Jardiance Bula

Jardiance

Jardiance é indicado para o tratamento do diabetes
mellitus tipo 2 (DM2) para melhorar o controle glicêmico
em conjunto com dieta e exercícios. Pode ser utilizado como
monoterapia ou em associação com metformina, tiazolidinedionas,
metformina mais sulfonilureia, ou insulina com ou sem metformina
com ou sem sulfonilureia.

Prevenção de eventos cardiovasculares

Jardiance é indicado para pacientes com diabetes
mellitus tipo 2 e doenças do coração e vasos sanguíneos
(doença cardiovascular) estabelecidas para reduzir o risco
de:

  • Morte por qualquer causa (reduzindo a morte por causa do
    coração ou dos vasos sanguíneos).
  • Morte por causa do coração ou dos vasos sanguíneos ou
    internação por função inadequada do coração em bombear o sangue
    para o corpo.

Como o Jardiance funciona?


Jardiance atua no tratamento do diabetes mellitus tipo
2 reduzindo a reabsorção do açúcar dos rins para o sangue e desta
forma, controla os níveis de açúcar no sangue, pois este é
eliminado na urina. Além disso, a eliminação de glicose na urina
desencadeia a perda de calorias, associada com a perda de gordura
corporal e redução do peso corporal. A eliminação de glicose na
urina observada com a empagliflozina é acompanhada de aumento
discreto do volume e frequência urinários, que pode contribuir para
a redução sustentada e moderada da pressão sanguínea.

A empagliflozina melhora os níveis de glicose plasmáticos tanto
em jejum como após as refeições.

O mecanismo de ação da empagliflozina é independente da função
das células beta do pâncreas e da secreção da insulina, o que
contribui para um baixo risco de hipoglicemia.

Seu médico prescreverá Jardiance tanto sozinho quanto em
combinação a outros antidiabéticos, se necessário.

É importante que você continue a seguir a dieta e/ou exercício
indicados enquanto estiver em tratamento com Jardiance.

Após administração oral, com ou sem alimentos, Jardiance é
rapidamente absorvido e chega à corrente sanguínea, atingindo o
pico de maior concentração no sangue em média 1,5 horas após tomada
da dose.

Contraindicação do Jardiance

Você não deve usar Jardiance se tiver alergia à empagliflozina
ou a qualquer um dos componentes da fórmula, ou em caso de doenças
hereditárias raras que podem ser incompatíveis com os excipientes
da fórmula.

Como usar o Jardiance

O comprimido de Jardiance deve ser ingerido por via oral, com ou
sem alimentos. A dose inicial recomendada é de 10 mg uma vez ao
dia. O tratamento da hiperglicemia em pacientes com diabetes
mellitus tipo 2 deve ser individualizado com base na
eficácia e tolerabilidade. A dose máxima de 25 mg ao dia pode ser
utilizada, porém não deve ser excedida.

Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com taxa de
filtração glomerular ≥ 45 mL/min/1,73 m2).

Jardiance não é recomendado para uso em pacientes com taxa de
filtração glomerular persistentemente lt; 45 mL/min/1,73
m2, em pacientes pediátricos e adolescentes abaixo de 18
anos e em paciente com idade igual ou acima de 85 anos devido à
falta de dados sobre segurança e eficácia.

Não se recomenda ajuste de dose em pacientes com insuficiência
hepática e em idosos.

Este medicamento não deve ser partido ou
mastigado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer deu usar o
Jardiance?


Se uma dose for esquecida, você deve tomar assim que se
recordar. Não se deve tomar uma dose duplicada no mesmo dia.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Jardiance

Caso você tenha diabetes mellitus tipo 1 (ou seja, se
seu corpo não produz insulina), você não deve usar Jardiance.

Casos de cetoacidose diabética (doença em que o sangue fica
repleto de cetonas, que são substâncias que o corpo produz quando
utiliza gordura em vez de açúcar para obter energia, devido à
ausência ou diminuição de insulina), uma condição grave com risco
de vida e com necessidade de hospitalização urgente, foram
relatados em pacientes tratados com empagliflozina, incluindo casos
fatais. Em um número de casos relatados, a apresentação desta
condição foi atípica com valores de açúcar no sangue discretamente
aumentados, abaixo de 250 mg/dL.

O risco de cetoacidose diabética deve ser considerado no caso de
sintomas não específicos como náusea, vômito, anorexia (falta de
apetite), dor abdominal, sede excessiva, dificuldade de respiração,
confusão, cansaço anormal e sonolência.

Você deverá ser avaliado quanto à cetoacidose imediatamente se
estes sintomas ocorrerem, independentemente do nível de açúcar no
sangue. Se houver suspeita de cetoacidose, o tratamento com
Jardiance deve ser interrompido, você deve ser avaliado por seu
médico e o tratamento adequado deve ser iniciado imediatamente.

Você deve usar Jardiance com cuidado se apresentar um maior
risco de cetoacidose diabética enquanto usa Jardiance, ou seja, se
tiver em dieta com restrição de carboidratos, for portador de
doenças agudas, doenças do pâncreas que possam sugerir falta de
insulina (por exemplo, diabetes tipo 1, história de pancreatite ou
cirurgia de pâncreas), tiver uma redução da dose de insulina
(incluindo a falha da bomba de insulina), praticar abuso de álcool,
estiver gravemente desidratado ou tiver história de cetoacidose.
Seu médico avaliará a necessidade de reduzir a dose de insulina,
caso você a utilize. Seu médico deve considerar o monitoramento da
cetoacidose caso você utilize Jardiance e a interrupção temporária
de Jardiance em situações clínicas conhecidas por predispor à
cetoacidose (por exemplo, jejum prolongado devido à doença aguda ou
cirurgia).

Foram relatados casos pós-comercialização de fasciíte necrosante
do períneo (também conhecida como gangrena de Fournier), uma
infecção rara, porém grave e com risco de vida, caracterizada por
uma necrose tecidual, ou seja, a morte da pele próxima à região
genital, glúteo, virilha e ânus, por falta de irrigação sanguínea,
em pacientes tratados com Jardiance e outros medicamentos da mesma
classe. Esses relatos incluíram casos graves com hospitalização,
cirurgias e morte. Você deve procurar seu médico para avaliar seu
quadro clínico no caso de dor ou sensibilidade, vermelhidão,
inchaço na região ao redor dos órgãos genitais, glúteos, virilha
e/ou ânus, febre e mal-estar. Se houver suspeita de gangrena de
Fournier, seu médico deve interromper o uso de Jardiance e iniciar
o tratamento imediato.

