Ketomicol Bula

Ketomicol

É indicado para o tratamento de hipertensão arterial leve e
moderada. Na hipertensão grave, pode ser combinado com fármacos
anti- hipertensivos não-diuréticos. Também é indicado para promover
a excreção de acúmulos anormais de líquidos visíveis ou
inaparentes, e aliviar o trabalho docoração em pacientes com
insuficiência cardíaca e edemas conseqüentes a doenças hepáticas ou
renais.
Dermatoses inflamatórias afetadas por fungos ou leveduras.
Dermatite de contato, dermatite atópica, dermatite seborréica,
intertrigo, disidrose, neurodermatite, eczemas.
– Está indicado para o tratamento das seguintes
condições:Candidíase vaginal aguda e recorrente e balanites por
Cândida, bem como profilaxia para reduzir a incidência de
candidíase vaginal recorrente (3 ou mais episódios por ano).
Dermatomicoses incluindo Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris,
Tinea ungulum (onicomicoses) e infecções por Cândida.

Contraindicação do Ketomicol

O Cetoconazol não deve ser administrado a pacientes com
patologia hepática aguda ou crônica e nem a pacientes com
hipersensibilidades conhecida à droga
Hipersensibilidade à piretanida ou a derivados sulfonamídicos. Não
deve ser usado em insuficiência renal com anúria, hipopotassemia ou
hiponatremia graves, hipovolemia com ou sem redução concomitante da
pressão arterial, insuficiência hepática associada com alterações
do estado de consciência.
Hipersensibilidade a qualquer componente da fórmula.
Não deve ser utilizado em determinadas infecções da pele, como:
varicela, herpes simples ou zoster, tuberculose cutânea ou sífilis
cutânea.
Gravidez e lactação.
– É contra-indicado em pacientes com conhecida sensibilidade à
droga ou a compostos azólicos.

Como usar o Ketomicol

Adultos: Candidíase vaginal: dois comprimidos (400 mg) em uma só
dose diária, durante 5 dias. Todas as demais indicações: um
comprimido (200 mg) ao dia, até pelo menos uma semana após o
desaparecimento dos sintomas .

Precauções do Ketomicol

Devido ao risco de hepatotoxicidade grave, Cetoconazol
(substância ativa) comprimidos deve ser usado somente quando os
potenciais benefícios forem considerados maiores que os potenciais
riscos, levando em consideração a disponibilidade de outras
terapias antifúngicas.

Avaliar a função hepática antes do tratamento para excluir casos
de doença hepática aguda ou crônica, e monitorar com frequência e
regularidade durante o tratamento e aos primeiros sinais e sintomas
de uma possível hepatotoxicidade.

Medidas gerais de higiene devem ser observadas para controlar
fontes de infecção e de reinfecção.

Hepatotoxicidade

Casos de hepatotoxicidade grave, incluindo casos fatais ou que
necessitaram de transplante hepático, ocorreram com o uso de
Cetoconazol (substância ativa) oral.

Alguns pacientes não apresentavam fator de risco para distúrbio
hepático. Há relatos de ocorrência dentro de um mês de tratamento,
incluindo alguns na primeira semana.

O acúmulo de doses do tratamento é considerado um fator de risco
para hepatotoxicidade grave.

Monitorar a função hepática em todos os pacientes em tratamento
com Cetoconazol (substância ativa) comprimidos.

Os pacientes devem ser instruídos a relatar imediatamente sinais
e sintomas indicativos de hepatite como anorexia, náusea, vômito,
fadiga, icterícia, dor abdominal ou urina escura. Nestes pacientes
o tratamento deve ser interrompido imediatamente e um teste de
função hepática deve ser realizado.

Monitoramento da função hepática

Monitorar a função hepática (tais como GGT, fosfatase alcalina,
TGO, TGP e bilirrubina) em todos os pacientes em tratamento com
Cetoconazol (substância ativa). Monitorar a função hepática antes
do tratamento para excluir casos de doença hepática aguda ou
crônica, e em intervalos frequentes e regulares durante o
tratamento, e aos primeiros sinais e sintomas de possível
hepatotoxicidade. Quando o teste de função hepática indicar dano, o
tratamento deve ser interrompido imediatamente.

