Litrexate
Artrite reumatoide:
O metotrexato é considerado uma droga antirreumática
modificadora da doença (DMARD) e as diretrizes atuais de tratamento
da artrite reumatoide recomendam o uso de DMARDs o mais
precocemente possível. Metotrexato está indicado no manejo de
adultos com artrite reumatoide ativa moderada à grave,
geralmente associado à terapia com agentes antiinflamatórios
não-esteroides (AINE) ou esteroides. Em pacientes resistentes à
terapia inicial com metotrexato, este pode ser combinado com outros
DMARDs (por exemplo, um inibidor do fator de necrose tumoral
[TNF]).
Psoríase (exceto em pacientes grávidas):
Por causa do alto risco que envolve seu uso, metotrexato é
indicado somente no controle sintomático da psoríase grave,
recalcitrante e incapacitante, e que não responde adequadamente a
outras formas de terapia e a outras drogas, e unicamente quando
o diagnóstico tiver sido estabelecido por biópsia e/ou após
consulta dermatológica. É importante assegurar que a vermelhidão da
psoríase não se deva a uma doença concomitante não diagnosticada
que afeta a resposta imune.
Contraindicação do Litrexate
Pacientes com psoríase ou artrite reumatoide em que for
diagnosticada gravidez não devem receber metotrexato.
A gravidez deve ser evitada, se o parceiro estiver recebendo
metotrexato, durante e por um período mínimo de 3 meses após o
tratamento para homens e durante e pelo menos por um ciclo
ovulatório, após o tratamento, em mulheres.
Metotrexato está contraindicado em pacientes com
hipersensibilidade conhecida ao metotrexato ou a qualquer
componente da formulação e em pacientes que tenham evidência clara
ou laboratorial de síndrome da imunodeficiência, disfunção hepática
ou renal grave e discrasias sanguíneas, tais como hipoplasia
da medula óssea, leucopenia, trombocitopenia ou anemia. Devido ao
potencial de reações adversas sérias para os
lactentes, metotrexato é contraindicado para mulheres que
estejam amamentando.
Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres
grávidas.
Categoria X de risco na gravidez:
Em estudos em animais e em mulheres grávidas, o fármaco provocou
anomalias fetais, havendo clara evidência de risco para o feto, que
é maior do que qualquer benefício possível para a paciente.
Como usar o Litrexate
Artrite reumatoide:
Esquemas recomendados de dose inicial:
- Dose oral única de 7,5 mg uma vez por semana.
- Posologia oral fracionada de 2,5 mg, a cada 12 horas, por
três doses administradas como um ciclo, uma vez por semana.
As posologias de cada esquema devem ser
ajustadas gradualmente para alcançarem uma resposta ótima, mas
não devem exceder, normalmente, uma dose semanal total de 20 mg.
Experiência limitada mostra um aumento significativo na
incidência e gravidade de eventos adversos sérios, especialmente
depressão medular, com doses maiores do que 20 mg/semana. Uma
vez alcançada a resposta clínica, cada esquema posológico deve ser
modificado de forma a se utilizar a menor dose efetiva possível. A
resposta terapêutica normalmente começa em 3 a 6 semanas e o
paciente pode continuar a melhorar por outras 12 semanas ou mais.
A duração ótima da terapia é desconhecida.
Dados limitados disponíveis de estudos em longo prazo indicam
que a melhora clinica inicial é mantida por pelo menos 2 anos com a
manutenção da terapia. Quando o metotrexato é interrompido, a
artrite normalmente piora dentro de 3 a 6 semanas.
Psoríase:
O esquema de dose inicial recomendado é:
- Dose oral única semanal 10 – 25 mg, até que uma resposta
adequada seja alcançada. - Esquema de dose oral fracionada 2,5 mg, a cada 12 horas,
por três doses.
As posologias em cada esquema podem ser ajustadas gradualmente
para alcançar resposta clínica ótima; a dose de 30 mg por
semana não deve ser excedida. Uma vez alcançada a resposta clínica
ótima, o esquema posológico deve ser modificado de forma a se
utilizar a menor dose efetiva e o maior período de descanso
possíveis. O uso de metotrexato pode permitir o retorno à
terapia tópica convencional, que deve ser priorizada.