Devido ao mecanismo de ação, a eficácia da empagliflozina
depende do funcionamento dos rins. Assim, recomenda-se a avaliação
da função dos rins antes do início do tratamento com empagliflozina
e periodicamente durante o tratamento, ou seja, pelo menos
anualmente.

O uso de Jardiance não é recomendado caso você tenha
comprometimento dos rins (taxa de filtração glomerular lt; 30
mL/min/1,73 m2).

Caso você tenha alguma condição que possa levar à queda de
pressão (como por exemplo, doença do coração conhecida, esteja
utilizando algum anti-hipertensivo, ou tenha histórico de queda de
pressão), Jardiance deverá ser utilizado com cautela.

Em casos em que haja condições que levem à perda de líquidos
(como por exemplo, diarreias e doenças do trato gastrintestinal),
seu médico poderá solicitar um monitoramento dos eletrólitos e do
volume de líquidos, através de exame físico, medidas da pressão
sanguínea e testes laboratoriais. Seu médico poderá suspender
temporariamente o uso deste medicamento até que a perda de líquidos
esteja normalizada. Jardiance também deverá ser usado com cuidado
caso você tenha 75 anos de idade ou mais, pois há um risco elevado
de perda excessiva de líquidos pela urina.

Caso você tenha idade igual ou acima de 85 anos, o tratamento
com Jardiance não é recomendado.

Com o uso de Jardiance, você poderá apresentar infecção do trato
urinário (infecções complicadas do trato urinário incluindo
infecção nos rins (pielonefrite) e infecção generalizada de origem
renal (urosepse)). Caso isto aconteça, seu médico poderá suspender
temporariamente o uso deste medicamento.

Os comprimidos de Jardiance 10 mg contém 162,5 mg de lactose e
os de Jardiance 25 mg contém 113 mg de lactose por dose máxima
diária recomendada. Se você apresentar condições hereditárias raras
de intolerância à galactose (por exemplo, galactosemia), não deve
tomar este medicamento.

Os comprimidos de Jardiance 10 mg e Jardiance 25 mg contêm menos
de 23 mg de sódio, sendo, portanto, considerados livres de
sódio.

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de
dirigir e operar máquinas.

Gravidez e Amamentação

Como medida de precaução, o uso de Jardiance não é recomendado
durante a gravidez a menos que seja claramente necessário. Dados de
estudos disponíveis em animais mostraram a excreção da
empagliflozina no leite. Não se sabe se Jardiance é excretado no
leite humano. Desta forma, recomenda-se descontinuar a amamentação
durante o tratamento com Jardiance.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Reações Adversas do Jardiance

A empagliflozina foi estudada para o tratamento de pacientes com
diabetes tipo 2 tanto sozinha quanto em combinação a outros
antidiabéticos.

As reações adversas abaixo relatadas são apresentadas de
acordo com a frequência:

Reação muito comum

Queda dos níveis de açúcar no sangue (hipoglicemia), observada
quando a empagliflozina foi utilizada em associação com
sulfonilureia ou em associação com insulina.

Reações comuns

Monilíase vaginal (infecção provocada por fungo na vagina),
vulvovaginite (inflamação na vulva e vagina), balanite (inflamação
ou infecção da glande peniana) e outras infecções genitais, micção
aumentada (frequência e volume de urina aumentados), prurido
(coceira), reações alérgicas de pele (ex. vermelhidão na pele
(rash), placas elevadas, geralmente com coceira (urticária)),
infecções do trato urinário (incluindo pielonefrite (infecção nos
rins) e urosepse (infecção generalizada de origem renal)), sede e
aumento de um tipo de gordura (lipídeos) no sangue.

Reações incomuns

Hipovolemia (diminuição do volume sanguíneo), disúria (dor para
urinar), aumento da creatinina no sangue, cetoacidose, taxa de
filtração glomerular diminuída (diminuição da filtração realizada
pelos rins) e aumento da concentração dos glóbulos vermelhos do
sangue (aumento do hematócrito; para Jardiance 25 mg).

Reação rara

Aumento da concentração dos glóbulos vermelhos do sangue
(aumento do hematócrito; para Jardiance 10 mg).

Reação com frequência desconhecida

Angioedema (tipo de reação alérgica caracterizada por inchaço
localizado), fasciíte necrosante do períneo (também conhecida como
gangrena de Fournier, que é uma infecção grave na região genital,
glúteos, virilha e ânus com lesão na pele).

Atenção:

este produto é um medicamento que possui nova indicação
terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia
e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado
corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou
desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Composição do Jardiance

Cada comprimido revestido contém:

10 mg de empagliflozina.

Cada comprimido revestido contém:

25 mg de empagliflozina.

Excipientes:

lactose monoidratada, celulose microcristalina, hiprolose,
croscarmelose sódica, dióxido de silício, estearato de magnésio,
hipromelose, dióxido de titânio, talco, macrogol e óxido de ferro
amarelo.

Apresentação do Jardiance


Comprimidos revestidos de 10 mg ou 25 mg. Embalagens com 10 ou
30 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Superdosagem do Jardiance

Durante os estudos clínicos controlados em indivíduos sadios,
doses únicas de até 800 mg de empagliflozina, equivalentes a 32
vezes a dose diária recomendada, foram bem toleradas. Não há
experiência com doses acima de 800 mg em humanos.

Na eventualidade de uma superdose, você deve procurar auxílio
médico imediatamente.

Não há estudos sobre a remoção de empagliflozina por
hemodiálise.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Jardiance

Você deve informar o seu médico sobre todos os medicamentos que
está usando. Você não deve começar a tomar nenhum medicamento sem
conversar com seu médico.

A empagliflozina pode aumentar o efeito diurético de
medicamentos tiazídicos (exemplo: hidroclorotiazida) e de
diuréticos de alça (exemplo: furosemida) levando a um aumento do
risco de desidratação e de queda de pressão.

Medicamentos chamados de secretagogos de insulina, tais como as
sulfonilureias (exemplo: glimepirida, glibenclamida) e o tratamento
com insulina podem aumentar o risco de hipoglicemia (baixos níveis
de açúcar no sangue). Portanto, uma dose mais baixa de insulina ou
do secretagogo de insulina pode ser necessária para reduzir o risco
de hipoglicemia, quando usado em combinação com empagliflozina.

