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Mesilato De Imatinibe EMS

  • Pacientes pediátricos com Leucemia Mieloide Crônica (LMC)
    cromossomo Philadelphia positivo (Ph+)
    recém-diagnosticada e sem tratamento anterior;
  • Pacientes adultos com Leucemia Mieloide Crônica (LMC)
    cromossomo Philadelphia positivo, recentemente diagnosticada, bem
    como para o tratamento de pacientes com LMC cromossomo Philadelphia
    positivo em crise blástica, fase acelerada, ou fase crônica após
    falha ou intolerância à terapia com alfainterferona;
  • Tratamento de pacientes adultos com Leucemia Linfoblástica
    Aguda (LLA Ph+) cromossomo Philadelphia positivo,
    recentemente diagnosticada, integrados com quimioterapia;
  • Tratamento de pacientes adultos com tumores estromais
    gastrintestinais (GIST), não ressecáveis e/ou metastáticos;
  • Tratamento adjuvante de pacientes adultos após ressecção de
    GIST primário.

Contraindicação do Mesilato De Imatinibe –
EMS

O uso em pacientes com hipersensibilidade à substância ativa ou
a qualquer um dos excipientes é contraindicado.

Categoria D de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Como usar o Mesilato De Imatinibe – EMS

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

A terapêutica deve ser iniciada por um médico experiente no
tratamento de pacientes com doenças hematológicas e sarcomas,
conforme apropriado.

A dose prescrita deve ser administrada oralmente, durante uma
refeição e um copo grande de água para minimizar os riscos de
distúrbios gastrointestinais. Doses de 400 mg ou 600 mg devem ser
administradas uma vez ao dia, enquanto que a dose diária de 800 mg
deve ser administrada em 400 mg duas vezes ao dia, de manhã e à
noite. O limite máximo diário de administração do medicamento não
deve exceder a dose diária recomendada de acordo com indicações
específicas. Por exemplo, se houver administração concomitante de
medicamentos indutores da enzima CYP3A4, um aumento da dose de
Mesilato de Imatinibe (substância ativa) de pelo menos 50% é
permitido.

Para pacientes que não conseguem deglutir os comprimidos
revestidos, pode dissolvê-los em um copo de água ou suco de maçã. O
número de comprimidos necessários deverá ser colocado num volume
apropriado de bebida (aproximadamente 50 mL para um comprimido de
100 mg, e 200 mL para um comprimido de 400 mg) e misturado com uma
colher. A suspensão deve ser administrada imediatamente após a
dissolução completa do(s) comprimido(s). O tratamento deve
prosseguir desde que o paciente continue a ser beneficiado.

O monitoramento da resposta ao tratamento com Mesilato de
Imatinibe (substância ativa) em pacientes com LMC Ph+
deve ser rotineiramente realizado e quando o tratamento for
modificado, para identificar resposta subótima, perda de resposta
ao tratamento, baixa adesão do paciente, ou possível interação
medicamentosa. Os resultados do monitoramento devem orientar a
conduta adequada do paciente com LMC.

Posologia para LMC

A dosagem recomendada de Mesilato de Imatinibe (substância
ativa) é 400 mg/dia para pacientes adultos com LMC em fase crônica
e 600 mg/dia para pacientes em fase acelerada ou em crise blástica
(independente de ser primeira ou segunda linha de tratamento).

Um aumento na dose, de 400 mg para 600 mg ou 800 mg em pacientes
com a doença em fase crônica, ou de 600 mg para um máximo de 800 mg
ao dia em pacientes em fase acelerada ou em crise blástica, pode
ser considerado na ausência de reações adversas graves ao
medicamento e de trombocitopenia ou neutropenia grave não
relacionadas à leucemia, nas seguintes circunstâncias: progressão
da doença (a qualquer tempo); falha em atingir resposta
hematológica satisfatória após pelo menos 3 meses de tratamento;
falha em atingir resposta citogenética após 12 meses de tratamento;
ou perda da resposta hematológica e/ou citogenética previamente
atingidas.

Posologia para LLA Ph+

A dose recomendada de Mesilato de Imatinibe (substância ativa) é
600 mg/dia para pacientes adultos com LLA Ph+.

Posologia para GIST

A dose recomendada de Mesilato de Imatinibe (substância ativa) é
400 mg/dia para pacientes adultos com GIST não-operável e/ou
metastático.

Um aumento na dose administrada ao paciente, de 400 mg para 600
mg ou 800 mg, pode ser considerado na ausência de reações adversas
ao medicamento, se as avaliações tiverem demonstrado uma resposta
insuficiente à terapia.

A dose recomendada de Mesilato de Imatinibe (substância ativa) é
de 400 mg/dia para o tratamento adjuvante de pacientes adultos após
ressecção de GIST. A duração mínima recomendada do tratamento é de
36 meses. A duração ótima de tratamento no esquema de adjuvância
com Mesilato de Imatinibe (substância ativa) não é conhecida.

Ajustes de dose em decorrência de reações adversas ao
medicamento

Reações adversas ao medicamento não
hematológicas

Caso se desenvolva uma reação adversa ao medicamento não
hematológica grave com a utilização de Mesilato de Imatinibe
(substância ativa), o tratamento deve ser interrompido até o evento
ser resolvido. Depois disso, o tratamento pode ser reiniciado
conforme apropriado, dependendo da gravidade inicial da reação.

Caso ocorra aumento dos níveis de bilirrubina gt; 3 x o limite
superior da normalidade (LSN) ou dos níveis de transaminases
hepáticas gt; 5 x LSN, o tratamento com Mesilato de Imatinibe
(substância ativa) deve ser descontinuado até que os níveis de
bilirrubina retornem a valores lt; 1,5 x LSN e os níveis de
transaminases a valores lt; 2,5 x LSN. O tratamento com Mesilato de
Imatinibe (substância ativa) poderá então continuar numa dose
diária menor. Em adultos, a dose deve ser reduzida de 400 mg para
300 mg ou a dose de 600 mg para 400 mg ou a dose de 800 mg para 600
mg e, em crianças, de 340 para 260mg/m2 por dia.

Reações adversas ao medicamento
hematológicas

A redução da dose ou a interrupção do tratamento para
neutropenia e trombocitopenia graves são recomendadas tal como
indicado na tabela abaixo.

Ajustes da dose em decorrência de neutropenia e
trombocitopenia:

LMC em fase crônica e
GIST (dose inicial 400 mg)
CAN lt; 1,0 x
109/L e/ou plaquetas lt; 50 x
109/L
1. Suspender o Mesilato
de Imatinibe (substância ativa) até CAN ≥ 1,5 x 109/L e
as plaquetas ≥ 75 x109/L.
2. Reiniciar o tratamento com Mesilato de Imatinibe (substância
ativa) na dose anterior (de antes da reação adversa grave ao
medicamento).
3. Se houver recorrência de CAN lt; 1,0 x 109/L e/ou
plaquetas lt; 50 x 109/L, repetir a etapa 1 e
reiniciar
LMC pediátrico em fase
crônica (dose de
340 mg/m2)
CAN lt; 1,0 x
109/L e/ou plaquetas
1. Suspender Mesilato de
Imatinibe (substância ativa) até CAN ≥ 1,5 x 109/L e as
plaquetas ≥ 75 x109/L.
2. Reiniciar o tratamento com Mesilato de Imatinibe (substância
ativa) na dose anterior (de antes da reação adversa grave ao
medicamento).
3. Se houver recorrência de CAN lt; 1,0 x 109/L e/ou
plaquetas lt; 50 x 109/L, repetir
LMC em fase acelerada e
em crise blástica
(dose inicial 600 mgc)
aCAN lt; 0,5
x
109/L e/ou plaquetas lt; 10 x
109/L
1. Verificar se a
citopenia está relacionada à leucemia (por aspirado ou por biópsia
de medula óssea).
2. Se a citopenia não estiver relacionada à leucemia, reduzir a
dose de Mesilato de Imatinibe (substância ativa) para 400
mgb.
3. Se a citopenia persistir por 2 semanas, reduzir para 300
mgd.
4. Se a citopenia persistir por 4 semanas e ainda assim não
estiver relacionada à leucemia, suspender Mesilato de Imatinibe
(substância ativa) até CAN ≥ 1 x 109/L e plaquetas ≥ 20
x

CAN = contagem absoluta de neutrófilos.
aOcorrendo após pelo menos 1 mês de tratamento.
bOu 260 mg/m2em crianças.
cOu 340 mg/m2em crianças.
dou 200 mg/m2em crianças.

Populações especiais

Uso pediátrico

Não há experiência com o uso de Mesilato de Imatinibe
(substância ativa) em crianças menores de 2 anos com LMC. Há pouca
ou nenhuma experiência com o uso de Mesilato de Imatinibe
(substância ativa) em crianças em outras indicações.

A dose em crianças deve ser baseada na área da superfície
corporal (mg/m2). A dose de 340 mg/m2
diariamente é recomendada para crianças com LMC em fase crônica e
avançada (não exceder a dose total de 600 mg por dia). O tratamento
pode ser dado em dose única diária ou, alternativamente, a dose
diária pode ser dividida em duas administrações – uma pela manhã e
outra à noite.

Insuficiência hepática

Imatinibe é metabolizado principalmente por via hepática.
Pacientes com disfunção hepática leve, moderada ou grave devem
receber a dose mínima recomendada de 400 mg ao dia. A dose pode ser
reduzida se houver intolerância.

Insuficiência renal

Imatinibe e seus metabólitos não são significantemente
excretados pela via renal. Para pacientes com disfunção renal ou em
diálise pode ser administrada a dose mínima recomendada de 400 mg
por dia como dose inicial. Entretanto, recomenda-se cautela com
estes pacientes. A dose pode ser reduzida se houver intolerância.
Se tolerada a dose pode ser aumentada em caso de falta de
eficácia.

Pacientes idosos

Nenhuma diferença farmacocinética significante relacionada à
idade foi observada em pacientes adultos, em estudos clínicos que
incluíram mais de 20% de pacientes com idade igual ou superior a 65
anos. Nenhuma recomendação relativa à dose é necessária para
pacientes idosos.

Precauções do Mesilato De Imatinibe – EMS

Quando Mesilato de Imatinibe (substância ativa) for administrado
concomitantemente com outros medicamentos, há potencial para
interações medicamentosas. Tome cuidado ao utilizar Mesilato de
Imatinibe (substância ativa) com rifampicina ou outros indutores
potentes de CYP3A4, cetoconazol ou outros inibidores potentes de
CYP3A4, substratos de CYP3A4 com uma janela terapêutica estreita
(por exemplo, ciclosporina ou pimozida) ou substratos de CYP2C9 com
uma janela terapêutica estreita (por exemplo, varfarina e outros
derivados cumarínicos).

Hipotireoidismo

Casos clínicos de hipotireoidismo foram relatados em pacientes
submetidos à tireoidectomia e que estão recebendo reposição com
levotiroxina durante tratamento com Mesilato de Imatinibe
(substância ativa). Os níveis de Hormônio Estimulante da Tireóide
devem ser monitorados nesses pacientes.

Hepatotoxicidade

Em pacientes com insuficiência hepática (leve, moderada e grave)
recomenda-se monitoração cuidadosa da contagem sangüínea periférica
e das enzimas hepáticas.

Quando Mesilato de Imatinibe (substância ativa) é combinado com
esquemas de quimioterapia de alta dose, tem sido observada
toxicidade hepática transitória na forma de elevação de
transaminase e hiperbilirrubinemia.

Adicionalmente, relatos incomuns de insuficiência hepática aguda
têm sido observados. A monitoração da função hepática é recomendada
em circunstâncias que o Mesilato de Imatinibe (substância ativa) é
combinado com esquemas de quimioterapia também conhecido por serem
associados com disfunção hepática.

Retenção de líquidos

Foram relatadas ocorrências de retenção hídrica grave (derrame
pleural, edema, edema pulmonar, ascite, edema superficial) em
aproximadamente 2,5% dos pacientes com leucemia mieloide crônica
recém-diagnosticada que tomaram Mesilato de Imatinibe (substância
ativa). Portanto, recomenda-se monitoração regular do peso corporal
dos pacientes. Um aumento rápido e inesperado do peso deve ser
cuidadosamente investigado e, se necessário, devem ser tomados os
cuidados de suporte e as medidas terapêuticas apropriadas. Em
estudos clínicos, houve um aumento na incidência destes eventos em
pacientes idosos e naqueles com história prévia de doença
cardíaca.

