Kuvan Bula

Kuvan

tratamento.

Como o Kuvan funciona?

Kuvan é uma cópia sintética de uma substância própria do
organismo denominada tetrahidrobiopterina (BH4). A substância BH4 é
necessária ao organismo para metabolizar um aminoácido denominado
fenilalanina, de forma a originar um outro aminoácido, a tirosina.
Kuvan é utilizado para o tratamento da hiperfenilalaninemia (HFA)
ou fenilcetonúria (PKU) devido aos níveis anormalmente elevados de
fenilalanina no sangue, os quais podem ser prejudiciais.

Kuvan diminui estes níveis nos pacientes que respondem à BH4 e
pode ajudar a aumentar a quantidade de fenilalanina que pode ser
incluída na dieta. Kuvan também é utilizado para o tratamento de
uma doença hereditária chamada deficiência de BH4, na qual o
organismo não consegue produzir quantidade suficiente de BH4.
Devido ao fato de os níveis de BH4 serem muito baixos, a
fenilalanina não é utilizada corretamente e os seus níveis
aumentam, o que resulta em efeitos prejudiciais.

Compensando a BH4 que o organismo não pode produzir, Kuvan reduz
o excesso prejudicial de fenilalanina no sangue e aumenta a
tolerância aos alimentos que contêm fenilalanina.

Contraindicação do Kuvan

Não tome Kuvan se for alérgico (hipersensível) à sapropterina ou
a qualquer outro componente de Kuvan.

Como usar o Kuvan

Tome Kuvan sempre conforme instruído pelo seu médico. Caso você
tenha alguma dúvida, consulte o seu médico.

Adultos

Coloque os comprimidos em um copo de água (120 a 240 ml) e agite
até dissolver.

Pacientes pediátricos

Coloque os comprimidos em um copo de água (até 120 ml) e agite
até dissolver.

Para doses inferiores a 100 mg, um comprimido deverá ser
dissolvido em 100 ml de água. Seu médico lhe orientará a
administrar apenas um determinado volume da solução, correspondente
à dose apropriada.

Deverá ser utilizado um método preciso de medida, com graduação
adequada. A dissolução pode demorar alguns minutos. Os comprimidos
podem ser triturados para dissolução mais rápida. Pequenas
partículas podem permanecer visíveis na solução, mas isto não
afetará a eficácia do medicamento. Tome a preparação dissolvida de
Kuvan com uma refeição, no mesmo horário todos os dias e,
preferivelmente, pela manhã, dentro de até 15 a 20 minutos após a
sua preparação.

Tome cuidado para não ingerir o dessecante contido no frasco de
Kuvan.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

Posologia

Fenilcetonúria (PKU)

A dose inicial habitual de Kuvan em pacientes adultos e
pediátricos com PKU é de 10 mg/kg de peso corporal, em dose única
diária. Tome os comprimidos solúveis com uma refeição, para
aumentar a absorção, à mesma hora todos os dias (de preferência
pela manhã). Seu médico pode ajustar a dose para, usualmente, entre
5 e 20 mg/kg de peso corporal por dia, dependendo da sua
condição.

Deficiência de BH4

A dose inicial habitual de Kuvan em pacientes adultos e
pediátricos com deficiência de BH4 é de 2 a 5 mg/kg de peso
corporal, em dose única diária. Tome os comprimidos solúveis com
uma refeição, para aumentar a absorção, à mesma hora
todos os dias, de preferência de manhã. Seu médico pode ajustar a
dose até 20 mg/kg de peso corporal por dia, dependendo da sua
condição.

Pode ser necessário dividir a dose diária total em 2 ou 3 doses,
distribuídas ao longo do dia, para conseguir o melhor efeito
terapêutico.

A tabela abaixo indica um exemplo de como calcular a
dose apropriada:

Peso corporal (Kg)

Número de comprimidos (Dose de Kuvan de 10
mg/Kg)

Número de comprimidos (Dose de Kuvan de 20
mg/Kg)

10 1 2
20 2 4
30 3 6
40 5 8
50 6 10

O que devo fazer quando eu em esquecer de usar o
Kuvan?

Caso se tenha esquecido de tomar Kuvan, não tome uma dose dupla
para compensar a dose não administrada.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico.

Precauções do Kuvan

Tome especial cuidado com Kuvan e consulte o seu médico
caso

  • Tenha idade superior a 65 anos;
  • Apresente problemas de fígado ou rins;
  • Esteja doente (é recomendável consultar o médico em caso de
    doença pois os níveis séricos de fenilalanina podem aumentar);
  • Tenha predisposição a convulsões;
  • Esteja utilizando outros medicamentos.