Psoríase e Artrite Reumatoide:
O paciente deve ser totalmente informado quanto aos riscos
envolvidos e deve estar sob constante supervisão do médico. A
avaliação da função renal, hepática, pulmonar e medular deve ser
feita pela história clínica, exame físico e testes laboratoriais
(tais como: hemograma, exame de urina, dosagem da creatinina
sérica, exames de função hepática e biópsia hepática, se
necessária) antes do início, periodicamente durante e antes de
se reinstituir a terapia com metotrexato após um período de
descanso. Medidas apropriadas devem ser tomadas para evitar a
concepção durante a terapia com metotrexato e por, pelos menos,
oito semanas após seu término. O esquema deve ser continuamente
ajustado ao paciente. Uma dose teste inicial uma semana antes
do início da terapia é recomendada para se detectar qualquer
idiossincrasia. Depressão medular máxima normalmente ocorre
entre 7 e 10 dias.
Precauções do Litrexate
Metotrexato tem alto potencial de toxicidade, usualmente
relacionado à dose, no entanto em todas as doses foram observados
efeitos adversos. O médico deve estar familiarizado com as
várias características da droga e seu uso clínico estabelecido. Os
pacientes sob terapia devem estar sujeitos a supervisão
apropriada, de modo que sinais ou sintomas de possíveis efeitos
tóxicos ou reações adversas possam ser detectados e avaliados
com a mínima demora.
A maioria das reações adversas é reversível, se detectada no
início. Na ocorrência de tais reações, a dose deverá ser reduzida
ou o tratamento ser interrompido, associado às medidas apropriadas,
incluindo-se o uso de leucovorina cálcica se necessário. Se a
terapia com metotrexato for reiniciada, deve ser iniciada com
cautela, considerando-se a necessidade de tratamento e com especial
atenção às possíveis recidivas de toxicidade.
Este produto contém o corante amarelo de Tartrazina que pode
causar reações de natureza alérgica, entre as quais asma brônquica,
especialmente em pessoas alérgicas ao Ácido Acetilsalicílico.
Informações para o paciente:
Os pacientes devem ser informados sobre os sinais e sintomas
precoces de toxicidade e da necessidade de procurar o médico
imediatamente caso eles ocorram, além da necessidade de
acompanhamento profissional, incluindo exames laboratoriais
periódicos.
Tanto o médico quanto o farmacêutico devem enfatizar ao paciente
que a dose recomendada é administrada semanalmente em artrite
reumatoide e psoríase e que o uso diário equivocado da dose
recomendada pode levar à toxicidade fatal.
Os pacientes devem ser informados do benefício em potencial e
dos riscos do uso do metotrexato. O risco de efeitos na reprodução
deve ser discutido com os pacientes (homens ou mulheres) que
estejam fazendo uso de metotrexato.
Exames laboratoriais:
Pacientes em terapia com metotrexato devem ser cuidadosamente
monitorados para que os efeitos tóxicos sejam detectados
rapidamente. A avaliação antes do início da terapia deve incluir
hemograma, contagem de plaquetas, enzimas hepáticas, avaliação da
função renal e raios X de tórax. Na terapia da artrite
reumatoide e psoríase, a monitoração desses parâmetros é
recomendada, com exames hematológicos pelo menos uma vez por mês e
avaliação da função renal e hepática a cada 1 ou 3 meses. Durante a
dose inicial ou na mudança de dose, ou durante os períodos
de maior risco de concentrações séricas elevadas de
metotrexato (ex. desidratação), monitoração mais frequente também é
indicada.
A relação entre alteração nos exames de função hepática e
desenvolvimento de fibrose ou cirrose hepática não foi
estabelecida. Anormalidades transitórias em exames de avaliação de
função hepática foram observadas com frequência após a
administração de metotrexato, não havendo necessidade, normalmente,
de se modificar a terapia. Anormalidades persistentes nesses exames
e/ou diminuição das concentrações plasmáticas de albumina podem ser
indicadores de toxicidade hepática grave, por isso requerem
avaliação.