Pacientes com doença cardíaca ou insuficiência
renal

Pacientes com doença cardíaca, fatores de risco para
insuficiência cardíaca ou histórico de insuficiência renal devem
ser cuidadosamente monitorados e qualquer paciente com sinais ou
sintomas consistentes de insuficiência cardíaca ou renal deve ser
avaliado e tratado.

Hemorragia gastrointestinal

No estudo clínico de Fase III em pacientes com GIST metastático
ou inoperável, 211 pacientes (12,9%) relataram hemorragia de Grau
3/4 em qualquer lugar. No estudo clínico de Fase II em pacientes
com GIST não ressecável e/ou metastático (estudo B2222), foi
relatada hemorragia gastrointestinal em oito pacientes (5,4%) e
hemorragias no local do tumor em quatro pacientes (2,7%). As
hemorragias tumorais foram intra-abdominais ou intra-hepáticas,
dependendo da localização anatômica das lesões tumorais. A
localização gastrointestinal de tumores pode ter contribuído para
os relatos de sangramento gastrointestinal nesta população de
pacientes. Os pacientes devem ser monitorados para sintomas
gastrointestinais no início da terapia.

Síndrome da lise tumoral

Casos de síndrome de lise tumoral (SLT) foram relatados em
pacientes tratados com Mesilato de Imatinibe (substância ativa).
Devido à possível ocorrência de SLT, correção de desidratação
clinicamente significativa e tratamento de altos níveis de ácido
úrico são recomendados antes do início do tratamento com Mesilato
de Imatinibe (substância ativa).

Exames laboratoriais

Durante a terapia com Mesilato de Imatinibe (substância ativa),
devem ser realizadas regularmente contagens sanguíneas completas. O
tratamento de pacientes com LMC com Mesilato de Imatinibe
(substância ativa) foi associado à neutropenia ou trombocitopenia.
Contudo, a ocorrência destas citopenias é dependente do estágio em
que a doença está sendo tratada e são mais freqüentes em pacientes
com LMC em fase acelerada ou crise blástica, quando comparadas com
pacientes com LMC em fase crônica. Como recomendado no item
‘Posologia e modo de usar’, o tratamento com Mesilato de Imatinibe
(substância ativa) pode ser interrompido ou a dose pode ser
reduzida.

A função hepática (transaminases, bilirrubina, fosfatase
alcalina) deve ser monitorada regularmente nos pacientes que
recebem Mesilato de Imatinibe (substância ativa). Como recomendado
nos itens ‘Posologia e modo de usar’ e ‘Reações adversas ao
medicamento não hematológicas”, estas anomalias laboratoriais devem
ser controladas com redução da dose de Mesilato de Imatinibe
(substância ativa) e/ou interrupção do tratamento.

Não há excreção renal significativa de Mesilato de Imatinibe
(substância ativa) e de seus metabólitos. Sabe-se que o
clearance (depuração) da creatinina diminui com a idade, e
a idade não afetou significativamente a cinética do Mesilato de
Imatinibe (substância ativa). Em pacientes com disfunção renal, a
exposição plasmática de imatinibe parece ser maior que em pacientes
com função renal normal, provavelmente devido ao aumento do nível
plasmático de glicoproteína-alfa ácida, uma proteína que se liga ao
imatinibe nestes pacientes. Não há nenhuma correlação entre a
exposição de imatinibe e o grau de insuficiência renal, o qual é
determinado pela medida do clearance (depuração) de
creatinina (CCr), entre pacientes com insuficiência renal leve
(CCr: 40 à 59 mL/min) e grave (CCr: lt;20 mL/min).

Entretanto, como recomendado no item “Posologia e modo de usar”,
a dose inicial de Mesilato de Imatinibe (substância ativa) pode ser
reduzida se houver intolerância.

Crianças e adolescentes

Foram relatados casos de retardamento do crescimento em crianças
e pré-adolescentes tomando Mesilato de Imatinibe (substância
ativa). Os efeitos a longo prazo do tratamento prolongado com
Mesilato de Imatinibe (substância ativa) no crescimento em crianças
é desconhecido. Portanto, é recomendado um monitoramento cauteloso
do crescimento de crianças tratadas com imatinibe.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou
utilizar máquinas

Relatos de acidentes com veículos motorizados com pacientes
recebendo Mesilato de Imatinibe (substância ativa) foram recebidos.
Embora a maioria destes relatos não sejam suspeitos de terem sido
causados por Mesilato de Imatinibe (substância ativa), os pacientes
devem ser alertados que podem ocorrer efeitos indesejáveis como
tontura, turvação visual ou sonolência durante o tratamento com
Mesilato de Imatinibe (substância ativa). Portanto, recomenda-se
cautela para dirigir veículos ou operar máquinas.

Mulheres com potencial de engravidar

As mulheres com potencial de engravidar devem ser aconselhadas a
usar um contraceptivo altamente efetivo durante o tratamento.
Contraceptivo altamente efetivo é um método de controle de
natalidade que resulta em uma baixa taxa de falha (por exemplo,
menos que 1% por ano) quando usado consistente e corretamente.

Gravidez

Estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. Não há
estudos clínicos sobre o uso de Mesilato de Imatinibe (substância
ativa) em mulheres grávidas. Há relatos de pós-comercialização de
abortos espontâneos e anomalias congênitas infantis de mulheres que
utilizaram Mesilato de Imatinibe (substância ativa). Este
medicamento deve ser usado durante a gravidez somente se o
benefício esperado ultrapassar o potencial risco para o feto. Se
usado durante a gravidez, a paciente deve ser informada sobre o
potencial risco ao feto. O Mesilato de Imatinibe (substância ativa)
enquadra-se na categoria D de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Lactação

Tanto o imatinibe quanto seu metabólito ativo podem ser
distribuídos no leite humano. A razão leite/plasma foideterminada
sendo 0,5 para imatinibe e 0,9 para o metabólito, sugerindo uma
maior distribuição do metabólito no leite. Considerando a
concentração combinada de imatinibe e do metabólito e a dose diária
máxima de leite ingerida pelo bebê, seria esperada uma exposição
total baixa (~ 10% de uma dose terapêutica).

Entretanto, como os efeitos da exposição de bebês a doses baixas
de imatinibe são desconhecidos, mulheres que estiverem tomando
Mesilato de Imatinibe (substância ativa) não devem amamentar.

Fertilidade

Estudos em humanos do sexo masculino recebendo Mesilato de
Imatinibe (substância ativa) e seus efeitos na fertilidade e
espermatogênese masculina não foram realizados. Pacientes do sexo
masculino preocupados com sua fertilidade durante o tratamento com
Mesilato de Imatinibe (substância ativa) devem consultar o seu
médico.

Reações Adversas do Mesilato De Imatinibe –
EMS

Resumo do perfil de segurança

O perfil de segurança geral do Mesilato de Imatinibe (substância
ativa) de uso clínico em humanos foi bem caracterizado durante mais
de 12 anos de experiência com Mesilato de Imatinibe (substância
ativa). Durante o desenvolvimento clínico, a maioria dos pacientes
apresentou eventos adversos em algum momento. As RAMs (reações
adversas ao medicamento) relatadas com mais frequência (gt; 10%)
foram neutropenia, trombocitopenia, anemia, cefaleia, dispepsia,
edema, aumento de peso, náusea, vômito, câimbras musculares, dor
musculoesquelética, diarreia, erupção cutânea, fadiga e dor
abdominal. Os eventos foram de grau leve a moderado, e somente 2 a
5% dos pacientes descontinuaram permanentemente a terapia em
decorrência de um evento relacionado ao medicamento.

O perfil de segurança do Mesilato de Imatinibe (substância
ativa) em pacientes adultos e crianças com leucemias Ph+
é similar.

As diferenças no perfil de segurança entre leucemias
Ph+ e tumores sólidos são a incidência e a intensidade
mais altas de mielossupressão em leucemias Ph+,
hemorragias GI e intratumorais em pacientes com GIST [tumor
estromal gastrintestinal] e ocorrem provavelmente em decorrência de
fatores relacionados à doença.

Mielossupressão, eventos adversos GI, edema e erupções cutâneas
são comuns entre estas duas populações de pacientes. Outras
condições GI, como obstrução gastrintestinal, perfuração e
ulceração, são aparentemente mais específicas da indicação. Outros
eventos adversos mais notáveis que foram observados após a
exposição a Mesilato de Imatinibe (substância ativa) e que podem
ter relação causal incluem hepatotoxicidade, insuficiência renal
aguda, hipofosfatemia, reações adversas respiratórias graves e
síndrome da lise tumoral e retardo do crescimento em crianças.

Dependendo da gravidade dos eventos, pode haver a necessidade de
ajuste de dose. Em pouquíssimos casos, a medicação terá que ser
descontinuada com base nas RAMs.

As reações adversas (Tabela 10 e 11) são classificadas
por ordem de frequência, a mais frequente primeiro, usando a
seguinte convenção

  • Muito comum (≥ 1/10); 
  • Comum (≥ 1/100, lt; 1/10); 
  • Incomum (≥ 1/1000, lt; 1/100);
  • Rara (≥ 1/10000, lt; 1/1000); 
  • Muito rara (lt; 1/10000), incluindo relatos isolados.

As reações adversas e suas frequências relatadas na Tabela 10
são baseadas em estudos registrados para LMC e GIST.

Tabela 10 – Reações adversas de estudos clínicos para
LMC e GIST:

Infecções e infestações

Incomuns

Herpes zoster, herpes
simplex, nasofaringite, pneumonia1, sinusite, celulite, infecção do
trato respiratório superior, gripe, infecção do trato urinário,
gastroenterite, sepse.

Rara

Infecção fúngica.

Distúrbios do sistema linfático e sanguíneo

Muito comuns

Neutropenia,
trombocitopenia, anemia.

Comuns

Pancitopenia, neutropenia febril.

Incomuns

Trombocitemia, linfopenia, depressão
da medula óssea, eosinofilia, linfadenopatia.

Rara

Anemia hemolítica.

Distúrbios do metabolismo e da nutrição

Comum

Anorexia.

Incomuns

Hipocalemia, aumento do apetite,
hipofosfatemia, diminuição do apetite, desidratação, gota,
hiperuricemia, hipercalcemia, hiperglicemia, hiponatremia.

Raras

Hipercalemia, hipomagnesemia.

Distúrbios psiquiátricos

Comum

Insônia.

Incomuns

Depressão, diminuição da libido,
ansiedade.

Rara

Confusão mental.

Distúrbios do sistema nervoso

Muito comum

Cefaleia2.

Comuns

Tontura, parestesia, alterações no
paladar, hipoestesia.

Incomuns

Enxaqueca, sonolência, síncope,
neuropatia periférica, comprometimento da memória, dor ciática,
síndrome da perna agitada, tremor, hemorragia cerebral.

Raras

Aumento da pressão intracraniana,
convulsões, neurite óptica.

Distúrbios oculares

Comuns

Edema da pálpebra, hiperlacrimação,
hemorragia conjuntival, conjuntivite, ressecamento ocular, visão
turva.

Incomuns

Irritação ocular, dor ocular, edema
orbital, hemorragia escleral, hemorragia retiniana, blefarite,
edema macular.

Raras

Catarata, glaucoma, papiledema.

Distúrbios auditivos e labirínticos

Incomuns

Vertigem, zumbido, perda da
audição.

Distúrbios cardíacos

Incomuns

Palpitações, taquicardia,
insuficiência cardíaca congestiva3, edema pulmonar.

Raras

Arritmia, fibrilação atrial, parada
cardíaca, infarto do miocárdio, angina pectoris, efusão
pericárdica.

Distúrbios vasculares

Comuns

Rubor, hemorragia.

Incomuns

Hipertensão, hematoma, hematoma
subdural, extremidades frias, hipotensão, fenômeno de Raynaud.

Distúrbios respiratórios, torácicos e
mediastinais

Comuns

Dispneia, epistaxe, tosse.

Incomuns

Efusão pleural5, dor
faringo-laringeana, faringite.

Raras

Dor pleurítica, fibrose pulmonar,
hipertensão pulmonar, hemorragia pulmonar.

Distúrbios gastrointestinais

Muito comuns

Náusea, diarreia, vômito, dispepsia,
dor abdominal.6

Comuns

Flatulência, distensão abdominal,
refluxo gastroesofágico, constipação, boca seca, gastrite.

Incomuns

Estomatite, ulceração na boca,
hemorragia gastrointestinal7, eructação, melena,
esofagite, ascite,úlcera gástrica, hematêmese, queilite, disfagia,
pancreatite.