Quando você for tratado com Kuvan, seu médico testará seu sangue
para verificar o teor de fenilalanina e tirosina, e poderá decidir
ajustar a dose de Kuvan ou a sua dieta, caso seja necessário. Você
deverá continuar sua dieta conforme recomendado pelo seu médico.
Não altere sua dieta sem contatar seu médico.

Interrupção do tratamento

Não interrompa o tratamento com Kuvan sem discutir previamente
com o seu médico, pois os níveis de fenilalanina no sangue podem
aumentar.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum
outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Kuvan

Assim como todos os medicamentos, Kuvan pode causar reações
adversas, embora eles não se manifestem em todas as
pessoas. 

Reação muito comum (ocorre em 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Dor de cabeça e coriza.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Dor de garganta, congestão nasal ou nariz entupido, tosse,
diarreia, vômito, dor de estômago e níveis muito baixos de
fenilalanina nos exames de sangue.

Foram observados poucos casos de reações de hipersensibilidade
(incluindo erupção cutânea).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo
que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos
adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu
médico.

População Especial do Kuvan

Gravidez e aleitamento

A quantidade de dados sobre a utilização de Kuvan em mulheres
grávidas, é limitada.Os estudos em animais não indicam quaisquer
efeitos prejudiciais, diretos ou indiretos, relacionados à
gravidez, ao desenvolvimento embrionário/fetal, nascimento ou ao
desenvolvimento pós-natal.

Caso os níveis maternos de fenilalanina não sejam rigorosamente
controlados antes e durante a gestação, isto pode ser prejudicial
para a mãe e o feto. Em caso de gravidez, seu médico lhe informará
como controlar adequadamente os níveis de fenilalanina. A restrição
dietética do consumo de fenilalanina supervisionada pelo médico
antes e ao longo da gravidez, é a primeira escolha de tratamento
neste grupo de pacientes.

O uso de Kuvan deverá ser considerado apenas caso o controle
dietético rigoroso não reduza adequadamente os níveis de
fenilalanina no sangue. Certifique-se de informar ao seu médico
caso esteja grávida ou amamentando, ou se estiver planejando
engravidar ou amamentar. Você não deverá tomar Kuvan caso esteja
amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica.

Dirigir e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de
dirigir e operar máquinas. Não é esperado que Kuvan afete a
capacidade de dirigir e operar máquinas.

Composição do Kuvan

Cada comprimido contém:

Dicloridrato de sapropterina 100 mg (equivalente a 76,8 mg
de sapropterina base).

Excipientes:

ácido ascórbico, crospovidona, fosfato de cálcio dibásico,
D-manitol, riboflavina e estearil fumarato de sódio.

Superdosagem do Kuvan

Caso utilize mais Kuvan do que o prescrito, você poderá
apresentar efeitos colaterais que incluem dor de cabeça e tontura.
Neste caso, você deverá contatar imediatamente seu médico ou
farmacêutico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Em caso de intoxicação ligue para 0800
722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Kuvan

Combinações a serem utilizadas com cautela

Não foram realizados estudos de interação.

Apesar de a administração concomitante de inibidores da
diidrofolato redutase (ex.: metotrexato, trimetoprim) não ter sido
estudada, tais medicamentos podem interferir no metabolismo de BH4.
Recomenda-se precaução ao utilizar estes agentes durante o
tratamento com Dicloridrato de Sapropterina (substância ativa).

BH4 é um co-fator da óxido nítrico sintetase. Recomenda-se
precaução durante a utilização concomitante de Dicloridrato de
Sapropterina (substância ativa) com todos os agentes que provocam
vasodilatação, incluindo os administrados topicamente, que afetam o
metabolismo ou a ação do óxido nítrico (NO), incluindo doadores
clássicos de NO (ex.: trinitrato de glicerila (GTN), dinitrato de
isossorbida (ISDN), nitroprussida de sódio (SNP) e molsidomina),
inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (PDE-5) e minoxidil.

É necessário cautela quando da prescrição de Dicloridrato de
Sapropterina (substância ativa) a pacientes em tratamento com
levodopa. Eventos de convulsão, exacerbação de convulsão e aumento
da excitabilidade e irritabilidade tem sido observados durante
coadministração de levodopa e sapropterina em pacientes com
deficiência de BH4.

Interação Alimentícia do Kuvan

Interação com alimentos

A absorção de sapropterina é mais elevada após uma refeição
hiperlipídica e hipercalórica em comparação ao jejum, resultando em
concentrações séricas máximas em média 40-85% mais elevadas
atingidas 4 a 5 horas após a administração.