Avaliação de função pulmonar pode ser útil, se houver suspeita
de doença pulmonar induzida pelo metotrexato. A farmacologia
clínica do metotrexato não foi bem estuda em indivíduos idosos.
Em consequência da diminuição da função hepática e renal, como
também menores depósitos de folatos nesta população, doses
relativamente baixas devem ser consideradas e esses pacientes devem
ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais prematuros de
toxicidade.
Carcinogênese, mutagênese e dano à
fertilidade:
Nenhum estudo controlado em seres humanos existe quanto ao risco
de neoplasia com metotrexato. Metotrexato foi avaliado em alguns
estudos animais quanto ao potencial carcinogênico com resultados
inconclusivos. Embora exista evidência que o metotrexato cause dano
cromossômico em células somáticas de animais e nas células da
medula óssea em seres humanos, a significância clínica desses
achados permanece incerta. A avaliação do potencial carcinogênico
do metotrexato é complicada pelas evidências conflitantes de
aumento no risco de certos tumores na artrite reumatoide. O
benefício deve ser pesado quanto ao risco em potencial antes do uso
do metotrexato como droga única ou em combinação com outras,
especialmente em crianças e adultos jovens.
O metotrexato causa embriotoxicidade, aborto e defeitos fetais
em seres humanos. Também há relatos de prejuízo à fertilidade,
oligoespermia e disfunção menstrual em seres humanos, durante a
terapia e por pequeno período após o seu término.
Uso pediátrico:
A segurança na população pediátrica foi estabelecida em
pacientes recebendo metotrexato como tratamento quimioterápico para
neoplasias e no tratamento da artrite reumatoide juvenil.
Toxicidade nos diferentes sistemas
Gastrintestinais:
Em vigência de vômito, diarreia ou estomatite, que podem
resultar em desidratação, o metotrexato deve ser interrompido até
que ocorra a recuperação. O metotrexato deve ser utilizado com
extrema cautela na presença de úlcera péptica ou colite
ulcerativa.
Hematológico:
O metotrexato pode afetar a hematopoiese e causar anemia,
leucopenia e/ou trombocitopenia. Em pacientes com neoplasia e
deficiência hematopoética preexistente, a droga deve ser utilizada
com cautela. Em estudos clínicos controlados em artrite reumatoide
(n=128), leucopenia (leucócitos lt; 3.000/mm3) foi
vista em dois pacientes, trombocitopenia (plaquetas lt;
100.000/mm3) em seis e pancitopenia em dois. O
uso de metotrexato deve ser imediatamente interrompido se
houver queda significativa na contagem das células sanguíneas.
Pacientes com granulocitopenia grave e febre devem ser
avaliados imediatamente e, normalmente, requerem terapia parenteral
com antibiótico de amplo espectro.
Hepáticas:
O metotrexato tem potencial para causar hepatotoxicidade aguda
(transaminases elevadas) e crônica (fibrose e cirrose). A
toxicidade crônica é potencialmente fatal e geralmente ocorre após
o uso prolongado (geralmente 2 anos ou mais) e após dose total de
pelo menos 1,5 g. Em estudos com pacientes com psoríase, a
hepatotoxicidade pareceu ocorrer em função da dose cumulativa total
e foi maior na presença de alcoolismo, obesidade e idade avançada.
A exata taxa de incidência não foi determinada e a taxa de
progressão e reversibilidade das lesões não é conhecida.
Cautela especial está indicada na presença de lesão hepática
preexistente ou de disfunção hepática. Exames da função hepática,
incluindo dosagem de albumina plasmática, devem ser feitos
periodicamente mas, com frequência, estão normais quando do
desenvolvimento de fibrose e cirrose. Essas lesões podem ser
detectáveis somente por biópsia.
Na psoríase, recomenda-se biópsia hepática quando a dose
cumulativa total chega a 1,5 g; presença de fibrose moderada ou
cirrose normalmente determinam interrupção da droga; fibrose leve
normalmente sugere repetição da biópsia após 6 meses. Alterações
histológicas leves, tais como esteatose e inflamação portal de
baixo grau são relativamente comuns antes da terapia.