Raras

Colite, obstrução intestinal, doença
inflamatória intestinal.

Distúrbios hepatobiliares

Comum

Aumento das enzimas hepáticas.

Incomuns

Hiperbilirrubinemia, hepatite,
icterícia.

Raras

Insuficiência hepática9,
necrose hepática.9

Distúrbios da pele e dos tecidos
subcutâneos

Muito comuns

Edema periorbitário,
dermatite/eczema/erupção cutânea.

Comuns

Prurido, edema facial, pele seca,
eritema, alopecia, sudorese noturna, reação de
fotossensibilidade.

Incomuns

Erupção cutânea pustular, contusão,
aumento da sudorese, urticária, equimose, maior tendência de
contusão, hipotricose, hipopigmentação da pele, dermatite
esfoliativa, onicoclase, foliculite, petéquia, psoríase, púrpura,
hiperpigmentação da pele, erupções bolhosas.

Raras

Dermatose neutrofílica febril aguda
(síndrome de Sweet), descoloração das unhas, edema angioneurótico,
erupção cutânea vesicular, eritema multiforme, vasculite
leucocitoclástica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulosis
exantemática aguda generalizada (PEAG).

Distúrbios músculoesqueléticos e do tecido
conjuntivo

Muito comuns

Espasmos e cãibras musculares, dor
músculoesquelética incluindo mialgia, artralgia, dor no
osso.8

Comum

Edema articular.

Incomum

Rigidez articular e muscular.

Raras

Fraqueza muscular, artrite.

Distúrbios renais e do sistema urinário

Incomuns

Dor renal, hematúria, insuficiência
renal aguda, frequência urinária aumentada.

Distúrbios do aparelho reprodutor e das
mamas

Incomuns

Ginecomastia, disfunção erétil,
menorragia, menstruação irregular, disfunção sexual, dor no mamilo,
aumento das mamas, edema escrotal.

Distúrbios do estado geral e reações locais ao
tratamento

Muito comuns

Retenção hídrica e edema, fadiga.

Comuns

Fraqueza, pirexia, anasarca,
calafrios, rigidez.

Incomuns

Dor no peito, mal estar.

Investigações

Muito comum

Aumento de peso.

Comum

Perda de peso.

Incomuns

Creatinina sanguínea aumentada,
creatina fosfoquinase sangüínea aumentada, lactato desidrogenase
sanguínea aumentada, fosfatase alcalina sanguínea aumentada.

Rara

Amilase sanguínea aumentada.

1 Pneumonia foi relatada mais comumente em pacientes
com LMC em transformação e em pacientes com GIST.
2 Cefaleia foi a reação adversa mais comum em pacientes
com GIST.
3 Em uma base de pacientes-ano, eventos cardíacos
incluindo insuficiência cardíaca congestiva foram mais comumente
observados em pacientes com LMC em transformação do que em
pacientes com LMC crônica.
4 Rubor foi encontrado mais comumente em pacientes com
GIST e sangramento (hematoma, hemorragia) foi mais comumente
encontrado em pacientes com GIST e com LMC em transformação (LMC-FA
e LMC-CB).
5 Efusão pleural foi mais comumente relatada em
pacientes com GIST e em pacientes com LMC em transformação (LMC-FA
e LMC-CB) do que em pacientes com LMC crônica.
6/7 Dor abdominal e hemorragia gastrointestinal foram
mais comumente observadas em pacientes com GIST.
8 Dor músculoesquelética e eventos relacionados foram
mais comumente observados em pacientes com LMC do quem em pacientes
com GIST.
9 Foram relatados alguns casos fatais de insuficiência e
necrose hepática.

As seguintes reações adversas ao medicamento foram relatadas a
partir da pós-comercialização e de estudos clínicos adicionais com
Mesilato de Imatinibe (substância ativa). Estão inclusos relatos
espontâneos de casos bem como reações adversas graves ao
medicamento de estudos clínicos menores ou em andamento e dos de
programas de acesso expandido. Devido a essas reações adversas ao
medicamento serem relatadas de uma população de tamanho
desconhecido, nem sempre é possível estimar com segurança suas
frequências ou estabelecer uma relação causal da exposição ao
Mesilato de Imatinibe (substância ativa).

Tabela 11 – Reações adversas de relatos
pós-comercialização:

Distúrbios do sistema nervoso

IncomumEdema cerebral.

Distúrbios oculares

RaraHemorragia vítrea.

Distúrbios cardíacos

RarasPericardite,
tamponamento cardíaco.

Distúrbios vasculares

IncomunsTrombose/embolismo.
Muito raraChoque anafilático.

Distúrbios respiratórios, torácicos e
mediastinaiss

IncomunsInsuficiência
respiratória aguda1, doença pulmonar intersticial.

Distúrbios gastrointestinais

Incomuns Obstrução
intestinal/íleo, hemorragia/necrose tumoral, perfuração
gastrointestinal.2
RaraDiverticulite

Distúrbios da pele e dos tecidos
subcutâneos

IncomunsSíndrome da
eritrodisestesia palmar-plantar.
RarasCeratose liquenoide,
líquen plano.
Muito raraNecrose epidérmica
tóxica.
DesconhecidaRash devido ao
medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos.

Distúrbios músculoesqueléticos e do tecido
conjuntivo

Muito comum

Dor musculoesquelética
após a descontinuação do tratamento (incluindo mialgia, dor em
extremidades, artralgia, dor óssea, dor na coluna).
RaraNecrose
avascular/osteonecrose de quadril, rabdomiólise/miopatia.
DesconhecidaRetardo de crescimento
em crianças.

Distúrbios reprodutivos

Muito raroCorpo lúteo hemorrágico
/ cisto ovariano hemorrágico.

Neoplasia benigna, maligna ou inespecífica (incluindo
cistos e pólipos)

RaroSíndrome de lise
tumoral.

1 Casos fatais foram relatados em pacientes com
doença avançada, infecções graves, neutropenia grave e outras
condições graves concomitantes.
2 Foram relatados alguns casos fatais de perfuração
gastrointestinal em GIST.

Descrição de Reações Adversas ao Medicamento
selecionadas

Mielossupressão

A mielossupressão é muito comum em pacientes com câncer tratados
com Mesilato de Imatinibe (substância ativa). Mielossupressão,
trombocitopenia, neutropenia e anemia foram as anormalidades
laboratoriais Grau 3 e 4 relatadas com mais frequência. Em geral, a
mielossupressão apresentada em pacientes com LMC [leucemia mieloide
crônica] tratados com Mesilato de Imatinibe (substância ativa) foi
geralmente reversível e, na maioria dos pacientes, não resultou em
interrupção ou redução da dose. Poucos pacientes precisaram
descontinuar o medicamento. Outros eventos de pancitopenia,
linfopenia e depressão da medula óssea também foram relatados.

A depressão hematológica apareceu, na maior parte dos casos, com
as doses mais altas e, aparentemente, também foi dependente do
estágio da doença de LMC, com neutropenia e trombocitopenia Grau 3
ou 4 entre 4 a 6 vezes mais altas em fase blástica e acelerada (44%
e 63%, respectivamente), em comparação a pacientes
recém-diagnosticados com LMC FC [fase crônica] (16,7% e 8,9%,
respectivamente). Esses eventos podem geralmente ser controlados
com uma redução da dose, mas raramente exigem descontinuação
interrupção do tratamento com Mesilato de Imatinibe (substância
ativa). A incidência de toxicidades hematológicas é menor em
pacientes com tumores sólidos (ou seja, GIST) do que em pacientes
com leucemias Ph+, com neutropenia e trombocitopenia
Grau 3/4 ocorrendo em aproximadamente 10% e 1%,
respectivamente.

Hemorragia

Hemorragias no SNC e hemorragias GI não são incomuns em
pacientes com LMC com comprometimento da função medular basal.
Hemorragias são uma parte bem conhecida das complicações da doença
em uma população com doença aguda de leucemia, e podem ser
resultado de trombocitopenia ou, menos comumente, de disfunção
plaquetária. No entanto, nem todos os pacientes que apresentam
hemorragias no SNC ou hemorragias GI durante o tratamento
apresentam trombocitopenia.

A manifestação mais comum de sangramento clinicamente
significativo foi hemorragia GI, que ocorreu mais comumente em
pacientes com LMC avançada e em pacientes com GIST metastático, nos
quais o sangramento pode ocorrer como parte da doença subjacente em
decorrência do sangramento do tumor (hemorragia tumoral/necrose
tumoral). No contexto de LMC de primeira linha e de GIST adjuvante,
as frequências observadas de hemorragia GI foram geralmente as mais
baixas. Ectasia vascular do antro gástrico (GAVE) também foi
raramente relatada com o uso de mesilato de imantinibe na
pós-comercialização.

Edema e Retenção de Líquidos

Edema é uma toxicidade comum de imatinibe, que aparece em mais
de 50% de todos os pacientes em todas as indicações. O edema está
relacionado à dose e, aparentemente, há uma correlação de sua
ocorrência com os níveis plasmáticos. A manifestação mais
comum é o edema periorbital e a manifestação um pouco menos comum é
o edema de membros inferiores. Em geral, não há necessidade de
tratamento específico. Outros eventos de retenção de líquidos
ocorrem de forma muito menos comum, porém, em decorrência da
localização do local anatômico, podem ser potencialmente graves. O
evento de retenção de líquidos mais frequente foi derrame pleural,
observado mais comumente em pacientes com LMC avançada e em
pacientes com GIST metastático.

A frequência da insuficiência cardíaca foi, em geral, baixa em
pacientes com edema e retenção de líquidos. A frequência foi mais
alta em LMC avançada do que em outros grupos. Isto poderia ser
explicado pela condição médica pior de pacientes com LMC avançada.
A mesma tendência foi observada para insuficiência renal em
pacientes com edema e retenção de líquidos. Em um estudo clínico, a
frequência de eventos que sugeriam insuficiência cardíaca
congestiva foi de 1,5% com imatinibe vs. 1,1% com IFN-alfa
em pacientes com LMC recém-diagnosticada. A frequência foi
sensivelmente mais alta em pacientes com LMC transformada (fase
acelerada ou crise blástica), idade mais avançada ou com
hemoglobina basal de menos de 8 g/dL. Entre todas as indicações,
uma frequência mais alta de eventos de ICC observada em pacientes
com LMC do que em pacientes com GIST pode indicar diferenças de
alguns destes fatores de risco relacionados à doença. Além disso,
uma análise de segurança especial recentemente publicada de eventos
cardíacos no estudo EORTC de 942 pacientes com GIST irressecável ou
metastático concluiu que o imatinibe não induz insuficiência
ventricular esquerda em pacientes com GIST, nos quais a taxa
observada foi de aproximadamente 0,2%, embora essa taxa possa ser
de até 2% em uma população com doença cardíaca pré-existente.

Erupções Cutâneas e Reações Adversas Cutâneas
Graves

Uma erupção cutânea generalizada eritematosa, maculopapular,
prurítica, que pode desaparecer apesar da continuação do
tratamento, foi relatada.

Alguns pacientes podem apresentar prurido sem erupção cutânea e,
algumas vezes, existe um componente esfoliativo. A nova exposição
em alguns pacientes resultou em novo aparecimento da erupção
cutânea, mas não em todos os pacientes. Estas erupções geralmente
respondem a anti-histamínicos e a esteroides tópicos. Algumas
vezes, há necessidade de esteroides sistêmicos.

Erupções cutâneas foram observadas em até um terço dos pacientes
tratados com imatinibe em todas as indicações. Essas erupções
frequentemente são pruríticas e aparecem mais comumente na forma de
lesões eritematosas, maculopapulares ou exfoliativa do antebraço,
do tronco ou da face ou generalizada com expressão sistêmica.
Biópsias cutâneas revelaram uma reação tóxica ao medicamento com um
infiltrado celular misto. Embora a maioria das erupções cutâneas
seja leve e autolimitante, casos raros mais graves tais como
necrólise epidérmica tóxica Stevens-Johnson, eritema multiforme ou
rash devido ao medicamento com eosinofilia e sintomas
sistêmicos podem exigir a interrupção ou a descontinuação do
tratamento. Não é de se surpreender que reações cutâneas tenham
sido observadas em uma incidência mais elevada do que com placebo
no estudo de GIST adjuvante.