Ação da Substância Kuvan

Resultados de Eficácia

O programa de desenvolvimento clínico de Fase III para
Dicloridrato de Sapropterina (substância ativa) incluiu 2 estudos
randomizados, controlados com placebo em pacientes com PKU. Os
resultados destes estudos demonstraram a eficácia de Dicloridrato
de Sapropterina (substância ativa) na diminuição dos níveis de
fenilalanina no sangue e no aumento da tolerância à fenilalanina na
dieta alimentar.

Em 88 indivíduos com PKU fracamente controlada, que apresentavam
níveis plasmáticos elevados de fenilalanina na triagem, a
administração de 10 mg/kg/dia de dicloridrato de sapropterina
reduziu significativamente os níveis plasmáticos de fenilalanina em
comparação com o placebo. Os níveis plasmáticos iniciais de
fenilalanina para o grupo de tratamento com Dicloridrato de
Sapropterina (substância ativa) e para o grupo placebo foram
semelhantes, com uma média ± DP dos níveis plasmáticos iniciais de
fenilalanina de 843 ± 300 μmol/L e 888 ± 323 μmol/L,
respectivamente.

A média ± DP da diminuição a partir da linha de base nos níveis
plasmáticos de fenilalanina no final do período de estudo de 6
semanas foi de 236 ± 257 μmol/L para o grupo de tratamento com
dicloridrato de sapropterina (n=47) comparativamente com um aumento
de 2,9 ± 240 μmol/L para o grupo placebo (n=41) (plt;0,001). Para
os pacientes com valores plasmáticos iniciais de fenilalanina ≥600
μmol/L, 41,9% (13/31) dos pacientes tratados com dicloridrato de
sapropterina e 13,2% (5/38) dos pacientes tratados com placebo
apresentavam valores plasmáticos de fenilalanina lt; 600 μmol/L no
final do período de estudo de 6 semanas (p=0,012).

Em outro estudo de 10 semanas, controlado por placebo, 45
pacientes com PKU com os níveis sanguíneos de fenilalanina
controlados por uma dieta estável restritiva em fenilalanina
(fenilalanina no sangue ≤ 480 μmol/L aquando do recrutamento) foram
aleatorizados na proporção de 3:1 para o grupo em tratamento com
dicloridrato de sapropterina a 20 mg/kg/dia (n=33) ou para o grupo
placebo (n=12). Após 3 semanas de tratamento com dicloridrato de
sapropterina a 20 mg/kg/dia, os níveis plasmáticos de fenilalanina
foram significativamente reduzidos; a média ± DP da
diminuição no nível sanguíneo de fenilalanina, a partir da
linha basal, neste grupo foi de 149 ±134 μmol/L (plt;0,001).

Após 3 semanas, os indivíduos de ambos os grupos de tratamento
com sapropterina e com placebo continuaram com as suas dietas
restritivas em fenilalanina e a ingestão de fenilalanina na dieta
alimentar foi aumentada ou diminuída utilizando suplementos padrão
de fenilalanina com o objetivo de manter os níveis plasmáticos de
fenilalanina lt;360 μmol/L. Foi observada uma diferença
significativa na tolerância à fenilalanina ingerida na dieta no
grupo de tratamento com sapropterina comparativamente com o grupo
placebo. A média ± DP do aumento da tolerância à fenilalanina
ingerida na dieta foi de 17,5 ± 13,3 mg/kg/dia para o grupo tratado
com dicloridrato de sapropterina a 20 mg/kg/dia, comparativamente
com 3,3 ± 5,3 mg/kg/dia para o grupo placebo (p= 0,006). Para o
grupo de tratamento com sapropterina, a média ± DP da tolerância
total à fenilalanina ingerida na dieta foi de 38,4 ± 21,6 mg/kg/dia
durante o tratamento com dicloridrato de sapropterina a 20
mg/kg/dia em comparação com 15,7 ± 7,2 mg/kg/dia antes do
tratamento.

População Pediátrica

Dicloridrato de Sapropterina (substância ativa) não foi
especificamente estudado em pacientes pediátricos com idade
inferior a 4 anos, embora a literatura publicada indique que mais
de 600 crianças entre 0 e 4 anos de idade com PKU foram submetidas
ao tratamento com uma preparação não-registrada de BH4, incluindo
pelo menos 35 que receberam o tratamento por um período gt; 2
meses. A dose máxima diária utilizada foi de 20 mg/kg de peso
corporal.

Um número restrito de estudos foi realizado em pacientes com
idade inferior a 4 anos com deficiência em BH4, utilizando outra
formulação que continha a mesma substância ativa (sapropterina) ou
uma preparação não-registada de BH4.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Grupo farmacoterápico:

Diversos produtos do trato alimentar e do metabolismo.

Código ATC:

A16AX07.