Embora essas leves alterações não sejam, normalmente,
razão para evitar ou interromper a terapia, a droga deve ser
utilizada com cautela. Os exames de função hepática normalmente não
predizem com segurança as alterações histológicas nessa
população.
Não foi estabelecido quando realizar biópsia hepática em
pacientes com artrite reumatoide, tanto em termos de dose
cumulativa quanto em termos de duração da terapia. Há um estudo com
217 pacientes com artrite reumatoide submetidos à biópsia hepática
antes e durante o tratamento (após uma dose cumulativa de pelo
menos 1.500 mg) e com 714 pacientes submetidos à biópsia somente
durante o tratamento. Foram diagnosticados 64 casos (7%) de
fibrose, dos quais 60 eram leves, e 1 caso (0,1%) de cirrose.
Infecção ou estados imunológicos:
O metotrexato deve ser usado com extrema cautela na presença de
infecção ativa e é normalmente contraindicado em pacientes com
evidência clara ou laboratorial de síndrome de imunodeficiência. A
imunização pode ser ineficaz quando dada durante a terapia com
metotrexato. Geralmente não se recomenda imunização com vacinas
virais. Existem relatos de infecção disseminada pela vacina após
imunização para varíola em pacientes em terapia com metotrexato.
Hipogamaglobulinemia foi raramente relatada.
Neurológicas:
Existem relatos de leucoencefalopatias após administração
intravenosa de metotrexato a pacientes que haviam feito
radioterapia do sistema nervoso central. Leucoencefalopatia crônica
também foi descrita em pacientes com osteossarcoma que receberam
doses altas ou repetidas associadas a leucovorina, mesmo sem
radioterapia. A interrupção do metotrexato nem sempre resulta em
recuperação completa. Uma síndrome neurológica aguda
transitória foi observada em pacientes tratados com regime de altas
doses. As manifestações clínicas incluem
comportamento inadequado, sinais sensitivomotores focais e
reflexos anormais. A causa exata é desconhecida.
Pulmonares:
Sintomas pulmonares (especialmente tosse seca) ou pneumonite não
específica ocorrendo durante a terapia com metotrexato podem ser
indicativos de lesão potencialmente perigosa e requerem interrupção
do tratamento e cuidadosa investigação. Embora clinicamente
variável, o paciente com doença pulmonar induzida pelo metotrexato
apresenta febre, tosse, dispneia, hipoxemia e infiltração
intersticial ao raio-X de tórax, devendo-se excluir processo
infeccioso. Essa lesão pode ocorrer com quaisquer doses.
Renais:
A nefrotoxicidade se deve, primariamente, à precipitação de
metotrexato e 7-hidroximetotrexato nos túbulos renais. Para uma
segura administração, especial atenção deve-se dar à função renal,
incluindo adequada hidratação, alcalinização urinária e dosagem
sérica de metotrexato e de creatinina.
Outras precauções:
O metotrexato difunde-se vagarosamente para o terceiro espaço
(ex., derrame pleural ou ascite). Isso resulta em uma meia vida
plasmática prolongada e toxicidade inesperada. Em pacientes com
acúmulo de líquido no terceiro espaço, é aconselhável retirar esse
fluido antes do início do tratamento e monitorar a
concentração sérica de metotrexato.
Advertências
Foram relatadas mortes com o uso de metotrexato no tratamento de
psoríase e artrite reumatoide. No tratamento de psoríase ou artrite
reumatoide, o uso do metotrexato deve-se restringir-se a
pacientes com diagnóstico bem estabelecido.
Há relatos que o metotrexato causou morte fetal e/ou anomalias
congênitas. Portanto, não é recomendado para mulheres com potencial
para engravidar, a menos que haja evidência médica clara que os
benefícios esperados superam os riscos considerados. Pacientes
grávidas com psoríase ou artrite reumatoide não devem receber
metotrexato.