Hepatotoxicidade

Pode ocorrer hepatotoxicidade, ocasionalmente grave, e foi
observada no período pré-clínico e no período clínico.
Anormalidades no TFH (teste de função hepática) geralmente
consistiram em elevações leves em transaminases, embora uma minoria
dos pacientes tenha apresentado níveis elevados de bilirrubina. O
aparecimento ocorre geralmente nos dois primeiros meses do
tratamento, mas já ocorreu em até 6 a 12 meses após o início do
tratamento. Os níveis em geral normalizam após a suspensão do
tratamento por 1 a 4 semanas.

Hipofosfatemia

Fosfato sérico baixo e hipofosfatemia (até Grau 3/4) foram
observados de forma relativamente comum entre todas as indicações;
no entanto, a origem e a significância clínica deste achado não
foram estabelecidas.

Demonstrou-se que o imatinibe inibe a diferenciação de monócitos
humanos em osteoclastos. A redução foi acompanhada por uma redução
na capacidade de reabsorção destas células. Uma redução dependente
da dose de RANK-L foi observada em osteoclastos na presença de
imatinibe. Uma inibição mantida da atividade osteoclástica pode
levar à resposta contrarregulatória, resultando em níveis elevados
de PTH. A relevância clínica dos achados pré-clínicos ainda é
incerta e uma associação com EAs esqueléticos, tais como fraturas
ósseas, ainda não foi demonstrada.

No programa de desenvolvimento clínico, não houve medição de
rotina de fosfato sérico em todos os estudos. Embora a hipótese
inicial seja de que a hipofosfatemia possa ser dependente da dose,
resultados interpretáveis de 24 meses do estudo TOPS de Fase III,
desenhado para investigar a dependência da dose de desfechos de
segurança em pacientes com LMC recém-diagnosticada, demonstraram
que 19,1% vs. 15,5% e 5,1% vs. 0,9% dos pacientes
que receberam 400 mg e 800 mg, respectivamente, apresentaram
redução de fosfato sérico ou cálcio sérico Grau ¾.

Obstrução, Perfuração ou Ulceração
Gastrointestinal

Ulceração GI, que em casos extremos pode representar irritação
local por imatinibe, foi observada em uma pequena porção de
pacientes entre todas as indicações. Hemorragia tumoral/necrose
tumoral, obstrução e perfuração GI estão, aparentemente,
relacionadas à doença, e ocorreram exclusivamente ou com mais
frequência entre pacientes com GIST.

No caso de GIST metastático, a necrose tumoral pode ocorrer no
contexto da resposta tumoral, raramente levando à perfuração.
Obstrução GI/íleo ocorreram mais comumente na população com GIST,
na qual podem ser causados por obstrução tumoral de GIST
metastático e, no contexto adjuvante, por adesões de cirurgia GI
anterior.

Síndrome da lise tumoral

Uma relação causal entre a síndrome da lise tumoral e o
tratamento com Mesilato de Imatinibe (substância ativa) é
considerada possível, embora alguns casos tenham sido confundidos
por medicações concomitantes e outros riscos independentes.

Retardo do crescimento em crianças

Aparentemente, Mesilato de Imatinibe (substância ativa) afeta a
estatura de crianças, especialmente crianças que estão na
pré-puberdade. Uma relação causal entre o retardo do crescimento em
crianças e o tratamento com Mesilato de Imatinibe (substância
ativa) não pôde ser descartada, embora para alguns casos de retardo
de crescimento haja informações limitadas.

Reação adversa respiratória grave ao
medicamento

Eventos respiratórios graves, algumas vezes fatais, foram
observados com o tratamento com Mesilato de Imatinibe (substância
ativa), incluindo insuficiência respiratória aguda, hipertensão
pulmonar, doença pulmonar intersticial e fibrose pulmonar.
Condições cardíacas ou pulmonares pré-existentes que podem estar
associadas a eventos respiratórios graves foram relatadas em muitos
destes casos.

Alterações nos testes laboratoriais

Hematológicas

Em pacientes com LMC, as citopenias, particularmente neutropenia
e trombocitopenia foram um achado consistente em todos os estudos,
sugerindo freqüência mais elevada com doses ≥ 750 mg (estudo de
fase I). No entanto, a ocorrência de citopenias também foi
claramente dependente do estágio da doença. Em pacientes com LMC
recentemente diagnosticada, as citopenias foram menos frequentes
que nos outros pacientes com LMC. A freqüência de neutropenias de
Grau 3 ou 4 (CAN lt; 1,0 x 109 /L) e trombocitopenias
(contagem de plaquetas lt; 50 x 109 /L) sendo entre 4 e
6 vezes mais elevadas em crises blásticas e em fase acelerada (59 –
64% e 44 – 63% para neutropenia e trombocitopenia,
respectivamente), quando comparadas com paciente recentemente
diagnosticados com LMC em fase crônica (16,7% de neutropenia e 8,9%
de trombocitopenia). Em pacientes recentemente diagnosticados com
LMC em fase crônica, foram observadas neutropenia de Grau 4 (CAN
lt; 0,5 x 109/L) e trombocitopenia (contagem de
plaquetas lt; 10 x 109 /L) em 3,6% e lt; 1% dos
pacientes, respectivamente. A duração média dos episódios
neutropênicos e trombocitopênicos geralmente limitou-se por 2 a 3
semanas e por 3 a 4 semanas, respectivamente. Estes efeitos podem
ser habitualmente tratados quer com uma redução da dose, quer com
uma interrupção do tratamento com Mesilato de Imatinibe (substância
ativa), mas podem, em casos raros, levar a uma interrupção
permanente do tratamento. Em pacientes pediátricos com LMC, a
toxicidade observada mais frequente foi citopenias de graus 3 ou 4
envolvendo neutropenia, trombocitopenia e anemia. Geralmente
ocorreram nos primeiros meses de terapia.

Em pacientes com GIST metastático ou inoperável (estudo B2222),
foi relatada anemia de Graus 3 e 4 em 5,4% e 0,7% dos pacientes,
respectivamente, que pode ter sido relacionada a sangramentos
gastrointestinais ou intra-tumorais em pelo menos alguns destes
pacientes. Neutropenia de Grau 3 e 4 foi observada em 7,5% e 2,7%
dos pacientes, respectivamente, e trombocitopenia de Grau 3 em 0,7%
dos pacientes. Nenhum paciente desenvolveu trombocitopenia de Grau
4. A diminuição da contagem de glóbulos brancos e neutrófilos
ocorreu principalmente durante as primeiras seis semanas da
terapia, após as quais os valores permaneceram estáveis.

Parâmetros bioquímicos

A elevação grave das transaminases (lt; 5%) ou bilirrubina (lt;
1%) foi vista em pacientes com LMC e foi geralmente controlada com
uma redução ou interrupção da dose (a duração média destes
episódios foi de aproximadamente uma semana) de mesilato de
imantinibe. O tratamento foi interrompido permanentemente, devido a
anormalidades laboratoriais hepáticas, em menos de 1% dos pacientes
com LMC. Em pacientes com GIST (estudo B2222), foi observado 6,8%
de elevações de TGPS (transferase glutâmica pirúvica sérica)
de Grau 3 ou 4 e 4,8% de elevações TGOS (transferase glutâmica
oxaloacética sérica) de Grau 3 ou 4. A elevação da bilirrubina foi
abaixo de 3%. Houve casos de hepatite citolítica e colestática, bem
como insuficiência hepática; com evolução fatal em alguns destes
casos.

Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema
de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Mesilato De Imatinibe –
EMS

Medicamentos que podem diminuir as concentrações
plasmáticas de imatinibe

As substâncias que são indutoras da atividade do CYP3A4 (ex.:
dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital
ou Hypericum perforatum, também conhecido como Erva de São João)
podem reduzir significativamente a exposição ao Mesilato de
Imatinibe (substância ativa). O pré-tratamento de 14 voluntários
sadios com doses múltiplas de rifampicina, 600 mg diariamente por 8
dias, seguido por dose única de 400 mg de Mesilato de Imatinibe
(substância ativa), aumentou 3,8 vezes o clearance da dose
oral de Mesilato de Imatinibe (substância ativa) (intervalo de
confiança de 90% = 3,5 a 4,3 vezes), que representa redução média
na Cmáx, AUC(0-24) e AUC(0-inf) de
54%, 68% e 74% dos respectivos valores sem tratamento com
rifampicina. Resultados similares foram observados em pacientes com
gliomas malignos tratados com Mesilato de Imatinibe (substância
ativa) enquanto recebiam drogas antiepilépticas indutoras de
enzimas (DAEIEs) tais como carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína,
fosfenitoína, fenobarbital e primidona.

A AUC plasmática para imatinibe foi reduzida em 73% se comparada
a pacientes que não recebiam DAEIEs. Em dois estudos publicados, a
administração concomitante de imatinibe e um produto contendo erva
de São João levou a uma redução de 30 à 32% na AUC de Mesilato de
Imatinibe (substância ativa). Em pacientes para os quais
rifampicina ou outros indutores da CYP3A4 são indicados, deve-se
considerar agentes terapêuticos alternativos com menor potencial de
indução enzimática.

Outras interações que podem afetar a exposição ao
Mesilato de Imatinibe (substância ativa) ou outras
drogas

Medicamentos que podem aumentar as concentrações
plasmáticas de imatinibe

As substâncias que inibem a atividade da isoenzima CYP3A4 do
citocromo P450 (ex.: cetoconazol, itraconazol, eritromicina,
claritromicina) poderiam diminuir o metabolismo e aumentar as
concentrações de imatinibe. Houve um aumento significativo na
exposição ao imatinibe (a Cmáx e a AUC médias do
imatinibe aumentaram em 26% e 40%, respectivamente) em indivíduos
sadios, quando administrado concomitantemente com uma dose única de
cetoconazol (um inibidor do CYP3A4). Deve-se ter cautela, quando
administrar Mesilato de Imatinibe (substância ativa) com inibidores
da família do CYP3A4.

Medicamentos cuja concentração plasmática pode ser
alterada pelo Mesilato de Imatinibe (substância ativa)

O Mesilato de Imatinibe (substância ativa) aumenta a
Cmáx e a AUC média da sinvastatina (substrato da CYP3A4)
em 2 e 3,5 vezes, respectivamente, indicando uma inibição de CYP3A4
pelo Mesilato de Imatinibe (substância ativa). Portanto,
recomenda-se cautela quando administrar Mesilato de Imatinibe
(substância ativa) concomitantemente com substratos de CYP3A4 com
uma janela terapêutica estreita (ex.: ciclosporina ou
pimozida).

O Mesilato de Imatinibe (substância ativa) pode aumentar a
concentração plasmática de outras drogas metabolizadas pela CYP3A4
(ex.: triazolobenzodiazepinas, diidropiridina, bloqueadores dos
canais de cálcio, determinados inibidores da HMG-CoA redutase, como
as estatinas, etc).

O Mesilato de Imatinibe (substância ativa) também inibe a
atividade in vitro da CYP2C9 e CYP2C19. O prolongamento do
tempo de protrombina foi observado após a administração
concomitante com varfarina. Portanto, quando administradas
cumarinas, é necessária a monitorização do tempo de protrombina de
curto prazo, no início e no fim da terapia com Mesilato de
Imatinibe (substância ativa) e por ocasião da alteração da dose.
Alternativamente, o uso de heparina de baixo peso molecular deve
ser considerado.

In vitro, o Mesilato de Imatinibe (substância ativa)
inibe a atividade da isoenzima CYP2D6 do citocromo P450 em
concentrações semelhantes às que afetam a atividade do CYP3A4. O
imatinibe na dose de 400 mg duas vezes ao dia teve um efeito
inibitório fraco no metabolismo do metoprolol mediado pela CYP2D6,
com a Cmáx e AUC de metoprolol sendo aumentadas em
aproximadamente 23%. A co-administração de imatinibe com substratos
da CYP2D6, tais como metoprolol, não parece ser um fator de risco
para interações droga-droga e um ajuste de dose pode ser
desnecessário.

In vitro, o Mesilato de Imatinibe (substância ativa)
inibe a via do acetaminofeno o-glicuronídeo (Ki 58,5 microM). A
coadministração de Mesilato de Imatinibe (substância ativa) (400
mg/dia, durante oito dias) com acetaminofeno/paracetamol (1000 mg
em dose única no dia oito) em pacientes com LMC não resultou em
qualquer alteração na farmacocinética do
acetaminofeno/paracetamol.