Em pacientes com enzimas hepáticas elevadas ou que desenvolveram
toxicidade hepática com outros medicamentos, o tratamento não deve
ser iniciado a menos que os benefícios esperados superem o risco de
lesão hepática. Nestes casos, é necessário monitorar as enzimas
hepáticas.

Monitoramento da função da suprarrenal

Em voluntários tratados com doses diárias iguais ou superiores a
400mg, o Cetoconazol (substância ativa) foi capaz de reduzir a
resposta de cortisol à estimulação por ACTH. Sendo assim, a função
da suprarrenal deve ser monitorada em pacientes com insuficiência
da suprarrenal ou no limite da normalidade, além dos pacientes em
períodos prolongados de estresse (grande cirurgia, tratamento
intensivo, etc) e em pacientes sob terapia prolongada que
apresentem sinais e sintomas sugerindo insuficiência da
suprarrenal.

Efeito sobre a capacidade de dirigir ou operar
máquinas

Não foram observados efeitos sobre a capacidade de dirigir
veículos ou operar máquinas.

Gravidez (Categoria C)

Há informações limitadas sobre o uso de Cetoconazol (substância
ativa) comprimidos durante a gravidez. Em estudos sobre reprodução
em ratos com doses altas, tóxicas para as fêmeas (≥ 80mg/kg/dia), o
Cetoconazol (substância ativa) produziu efeitos embriotóxicos e
teratogênicos (oligodactilia e sindactilia) nos filhotes. O risco
potencial em humanos é desconhecido. Portanto, Cetoconazol
(substância ativa) comprimidos não deve ser usado durante a
gravidez, a menos que os benefícios para a mãe superem a
possibilidade de risco para o feto.

Lactação

Como o Cetoconazol (substância ativa) é excretado no leite,
mulheres que estão sob tratamento não devem amamentar.

Fertilidade

Em estudos sobre reprodução em ratos com doses altas, tóxicas
para as fêmeas (≥ 80mg/kg/dia), o Cetoconazol (substância ativa)
prejudicou a fertilidade das fêmeas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Uso em populações especiais

Uso pediátrico

O uso documentado de Cetoconazol (substância ativa) comprimidos
em crianças com peso inferior a 15kg é muito limitado. Portanto, o
uso de Cetoconazol (substância ativa) em crianças pequenas não é
recomendado.

O Cetoconazol (substância ativa) não foi suficientemente
estudado em crianças de qualquer idade, não havendo informações
disponíveis em crianças abaixo de 2 anos de idade. O Cetoconazol
(substância ativa) não deve ser utilizado em pacientes pediátricos
a menos que os benefícios compensar os potenciais riscos.

Acidez gástrica diminuída

Quando a acidez gástrica está reduzida, a absorção dos
comprimidos de Cetoconazol (substância ativa) é reduzida. Em
pacientes com acidez gástrica diminuída, seja por doença (por
exemplo, pacientes com acloridria) ou por medicação concomitante
(por exemplo, pacientes fazendo uso de medicamentos que reduzem a
acidez gástrica) é aconselhável administrar Cetoconazol (substância
ativa) com uma bebida ácida (tal como refrigerante de cola não
dietético). A atividade antifúngica deve ser monitorada e a dose de
Cetoconazol (substância ativa) aumentada, se necessário.

Informações pré-clínicas

O Cetoconazol (substância ativa) foi testado em uma bateria
padrão de estudos pré-clínicos de segurança.

Efeitos de hepatotoxicidade foram observados em um estudo de
dose repetida de 12 meses em cães. Alterações ligeiramente
patológicas no rim, glândulas suprarrenais e ovários foram
observadas em um estudo de dose repetida de 18 meses em ratos. Além
disso, as ratas apresentaram aumento da fragilidade óssea. O Nível
de Efeito Não Observado (NOAEL) foi 10mg/kg/dia em ambos os
estudos.