Monitoramento periódico de toxicidade, incluindo contagem de
plaquetas, e testes das funções hepática e renal são uma parte
obrigatória da terapia com metotrexato. Biópsias hepáticas
periódicas podem ser indicadas em algumas situações. Os pacientes
com risco aumentado de comprometimento na eliminação de
metotrexato (ex. disfunção renal, derrames pleurais ou ascite)
devem ser monitorados mais frequentemente.
O metotrexato causa hepatotoxicidade, fibrose e cirrose, mas em
geral, somente após uso prolongado. Elevações agudas das enzimas
hepáticas são observadas com frequência e normalmente são
transitórias e assintomáticas. A biópsia hepática realizada após
uso contínuo de metotrexato pode revelar alterações
histológicas, fibrose e cirrose já foram relatadas; muitas vezes
essas últimas lesões não são precedidas por sintomas ou
exames anormais da função hepática.
Doença do pulmão induzida por metotrexato é uma lesão
potencialmente perigosa, que pode ocorrer de maneira aguda a
qualquer momento durante a terapia e que foi relatada em doses
baixas como 7,5 mg/semana. Nem sempre é completamente reversível.
Sintomas pulmonares (especialmente tosse seca) podem requerer
interrupção do tratamento e investigação cuidadosa.
O metotrexato pode produzir depressão acentuada da medula óssea,
resultando em anemia, leucopenia e/ou trombocitopenia.
Diarreia e estomatite ulcerativa requerem a interrupção da
terapia; do contrário, enterite hemorrágica e morte por perfuração
do intestino podem ocorrer.
A terapia com metotrexato em pacientes com insuficiência renal
deve ser realizada com extrema cautela e em doses reduzidas porque
a disfunção renal retarda a eliminação do metotrexato.
Supressão grave e inesperada da medula (algumas vezes fatal) e
toxicidade gastrintestinal foram relatadas com administração
concomitante de metotrexato (normalmente em dose alta) com alguns
AINE.
Reações Adversas do Litrexate
A frequência e gravidade das reações adversas ao metotrexato
são, em geral, relacionados à dose.
Reações muito comuns (gt;10%)
Sistema nervoso central (na terapia com doses muito
altas):
Aracnoidite (reação aguda manifestada por cefaleia intensa,
rigidez de nuca, vômitos e febre); encefalopatia desmielinizante
(meses ou anos após o uso do metotrexato, geralmente em associação
com radioterapia craniana ou outra quimioterapia
sistêmica).
Pele:
Eritema.
Endocrinológicas e metabólicas:
Oligospermia e hiperuricemia.
Gastrointestinal:
Estomatite ulcerativa, glossite, gengivite, náusea, vômitos,
diarreia, e mucosite (dose-dependente; aparece em 3-7 dias após
terapia, resolve-se em 2 semanas).
Hematológicas:
Leucopenia, mielosuppressão (nadir: 7-10 dias),
trombocitopenia.
Renal:
Insuficiência renal, nefropatia.
Sistema respiratório:
Faringite.
Miscelânea:
Imunossupressão.
Reações comuns (gt;1% e lt; 10%)
Cardiovascular:
Vasculite.
Sistema nervoso central:
Vertigem, mal-estar, febre, calafrios.
Pele:
Alopecia, rash, fotosensibilidade, despigmentação ou
hiperpigmentação da pele, prurido, dermatite.
Endocrinológicas e metabólicas:
Diabetes.
Sistema genitourinário:
Cistite.
Hematológica:
Hemorragia.
Hepáticas:
Cirrose (terapia crônica), aumento das enzimas hepáticas
(terapia crônica) e fibrose portal (terapia crônica).
Neuromuscular e esqueléticas:
Artralgia.
Ocular:
Embaçamento visual.
Renal:
Disfunção renal, manifestada por aumento abrupto na creatinina
plasmática e queda no débito urinário, mais comum com o uso de
altas doses de metotrexato, podendo ocorrer devido à precipitação
da droga.
Sistema respiratório:
Pneumonite (associada à febre, tosse, infiltrado
intersticial).
Miscelânea:
Infecção.