A farmacocinética do Mesilato de Imatinibe (substância ativa)
não foi alterada na presença de dose única de
acetaminofeno/paracetamol. Não existem dados de farmacocinética ou
de segurança sobre o uso concomitante de Mesilato de Imatinibe
(substância ativa) em doses gt; 400 mg/dia ou sobre o uso crônico
concomitante de acetaminofeno/paracetamol e Mesilato de Imatinibe
(substância ativa).

Ação da Substância Mesilato De Imatinibe – EMS

Resultados da eficácia

Estudos Clínicos em LMC

A eficácia do Mesilato de Imatinibe (substância ativa) baseia-se
nas taxas globais de resposta hematológica e citogenética e na
sobrevida livre de progressão.

Foram conduzidos três grandes estudos internacionais, abertos,
não controlados, de fase II incluindo pacientes com leucemia
mieloide crônica (LMC) cromossomo Philadelphia positivo
(Ph+) na doença em fase avançada, blástica ou acelerada,
outras leucemias Ph+ ou em LMC em fase crônica com falha
à terapêutica anterior com alfa-interferona (IFN).

Foi conduzido um estudo extenso, aberto, multicêntrico,
internacional, randomizado, de fase III em pacientes com LMC
Ph+ recentemente diagnosticada. Adicionalmente, crianças
foram tratadas em dois estudos clínicos fase I e um estudo clínico
de fase II aberto, multicêntrico de braço único.

Em todos os estudos clínicos, 38-40% dos pacientes tinham idade
superior ou igual a 60 anos e 10-12% dos pacientes tinham 70 anos
ou mais.

Fase crônica, recentemente diagnosticada

Este estudo de fase III comparou o tratamento com Mesilato de
Imatinibe (substância ativa)em monoterapia ou uma combinação de
alfa-interferona (IFN) mais Citosina Arabinosídeo (Ara-C). Foi
permitido aos pacientes não apresentando resposta (sem resposta
hematológica completa – RHC aos 6 meses, leucócitos em aumento, sem
resposta citogenética Maior (RCM) aos 24 meses), ou com perda da
resposta (perda de RHC ou de RCM) ou intolerância severa ao
tratamento, serem transferidos para o braço de tratamento
alternativo. No braço recebendo mesilato de imatimibe, os pacientes
foram tratados com 400 mg, diariamente. No braço recebendo IFN, os
pacientes foram tratados com uma dose alvo de IFN de 5
MUI/m2/dia por via subcutânea em combinação com Ara-C 20
mg/m2/dia por via subcutânea por 10 dias/mês.

Um total de 1106 pacientes foi randomizado em 177 centros de 16
países, 553 para cada braço. As características basais foram bem
balanceadas entre os dois braços. A idade mediana foi 51 anos
(faixa entre 18-70 anos), 21,9% dos pacientes com idade ≥ 60 anos.
59% dos pacientes eram do sexo masculino e 41% do sexo feminino;
89,9% caucasianos e 4,7% de raça negra. Por ocasião da data de
corte desta análise (7 anos após o recrutamento do último
paciente), a duração média do tratamento de primeira linha foi 82
meses e 8 meses nos braços de Mesilato de Imatinibe (substância
ativa)e IFN, respectivamente. A duração média do tratamento de
segunda linha com Mesilato de Imatinibe (substância ativa)foi de 64
meses. 60% dos pacientes randomizados para Mesilato de Imatinibe
(substância ativa) ainda estão recebendo tratamento de primeira
linha. Nestes pacientes, a dose média de Mesilato de Imatinibe
(substância ativa) foi de 403 ± 57 mg. Em geral, em pacientes
recebendo Mesilato de Imatinibe (substância ativa) como primeira
linha de tratamento, a dose média diária administrada foi de 406 ±
76 mg. Como consequência de uma taxa mais elevada tanto de
descontinuações como de transferências para o braço alternativo de
tratamento, somente 2% dos pacientes randomizados para IFN ainda
estão recebendo tratamento de primeira linha.

No braço de IFN, a retirada do consentimento (14%) foi a razão
mais frequente para descontinuação da terapia de primeira linha, e
a razão mais frequente para a transferência para o braço de
Mesilato de Imatinibe (substância ativa) foi intolerância grave ao
tratamento (26%) e progressão da doença (14%).

O objetivo primário de avaliação de eficácia do estudo foi a
sobrevida livre de progressão. Define-se como progressão da doença,
a ocorrência de qualquer um dos seguintes eventos: progressão para
a fase acelerada ou crise blástica (FA/CB), óbito, perda de RHC, ou
RCM ou, em pacientes que não conseguiram atingir RHC, o aumento de
leucócitos, apesar do tratamento terapêutico apropriado. Resposta
citogenética Maior, resposta hematológica, resposta molecular
(avaliação da doença residual mínima), tempo até a fase acelerada
ou crise blástica e sobrevida foram os principais objetivos
secundários de avaliação de eficácia. Os dados de resposta são
apresentados na Tabela 1.

Tabela 1. Estudo da resposta em LMC recentemente
diagnosticada (dados de 84 meses):

(Melhores taxas de resposta)

Mesilato de Imatinibe (substância ativa) n =
553

IFN + Ara-C n = 553

Resposta
hematológica
Taxa de RHC n (%)
[IC de 95%]
534 (96,6%)*
[94,7%; 97,9%]
313 (56,6%)*
[52,4%; 60,8%]
Resposta citogenética
Maior n (%)
[IC de 95%]
Completa n (%) parcial n (%) [1]
490 (88,6%)
[85,7%; 91,1%] 456 (82,5%)
34 (6,1%)
129 (23,3%)
[19,9%; 27,1%]
64 (11,6)
65 (11,8%)
Resposta molecular Maior
aos 12 meses (%) Maior aos 24 meses (%)
40%*
54%
2%*NA**

*lt; 0,001, teste exato de Fischer.
**Dados insuficientes, somente dois pacientes com amostras
disponíveis.

Critérios de resposta hematológica (todas as respostas
devem ser confirmadas após ≥ 4 semanas)

Leucócitos lt; 10 x 109/L, plaquetas lt; 450 x
109/L, mielócito + metamielócito lt; 5% no sangue,
ausência de blastos e promielócitos no sangue, basófilos lt; 20%,
ausência de comprometimento extramedular.

Critérios de resposta citogenética

Completa (0% metáfases Ph+), parcial (1-35%), Menor
(36-65%) ou mínima (66-95%). A resposta citogenética Maior (0-35%)
combina ambas as respostas completa e parcial [1].

Critérios de resposta molecular Maior

No sangue periférico, redução de ≥ 3 logaritmos na quantidade
detranscritos de Bcr-Abl (medidos por ensaio de PCR por
transcriptase reversa quantitativo em tempo real)

As taxas de resposta hematológica completa (RHC), resposta
citogenética Maior (RCM) e resposta citogenética completa (RCC) no
tratamento de primeira linha foram estimadas usando o método de
Kaplan-Meier, para os quais as não respostas foram censuradas na
data do último exame. Usando este método, as taxas de resposta
acumulativa estimada para o tratamento de primeira linha com
Mesilato de Imatinibe (substância ativa) são mostradas na Tabela
2.

Tabela 2. Resposta acumulativa estimada para tratamento
de primeira linha com Mesilato de Imatinibe (substância
ativa):

Para análise dos resultados de longa duração, os pacientes
randomizados para receber Mesilato de Imatinibe (substância ativa)
foram comparados aos pacientes randomizados para receber IFN. Os
pacientes transferidos antes da progressão não foram censurados no
momento da transferência, e os eventos que ocorreram nestes
pacientes após a transferência foram atribuídos ao tratamento
randomizado inicial.

Em sete anos de acompanhamento, havia 93 (16,8%) eventos
com progressão no braço de mesilato de imatimibe

37 (6,7%) envolvendo progressão para FA/CB, 31 (5,6%) envolvendo
perda de RCM, 15 (2,7%) envolvendo perda de RHC ou aumento em
leucócitos e 10 (1,8%) envolvendo óbitos não relacionados à LMC. Em
contraste, houve 165 (29,8%) eventos no braço recebendo IFN + Ara-C
dos quais 130 ocorreram durante o tratamento de primeira linha com
IFN + Ara-C.

A taxa estimada para sobrevida livre de progressão aos 84 meses
é 81,2% com 95% IC (78, 85) no braço de Mesilato de Imatinibe
(substância ativa) e 60,6% (56, 5) no braço controle (p lt; 0,001)
(Figura 1). As taxas anuais de progressão para Mesilato de
Imatinibe (substância ativa) foram 3,3% no primeiro ano após início
do estudo, 7,5% no segundo ano e 4,8%, 1,7%, 0,8%, 0,3% e 2,0% no
terceiro, quarto, quinto, sexto e sétimo ano, respectivamente.

A taxa estimada de pacientes livres de progressão para a fase
acelerada ou crise blástica aos 84 meses foi significativamente
mais alta no braço de Mesilato de Imatinibe (substância ativa)
comparado ao braço de IFN (92,5% versus 85,1%, p lt;
0,001) (Figura 2). A taxa anual de progressão diminuiu com o
tempo de terapia: taxas anuais de progressão da doença para fase
acelerada ou crise blástica foram 1,5%, 2,8%, 1,6%, 0,9%, 0,5%, 0%
e 0,4% do primeiro ao sétimo ano, respectivamente.

Um total de 71 (12,8%) e 85 (15,4%) pacientes foram a óbito nos
grupos de Mesilato de Imatinibe (substância ativa) e IFN + Ara-C,
respectivamente. Aos 84 meses, a sobrevida global estimada é 86,4%
(83, 90) vs 83,3% (80, 87) nos grupos randomizados de
Mesilato de Imatinibe (substância ativa) e IFN + Ara-C,
respectivamente (p = 0,073, teste log rank). Este objetivo
de tempo para o evento foi fortemente afetado pela alta taxa de
transferência do grupo IFN + Ara-C para o grupo de mesilato de
imatimibe. Além disso, um grande número de pacientes recebeu
transplante de medula óssea (TMO) após a descontinuação do
tratamento de estudo no grupo IFN + Ara-C (n = 66, 38 após
transferência para mesilato de imatimibe) comparado com o grupo de
Mesilato de Imatinibe (substância ativa) (n = 50, 8 após
transferência para IFN) na atualização de 84 meses. Quando
censurados os 48 óbitos que ocorreram após o transplante de medula
óssea, as taxas de sobrevida aos 84 meses foram 89,6 vs
88,1 (p = 0,200, teste log rank). Apenas 31 óbitos (antes do TMO)
do grupo de pacientes do Mesilato de Imatinibe (substância ativa)
(5,6%) foram atribuídos à LMC, comparado à 40 pacientes do grupo
IFN + Ara-C (7,2%).

Quando considerados apenas os óbitos relacionados à LMC e
desconsiderando quaisquer óbitos após TMO ou devido à quaisquer
outras razões, as taxas estimadas de sobrevida aos 84 meses foram
93,6% vs 91,1% (p = 0,1, teste log rank).

O efeito do tratamento com Mesilato de Imatinibe (substância
ativa) na sobrevida da fase crônica, em LMC recentemente
diagnosticada, foi examinado em uma análise retrospectiva dos dados
de mesilato de imatimibe reportados acima com os dados primários em
um outro estudo de fase III usando IFN + Ara-C (n = 325) em um
esquema terapêutico idêntico. Nesta publicação, a superioridade de
Mesilato de Imatinibe (substância ativa) sobre IFN + Ara-C em
relação à sobrevida global foi comprovada (p lt; 0,001); dentro de
42 meses, 47 (8,5%) pacientes de Mesilato de Imatinibe (substância
ativa) e 63 (19,4%) pacientes de IFN + Ara-C foram a óbito.

O grau de resposta citogenética afetou claramente nos resultados
de longa duração em pacientes sendo tratados com mesilato de
imatimibe.Visto que uma estimativa de 96% dos pacientes com RCC e
93% dos pacientes com RCP (resposta citogenética parcial) aos 12
meses estavam livres de progressão para FA/CB aos 84 meses. Somente
81% dos pacientes sem RCM aos 12 meses estavam livres de progressão
para LMC avançada aos 84 meses (p lt; 0,001 total, p = 0,25
entre RCC e RCP). Com base no marco de 18 meses, as estimativas
foram 99%, 90% e 83% respectivamente, incluindo também uma
diferença estatisticamente significante entre RCC e RCP (p lt;
0,001).