Estudos eletrofisiológicos mostraram que o Cetoconazol
(substância ativa) inibe o componente de ativação rápida da
corrente tardia retificadora de potássio cardíaca, prolonga a
duração do potencial de ação e pode prolongar o intervalo QT.

Carcinogenicidade e mutagenicidade

O Cetoconazol (substância ativa) não é carcinogênico ou
genotóxico.

Toxicologia reprodutiva

Em estudos sobre reprodução, em doses muito altas, tóxicas para
a mãe (≥ 80mg/kg/dia), o Cetoconazol (substância ativa) prejudicou
a fertilidade da rata e produziu efeitos embriotóxicos e
teratogênicos (oligodactilia e sindactilia) nos filhotes. Em ratos
e coelhos, o Cetoconazol (substância ativa) não apresentou
embriotoxicidade, teratogenicidade e efeitos na fertilidade na dose
de 40mg/kg. Não foram observados efeitos teratogênicos em
camundongos em nenhum nível de dose testado até o máximo de
160mg/kg.

Não existem estudos adequados e bem controlados em gestantes. O
Cetoconazol (substância ativa) deveria ser utilizado durante a
gestação somente se os potenciais benefícios justificar o risco ao
feto.

Reações Adversas do Ketomicol

Reações adversas são eventos adversos que foram considerados
como razoavelmente associados ao uso do Cetoconazol (substância
ativa) baseado na avaliação abrangente da informação disponível
sobre eventos adversos. Uma relação causal com o Cetoconazol
(substância ativa) não pode ser estabelecida com segurança em casos
individuais. Além disso, como os estudos clínicos são conduzidos
sob condições amplamente variáveis, as taxas de reações adversas
observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser
comparadas diretamente com as taxas nos estudos clínicos de outro
medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática
clínica.

Dados de estudos clínicos

A segurança de Cetoconazol (substância ativa) comprimidos foi
avaliada em 4735 indivíduos em 92 estudos clínicos nos quais os
comprimidos de Cetoconazol (substância ativa) foram administrados
para tratar infecção fúngica ou em voluntários sadios.

As reações adversas que foram relatadas por ≥ 1% dos pacientes
tratados com Cetoconazol (substância ativa) comprimidos estão
apresentadas na Tabela 1.

Tabela 1. Reações Adversas relatadas por ≥1 % de 4735
indivíduos tratados com Cetoconazol (substância ativa)
comprimidos

Sistema de Classe/Órgão

%

Termo Preferencial

Distúrbios Gastrintestinais

Dor abdominal 1,2
Diarreia 1,8
Náusea 2,5

Distúrbios Hepatobiliares

Função hepática
anormal
1,2

Distúrbios do Sistema Nervoso

Cefaleia 2,4

Outras reações adversas que ocorreram em lt; 1% dos indivíduos
tratados com Cetoconazol (substância ativa) comprimidos no conjunto
de dados clínicos estão apresentadas na Tabela 2.

Tabela 2. Reações Adversas apresentadas por lt;1% de
4735 indivíduos tratados com Cetoconazol (substância ativa)
comprimidos em 92 estudos clínicos

Classe de Sistema/Órgão

Termo Preferencial

Distúrbios Endócrinos

Ginecomastia

Distúrbios Oftalmológicos

Fotofobia

Distúrbios Gastrintestinais

Dor abdominal superior
Constipação
Boca seca
Disgeusia
Dispepsia
Flatulência
Descoloração da língua
Vômito

Distúrbios Gerais e Condições do Local da
Administração

Astenia
Calafrios
Fadiga
Fogacho
Mal-estar
Edema periférico
Pirexia

Distúrbios Hepatobiliares

Hepatite
Icterícia

Distúrbios do Sistema Imunológico

Reação anafilactoide

Investigações

Diminuição na contagem de
plaquetas

Distúrbios do Metabolismo e Nutricionais

Intolerância ao álcool
Anorexia
Hiperlipidemia
Aumento do apetite

Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido
Conjuntivo

Mialgia

Distúrbios do Sistema Nervoso

Tontura
Parestesia
Sonolência

Distúrbios Psiquiátricos

Insônia
Nervosismo

Distúrbios do Sistema Reprodutivo e das
Mamas

Distúrbio menstrual

Distúrbios Respiratórios, Torácicos e do
Mediastino

Epistaxe

Distúrbios da Pele e do tecido Subcutâneo

Alopecia
Dermatite
Eritema
Eritema multiforme
Prurido
Erupção cutânea
Urticária
Xeroderma