Mecanismo de ação

A hiperfenilalaninemia (HPA) é diagnosticada como uma elevação
anormal nos níveis séricos de fenilalanina, sendo geralmente
causada por mutações recessivas autossômicas nos genes que
codificam a enzima fenilalanina hidroxilase (no caso da
fenilcetonúria, PKU) ou para as enzimas envolvidas na biossíntese
ou regeneração da 6R-tetrahidrobiopterina (6R-BH4) (no caso da
deficiência de BH4). A deficiência de BH4 é um grupo de distúrbios
causados por mutações ou deleções dos genes que codificam uma das
cinco enzimas envolvidas na biossíntese ou reciclagem de BH4. Em
ambos os casos, a fenilalanina não pode ser transformada de modo
eficiente no aminoácido tirosina, causando aumento dos níveis de
fenilalanina no sangue.

A sapropterina é uma versão sintética da 6R-BH4 de ocorrência
natural, um cofator das hidroxilases para a fenilalanina, tirosina
e triptofano.

A justificativa para administração de Dicloridrato de
Sapropterina (substância ativa) em pacientes que apresentam PKU
responsiva a BH4 é potencializar a atividade da fenilalanina
hidroxilase defeituosa e assim aumentar ou restaurar o metabolismo
oxidante de fenilalanina suficiente para reduzir ou manter os
níveis séricos de fenilalanina, prevenir ou reduzir o acúmulo
adicional de fenilalanina e aumentar a tolerância ao consumo
dietético de fenilalanina. A justificativa para a administração de
Dicloridrato de Sapropterina (substância ativa) em pacientes que
apresentam deficiência de BH4 é repor os níveis deficientes de BH4,
restaurando assim a atividade da fenilalanina hidroxilase.

Farmacocinética

Absorção

Sapropterina é absorvida após a administração oral do comprimido
dissolvido, e a concentração sérica máxima (Cmax) é
atingida 3 a 4 horas após a administração em jejum. A taxa e a
extensão de absorção da sapropterina são influenciadas pelo
alimento. A absorção de sapropterina é maior após uma refeição
hiperlipídica e hipercalórica em comparação ao jejum, resultando em
concentrações séricas máximas em média 40-85% mais elevadas
atingidas 4 a 5 horas após a administração.

A biodisponibilidade absoluta ou biodisponibilidade para humanos
após a administração oral é desconhecida.

Distribuição

Em estudos não clínicos, a sapropterina foi distribuída
principalmente aos rins, glândulas adrenais e fígado, conforme
observado pelos níveis de concentrações totais e reduzidas de
biopterina. Em ratos, após a administração intravenosa de
sapropterina radiomarcada, a radioatividade foi distribuída aos
fetos. A excreção da biopterina total no leite foi demonstrada em
ratos pela via intravenosa. Não foi observado aumento nas
concentrações totais de biopterina nos fetos ou leite após a
administração oral de dicloridrato de sapropterina a ratos.

Biotransformação

O dicloridrato de sapropterina é metabolizado principalmente no
fígado em diidrobiopterina e biopterina. Uma vez que o dicloridrato
de sapropterina é uma versão sintética da 6R-BH4 de ocorrência
natural, pode-se esperar razoavelmente que sofra o mesmo
metabolismo, incluindo regeneração de 6R-BH4.

Eliminação

Após a administração intravenosa a ratos, o dicloridrato de
sapropterina é excretado principalmente na urina. Após a
administração oral, é eliminado principalmente nas fezes, com uma
pequena proporção excretada na urina.

Farmacocinética populacional

A análise da farmacocinética populacional da sapropterina, que
incluiu pacientes desde o nascimento até aos 49 anos de idade,
indicou que o peso corporal é a única covariável que afeta
significativamente a depuração ou o volume de distribuição.

Cuidados de Armazenamento do Kuvan

Conservar sob refrigeração (entre 2°C e 8°C). Manter o frasco
bem fechado para proteger da umidade. Após aberto, manter em
temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C) e consumir em até 1 mês. O
frasco deve ser fechado após a administração de cada dose.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Kuvan apresenta-se na forma de comprimidos solúveis. Estes
podem ser de cor branca a amareloclaro e têm a impressão “177” em
uma das faces.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Kuvan

MS 1.0089.0364

Farmacêutica Responsável:

Fernanda P. Rabello
CRF-RJ nº 16979

Fabricado por:

Excella GmbH
Feucht – Alemanha

Embalado por:

Ares Trading Uruguay S.A.
Montevidéu – Uruguai

Importado por:

Merck S.A.
CNPJ 33.069.212/0001-84
Estrada dos Bandeirantes, 1099
Rio de Janeiro – RJ CEP 22710-571
Indústria Brasileira.

Venda sob prescrição médica.

Kuvan, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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