O monitoramento do controle da glicemia (nível de açúcar no
sangue) com teste de 1,5-AG não é recomendado em pacientes em uso
de Jardiance. Portanto devem ser utilizados métodos alternativos
para monitoramento do controle glicêmico nesses pacientes.

Nenhuma interação clinicamente significativa que necessite
ajuste de dose foi observada em diversos estudos realizados. A
administração concomitante de empagliflozina com vários
medicamentos comumente utilizados por diabéticos (exemplo:
metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina)
e por pacientes com problemas cardíacos (exemplo: varfarina,
digoxina, ramipril, sinvastatina, hidroclorotiazida, torasemida) e
também com contraceptivos orais não causou efeito relevante sobre a
absorção e concentração sanguínea dos medicamentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem conhecimento do seu médico. Pode
ser perigoso para sua saúde.

Ação da Substância Jardiance

Resultados da eficácia

Estudos clínicos

Um total de 17.331 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 foram
avaliados em 15 estudos clínicos duplo-cegos, controlados por
placebo e medicação ativa, dos quais 4.603 pacientes receberam
empagliflozina 10mg e 5.567 receberam empagliflozina 25mg. Em 6
estudos os pacientes receberam tratamento por 24 semanas; nas
extensões de estudos aplicáveis e de outros estudos, os pacientes
foram expostos a Empagliflozina por até 102 semanas.

O tratamento com empagliflozina (10mg e 25mg) como monoterapia e
em combinação com metformina, pioglitazona, sulfonilureias,
inibidores da DPP-4 (dipeptidilpeptidase-4) e insulina levaram a
melhorias clinicamente relevantes na (hemoglobina glicada),
glicemia de jejum (GJ), peso corporal, pressão arterial sistólica e
diastólica (PAS e PAD, respectivamente).

A administração de empagliflozina 25mg resultou numa maior
proporção de pacientes que atingiram a meta de HbA1c lt;
7% e menos pacientes necessitaram de medicamentos de resgate para a
glicemia em comparação com empagliflozina 10mg e placebo. Houve uma
melhora clinicamente significativa na HbA1c em todos os
subgrupos de sexo, raça, região geográfica, tempo desde o
diagnóstico do DM2, índice de massa corporal, resistência à
insulina com base no HOMA-IR (homeostatic model assessment-insulin
resistance) e função das células β com base no HOMA- β (homeostatic
model assessment).

A HbA1c basal mais elevada foi associada com uma
maior redução na HbA1c. Uma redução clinicamente
significativa na HbA1c foi observada em pacientes com
taxa de filtração glomerular gt; 30 mL/min/1,73m2.
Observou-se uma eficácia reduzida de Empagliflozina em pacientes
com 75 anos de idade ou mais.

Monoterapia com empagliflozina

A eficácia e segurança da empagliflozina (10mg e 25mg) como
monoterapia foram avaliadas em um estudo duplo- cego, controlado
por placebo e medicação ativa com duração de 24 semanas em
pacientes virgens de tratamento. O tratamento com Empagliflozina
resultou em reduções estatisticamente significativas na
HbA1c, peso corporal e PAS em comparação com placebo
(Tabela 1) e uma diminuição clinicamente significativa da GJ.
Observou-se uma diminuição numérica da PAD, mas não se atingiu
significância estatística versus placebo (-1,0 mmHg para
empagliflozina 10mg, – 1,9 mmHg para empagliflozina 25mg, -0,5 para
o placebo e +0,7 mmHg para a sitagliptina).

Em uma análise pré-especificada de pacientes (n = 201) com um
valor basal de HbA1c ≥ 8,5% a ≤ 10%, o tratamento levou
a redução na HbA1c de -1,44% para empagliflozina 10mg,
-1,43% para o grupo que utilizou empagliflozina 25mg, +0,01% para o
placebo e -1,04% para sitagliptina em comparação aos valores
basais.

Na extensão deste estudo duplo-cego controlado por placebo, as
reduções de HbA1c (alteração a partir do basal) foram de
-0,65% para empagliflozina 10mg, -0,76% para empagliflozina 25mg,
+0,13% para o placebo e -0,53% para a sitagliptina. A alteração de
peso corporal a partir do basal foi de -2,24 kg para empagliflozina
10mg, -2,45 kg para empagliflozina 25mg, -0,43 kg para o placebo e
+0,10 kg para a sitagliptina.

Na pressão arterial sistólica (PAS) a alteração em relação a
basal foi de -4,1 mmHg para empagliflozina 10mg, – 4,2 mmHg para
empagliflozina 25mg, -0,7 mmHg para o placebo e -0,3 mmHg para a
sitagliptina e na pressão arterial diastólica (PAD) a alteração em
relação a basal foi de -1,6 mmHg para empagliflozina 10mg, -1,6
mmHg para empagliflozina 25mg, -0,6 mmHg para o placebo e de -0,1
mmHg para a sitagliptina. As alterações mantiveram-se até a semana
76.

O tratamento diário com Empagliflozina melhorou
significativamente os marcadores da função das células β (HOMA
β).

Tabela1 Resultado de um estudo de 24 semanas controlado
por placebo (LOCF) com monoterapia de Empagliflozina (análise
completa dos dados):

1 Última observação realizada antes do tratamento de
resgate para glicemia (LOCF).
2 Média ajustada para o valor basal e
estratificação.
3 Última observação realizada antes do tratamento de
resgante para glicemia ou hipertensão (LOCF).
4 IC 95%.
5 Não avaliados para significância estatística; não faz
parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados
secundários.
*lt;0,0001.