Distúrbios Vasculares

Hipotensão ortostática

Dados de experiência pós-comercialização

Além das reações adversas relatadas durante os estudos clínicos
e mencionadas anteriormente, as reações adversas a seguir foram
relatadas durante a experiência pós-comercialização com Cetoconazol
(substância ativa) comprimidos e são apresentadas por categoria de
frequência com base nas taxas de relato espontâneo.

Reação muito rara (lt;1/10000, incluindo relatos
isolados)

Distúrbios do Sistema Sanguíneo e Linfático

Trombocitopenia.

Distúrbios do Sistema Imunológico

Condições alérgicas, incluindo choque anafilático, reação
anafilática e edema angioneurótico.

Distúrbios Endócrinos

Insuficiência adrenocortical.

Distúrbios do Sistema Nervoso

Aumento reversível da pressão intracraniana (ex papiledema,
fontanela protuberante em lactentes).

Distúrbios Hepatobiliares

Hepatotoxicidade grave incluindo hepatite colestática, necrose
hepática confirmada por biópsia, cirrose, falência hepática
incluindo casos resultando em transplante ou morte.

Distúrbios da Pele e do Tecido Subcutâneo

Pustulose exantemática aguda generalizada,
fotosensibilidade.

Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido
Conjuntivo

Atralgia.

Distúrbios do Sistema Reprodutivo e Mamas

Disfunção erétil, azoospermia com doses maiores que a dose
terapêutica diária recomendada de 200mg ou 400mg.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – Notivisa, ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Ketomicol

O Cetoconazol (substância ativa) é metabolizado principalmente
através do CYP3A4. Outras substâncias que também dividem essa via
metabólica ou que modificam a atividade de CYP3A4 podem influenciar
a farmacocinética de Cetoconazol (substância ativa).

De forma semelhante, o Cetoconazol (substância ativa) pode
modificar a farmacocinética de outras substâncias que dividem a
mesma via metabólica. O Cetoconazol (substância ativa) é um potente
inibidor do CYP3A4 e um inibidor da glicoproteína-P.

Quando usar outra medicação concomitante, a bula correspondente
deve ser consultada para informação sobre a rota de metabolismo e
sobre a possível necessidade de ajuste de doses.

Estudos de interação foram realizados apenas em adultos. A
relevância dos resultados desses estudos em pacientes pediátricos é
desconhecida.

Medicamentos que podem diminuir as concentrações
plasmáticas de Cetoconazol (substância ativa)

Medicamentos que reduzem a acidez gástrica (por exemplo,
medicamentos que neutralizam a acidez, tais como hidróxido de
alumínio, ou supressores da secreção ácida, tais como antagonistas
do receptor-H2 e inibidores da bomba de próton) prejudicam a
absorção de Cetoconazol (substância ativa) dos comprimidos de
Cetoconazol (substância ativa).

Esses medicamentos devem ser usados com cautela quando
coadministrados com comprimidos de Cetoconazol (substância
ativa).

  • O Cetoconazol (substância ativa) deve ser administrado com uma
    bebida ácida (tal como refrigerante de cola não dietético) quando
    em cotratamento com medicamentos que reduzem a acidez
    gástrica.
  • Medicamentos que neutralizam a acidez (por exemplo, hidróxido
    de alumínio) devem ser administrados, pelo menos, 1 hora antes ou 2
    horas após a ingestão de Cetoconazol (substância ativa).
  • Quando em coadministração, a atividade antifúngica deve
    ser monitorada e a dose de Cetoconazol (substância ativa)
    aumentada, quando necessário.