Reações incomuns (lt; 1%)
Síndrome neurológica aguda (desencadeada por doses elevadas de
metotrexato; os sintomas incluem confusão mental, hemiparesia,
amaurose transitória e coma); síndrome respiratória aguda,
agranulocitose, alveolite, anafilaxia, arritmia, oclusão arterial
aguda, trombose arterial, acidente cerebrovascular,
leucoencefalopatia crônica, disfunção cognitiva (relatada com doses
baixas), trombose venosa profunda, disartria,
enterite, eosinofilia, eritema multiforme, dermatite
exfoliativa, sangramento gastrointestinal, ginecomastia,
insuficiência hepática, hepatite, herpes simplex, herpes
zoster, histoplasmose, hipogamaglobulinemia, hipotensão, disfunção
erétil, infertilidade, perfuração intestinal, linfoma, desordens
linfoproliferativas, isquemia mesentérica aguda, isquemia
miocárdica, perfuração do septo nasal, neutropenia, osteoporose,
pancreatite, derrame pericárdico, pericardite, erosão da placa
(psoríase), embolismo pulmonar, insuficiência respiratória,
convulsões, ulceração na pele, Síndrome de Stevens-Johnson,
arritmias ventricular e supraventricular, síncope, telangiectasias,
tromboflebite e necrólise epidérmica tóxica.
Interação Medicamentosa do Litrexate
AINE não devem ser administrados antes ou concomitantemente a
doses elevadas de metotrexato. A administração concomitante de
alguns AINE com altas doses de metotrexato foi descrita como
responsável por concentrações séricas elevadas de metotrexato por
tempo prolongado, resultando em morte por toxicidade
hematológica e gastrintestinal.
Deve-se tomar cuidado quando AINE e salicilatos são
administrados concomitantemente a doses mais baixas de metotrexato.
Existem relatos de que essas drogas reduzem a secreção tubular de
metotrexato em modelo animal, aumentando sua toxicidade. Apesar das
interações em potencial, estudos com metotrexato em pacientes
com artrite reumatoide normalmente incluem uso concomitante e
constante de AINE, sem problemas aparentes.
Entretanto, deve-se considerar que as doses utilizadas na
artrite reumatoide (7,5 a 15 mg/semana) são menores do que aquelas
utilizadas na psoríase e que doses maiores podem levar à toxicidade
inesperada. O metotrexato se liga parcialmente a albumina
plasmática e a toxicidade pode ser aumentada em consequência
do deslocamento determinado por certas drogas, tais como
salicilatos, fenilbutazona, fenitoína e sulfonamidas. O transporte
tubular renal também é diminuído por probenecida; o uso de
metotrexato concomitantemente a essa droga deve ser cuidadosamente
monitorado. Antibióticos orais, tais como tetraciclinas,
cloranfenicol e antibióticos de amplo espectro não absorvíveis
podem diminuir a absorção intestinal do metotrexato ou interferir
com a circulação enteroepática por inibição da flora intestinal e
não metabolismo bacteriano da droga.
Preparações vitamínicas contendo ácido fólico ou seus derivados
podem diminuir a resposta ao metotrexato sistemicamente
administrado.
Estados de deficiência de folato podem aumentar a toxicidade do
metotrexato. Raramente, a combinação de trimetoprima e
sulfametoxazol aumenta a depressão medular em pacientes
recebendo metotrexato, provavelmente devido a um efeito antifolato
aditivo.
Ação da Substância Litrexate
Resultados de eficácia
Artrite reumatoide:
Seis estudos clínicos randomizados e controlados foram
realizados nos anos 1980; o maior deles incluiu 189 pacientes e
comparou baixas doses de metotrexato (7,5-15 mg/semana) com
placebo. O metotrexato promoveu melhora significante de todas as
medidas de eficácia avaliadas a partir de 3 semanas de
terapia, com uma melhora máxima observada em 2 a 3 meses.