Empagliflozina como terapia associada à
metformina

Um estudo com duração de 24 semanas, duplo-cego, controlado por
placebo foi conduzido para avaliar a eficácia e segurança da
empagliflozina em pacientes não suficientemente controlados com
metformina. O tratamento com Empagliflozina resultou em melhoras
estatisticamente significativas na HbA1c e no peso
corporal e em reduções clinicamente significativas na glicemia de
jejum e na pressão arterial, em comparação com placebo (Tabela 2).
Na extensão deste estudo duplo-cego e controlado por placebo, as
reduções da HbA1c (alteração a partir do basal de –
0,62% para a empagliflozina 10mg, -0,74% para a empagliflozina
25mg, e -0,01% para o placebo), do peso corporal (alterações a
partir do basal de -2,39 kg para a empagliflozina 10mg, -2,65 kg
para a empagliflozina 25mg e -0,46 kg para o placebo), da pressão
arterial sistólica (PAS) (alterações a partir do basal de -5,2 mmHg
para a empagliflozina 10 mg, -4,5 mmHg para a empagliflozina
25mg e 0,8 mmHg para o placebo) e da pressão arterial diastólica
(PAD) (alterações em relação ao basal de -2,5 mmHg para a
empagliflozina 10mg, -1,9 mmHg para a empagliflozina 25mg e -0,5
mmHg para o placebo) se mantiveram por até a semana 76.

Tabela 2 Resultados de um estudo de 24 semanas
(LOCF) controlado por placebo de Empagliflozina como terapia
associada à metformina (análise completa dos dados):

1 Média ajustada para o valor basal e
estratificação.
2 Não avaliados para significância estatística; não faz
parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados
secundários.
3 Última observação realizada antes do tratamento de
resgate para glicemia (LOCF).
*Valor de p lt; 0,0001.

Terapia combinada de empagliflozina e metformina em
pacientes virgens de tratamento

Um estudo de delineamento fatorial de 24 semanas de duração foi
conduzido para avaliar a eficácia e segurança de empagliflozina em
pacientes virgens de tratamento. O tratamento com empagliflozina
combinada com metformina (5mg e 500mg; 5mg e 1000mg; 12,5mg e
500mg; e 12,5mg e 1000mg administrados duas vezes ao dia) produziu
melhoras estatisticamente significativas da HbA1c e
levou a reduções significativamente maiores da glicemia de jejum
(GJ) e peso corporal em comparação com os componentes individuais.
Uma maior proporção de pacientes com uma HbA1c basal
≥7,0% e tratados com empagliflozina combinada com metformina
conseguiu uma HbA1c alvo lt;7% em comparação com os componentes
individuais (Tabelas 3 e 4).

Tabela 3 Resultados de um estudo de 24 semanas
(CO) comparando empagliflozina 10mg em combinação com
metformina aos componentes individuais:

a Dados em duas doses igualmente divididas por
dia.
b População de análise completa (caso observado)
utilizando MMRM. O modelo MMRM incluiu tratamento, função renal,
região, visita, visita por interação de tratamento e
HbA1c basal; glicemia de jejum incluiu GJ basal em
adição; peso incluiu peso basal em adição.
1 média ajustada para valor basal.
2 Foram realizadas análises no conjunto de análise
completo (FAS) utilizando uma abordagem de casos observados
(CO).
*p≤0,0062 para HbA1c.
**A análise é uma maneira exploratória: p≤0,0002 para GJ e
plt;0,0001 para peso corporal.

Tabela 4 Resultados de um estudo de 24 semanas
(CO) comparando empagliflozina 25mg em combinação com
metformina com os componentes individuais em
monoterapia:

a Dados em duas doses igualmente divididas por
dia.
b População de análise completa (caso observado)
utilizando MMRM. O modelo MMRM incluiu tratamento, função renal,
região, visita, visita por interação de tratamento e
HbA1c basal; glicemia de jejum incluiu GJ basal em
adição; peso incluiu peso basal em adição.
1 média ajustada para valor basal.
2 Foram realizadas análises no conjunto de análise
completo (FAS) utilizando uma abordagem de casos observados
(CO).
*p≤0,0056 para HbA1c.
**A análise é uma maneira exploratória: p≤0,0001 para GJ e
plt;0,0001 para peso corporal.

Empagliflozina como terapia associada à combinação de
metformina e sulfonilureia

Um estudo com duração de 24 semanas, duplo-cego, controlado por
placebo foi conduzido para avaliar a eficácia e segurança da
empagliflozina em pacientes não suficientemente controlados com a
combinação de metformina e uma sulfonilureia. O tratamento com
Empagliflozina resultou em melhoras estatisticamente significativas
na HbA1c e no peso corporal, e reduções clinicamente
significativas na glicemia de jejum (GJ) e na pressão arterial, em
comparação com o placebo (Tabela 5).

Na extensão deste estudo duplo-cego e controlado por placebo, as
reduções de HbA1c (alteração a partir do basal de –
0,74% para a empagliflozina 10mg, -0,72% para a empagliflozina 25mg
e -0,03% para o placebo), do peso corporal (alterações a partir do
basal de -2,44 kg para a empagliflozina 10mg, -2,28 kg para a
empagliflozina 25mg e -0,63 kg para o placebo) na pressão arterial
sistólica (PAS) (alterações a partir do basal de -3,8 mmHg para a
empagliflozina 10mg, -3,7 mmHg para a empagliflozina 25mg e -1,6
mmHg para o placebo) e na pressão arterial diastólica
(PAD) (alterações a partir do basal foram de -2,6 mmHg para a
empagliflozina 10mg, -2,3 mmHg para a empagliflozina 25mg e -1,4
mmHg para o placebo) se mantiveram por até a semana 76.

Tabela 5 Resultados de um estudo de 24 semanas
(LOCF) controlado por placebo de empagliflozina como terapia
associada à metformina e a uma sulfonilureia (análise completa dos
dados):

1 Média ajustada para o valor basal e
estratificação.
2 Não avaliados para significância estatística; não faz
parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados
secundários.
3 Última observação realizada antes do tratamento de
resgate para glicemia (LOCF).
*Valor de p lt; 0,0001.

Empagliflozina como terapia associada à combinação de
pioglitazona (com ou sem metformina)

Avaliou-se a eficácia e segurança da empagliflozina num estudo
duplo cego, controlado por placebo com duração de 24 semanas em
pacientes não suficientemente controlados com uma combinação de
metformina e pioglitazona ou com monoterapia de pioglitazona. A
combinação da empagliflozina com a pioglitazona (dose ≥ 30mg), com
ou sem metformina, resultou em reduções estatisticamente
significativas na HbA1c, GJ e peso corporal, e reduções
clinicamente significativas na pressão arterial em comparação com o
placebo (Tabela 6).