A coadministração de Cetoconazol (substância ativa) com
indutores potentes da enzima CYP3A4 pode diminuir a
biodisponibilidade de Cetoconazol (substância ativa) a tal extensão
que a eficácia pode ser reduzida. Exemplos incluem:

Antibacterianos

Isoniazida, rifabutina, rifampicina.

Anticonvulsivantes

Carbamazepina, fenitoína.

Antivirais

Efavirenz, nevirapina.

Portanto, a administração de indutores potentes da enzima CYP3A4
com Cetoconazol (substância ativa) não é recomendada. O uso desses
medicamentos deve ser evitado a partir de 2 semanas antes e durante
o tratamento com Cetoconazol (substância ativa), a menos que os
benefícios superem o risco da eficácia potencialmente reduzida de
Cetoconazol (substância ativa). Quando em coadministração, a
atividade antifúngica deve ser monitorada e a dose de Cetoconazol
(substância ativa) aumentada, se necessário.

Medicamentos que podem aumentar as concentrações
plasmáticas de Cetoconazol (substância ativa)

Inibidores potentes de CYP3A4 (por exemplo, antivirais tais como
ritonavir, darunavir com reforço de ritonavir e fosamprenavir com
reforço de ritonavir) podem aumentar a biodisponibilidade de
Cetoconazol (substância ativa).

Esses medicamentos devem ser usados com cautela quando
coadministrados com comprimidos de Cetoconazol (substância
ativa).

Pacientes que devem tomar Cetoconazol (substância ativa)
concomitantemente a inibidores potentes de CYP3A4 devem ser
monitorados com cautela para sinais ou sintomas de efeitos
farmacológicos aumentados ou prolongados de Cetoconazol (substância
ativa), e a dose de Cetoconazol (substância ativa) deve ser
reduzida, se necessário. Quando apropriado, as concentrações
plasmáticas de Cetoconazol (substância ativa) devem ser
avaliadas.

Medicamentos que podem ter suas concentrações
plasmáticas aumentadas por Cetoconazol (substância
ativa)

O Cetoconazol (substância ativa) pode inibir o metabolismo de
medicamentos metabolizados por CYP3A4 e pode inibir o transporte de
medicamentos pela glicoproteína-P, que pode resultar em
concentrações plasmáticas aumentadas desses medicamentos e/ou de
seu(s) metabólito(s) ativo(s) quando administrados com Cetoconazol
(substância ativa). Essas concentrações plasmáticas elevadas podem
aumentar ou prolongar ambos os efeitos terapêuticos e adversos
desses medicamentos. Medicamentos metabolizados por CYP3A4
conhecidos por prolongar o intervalo QT podem ser contraindicados
com Cetoconazol (substância ativa), pois essa combinação pode levar
a taquiarritmias ventriculares, incluindo ocorrências de
Torsade de Pointes”, uma arritmia potencialmente
fatal.

Os medicamentos que interagem são caracterizados como
segue:

Contraindicados

Sob nenhuma circunstância o medicamento deve ser coadministrado
com Cetoconazol (substância ativa), e até uma semana após a
descontinuação do tratamento com Cetoconazol (substância
ativa).

Não recomendados

O uso do medicamento deve ser evitado durante e até uma semana
após a descontinuação do tratamento com Cetoconazol (substância
ativa), a menos que os benefícios superem os riscos potencialmente
aumentados de efeitos colaterais. Se a coadministração não pode ser
evitada, monitoramento clínico para sinais e sintomas de efeitos
aumentados ou prolongados ou efeitos colaterais dos medicamentos
que interagem é recomendado, e sua dosagem deve ser reduzida ou
interrompida, se necessário. Quando apropriado, concentrações
plasmáticas devem ser avaliadas.

Use com cautela

É recomendado um monitoramento cuidadoso quando o medicamento é
coadministrado com Cetoconazol (substância ativa). Quando em
coadministração, pacientes devem ser monitorados de perto para
sinais ou sintomas de efeitos aumentados ou prolongados ou efeitos
colaterais de medicamentos que interagem, e sua dosagem deve ser
reduzida, se necessário. Quando apropriado, as concentrações
plasmáticas devem ser avaliadas.

