.

Obtém-se uma disponibilidade completa e imediata da dose, após a
perfusão intravenosa de bussulfano. Observou-se uma exposição do
sangue similar ao comparar as concentrações plasmáticas em
doentes
que receberam bussulfano oral e intravenoso, nas doses de 1 mg/kg e
0,8 mg/kg, respectivamente. Através de uma análise farmacocinética
de população realizada em 102 doentes, demonstrou-se existir
uma baixa variabilidade inter (CV=21%) e intra (CV=12%)
doentes relativamente à exposição ao bussulfano.

Distribuição

O volume terminal de distribuição Vz variou entre 0,62 e 0,85
L/kg-1.

As concentrações de bussulfano no líquido cerebroespinhal são
comparáveis às do plasma, embora estas concentrações de bussulfano
sejam provavelmente insuficientes para a atividade
antineoplásica.

A ligação reversível às proteínas plasmáticas foi cerca de 7%,
ao passo que a ligação irreversível, principalmente à albumina, foi
cerca de 32%.

Metabolismo

O bussulfano é metabolizado principalmente por conjugação com a
glutationa (espontânea e mediada pela
glutationa-S-transferase).

O conjugado de glutationa é então metabolizado no fígado, por
oxidação. Não há comprovação de que algum dos metabólitos contribua
significativamente para a eficácia ou para a sua toxicidade.

Eliminação

A depuração total no plasma variou entre 2,25 – 2,74
mL/min/kg.

A meia-vida variou de 2,8 a 3,9 horas. Aproximadamente 30% da
dose administrada é excretada na urina, durante 48 horas, com 1% de
fármaco sob a forma inalterada. A ligação irreversível às proteínas
plasmáticas pode explicar a sua incompleta recuperação. Não está
excluída a contribuição de metabólitos de longa duração. A
eliminação fecal é insignificante.

Linearidade farmacocinética

Demonstrou-se um aumento proporcional da dose de exposição ao
bussulfano após a administração intravenosa de bussulfano até 1
mg/kg.

Relações farmacodinâmicas /
farmacocinéticas

A literatura sobre bussulfano, sugere uma janela terapêutica
entre 900 e 1500 μMol.minuto para a AUC (área sob a curva). Durante
os ensaios clínicos com o Bussulfano (substância ativa) concentrado
para solução para perfusão, 90% das AUCs dos doentes permaneceram
inferiores ao limite superior de AUC (1500 μMol.minuto) e pelo
menos 80% ficaram dentro da janela terapêutica alvo (900-1500
μMol.minuto).

Populações especiais

Não foram avaliados os efeitos da disfunção renal sobre a
disponibilidade do bussulfano concentrado para solução para
perfusão.

Não foram avaliados os efeitos da disfunção hepática sobre a
disponibilidade do bussulfano concentrado para solução para
perfusão.

Contudo, o risco de toxicidade hepática poderá estar aumentado
nesta população. Nos dados disponíveis sobre a administração de
Bussulfano (substância ativa) em doentes com mais de 60 anos, não
se evidenciou nenhum efeito da idade na depuração do
bussulfano.

Farmacocinética em doentes pediátricos

Foi estabelecida uma variação contínua da depuração oscilando de
2,49 a 3,92 mL/minuto/kg em crianças de lt; 6 meses até aos 17 anos
de idade. A meia-vida oscilou entre 2,26 e 2,52 horas. A
dosagem
posológica recomendada permite alcançar uma AUC semelhante, seja
qual for a idade da criança, sendo o intervalo alvo de AUCs o
utilizado nos adultos. A variabilidade inter e intra-doentes, à
exposição
plasmática foi menor que 20% e menor que 10%, respectivamente.

A análise farmacocinética na população pediátrica foi realizada
com 205 crianças, distribuídas conforme o peso corporal (3,5 a
62,5Kg), características biológicas e doenças (malignas e
não-malignas), portanto representativa da grande heterogeneidade
das crianças submetidas a TCPH. Mais do que a área de superfície
corporal ou a idade, este estudo demonstrou que o peso corporal foi
a covariável predominante para explicar a variabilidade
farmacocinética do bussulfano em crianças.

A posologia recomendada para crianças, permitiu que mais de 70%
até 90% das crianças ≥ 9 kg atingissem a janela terapêutica
(900-1500 μmol/L.minuto). No entanto, foi observada maior
variabilidade em crianças com menos de 9 kg levando a que 60% das
crianças atingissem a janela terapêutica (900-1500
μmol/L.minuto).

Para os 40% de crianças lt; 9 kg, fora da janela terapêutica, a
AUC foi distribuída uniformemente tanto abaixo como acima dos
limites da janela; ou seja, 20% cada lt; 900 e gt; 1500
μmol/L.min após 1 mg/kg. Devido a isto, para crianças lt; 9 kg a
monitorização terapêutica para acompanhamento das concentrações
plasmáticas do bussulfano com ajuste de dose quando necessário,
pode melhorar a eficácia e segurança, especialmente em crianças
muito pequenas e recém-nascidos.

Relações farmacodinâmicas /
farmacocinéticas

O sucesso do enxerto, alcançado em todos os doentes durante os
ensaios de fase II, sugere a adequabilidade das AUCs alvo.

A ocorrência de DHVO (doença hepática veno-oclusiva) não foi
relacionada com a superexposição. A relação farmacodinâmica /
farmacocinética foi observada entre estomatites e AUCs de doentes
autólogos e entre o aumento de bilirrubina e AUCs em análises
combinadas de doentes autólogos e alogênicos.

Cuidados de Armazenamento do Myleran

Mantenha o medicamento na embalagem original e em temperatura
abaixo de 25^ºC.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Os comprimidos revestidos de Myleran são brancos, com a
letra M gravada em um lado e a expressão GX EF3 do outro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
você ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança
no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Myleran

Reg. MS: 1.0107.0187

Farm. Resp.:

Edinilson da Silva Oliveira
CRF-RJ Nº 18875

Fabricado por:

Excella GmbH
Nürnberger Strasse 12. 90537
Feucht, Alemanha

Importado, embalado e registrado por:

GlaxoSmithKline Brasil Ltda.
Estrada dos Bandeirantes, 8.464
Rio de Janeiro – RJ
CNPJ: 33.247.743/0001-10

Venda sob prescrição médica.

Myleran, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.