Na extensão deste estudo duplo-cego e controlado por placebo, as
reduções de HbA1c (alteração a partir do basal) foram de
-0,61% para empagliflozina 10mg, -0,70% para a empagliflozina 25mg
e -0,01% para o placebo. No peso corporal as alterações a partir do
basal foram de -1,47 kg para empagliflozina 10mg, -1,21 kg para a
empagliflozina 25mg e +0,50 kg para o placebo. Na pressão arterial
sistólica (PAS), as alterações a partir do basal foram de -1,7 mmHg
para empagliflozina 10mg, -3,4 mmHg para a empagliflozina 25mg e
+0,3 mmHg para o placebo e na pressão arterial diastólica (PAD), as
alterações a partir do basal foram de -1,3 mmHg para empagliflozina
10mg, -2,0 mmHg para a empagliflozina 25mg e +0,2 mmHg para o
placebo. Estas alterações mantiveram-se até a semana 76.

Tabela 6 Resultados de um estudo de 24 semanas
(LOCF) controlado por placebo de Empagliflozina como terapia
associada à pioglitazona com ou sem metformina (análise completa
dos dados):

1 Média ajustada para o valor basal e
estratificação.
2 Não avaliados para significância estatística; não faz
parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados
secundários.
3 Última observação realizada antes do tratamento de
resgate para glicemia (LOCF).
*Valor de p lt; 0,0001.

Empagliflozina e linagliptina em pacientes virgens de
tratamento

Após 24 semanas de tratamento com empagliflozina
25mg/linagliptina 5mg em pacientes virgens de tratamento,
observou-se uma melhora estatisticamente significativa na
HbA1C em comparação com linagliptina 5mg, mas não houve
diferença estatisticamente significativa entre a associação em dose
fixa (ADF) empagliflozina 25mg/linagliptina 5mg e empagliflozina
25mg (tabela 5). Comparado à linagliptina 5mg, ambas as doses da
ADF de empagliflozina/linagliptina levaram a uma melhora
estatisticamente relevante no peso corporal. Após 24 semanas de
tratamento com empagliflozina/linagliptina, tanto a pressão
arterial sistólica (PAS) quanto a diastólica (PAD) foram reduzidas,
-2,9/-1,1 mmHg com empagliflozina 25mg/linagliptina 5mg (não
significativo versus linagliptina 5mg para PAS e PAD) e -3,6/-0,7
mmHg com empagliflozina 10mg/linagliptina 5mg (p lt;0,05 versus
linagliptina 5mg para PAS e não significativo para PAD). Tratamento
de resgate foi utilizado em 2 (1,5%) pacientes tratados com
empagliflozina 25mg/linagliptina 5mg e 1 (0,7%) paciente tratado
com empagliflozina 10mg/linagliptina 5mg, em comparação com 11
(8,3%) pacientes tratados com linagliptina 5mg, 1 (0,8%) paciente
tratado com empagliflozina 25mg e 4 (3,0%) pacientes tratados com
empagliflozina 10mg. Reduções clinicamente significativas na
HbA1c basal (Tabela 7) e na pressão arterial sistólica
foram observadas na semana 52: -2,0 mmHg com o tratamento com
empagliflozina 25mg/linagliptina 5mg (não significativo versus
linagliptina 5mg) e -1,7 mmHg com empagliflozina 10mg/linagliptina
5mg (não significativo versus linagliptina 5mg).

Tabela 7 Resultados de 24 e 52 semanas (LOCF) de um
estudo controlado, duplo-cego e randomizado de empagliflozina e
linagliptina como associação em dose fixa em pacientes virgem de
tratamento:

1 Última observação realizada antes do tratamento de
resgate para glicemia (LOCF).
2 Média ajustada para o valor basal e
estratificação.
3 Modelo ANCOVA inclui peso corporal basal,
HbA1c basal, taxa de filtração glomerular estimada basal
pela fórmula MDRD, região geográfica e tratamento; com base no FAS
(LOCF). As comparações versus empagliflozina foram exploratórias e
não fizeram parte da hierarquia de testes (empa 25mg/ lina 5mg
vs. empa 25mg: média ajustada 0,19 kg (IC 95% -0,65,
1,03); empa 10mg / lina 5mg vs. empa 10mg: 0,07 (0,91,
0,77) kg).
4 Não avaliados para significância estatística; não fez
parte do procedimento de testes sequenciais para os desfechos
secundários.
Especificação ‘não avaliado’ significa que o teste hierárquico
anterior na sequência de confirmação falhou de forma que nenhum
teste subsequente foi realizado.
5 Regressão logística inclui HbA1c basal,
taxa de filtração glomerular estimada basal, região geográfica, e
tratamento; com base no FAS (NCF), pacientes com HbA1c
basal de 7 ou mais.
EP: erro padrão.

Em um subgrupo pré-especificado de pacientes com
HbA1c basal igual ou superior a 8,5%, a diminuição da
HbA1c a partir do valor basal com empagliflozina
25mg/linagliptina 5mg foi de -1,9% em 24 semanas (p lt;0,0001
versus linagliptina 5mg, não significativo versus empagliflozina
25mg) e de -2,0% às 52 semanas (p lt;0,0001 versus linagliptina
5mg, p lt;0,05 versus empagliflozina 25mg). A redução da
HbA1c com empagliflozina 10mg/linagliptina 5mg foi de
-1,9% em 24 semanas (p lt;0,0001 versus linagliptina 5mg, p lt;0,05
versus empagliflozina 10mg) e de -2,0% às 52 semanas (p lt;0,0001
versus linagliptina 5mg, p lt;0,05 versus empagliflozina 10mg).

Empagliflozina e linagliptina como terapia associada à
metformina

Nos pacientes não controlados com o uso de metformina, o
tratamento com ambas as doses de empagliflozina/ linagliptina (ADF)
por 24 semanas proporcionou melhoras estatisticamente
significativas na HbA1c e na glicemia em jejum (GJ), em
comparação com a linagliptina 5mg e também em comparação com
empagliflozina 10 ou 25mg.

Comparadas à linagliptina 5mg ambas as doses da
empagliflozina/linagliptina (ADF) proporcionaram melhoras
estatisticamente significativas no peso corporal.

Uma maior proporção de pacientes com HbA1c basal
≥7,0% e que foi tratada com empagliflozina/linagliptina (ADF)
atingiu a meta de HbA1c lt;7%, em comparação com os
componentes individuais (Tabela 8).