Exemplos de medicamentos que podem ter suas
concentrações plasmáticas aumentadas por Cetoconazol (substância
ativa), apresentados por classe de medicamento com recomendação
sobre a coadministração com Cetoconazol (substância
ativa):

*Casos excepcionais têm sido relatados de reações tipo
dissulfiram ao álcool, caracterizadas por rubor, erupção cutânea,
edema periférico, náusea e cefaleia. Todos os sintomas se
resolveram completamente dentro de poucas horas.

Ação da Substância Ketomicol

Resultados de Eficácia


Em um estudo multicêntrico randomizado, prospectivo, a eficácia
e a toxicidade de uma dose baixa (400mg/dia) e uma dose alta
(800mg/dia) de Cetoconazol (substância ativa) oral foram comparadas
em 80 pacientes com blastomicoses e 54 pacientes com histoplasmose.
Entre os 65 pacientes com blastomicose tratados por 6 meses ou
mais, o tratamento com a dose alta foi mais eficaz (100% de sucesso
versus 79%; p = 0,001) que a dose baixa. O sucesso alcançado para
todos os pacientes com histoplasmose tratados foi de
85%.1

Em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, 57 pacientes
com três ou mais fatores clínicos de risco para infecções por
cândida, foram randomizados para receber 200mg diários de
Cetoconazol (substância ativa) (27 pacientes) ou placebo (30
pacientes), durante 21 dias ou 1 semana após alta da UTI. A
incidência de colonização por cândida foi
significativamente menor no grupo do Cetoconazol (substância ativa)
do que no grupo placebo.2

Referências

1. Dismukes WE., et al. Treatment
of Blastomycosis and Histoplasmosis with Ketoconazole. Results of a
Prospective Randomized Clinical Trial. National Institute of
Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group. Ann Intern
Med. 103(6(Pt 1)): 861-72, Dec. 1985.
2. Slotman GJ, Burchard KW. Ketoconazole Prevents Candida Sepsis in
Critically Ill Surgical Patients. Arch Surg. 1987; 122(2):
147-51.

Características Farmacológicas


Propriedades Farmacodinâmicas

O Cetoconazol (substância ativa) é um derivado sintético do
imidazol dioxolano, com atividade fungicida ou fungistática contra
Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma
capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis
.

Menos sensíveis são Aspergillus spp, Sporothrix schenkii,
alguns Dematiaceae, Mucor spp
e outros ficomicetos, exceto
Entomophthorales. O Cetoconazol (substância ativa) inibe a
biossíntese do ergosterol no fungo e altera a composição de outros
componentes lipídicos na membrana.

Dados obtidos de alguns estudos clínicos da farmacocinética e
farmacodinâmica e de interação medicamentosa sugerem que 200mg de
Cetoconazol (substância ativa) via oral duas vezes ao dia durante
3-7 dias pode resultar em um pequeno aumento do intervalo
QTc um aumento máximo médio de aproximadamente 6 a 12 mseg foi
observado nos níveis do pico plasmático cerca de 1-4 horas após a
administração de Cetoconazol (substância ativa). Este pequeno
prolongamento do intervalo QTc, entretanto, não é considerado
clinicamente relevante.

Na dose terapêutica diária de 200mg pode ser observado um
decréscimo transitório nas concentrações plasmáticas de
testosterona. As concentrações de testosterona retornam às
concentrações antes da dose inicial dentro de 24 horas após a
administração de Cetoconazol (substância ativa). Durante a terapia
prolongada com esta dose, as concentrações de testosterona
geralmente não são significativamente diferentes dos controles.

Em voluntários que receberam doses diárias de 400mg ou mais,
Cetoconazol (substância ativa) mostrou reduzir a resposta do
cortisol à estimulação do ACTH.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

O Cetoconazol (substância ativa) é um agente dibásico fraco e,
portanto, requer acidez para dissolução e absorção. Após a ingestão
de uma dose de 200mg, juntamente com uma refeição, os picos das
concentrações plasmáticas médias são obtidos dentro de 1 a 2 horas,
correspondendo a aproximadamente 3,5mcg/mL. A biodisponibilidade
oral é máxima quando os comprimidos são ingeridos com uma
refeição.