Resultados de estudos clínicos e de estudos observacionais
demonstraram que metotrexato retarda a taxa de progressão dos danos
radiográficos na artrite reumatóide. O EULAR (The European
League Against Reumatism) considera o metotrexato um
medicamento altamente efetivo como modificador da doença na artrite
reumatoide e resultados mais recentes sugerem que altas doses
semanais de metotrexato (20–30 mg) sejam mais efetivas que baixas
doses (7,5–15 mg). Com base em sua eficácia em monoterapia e em sua
habilidade de aumentar a eficácia dos DMARDs biológicos quando
usado em combinação, o metotrexato é considerado uma droga
âncora no tratamento da artrite reumatoide, sendo efetivo em
pacientes com artrite reumatoide inicial virgens de
tratamento com DMARDs.
Psoríase:
Em um estudo retrospectivo, 113 pacientes com psoríase grave
foram tratados com baixas doses de metotrexato ao longo de 22 anos;
observou-se melhora total ou quase total em 81% dos pacientes (4).
Um outro estudo retrospectivo revisou os dados de 244 pacientes com
psoríase recebendo metotrexato uma vez por semana em doses
terapêuticas de 0,3 a 0,5 mg/kg. Uma melhora gt;75% ocorreu em 88%
dos pacientes em 8,5 ± 5,1 semanas. Uma revisão dos estudos
com metotrexato em monoterapia evidenciou que a resposta
terapêutica ocorre geralmente entre 1 a 4 semanas, com uma
redução de pelo menos 50% no PASI (Psoriasis Area Severity
Index) em 70-80% dos pacientes tratados.
Características farmacológicas
Farmacologia
O metotrexato liga-se com alta afinidade e inativa a enzima
diidrofolato redutase. Os diidrofolatos devem ser reduzidos a
tetraidrofolatos por essa enzima antes que possam ser utilizados na
síntese de nucleotídeos purina. Portanto, o metotrexato interfere
com a síntese, reparo e replicação do DNA. Além disso, promove
liberação de adenosina, inibição da produção de citocinas
pró-inflamatórias, supressão da proliferação de linfócitos e
da adesão e quimiotaxia de neutrófilos e a redução das
imunoglobulinas séricas. O mecanismo pelo qual modula a inflamação
na artrite reumatoide, no entanto, permanece desconhecido. A rápida
remissão clínica da doença após a suspensão do metotrexato sugere
que os efeitos antiinflamatórios desempenhem um papel mais
importante na artrite reumatoide que os efeitos
antiproliferativos.
O metotrexato diminui a síntese de DNA, interferindo com a
cinética das células epiteliais e induz apoptose de queratinócitos.
Uma vez que a patogênese da psoríase envolve uma resposta aberrante
das células-T, o sistema imune é um alvo possível dos efeitos
anti-psoriáticos do metotrexato.
Adicionalmente, o metotrexato reduz significantemente as
concentrações séricas de interleucina-22, uma citocina que promove
proliferação de queratinócitos e inflamação da derme na
psoríase.
Farmacocinética
Absorção:
Em adultos, a absorção oral parece ser dose-dependente.
Concentrações séricas máximas são alcançadas em 1 a 2 horas. Em
doses de 30 mg/m2 ou menores, o metotrexato é,
geralmente, bem absorvido com biodisponibilidade média de cerca de
60%. A absorção de doses maiores do que 80 mg/m2 é
significantemente menor, possivelmente devido a um efeito de
saturação.
Uma diferença de 20 vezes entre as concentrações mais altas
e mais baixas (Cmáx: 0,11 a 2,3 micromolar após uma
dose de 20 mg/m2) foi relatada. Variabilidade individual
significante também foi observada no tempo para atingir a
concentração sérica máxima (Tmáx: 0,67 a 4 horas após
dose de 15 mg/m2) e na fração da dose absorvida.
Demonstrou-se que a alimentação retarda a absorção e reduz a
Cmáx.
Distribuição:
Após administração intravenosa, o volume de distribuição é de
aproximadamente 0,18 L/kg (18% do peso corpóreo) e o volume
constante de distribuição é de aproximadamente 0,4 a 0,8 L/kg (40%
a 80% do peso corpóreo). O metotrexato compete com os folatos
reduzidos no transporte ativo através das membranas celulares.