Após 24 semanas de tratamento com empagliflozina/linagliptina,
as pressões arteriais sistólica (PAS) e diastólica (PAD) foram
reduzidas em -5,6/-3,6 mmHg (p lt;0,001 versus linagliptina 5mg
para PAS e PAD) com empagliflozina 25mg/linagliptina 5mg e em
-4,1/-2,6 mmHg (p lt;0,05 versus linagliptina 5mg para PAS, não
significativo para PAD) com empagliflozina 10mg/linagliptina 5mg.
Reduções clinicamente significativas na HbA1c (Tabela 6)
e pressão arterial sistólica e diastólica foram observadas na
semana 52, sendo as reduções de -3,8/-1,6 mmHg (p lt;0,05 versus
linagliptina 5mg para PAS e PAD) com empagliflozina
25mg/linagliptina 5mg e de -3,1/-1,6 mmHg (p lt;0,05 versus
linagliptina 5mg para a PAS e não significativo para PAD) com
empagliflozina 10mg/linagliptina 5mg.

Após 24 semanas, a terapia de resgate foi utilizada em 1 (0,7%)
paciente tratado com empagliflozina 25mg/linagliptina 5mg e em 3
(2,2%) pacientes tratados com empagliflozina 10mg/linagliptina 5mg,
em comparação com 4 (3,1%) pacientes tratados com linagliptina 5mg
e 6 (4,3%) pacientes tratados com empagliflozina 25mg e 1 (0,7%)
paciente tratado com empagliflozina 10mg.

Tabela 8 Resultados de 24 e 52 semanas (LOCF) de um
estudo controlado, duplo-cego e randomizado de empagliflozina e
linagliptina como associação em dose fixa como terapia combinada à
metformina em pacientes não controlados com
metformina:

1 Última observação realizada antes do tratamento de
resgate para glicemia (LOCF).
2 Média ajustada para o valor basal e
estratificação.
3 Modelo ANCOVA inclui peso corporal basal,
HbA1c basal, taxa de filtração glomerular estimada basal
avaliada pela fórmula MDRD, região geográfica e tratamento; com
base no FAS (LOCF). As comparações versus empagliflozina foram
exploratórias e não fizeram parte da hierarquia de testes (empa
25/lina 5 vs. empa 25: média ajustada 0,19 kg (IC 95% -0,65, 1,03);
empa 10/lina 5 vs. empa 10: – 0,07 kg (-0,91, 0,77).
4 Não avaliados para significância estatística; não fez
parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados
secundários.
5 Regressão logística inclui HbA1c basal,
taxa de filtração glomerular estimada basal (MDRD), região
geográfica e tratamento; com base no FAS (NCF), pacientes com
HbA1c basal de 7% ou mais.

Em um subgrupo pré-especificado de pacientes com
HbA1c basal igual ou superior a 8,5%, a diminuição da
HbA1c a partir do valor basal com empagliflozina
25mg/linagliptina 5mg foi de -1,8% em 24 semanas (p lt;0,0001
versus linagliptina 5mg, p lt;0,001 versus empagliflozina 25mg) e
-1,8% em 52 semanas (p lt;0,0001 versus linagliptina 5mg, p lt;0,05
versus empagliflozina 25mg). Com empagliflozina 10mg/linagliptina
5mg a redução de HbA1c a partir do basal foi de -1,6% em
24 semanas (p lt;0,01 versus linagliptina 5mg, não significativo
versus empagliflozina 10mg) e de -1.5% em 52 semanas (p lt;0,01
versus linagliptina 5mg, não significativo versus empagliflozina
10mg).

Empagliflozina vs. placebo em pacientes não
controlados em tratamento com metformina e
linagliptina

Em pacientes não adequadamente controlados com metformina e
linagliptina, o tratamento de 24 semanas com ambas as doses (10mg e
25mg) de empagliflozina mostrou melhora estatisticamente
significativa na HbA1c, GJ e peso corporal quando
comparado com placebo (com terapia basal de linagliptina 5mg).

Uma diferença estatisticamente significativa no número de
pacientes com HbA1c basal ≥7,0% e tratados com
empagliflozina atingiram o alvo de HbA1c lt;7% comparado
com o placebo (com terapia basal com linagliptina 5mg (Tabela 9).
Após o tratamento de 24 semanas com empagliflozina, tanto a pressão
arterial sistólica quanto a diastólica foram reduzidas, -2,6/-1,1
mmHg (n.s. versus placebo para PAS e PAD) para empagliflozina
25mg/linagliptina 5mg e -1,3/ -0,1 mmHg (n.s. versus placebo para
PAS e PAD) para empagliflozina 10mg/linagliptina 5mg.

Após 24 semanas, a terapia de resgate foi utilizada em 4 (3,6%)
pacientes tratados com empagliflozina 25mg/linagliptina 5mg e em 2
(1,8%) pacientes tratados com empagliflozina 10mg/linagliptina 5mg,
em comparação com 13 (12,0%) pacientes tratados com
placebo/linagliptina 5mg.

Tabela 9 Parâmetros de eficácia no estudo clínico
comparando empagliflozina com placebo como terapia adjuvante em
pacientes não adequadamente controlados em tratamento com
metformina e linagliptina 5mg:

1 Os pacientes randomizados para o grupo
empagliflozina 10mg estavam recebendo empagliflozina
10mg/linagliptina 5mg ou empagliflozina 25mg/linagliptina 5mg com
metformina de suporte.
2 Os pacientes randomizados para o grupo do placebo
estavam recebendo placebo mais linagliptina 5mg com metformina de
suporte.
3 Modelo MMRM em FAS (CO) inclui a HbA1c
basal, TFGe basal (MDRD), região geográfica, tratamento da visita,
e tratamento por interação de visita. Para GJ, a GJ basal também
está incluída. Para o peso, o peso basal também está incluído.
4 Não avaliado para a significância estatística; não faz
parte do procedimento de teste sequencial para os desfechos
secundários.
5 A regressão logística em FAS (NCF) inclui
HbA1c basal, TFGe basal (MDRD), região geográfica, e
tratamento; com base nos pacientes com HbA1c de 7% e
acima no período basal.

Em um subgrupo pré-especificado de pacientes com
HbA1c maior ou igual a 8,5%, a diminuição do valor basal
na HbA1c com empagliflozina 25mg/linagliptina 5mg foi de
-1,3% em 24 semanas (p lt;0,0001 versus placebo + linagliptina 5mg)
e com empagliflozina 10mg/linagliptina 5mg de -1,3% em 24 semanas
(plt;0,0001 versus placebo + linagliptina 5mg).