O monitoramento molecular representou uma informação prognóstica
adicional importante. Para pacientes com RCC e redução de
transcritos Bcr-Abl de pelo menos 3 logaritmos aos 12 meses, a
probabilidade de permanecer livre de progressão de doença aos 60
meses foi numericamente maior quando comparados aos pacientes que
tiveram RCC e uma redução menor do que 3 log (95% vs 89%,
p = 0,068), e significantemente maior quando comparados aos
pacientes que não alcançaram RCC aos 12 meses (70%, p lt; 0,001).
Considerando somente a progressão para FA/CB, as taxas estimadas
sem evento foram 100%, 95% e 88%, respectivamente (p lt; 0,001
total, p = 0,007 entre RCC com e sem RMM – reposta molecular
Maior). Considerando o marco de 18 meses, as taxas estimadas sem
FA/CB aos 60 meses foram 100% para pacientes com RCC e RMM, 98%
para pacientes com RCC, mas sem RMM e apenas 87% para pacientes sem
RCC (p lt; 0,001 total, p = 0,105 entre RCC com e sem RMM).

Neste estudo, foram permitidos escalonamentos de dose de 400 mg
ao dia para 600 mg ao dia, e depois, de 600 mg ao dia para 800 mg
ao dia. Após 42 meses de acompanhamento, 11 pacientes que atingiram
uma resposta hematológica completa aos 3 meses e uma resposta
citogenética Maior aos 12 meses, enquanto em uso de dose de 400 mg
ao dia, tiveram perda confirmada (dentro de 4 semanas) de suas
respostas citogenéticas. Entre estes 11 pacientes, 4 pacientes
foram escalonados até 800 mg ao dia, 2 dos quais recuperaram
resposta citogenética (1 parcial e 1 completa, o último também
atingiu resposta molecular), enquanto que dos 7 pacientes nos quais
a dose não foi escalonada, somente um recuperou resposta
citogenética completa. A porcentagem de algumas reações adversas ao
medicamento foi mais alta nos 40 pacientes nos quais a dose foi
escalonada para 800 mg ao dia comparada com a população de
pacientes antes do aumento da dose (n = 551). As reações adversas
ao medicamento mais frequentes incluíram hemorragias
gastrintestinais, conjuntivite e elevação de transaminases ou
bilirrubina. Outras reações adversas ao medicamento foram
reportadas com frequência menor ou igual.

A Qualidade de Vida (QdV) foi medida utilizando-se o instrumento
validado FACT-BRM. Todos os domínios foram avaliados e revelaram
escores significativamente mais elevados para o braço de Mesilato
de Imatinibe (substância ativa) comparado ao braço de IFN.

Os dados de QdV mostraram que os pacientes mantêm seu bem-estar
enquanto estão sendo tratados com Mesilato de Imatinibe (substância
ativa).

Fase crônica, pós-falha à interferona

532 pacientes foram tratados com uma dose inicial de 400 mg. Os
pacientes foram distribuídos em três categorias principais: falha
hematológica (29%), falha citogenética (35%) ou intolerância à
interferona (36%). Os pacientes haviam recebido previamente uma
média de 14 meses de tratamento com interferona em doses ≥ 25 x 106
UI/semana e encontravam-se todos em fase crônica tardia, com um
tempo médio de diagnóstico de 32 meses. A variável primária de
eficácia foi a taxa de resposta citogenética Maior (resposta
citogenética completa + resposta citogenética parcial, ou seja, 0 a
35% de metáfases Ph+ na medula óssea).

Neste estudo, 65% dos pacientes atingiram resposta citogenética
Maior que foi completa em 53% dos pacientes (Tabela 2). Foi
atingida resposta hematológica completa em 95% dos pacientes.

Fase acelerada

Foram admitidos 235 pacientes com doença em fase acelerada. Os
primeiros 77 pacientes iniciaram tratamento com 400 mg, o protocolo
foi emendado subsequentemente para permitir a administração de
doses mais elevadas e os 158 pacientes remanescentes iniciaram com
600 mg.

A variável primária de eficácia foi a taxa de resposta
hematológica, relatada como resposta hematológica completa, sem
evidência de leucemia (isto é, clareamento de blastos da medula e
do sangue, mas sem recuperação total do sangue periférico como nas
respostas completas), ou retorno à fase crônica da LMC. Foi
atingida uma resposta hematológica confirmada em 71,5% dos
pacientes (Tabela 3). Importante referir que, 27,7% dos pacientes
também atingiram resposta citogenética Maior, a qual foi completa
em 20,4% dos pacientes. Para os pacientes tratados com 600 mg, a
estimativa atual para as medianas de sobrevida livre de progressão
de doença e de sobrevida global foi de 22,9 e 42,5 meses,
respectivamente. Em uma análise multivariada, a dose de 600 mg foi
associada com a melhora do tempo para a progressão de doença,
independente da contagem de plaquetas, blastos sanguíneos e
hemoglobina ≥ 10 g/L.

Crise blástica mieloide

Foram admitidos 260 pacientes com crise blástica mieloide.
Noventa e cinco pacientes (37%) haviam recebido quimioterapia
prévia para tratamento de fase acelerada ou de crise blástica
(“pacientes pré-tratados”) enquanto que 165 (63%) não haviam
recebido quimioterapia prévia (“pacientes não tratados”). Os
primeiros 37 pacientes iniciaram o tratamento com a dose de 400 mg,
o protocolo foi emendado subsequentemente para permitir a
administração de doses mais elevadas e os 223 pacientes
remanescentes iniciaram o tratamento com 600 mg.

A variável primária de eficácia foi a taxa de resposta
hematológica relatada como uma resposta hematológica completa, sem
evidência de leucemia, ou retorno à fase crônica da LMC utilizando
os mesmos critérios usados para o estudo em fase acelerada. Neste
estudo, 31% dos pacientes atingiram resposta hematológica (36% em
pacientes não tratados previamente e 22% tratados previamente). A
taxa de resposta também foi mais elevada nos pacientes tratados com
600 mg (33%), quando comparados aos pacientes tratados com 400 mg
(16%, p = 0,0220). A estimativa atual de sobrevida mediana dos
pacientes não tratados e dos tratados previamente foi de 7,7 e 4,7
meses, respectivamente.

Tabela 3. Resposta em LMC:

1Critérios de resposta hematológica (todas as
respostas devem ser confirmadas após 4 semanas): RHC: estudo 0110
[leucócitos lt; 10 x 109/L, plaquetas lt; 450 x
109/L, mielócito + metamielócito lt; 5% no sangue,
ausência de blastos e promielócitos no sangue, basófilos lt; 20%,
ausência de comprometimento extramedular] e nos estudos
0102 e 0109 [CAN ≥ 1,5 x 109/L,
plaquetas ≥ 100 x 109/L, ausência de blastos no sangue,
blastos na medula óssea lt; 5% e ausência de doença
extramedular].
SEL: mesmos critérios utilizados para a RHC, mas CAN ≥ 1 x
109/L e plaquetas ≥ 20 x 109/L (somente
0102 e 0109).
RFC: lt; 15% blastos na medula óssea e sangue periférico, lt; 30%
blastos + promielócitos na medula óssea e no sangue periférico, lt;
20% basófilos no sangue periférico, ausência de doença extramedular
exceto no baço e no fígado (somente 0102 e
0109).
2Critérios de resposta citogenética: Uma resposta
citogenética Maior combina ambas as respostas citogenéticas
completas e parciais: completas (0% metáfases Ph+) e parciais
(1-35%).

Pacientes pediátricos

Um total de 51 pacientes pediátricos com LMC recém diagnosticada
e não previamente tratada em fase crônica participaram do estudo
clínico de fase II, aberto, multicêntrico de braço único e foram
tratados com Mesilato de Imatinibe (substância ativa) 340
mg/m2/dia. O tratamento com Mesilato de Imatinibe
(substância ativa) levou a uma resposta rápida em pacientes
pediátricos com LMC recém diagnosticada com RHC de 78% após 8
semanas de terapia e uma resposta citogenética completa (RCC) de
65%, (comparável aos resultados em adultos) após 3 a 10 meses de
tratamento.

Um total de 31 pacientes pediátricos, intensamente tratados
previamente, (45% com TMO prévio e 68% recebendo múltiplos agentes
quimioterápicos previamente) com LMC em fase crônica (n = 15) ou em
crise blástica ou leucemia linfoblástica aguda Ph+ LLA
(n = 16) participaram de um estudo clínico fase I de escalonamento
de dose. Os pacientes foram tratados com Mesilato de Imatinibe
(substância ativa) com doses variando de 260 mg/m2/dia,
e 570 mg/m2/dia. Dentre os 13 pacientes com LMC e dados
de citogenética disponíveis, 7 (54%) e 4 (31%) alcançaram resposta
citogenética completa e parcial, respectivamente, com taxa de
RCM de 85%.

Estudos Clínicos em LLA Ph+ 23

Um total de 851 pacientes com LLA Ph+ recentemente
diagnosticada ou com doença recidivada/refratária foram incluídos
em 11 estudos clínicos, dos quais dez foram estudos não controlados
e um estudo foi randomizado.

LLA Ph+ recentemente
diagnosticada

Em um estudo controlado (ADE10) de Mesilato de Imatinibe
(substância ativa) versus quimioterapia de indução em 55
pacientes recentemente diagnosticados com idade de 55 anos ou mais,
Mesilato de Imatinibe (substância ativa) foi usado como agente
único e induziu uma taxa significantemente maior de resposta
hematológica completa do que de quimioterapia (96,3% vs.
50%; p = 0,0001). Quando a terapia de resgate com Mesilato de
Imatinibe (substância ativa) foi administrada em pacientes que não
responderam ou que tiveram resposta pobre à quimioterapia, 9
(81,8%) de 11 pacientes atingiram uma resposta hematológica
completa. Este efeito clínico foi associado com uma redução em
transcritos Bcr-Abl maior nos pacientes tratados com Mesilato de
Imatinibe (substância ativa) do que no braço de quimioterapia após
2 semanas de terapia (p = 0,02). Todos os pacientes receberam
Mesilato de Imatinibe (substância ativa) e quimioterapia de
consolidação após indução e os níveis de transcritos Bcr-Abl foram
idênticos nos dois braços nas 8 semanas.

Como esperado com base no desenho do estudo, nenhuma diferença
foi observada na duração da remissão, sobrevida livre de doença ou
sobrevida global, embora pacientes com resposta molecular completa
e que permaneceram com doença residual mínima tiveram um resultado
melhor em termos de duração da remissão (p = 0,01) e sobrevida
livre de doença (p = 0,02).

Os resultados observados em uma população de 211 pacientes com
LLA Ph+ recentemente diagnosticada em quatro estudos
clínicos não controlados (AAU02, ADE04, AJP01 e AUS01) são
consistentes com os resultados descritos acima, conforme
demonstrado na Tabela 4. O mesilato de imatimibe, em combinação com
quimioterapia de indução, resultou em uma taxa de resposta
hematológica completa de 93% (147 de 158 pacientes avaliáveis) e em
uma taxa de resposta citogenética Maior de 90% (19 de 21 pacientes
avaliáveis). A taxa de resposta molecular completa foi 48% (49 de
102 pacientes avaliáveis).

Similarmente, em dois estudos clínicos não controlados (AFR09 e
AIT04) nos quais 49 pacientes com LLA Ph+ recentemente
diagnosticada com idade de 55 anos ou mais receberam Mesilato de
Imatinibe (substância ativa) combinado com esteroides com ou sem
quimioterapia, houve uma taxa de resposta hematológica completa de
89% nessa população e uma taxa de resposta molecular completa de
26% em 39 pacientes avaliáveis. A sobrevida livre de doença (SLD) e
a sobrevida global (SG) excederam um ano e foram superiores ao
controle histórico (SLD p lt; 0,001; SG p lt; 0,01) em três estudos
(AJP01, AUS01 e AFR09).

Tabela 4. Efeito de Mesilato de Imatinibe (substância
ativa) (MI) em pacientes com LLA Ph+ recentemente
diagnosticada:

RHC = resposta hematológica completa.
Qt = quimioterapia.
m = meses.
NA = não se aplica.
* p lt; 0,01.
§ após indução.
** nos 20 primeiros pacientes recentemente diagnosticados e
recidivados/refratários.
amp; em todos pacientes, incluindo recentemente diagnosticados,
pacientes recidivados e com LMC em crise blástica.