A absorção de comprimidos de Cetoconazol (substância ativa) é
reduzida em pacientes com acidez gástrica reduzida, tais como
pacientes tomando medicações conhecidas como neutralizadoras de
acidez (por exemplo, hidróxido de alumínio) e supressores da
secreção ácida gástrica (por exemplo, antagonistas do
receptor-H22, inibidores da bomba de próton) ou
pacientes com acloridria causada por certas doenças. A absorção de
Cetoconazol (substância ativa) sob condições de jejum nesses
pacientes é aumentada quando os comprimidos de Cetoconazol
(substância ativa) são administrados com uma bebida ácida (tal como
refrigerante de cola não dietético). Após pré-tratamento com
omeprazol, um inibidor da bomba de próton, a biodisponibilidade de
uma dose única de 200mg de Cetoconazol (substância ativa) sob
condições de jejum foi reduzida para 17% da biodisponibilidade de
Cetoconazol (substância ativa) administrado isolado. Quando
Cetoconazol (substância ativa) foi administrado com refrigerante de
cola não dietético, após o pré-tratamento com omeprazol, a
biodisponibilidade foi 65% daquela após a administração de
Cetoconazol (substância ativa) isolado.

Distribuição

In vitro, a ligação às proteínas plasmáticas,
principalmente à fração albumina, é de aproximadamente 99%. O
Cetoconazol (substância ativa) é amplamente distribuído em todos os
tecidos, entretanto, apenas uma proporção insignificante atinge o
fluido cerebroespinhal.

Metabolismo

Após a absorção no trato gastrintestinal, o Cetoconazol
(substância ativa) é convertido em diversos metabólitos inativos.
Estudos in vitro mostraram que a CYP3A4 é a principal
enzima envolvida no metabolismo de Cetoconazol (substância ativa).
As principais vias metabólicas identificadas são oxidação e
degradação dos anéis imidazólico e piperazínico, por enzimas
microssomais hepáticas. Adicionalmente, ocorre O-desalquilação
oxidativa e hidroxilação aromática. O Cetoconazol (substância
ativa) não demonstrou induzir seu próprio metabolismo.

Eliminação

A eliminação do plasma é bifásica com meia vida de 2 horas
durante as 10 primeiras horas e 8 horas após. Aproximadamente 13%
da dose é excretada na urina, das quais 2 a 4% é o fármaco
inalterado. A principal via de excreção é através da bile no trato
intestinal com cerca de 57% sendo excretados nas fezes.

Populações especiais

Insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal, a farmacocinética como um
todo não foi significativamente diferente quando comparada com
indivíduos saudáveis.

Insuficiência hepática

Em pacientes com insuficiência hepática, a farmacocinética como
um todo não foi significativamente diferente quando comparada com
indivíduos saudáveis.

Pacientes pediátricos

Dados limitados de farmacocinética estão disponíveis sobre o uso
de comprimidos de Cetoconazol (substância ativa) na população
pediátrica.

Concentrações plasmáticas mensuráveis de Cetoconazol (substância
ativa) foram observadas em bebês prematuros (doses isoladas ou
diárias de 3 a 10mg/kg) e em pacientes pediátricos de 5 meses de
idade e mais velhos (doses diárias de 3 a 13mg/kg) quando o
medicamento foi administrado como suspensão, comprimido ou
comprimido triturado.

Dados limitados sugerem que a absorção pode ser maior quando o
medicamento é administrado como uma suspensão, quando comparado ao
comprimido triturado. Condições que aumentam o pH gástrico podem
diminuir ou impedir a absorção. Concentrações plasmáticas máximas
ocorreram 1 a 2 horas após a administração e estavam na mesma faixa
geral daquela encontrada em adultos que receberam uma dose de
200-400mg.

Ketomicol, Bula extraída manualmente da Anvisa.

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