Dados de 2 anos de tratamento com empagliflozina
associada à metformina, em comparação com a
glimepirida

Em um estudo comparando a eficácia e segurança de empagliflozina
25mg versus glimepirida (4mg) em pacientes com controle glicêmico
inadequado apenas com metformina, o tratamento diário com
empagliflozina 25mg resultou em redução superior na
HbA1c, e uma redução clinicamente significativa na
glicemia de jejum (GJ), em comparação com a glimepirida (Tabela
10). Empagliflozina 25mg diariamente resultou em uma redução
estatisticamente significativa no peso corporal, na pressão
arterial sistólica e diastólica (alteração na PAD a partir do basal
de -1,8 mmHg para empagliflozina e +0,9 mmHg para a glimepirida, p
lt;0,0001).

O tratamento com empagliflozina 25mg diariamente resultou em
menores proporções de pacientes com episódios de hipoglicemia, com
significância estatística, em comparação com a glimepirida (2,5%
para empagliflozina 25mg, 24,2% para a glimepirida, p
lt;0,0001).

Tabela 10 Resultados de 104 semanas (LOCF)4 em um estudo
controlado por medicação ativa comparando empagliflozina à
glimepirida como terapia associada à metformina (análise completa
dos dados):

Empagliflozina como terapia associada à metformina
em comparação com glimepirida

Empagliflozina 25mg

Glimepirida (até 4mg)

n

765

780

HbA1c (%)

Média Basal

7,92

7,92

Alteração a partir do
basal1

-0,66

-0,55

Diferença em relação à
glimepirida1
(IC 97,5%)

-0,11*
(-0,20, -0,01)

 

n

   

Pacientes (%)2com HbA1c
basal ≥ 7% que atingiram HbA1c lt; 7%2

33,6

30,9

n    

Glicemia de jejum
(mg/dL)2

   

Média Basal

150,0

149,82

Alteração a partir do
basal1

-15,36

-2,98

Diferença em relação à
glimepirida1 (IC95%)

-12,37 (-15,47, -9,27)

 
n 765 780

Peso corporal (kg)

   

Média Basal

82,52

83,03

Alteração a partir do
basal1

-3,12

1,34

Diferença em relação à
glimepirida1 (IC97,5%)

-4,46** (-4,87, -4,05)

 
n    

Pacientes (%) que atingiram perda de
peso gt;5%2

27,5

3,8

n    

PAS (mmHg)3

   

Média Basal

133,4

133,5

Alteração a partir do
basal1

-3,1

2,5

Diferença em relação
glimepirida1 (IC97,5%)

-5,6** (-7,0, -4,2)

 

1 Média ajustada para o valor basal e
estratificação.
2 Não avaliados para significância estatística; não fez
parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados
secundários.
3 Última observação realizada antes do tratamento de
resgate para glicemia ou hipertensão (LOCF).
4 Última observação realizada antes do tratamento de
resgate para glicemia (LOCF).
* Valor de p lt;0,0001 para não inferioridade, e valor de p =
0,0153 para superioridade.
** Valor de p lt;0.0001.

Empagliflozina como terapia associada à insulina em
múltiplas doses e metformina

A eficácia e segurança de empagliflozina como terapia em
múltiplas doses diárias associada à insulina, com ou sem terapia
concomitante com metformina (71,0% de todos os pacientes estavam na
terapia de base com metformina) foram avaliadas em um estudo
duplo-cego, controlado por placebo com duração de 52 semanas.
Durante as 18 semanas iniciais e as últimas 12 semanas, a dose de
insulina devia ser mantida estável, mas a dose foi ajustada para
atingir os níveis pré-prandiais de glicemia lt;100mg/dL, e os
níveis de glicemia pós-prandial lt;140mg/dL entre as semanas 19 e
40.

Na semana 18, o tratamento com empagliflozina resultou em
melhora estatisticamente significativa na HbA1c em
comparação com placebo (Tabela 11). Uma maior proporção de
pacientes com HbA1c basal ≥7.0% (19,5% empagliflozina
10mg, 31,0% empagliflozina 25mg) atingiu a meta de HbA1c
lt;7% em comparação com placebo (15,1%).

Na semana 52, o tratamento com empagliflozina resultou em uma
redução estatisticamente significativa na HbA1c e na
dose de insulina em comparação com placebo e uma redução na GJ
(alteração a partir do basal de -0,3mg/dL com placebo, -19,7mg/dL
com empagliflozina 10mg e -23,7mg/dL com empagliflozina 25mg), peso
corporal e pressão arterial (PAS: alteração a partir do basal de
-2,6 mmHg com placebo, -3,9 mmHg com empagliflozina 10mg e -4,0
mmHg com empagliflozina 25mg, PAD: alteração a partir do basal de
-1,0 mmHg com placebo, -1,4 mmHg com empagliflozina 10mg e -2,6
mmHg com empagliflozina 25mg).

Tabela 11 Resultados em 18 e 52 semanas (LOCF)5 de um
estudo controlado por placebo de empagliflozina como terapia diária
associada a múltiplas doses de insulina com
metformina:

1 Média ajustada para o valor basal e
estratificação.
2 Semana 18: FAS; Semana 52: PPS-completados-52.
3 Semana 19-40: regime de tratamento para o alvo com
ajuste da dose de insulina para atingir níveis-alvo pré-definidos
de glicemia (pré-prandial lt;100mg/dL, pós-prandial
lt;140mg/dL.
4 Não avaliados para significância estatística; não fez
parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados
secundários.
5 Última observação realizada antes do tratamento de
resgate para glicemia (LOCF).
6 Semana 52: FAS.
* Valor de p lt;0,0001.
**Valor de p lt;0,0015.

Empagliflozina como terapia associada à insulina
basal

Avaliaram-se a eficácia e segurança da empagliflozina (10mg ou
25mg) como terapia adicional à insulina basal, com ou sem terapia
concomitante com metformina e/ou sulfonilureia em um estudo duplo
cego, controlado por placebo, com duração de 78 semanas. Durante as
primeiras 18 semanas a dose de insulina foi mantida estável, mas
foi ajustada para atingir uma glicemia de jejum lt; 110mg/dL nas 60
semanas seguintes.

Na semana 18, a empagliflozina (10mg ou 25mg) proporcionou uma
melhora estatisticamente significativa na HbA1c em
relação ao placebo.