Estudos Clínicos em GIST metastático ou
inoperável

Foram conduzidos dois estudos de Fase III internacionais,
randomizados e abertos (SWOG, EORTC) em pacientes com tumores
estromais gastrintestinais (GIST) metastáticos ou inoperáveis. O
desenho destes dois estudos foi similar permitindo uma análise
combinada pré-definida de segurança e eficácia. Um total de 1640
pacientes foram recrutados nos dois estudos e randomizados 1:1 para
receber 400 mg ou 800 mg oralmente uma vez ao dia continuadamente
até a progressão de doença ou toxicidade inaceitável. Pacientes no
grupo de tratamento de 400 mg uma vez ao dia que tiveram progressão
de doença foram permitidos migrar para receber o tratamento do
grupo de 800 mg uma vez ao dia.

Os estudos foram desenhados para comparar as taxas de resposta,
sobrevida livre de progressão e sobrevida global entre os grupos de
dose.

A idade mediana dos pacientes admitidos foi 60 anos (faixa entre
17 a 94 anos, idade 25 a 75 anos percentil 50 a 69). Homens
compreenderam 58% dos pacientes admitidos. Todos os pacientes
tiveram um diagnóstico patológico de GIST metastático ou inoperável
CD117 positivo.

O objetivo primário dos dois estudos foi avaliar sobrevida livre
de progressão (SLP), com um objetivo secundário de sobrevida
global, (SG) em um estudo (EORTC) e sobrevida global com um
objetivo secundário de SLP no outro estudo (SWOG). Foi conduzida
uma análise planejada de ambas SG e SLP do conjunto de dados
combinado destes dois estudos. Os resultados desta análise
combinada são mostrados na Tabela 5.

Tabela 5. Sobrevida global, Sobrevida livre de
progressão e Taxas de resposta tumoral nos estudos clínicos de Fase
III de GIST:

* NC inclui pacientes com resposta não confirmadas, sem mudança
e ausência de progressão de doença.

A mediana de acompanhamento para os estudos combinados foi de
37,5 meses (25 a 75 percentil 19 a 46 meses). Houve uma melhora
estatisticamente significante na SLP no grupo de tratamento de 800
mg (23,2 meses [IC de 95%; 20,8 a 24,9]) comparada com o grupo de
tratamento de 400 mg (18,9 meses [IC de 95%; 17,4 a 21,2]) (p =
0,03). Entretanto, não foram observadas diferenças na sobrevida
global entre os grupos de tratamento (p = 0,98). A SLP global
estimada para todos os 1640 pacientes nestes estudos de Fase III
foi de 21 meses [IC de 95%; 19,4 a 22,5] e a SG estimada de 48,8
meses [IC de 95%; 46,3 a 51,6]. 5,1% dos pacientes atingiram uma
resposta completa confirmada e 47,5% atingiram uma resposta
parcial. O tratamento em qualquer uma das doses foi geralmente bem
tolerado e no geral 5,4% dos pacientes interromperam o tratamento
devido à toxicidade.

Pacientes que, após progressão da doença, migraram do grupo de
tratamento 400 mg/dia para o grupo de tratamento de 800 mg/dia (n =
347) tiveram uma mediana de 3,4 meses e exposição média de 7,7
meses ao Mesilato de Imatinibe (substância ativa) após migração. A
sobrevida global de pacientes após migração foi de 14,3 meses [IC
de 95%; 12,2 a 16,7] e 19,3% destes pacientes ainda estão vivos aos
48 meses.

Foi conduzido um estudo multinacional, randomizado, aberto, de
fase II em pacientes com tumor estromal gastrintestinal (GIST)
metastático ou inoperável. Neste estudo foram incluídos 147
pacientes, os quais foram randomizados para tratamento com 400 mg
ou 600 mg por via oral uma vez ao dia, por até 36 meses. Estes
pacientes tinham entre 18 e 83 anos e apresentavam diagnóstico
patológico de GIST c-Kit-positivo, metastático e/ou inoperável.

A evidência primária de eficácia foi estabelecida com base nas
taxas de resposta objetiva. Os tumores deviam ser mensuráveis em
pelo menos um sítio da doença e a caracterização da resposta
baseou-se nos critérios do Southwestern Oncology Group (SWOG). Em
um estudo, 83% dos pacientes atingiram tanto a resposta completa,
resposta parcial ou doença estável. Os resultados estão
apresentados na Tabela 6.

Tabela 6. Melhor resposta tumoral no estudo clínico
STIB2222 (GIST):

 Todas as doses (n = 147)
400mg n=73
600mg n=74 n(%)
Melhor resposta1 (0,7)
Resposta completa98 (66,7)
Doença estável23 (15,6)
Progressão da doença18 (12,2)
Não avaliável5 (3,4)
Desconhecida2 (1,4)

Não foram encontradas diferenças nas taxas de resposta entre os
dois grupos de dosagem. Um número significante de pacientes que
obteve estabilização da doença no momento da análise interina
atingiu uma resposta parcial com o prolongamento do tratamento
(mediana de acompanhamento de 31 meses). O tempo mediano para
resposta foi de 13 semanas (IC de 95% 12 a 23).

O tempo mediano para a falha de tratamento em respondedores foi
de 122 semanas (IC de 95% 106 a 147), enquanto que na população
geral do estudo foi de 84 semanas (IC de 95% 71 a 109).
A mediana de sobrevida global não foi alcançada. A estimativa
Kaplan-Meier para sobrevida após 36 meses de acompanhamento é de
68% (Figura 3). Adicionalmente, não há diferença da sobrevida entre
pacientes que atingiram a doença estável e pacientes que atingiram
a resposta parcial (Figura 4).

Hazard ratio: 0,852, teste log rank test p = 0,5537

Figura 4: Estimativa Kaplan-Meier de sobrevida global
desde o início do estudo pela melhor resposta:

Estudos Clínicos de Adjuvância em GIST

Em adjuvância, Mesilato de Imatinibe (substância ativa) foi
investigado em um estudo clínico de Fase III controlado por
placebo, de longa duração, duplo-cego, multicêntrico (Z9001)
envolvendo 713 pacientes. A idade destes pacientes variou de 18 a
91 anos. Pacientes incluídos tiveram um diagnóstico histológico de
GIST primário expressando proteína KIT por imuno-histoquímica e um
tamanho de tumor gt; 3 cm de dimensão no máximo, com ressecção
macroscópica completa de GIST primário dentro de 14 a 70 dias antes
do registro no estudo. Após ressecção de GIST primário, pacientes
foram randomizados para um dos dois braços: Mesilato de Imatinibe
(substância ativa) com 400 mg/dia ou placebo por um ano.

O objetivo primário do estudo foi a sobrevida livre de
recorrência (SLR) definida como o tempo da data de randomização até
a data de recorrência ou morte por qualquer causa.

Mesilato de Imatinibe (substância ativa) prolongou
significativamente a SLR estando 75% dos pacientes livres de
recorrência aos 38 meses no grupo de Mesilato de Imatinibe
(substância ativa) vs. 20 meses no grupo placebo (ICs de
95%; [30 não estimáveis]; [14 não estimáveis], respectivamente);
(hazard ratio = 0,398 [0,259 a 0,610], p lt; 0,0001). Em
um ano a SLR global foi significativamente melhor para Mesilato de
Imatinibe (substância ativa) (97,7%) vs. placebo (82,3%),
(p lt; 0,0001) reduzindo, portanto, o risco de recorrência em
aproximadamente 89% quando comparado com placebo (hazard
ratio
= 0,113 [0,049 a 0,264]).

Um segundo estudo clínico aberto de fase III (SSG
XVIII/AIO) comparou tratamento por 12 meses com Mesilato de
Imatinibe (substância ativa) versus tratamento por 36
meses em pacientes após ressecção cirúrgica de GIST e um dos
seguintes

Tumor com diâmetro gt; 5 cm e contagem mitótica gt; 5/50 campos
de grande aumento (CGA); ou diâmetro do tumor gt; 10 cm e qualquer
contagem mitótica ou tumor de qualquer tamanho com contagem
mitótica gt; 10/50 CGA ou tumores rompidos dentro da cavidade
peritoneal. Houve um total de 397 pacientes consentidos e
randomizados no estudo (199 pacientes no braço de 12 meses e 198
pacientes no braço de 36 meses), a idade mediana foi de 61 anos
(intervalo de 22 a 84 anos). O tempo mediano de acompanhamento foi
54 meses (da data de randomização até a data de corte), com um
total de 83 meses entre o primeiro paciente randomizado e a data de
corte.

O objetivo primário do estudo foi a SLR definida como o tempo da
data de randomização até a data de recorrência ou morte por
qualquer causa.

O tratamento com Mesilato de Imatinibe (substância ativa) por
trinta e seis (36) meses prolongou significativamente a SLR
comparado ao tratamento com Mesilato de Imatinibe (substância
ativa) por 12 meses (com hazard ratio global = 0,46 [0,32, 0,65], p
lt; 0,0001 e um hazard ratio de 0,42 [0,28, 0,61] além do mês 12)
(Tabela 7, Figura 5). Houve 84 (42%) e 50 (25%) de eventos totais
de SLR para os braços de tratamento por 12 meses e por 36 meses
respectivamente.

Adicionalmente, o tratamento com Mesilato de Imatinibe
(substância ativa) por trinta e seis (36) meses prolongou
significativamente a sobrevida global (SG) comparado ao tratamento
com Mesilato de Imatinibe (substância ativa) por 12 meses (hazard
ratio = 0,45 [0,22, 0,89], p = 0,0187) (Tabela 7, Figura 6). O
número total de mortes foi 25 para o braço do tratamento por 12
meses e 12 para o braço de tratamento por 36 meses.

Tabela 7. Tratamento com Mesilato de Imatinibe
(substância ativa) por 12 meses e 36 meses (Estudo
SSGXVIII/AIO):

SLR

Braço do tratamento por 12 meses % (IC)

Braço do tratamento por 36 meses % (IC)

12 mes.93,7 (89,2-96,4)95,9 (91,9-97,9)
24 mes.75,4 (68,6-81,0)90,7 (85,6-94)
36 mes.60,1 (52,5-66,9)86,6 (80,8-90,8)
48 mes.52,3 (44,0-59,8)78,3 (70,8-84,1)
60 mes.47,9 (39,0-56,3)65,6 (56,1-73,4)

Sobrevida

36 mes.94,0 (89,5-96,7)96,3 (92,4-98,2)
48 mes.87,9 (81,1-92,3)95,6 (91,2-97,8)
60 mes.81,7 (73,0-87,8)92,0 (85,3-95,7)

Figura 5: Estimativa Kaplan-Meier para o objetivo
primário de SLR (população ITT):

Figura 6:Estimativa Kaplan-Meier para sobrevida global
(população ITT):

Estudos clinicos em insuficiência hepática

Em um estudo de pacientes com graus variados de insuficiência
hepática (leve, moderada e grave – vide Tabela 8 abaixo, para
classificação da função hepática), a exposição média ao imatinibe
(AUC normalizada por dose) não aumentou comparada aos pacientes com
função hepática normal. Neste estudo, 500 mg ao dia foi usado com
segurança em pacientes com insuficiência hepática leve e 300 mg ao
dia foi usado em outros pacientes. Embora tenha-se utilizado
somente a dose de 300 mg ao dia em pacientes com insuficiência
hepática moderada e grave, a análise farmacocinética projeta que
400 mg pode ser usado com segurança.

Tabela 8: Classificação da função hepática:

Insuficiência hepática

Testes de função hepática

LeveBilirrubina total: = 1,5
LSN
SGOT: gt; LSN (pode ser normal ou lt;LSN se bilirrubina total for
gt; LSN)
ModeradaBilirrubina total: gt;
1,5-
3,0 LSN SGOT:
GraveBilirrubina total: gt;
3-
10 LSN SGOT:
Qualquer

LSN = limite superior da normalidade para a
instituição. 
SGOT = transferase oxaloacética glutâmica sérica.

Estudos clínicos em insuficiência renal

Em um estudo de pacientes com graus variáveis de disfunção renal
(leve, moderada e grave – vide Tabela 9 abaixo para classificação
da função renal), a exposição significativa a imatinibe (dose
normalizada pela área sob a curva – AUC) aumentou 1,5 a 2,0 vezes
comparada a pacientes com função renal normal, os quais
apresentaram um nível elevado de glicoproteína-alfa ácida
plasmática, uma proteína na qual o imatinibe se liga fortemente.
Nenhuma relação entre a exposição de imatinibe e a gravidade da
deficiência renal foi observada. Neste estudo, 800 mg por dia foram
usados com segurança em pacientes com disfunção renal leve e 600 mg
por dia foram usados em disfunção renal moderada.