Em concentrações séricas maiores do que 100 micromolar, difusão
passiva torna-se a forma mais importante pela qual as
concentrações intracelulares efetivas podem ser alcançadas. A
ligação do metotrexato a proteínas plasmáticas é de aproximadamente
50%; estudos laboratoriais demonstraram que ele pode ser deslocado
da albumina plasmática por vários compostos, incluindo
sulfonamidas, salicilatos, tetraciclinas, cloranfenicol e
fenitoína. Em doses terapêuticas, o metotrexato não penetra a
barreira hematoencefálica quando administrado por via oral ou
parenteral. Em cães, as concentrações no fluido sinovial após dose
oral foram maiores nas articulações inflamadas do que nas não
inflamadas. Enquanto salicilatos não interferiram com essa
penetração, tratamento prévio com prednisona reduziu a penetração
da droga nas articulações inflamadas.
Metabolismo:
Após a absorção, o metotrexato passa por metabolismo hepático e
intracelular para formas poliglutamadas que podem ser
convertidas novamente, em metotrexato por enzimas
hidrolíticas. Esses poliglutamatos agem como inibidores de
diidrofolato redutase e da timidilato sintetase.
Pequenas quantidades de metotrexato poliglutamato podem
permanecer nos tecidos por períodos prolongados. A retenção e a
ação prolongada da droga decorrente desses metabólitos ativos
variam entre diferentes células e tecidos. Uma pequena quantidade
de metabolização para 7-hidroximetotrexato pode ocorrer em doses
comumente prescritas. A solubilidade aquosa do 7-hidroximetotrexato
é 3 a 5 vezes menor do que a do composto original. O
metotrexato é parcialmente metabolizado pela flora intestinal após
administração oral.
Meia-vida:
A meia-vida relatada para o metotrexato é de aproximadamente 3 a
10 horas para pacientes recebendo tratamento para psoríase e
artrite reumatoide com doses baixas (menos do que 30
mg/m2). Para pacientes recebendo altas doses de
metotrexato, a meia-vida é de 8 a 15 horas.
Excreção:
A excreção renal é a via primária de eliminação e é dependente
da dose e da via de administração. Com administração endovenosa,
80% a 90% da dose administrada são excretadas sem alteração na
urina em 24 horas. Existe limitada excreção biliar, chegando a 10%
ou menos da dose administrada. A circulação êntero-hepática do
metotrexato foi proposta. A excreção renal ocorre por filtração
glomerular e secreção tubular ativa.
Eliminação não linear devido à saturação da reabsorção tubular
renal tem sido observada em pacientes com psoríase em doses entre
7,5 e 30 mg.
Disfunção renal, bem como uso de drogas tais como ácidos
orgânicos fracos, que também podem sofrer secreção tubular, podem
aumentar muito as concentrações séricas do metotrexato.
Uma correlação excelente entre a depuração do metotrexato e da
creatinina endógena tem sido descrita. As taxas de depuração de
metotrexato variam amplamente e são, em geral, diminuídas com altas
doses. Depuração retardada da droga tem sido responsabilizada
como um dos fatores mais importantes responsáveis pela toxicidade
do metotrexato. Postulou-se que a toxicidade do
metotrexato para tecidos normais é mais dependente da duração
à exposição da droga do que da concentração máxima atingida.
Quando um paciente tem retardo na eliminação da droga,
consequente ao comprometimento da função renal, difusão ao terceiro
espaço, ou outras causas, as concentrações séricas de metotrexato
podem permanecer elevadas por períodos prolongados. O potencial de
toxicidade dos regimes de altas doses ou da excreção retardada é
reduzido pela administração de leucovorina cálcica durante a fase
final de eliminação do metotrexato. A monitorização farmacocinética
das concentrações séricas do metotrexato pode ajudar a
identificar aqueles pacientes com alto risco de toxicidade pelo
metotrexato e auxiliar no ajuste apropriado da posologia de
leucovorina. As diretrizes para a monitoração das concentrações
séricas de metotrexato, e para o ajuste da dose de leucovorina para
reduzir o risco de toxicidade de metotrexato são fornecidas em
Posologia.
O metotrexato foi detectado no leite materno. A maior razão de
concentração do leite humano para o plasma foi de 0,08:1.
Litrexate, Bula extraída manualmente da Anvisa.