As doses de 800 mg não foram testadas em pacientes com disfunção
renal moderada devido ao número limitado de pacientes admitidos. Da
mesma maneira, apenas dois pacientes com disfunção renal grave
foram admitidos nas doses baixas (100 mg) e as doses maiores não
foram testadas. Nenhum dos pacientes em hemodiálise foi admitido
neste estudo. Dados de literatura mostraram que uma dose diária de
400 mg foi bem tolerada em um paciente em hemodiálise com doença
renal em estágio terminal. A farmacocinética de exposição
plasmática neste paciente caiu dentro da faixa de valores de
imatinibe e seus metabólitos CGP74588 observados em pacientes com
função renal normal.

A diálise não mostrou intervir na cinética plasmática do
imatinibe. Como a excreção renal representa a menor via de
eliminação do imatinibe, pacientes com insuficiência renal grave e
em diálise poderiam receber tratamento de dose inicial de 400 mg.
Entretanto, recomenda-se cautela com estes pacientes. A dose pode
ser reduzida se houver intolerância, ou aumentada em caso de falta
de eficácia.

Tabela 9. Classificação da função renal:

Disfunção renalTestes de função renal
LeveCCr = 40-59 mL/min
ModeradaCCr = 20-39 mL/min
GraveCCr = lt; 20 mL/min

CCr = clearance (depuração) de creatinina

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: inibidor da proteína tirosinoquinase
(código ATC: L01XE01).

Mecanismo de ação

O imatinibe é uma pequena molécula inibidora da proteína
tirosinoquinase que inibe fortemente a atividade da tirosinoquinase
(TK) Bcr-Abl, bem como em diversos receptores TKs: KIT, o receptor
do fator de célula tronco (SCF), codificado pelo proto-oncogene
KIT, os receptores do domínio de discoidina (DDR1 e DDR2), o
receptor do fator estimulante de colônia (CSF-1R) e os receptores
alfa e beta do fator de crescimento derivado de plaqueta
(PDGFR-alfa e PDGFR-beta). Imatinibe também pode inibir eventos
celulares mediados pela ativação desses receptores quinases.

Farmacodinâmica

O imatinibe inibe fortemente o ponto de quebra da região Abelson
(Bcr-Abl) da proteína tirosinoquinase, seja in vitro, em
nível celular ou in vivo. O composto inibe seletivamente a
proliferação e induz a apoptose em linhagens celulares Bcr-Abl
positivas bem como em células leucêmicas novas de pacientes com LMC
cromossomo Philadelphia (Ph) positivo e leucemia linfoblástica
aguda (LLA). Em ensaios de transformação de colônias celulares
utilizando amostras ex vivo de sangue periférico e medula óssea, o
imatinibe induz a inibição seletiva de colônias Bcr-Abl positivas
de pacientes com LMC.

In vivo, o composto demonstra atividade antitumoral
como agente único em modelos animais utilizando células tumorais
Bcr-Abl positivas.

Adicionalmente, o imatinibe é um inibidor potente dos receptores
da tirosinoquinase para o fator de crescimento derivado das
plaquetas (PDGF) e fator estimulante das células germinativas
pluripotentes (SCF), o KIT, e inibe os eventos celulares mediados
pelos PDGF e SCF. In vitro, o imatinibe inibe a
proliferação e induz a apoptose das células tumorais do estroma
gastrintestinal (GIST), as quais expressam uma mutação de ativação
do KIT. O imatinibe inibe a sinalização e a proliferação de células
guiadas pelo PDGFR desregulado, KIT e pela atividade da ABL
quinase.

Farmacocinética

A farmacocinética do Mesilato de Imatinibe (substância ativa)
foi avaliada ao longo de um intervalo posológico de 25 a 1000 mg.
Os perfis farmacocinéticos plasmáticos foram analisados no dia 1 e
no dia 7 ou 28, quando as concentrações plasmáticas atingiram o
estado de equilíbrio.

Absorção

A biodisponibilidade absoluta média para o imatinibe é 98%. O
coeficiente de variação para a AUC (área sob a curva) plasmática do
imatinibe está no intervalo de 40-60% após uma dose oral. Quando
administrado com uma refeição rica em gorduras, a taxa de absorção
do imatinibe foi minimamente reduzida (redução de 11% na
Cmáx e prolongamento do tmáx em 1,5 h), com uma pequena
redução na AUC (7,4%) quando comparada com as condições de
jejum.

Distribuição

Em concentrações de imatinibe clinicamente relevantes, a ligação
às proteínas plasmáticas foi aproximadamente 95% com base em
experimentos in vitro, principalmente à albumina e à
alfa-glicoproteína ácida, com uma baixa ligação às
lipoproteínas.

Metabolismo

O principal metabólito circulante em humanos é o derivado
piperazínico N-desmetilado (CGP71588), o qual apresenta in
vitro
uma potência similar ao do composto original. A AUC
(área sob a curva) plasmática para este metabólito foi de somente
16% da AUC do imatinibe. A ligação da proteína plasmática do
metabólito N-desmetilado é similar àquela do composto original.

Eliminação

Com base na recuperação do(s) composto(s) após uma dose oral de
imatinibe marcado com 14C, aproximadamente 81% da dose
foi eliminada pelas fezes (68% da dose) e pela urina (13% da dose),
no período de 7 dias. O imatinibe inalterado respondeu por 25% da
dose (5% na urina, 20% nas fezes), sendo o restante
metabólitos.

Farmacocinética plasmática

Após a administração oral em voluntários sadios, o t1/2 foi de
aproximadamente 18 h, sugerindo que uma dose diária é adequada. O
aumento na AUC (área sob a curva) média com o aumento da dose foi
linear e proporcional à dose no intervalo de 25-1000 mg de
imatinibe, após administração oral. Não houve alteração da cinética
do imatinibe com a administração repetida e o acúmulo foi de
1,5-2,5 vezes, no estado de equilíbrio, quando administrado uma vez
por dia.

Farmacocinética em populações

Com base na análise da farmacocinética em populações, houve um
pequeno efeito da idade sobre o volume de distribuição (aumento de
12% em pacientes com idade gt; 65 anos). É improvável que esta
mudança seja clinicamente significativa. O efeito do peso corporal
não clearance (depuração) do imatinibe é tal que, para um
paciente pesando 50 kg, espera-se que o clearance
(depuração) médio seja de 8,5 L/h, enquanto que para um paciente
pesando 100 kg o clearance (depuração) irá aumentar para
11,8 L/h. Estas alterações não são consideradas suficientes para
justificar um ajuste da dose com base no peso corporal.

Não há diferenças entre homens e mulheres com relação à cinética
de imatinibe.

A análise farmacocinética da população de pacientes do estudo de
fase III (LMC recentemente diagnosticada) demonstrou que o efeito
de covariante e medicação concomitante tanto no clearance
(depuração) quanto no volume de distribuição, parecem ser menores e
não suficientemente pronunciado para justificar ajuste de dose.

Farmacocinética em crianças

Como em pacientes adultos, o imatinibe foi rapidamente absorvido
após administração oral em pacientes pediátricos tanto nos estudos
de fase I quanto de fase II. Doses de 260 e 340 mg/m2 em
crianças alcançaram a mesma exposição, respectivamente, às doses de
400 mg e 600 mg em pacientes adultos. A comparação de AUC(0-24) no
Dia 8 e no Dia 1 no nível de dose de 340 mg/m2 revelou
um acúmulo do medicamento de 1,7 vezes após repetições das doses
únicas diárias.

Insuficiência funcional orgânica

O imatinibe e os seus metabólitos não são excretados através dos
rins numa extensão significativa. Pacientes com insuficiência renal
leve e moderada parecem apresentar uma exposição plasmática maior
do que em pacientes com função renal normal. O aumento é
aproximadamente de 1,5 a 2,0 vezes, correspondente a uma elevação
de 1,5 vezes da glicoproteína alfa-ácida plasmática, à qual o
imatinibe se liga fortemente.

O clearance (depuração) do imatinibe é provavelmente
similar entre pacientes com insuficiência renal e aqueles com
função renal normal, uma vez que a excreção renal representa a
menor via de eliminação do imatinibe.

Embora os resultados da análise farmacocinética tenham mostrado
que há variações consideráveis entre sujeitos, a exposição média ao
imatinibe não aumentou em pacientes com graus variados de
insuficiência hepática comparados a pacientes com função hepática
normal.

Dados de segurança pré-clínicos

O imatinibe foi avaliado em estudos de farmacologia de
segurança, toxicidade de doses repetidas, genotoxicidade e
toxicidade reprodutiva.

Os órgãos-alvo associados à ação farmacológica do imatinibe
incluem a medula óssea, o sangue periférico, os tecidos linfoides,
as gônadas e o trato gastrintestinal. Outros órgãos-alvo incluem o
fígado e os rins.

O imatinibe foi embriotóxico e teratogênico em ratos. A
fertilidade não foi afetada no estudo de fertilidade pré-clínico e
de desenvolvimento embrionário inicial, embora testículos menores e
peso do epidídimo, bem como um reduzido número de espermatozoides
móveis foram observados em ratos machos tratados com doses
elevadas. No estudo pré-clínico e pré pós-natal em ratos a
fertilidade nos descendentes de primeira geração também não foi
afetada pelo Mesilato de Imatinibe (substância ativa).

Nenhum órgão alvo novo foi identificado no desenvolvimento do
estudo de toxicidade em ratos juvenis (dia 10 ao 70 pós-parto). No
estudo de toxicidade juvenil, efeitos transitórios no crescimento e
atraso na abertura vaginal e separação prepucial foram observados
em aproximadamente 0,3 a 2 vezes na exposição pediátrica média na
maior dose recomendada de 340mg/m2.

Mortalidade, também foi observada em animais juvenis (em torno
da fase de desmame) em aproximadamente 2 vezes na exposição
pediátrica média na maior dose recomendada de 340
mg/m2.

Os resultados encontrados em um estudo de carcinogenicidade de
dois anos em ratos recebendo 15, 30 e 60 mg/kg/dia de imatinibe
demonstraram uma redução estatisticamente significativa na
longevidade de machos que recebiam 60 mg/kg/dia e de fêmeas que
recebiam doses maiores que 30 mg/kg/dia. Exames histopatológicos
dos descendentes revelaram cardiomiopatia (em ambos os sexos),
nefropatia progressiva crônica (fêmeas) e papiloma de glândula
prepucial como causas principais das mortes ou razões para o
sacrifício do animal. Os órgãos-alvo com lesões neoplásicas foram
rins, bexiga urinária, uretra, glândulas prepucial e clitorial,
intestino delgado, glândulas paratireoides, glândulas adrenais e
estômago não glandular. Os níveis de efeitos não observados para os
vários órgãos-alvo com lesões neoplásicas foram 30 mg/kg/dia para
os rins, bexiga urinária, uretra, intestino delgado, glândulas
paratireoides, glândulas adrenais e estômago não glandular e 15
mg/kg/dia para as glândulas prepucial e clitorial.

O papiloma/carcinoma de glândula prepucial/clitorial foi
reportado com 30 e 60 mg/kg/dia, representando aproximadamente 0,5
a 4 ou 0,3 a 2,4 vezes a exposição humana diária (baseado na AUC)
após uma dose de 400 mg/dia ou 800 mg/dia, respectivamente, e 0,4 a
3,0 vezes a exposição diária em crianças (baseado na AUC) a 340
mg/m2. O adenoma/carcinoma renal, papiloma de bexiga
urinária e uretra, adenocarcinomas do intestino delgado, adenomas
das glândulas paratireoides, tumores medulares benignos e malignos
das glândulas adrenais e papilomas/carcinomas do estômago não
glandular foram observados a uma dose de 60 mg/kg/dia.

A relevância destes achados nos estudos de carcinogenicidade em
ratos para humanos não é conhecida. Uma análise dos dados de
segurança de estudos clínicos e relatos espontâneos de reações
adversas não fornecem evidências de um aumento na incidência geral
de malignidades em pacientes tratados com Mesilato de Imatinibe
(substância ativa) comparado com a incidência na população em
geral.

As lesões não neoplásicas não identificadas na fase inicial dos
estudos pré-clínicos foram no sistema cardiovascular, pâncreas,
órgãos endócrinos e dentes. As alterações mais importantes
incluíram hipertrofia e dilatação cardíaca, desenvolvendo sinais de
insuficiência cardíaca em alguns animais.

Mesilato-De-Imatinibe-Ems, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.