Uma maior proporção de pacientes com HbA1c basal ≥
7,0% alcançou HbA1c alvo lt; 7% em comparação com o
placebo. Após 78 semanas, a empagliflozina resultou em uma redução
estatisticamente significativa na HbA1c e na necessidade
de insulina adicional em comparação com o placebo (Tabela 12).

Na semana 78, a empagliflozina resultou em uma redução da
glicemia de jejum de -10,51mg/dL para empagliflozina 10mg,
-17,43mg/dL para empagliflozina 25mg e -5,48mg/dL para o placebo.
No peso corporal as alterações foram de -2,47 kg para
empagliflozina 10mg, -1,96 kg para empagliflozina 25mg e +1,16 kg
para o placebo, p lt;0,0001. Na pressão arterial sistólica, as
alterações foram de -4,1 mmHg para empagliflozina 10mg, -2,4 mmHg
para empagliflozina 25mg e +0,1 mmHg para o placebo. Na pressão
arterial diastólica, as alterações foram de -2,9 mmHg para
empagliflozina 10mg, -1,5 mmHg para empagliflozina e -0,3 mmHg para
o placebo.

Tabela 12 Resultados nas semanas 18 e 78 (LOCF) de um
estudo controlado por placebo de Empagliflozina como terapia
associada à insulina basal com ou sem metformina ou sulfonilureia
(análise completa dos dados):

1 média ajustada para o valor basal e
estratificação.
*Valor de p lt; 0,0001.
**Valor de p lt; 0,025.

Empagliflozina como terapia associada ao inibidor de
dipeptidil peptidase 4 (DPP-4)

Avaliou-se a eficácia e segurança da empagliflozina como terapia
associada aos inibidores de DPP-4 mais a metformina, com ou sem
medicamento antidiabético oral adicional em 160 pacientes com alto
risco cardiovascular. O tratamento com a empagliflozina durante 28
semanas reduziu a HbA1c em comparação com o placebo
(alteração a partir do basal de -0,54% para a empagliflozina 10mg,
-0,52% para empagliflozina 25mg e -0,02% para o placebo).

Pacientes com insuficiência renal, dados controlados por
placebo de 52 semanas

Avaliou-se a eficácia e a segurança da empagliflozina como
terapia associada aos antidiabéticos de base em uma população de
pacientes com insuficiência renal leve e moderada em um estudo
duplo-cego, controlado por placebo durante 52 semanas.

O tratamento com Empagliflozina levou a uma redução
estatisticamente significativa da HbA1c e melhora
clinicamente significativa na glicemia de jejum, peso corporal e
pressão arterial em comparação com o placebo na semana 24 (Tabela
13). A melhora na HbA1c, glicemia de jejum (GJ), peso
corporal, e pressão arterial manteve-se até 52 semanas.

Tabela 13 Resultados em 24 semanas (LOCF) em um estudo
de Empagliflozina controlado por placebo em pacientes com diabetes
mellitus tipo 2 e com insuficiência renal (análise completa dos
dados):

1 média ajustada para o valor basal e
estratificação.
2 não avaliados para significância estatística; não fez
parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados
secundários.
* plt; 0,0001.

Glicemia pós-prandial (2 horas)

O tratamento com empagliflozina (10mg ou 25mg) como tratamento
associado à metformina, ou à metformina mais sulfonilureias
resultou em melhora clinicamente significativa da glicemia
pós-prandial (2h) (teste de tolerância à refeição) em 24 semanas
(estudo em associação à metformina, placebo (N=57): +5,9mg/dL,
empagliflozina 10mg (N=52): -46,0mg/dL, empagliflozina 25mg (N=58):
-44,6mg/dL; estudo em associação à metformina mais sulfonilureia,
placebo (N=35): -2,3mg/dL, empagliflozina 10mg (N=44): – 35,7mg/dL,
empagliflozina 25mg (N=46): -36,6mg/dL).

Pacientes com HbA1c basal elevada
(gt;10%)

Em uma análise pré-especificada de três estudos de fase 3, o
tratamento aberto utilizando empagliflozina 25mg em pacientes com
hiperglicemia grave (N=184, HbA1c basal média 11,15%)
resultou em uma redução clinicamente significativa na
HbA1c em relação ao valor basal (-3,27%) na semana
24.

Peso corporal

Em uma análise pré-especificada de 4 estudos agrupados,
controlados por placebo, o tratamento com empagliflozina resultou
na redução do peso corporal, em comparação ao placebo na semana 24
(-2,04 kg para empagliflozina 10mg, – 2,26 kg para empagliflozina
25mg e -0,24 kg para o placebo) que foi mantida até a semana 52
(-1,96 kg para empagliflozina 10mg, -2,25 kg para empagliflozina
25mg e -0,16 kg para placebo).

Circunferência abdominal

O tratamento com monoterapia de empagliflozina ou tratamento
associado à metformina, pioglitazona ou metformina mais
sulfonilureia resultou na redução sustentada da circunferência
abdominal ao longo da duração dos estudos em um intervalo de -1,7
cm a -0,9 cm para empagliflozina e de -0,5 cm a + 0,2 cm para o
placebo.

Pressão arterial

Avaliaram-se a eficácia e segurança da empagliflozina (10mg ou
25mg) em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, de 12
semanas de duração em pacientes com diabetes tipo 2 e pressão
arterial elevada em tratamento com diferentes antidiabéticos de
base e até 2 terapias anti-hipertensivas (Tabela 14).

O tratamento com empagliflozina uma vez por dia resultou em
melhora estatisticamente significativa na HbA1c, pressão
arterial sistólica e diastólica média em 24 horas, conforme
determinado pela monitorização ambulatorial da pressão arterial. O
tratamento com empagliflozina proporcionou reduções na PAS quando
sentado (alteração a partir do basal de -0,67 mmHg para o placebo,
-4,60 mmHg para empagliflozina 10mg e -5,47 mmHg para
empagliflozina 25mg) e PAD quando sentado (alteração a partir do
basal de -1,13 mmHg para o placebo, -3.06 mmHg para empagliflozina
10mg e – 3,02 mmHg para empagliflozina 25mg).

Tabela 14 Resultados na semana 12 (LOCF)3 em um estudo
de Empagliflozina controlado por placebo em pacientes com diabetes
tipo 2 e pressão arterial não controlada (análise completa dos
dados):

1 Média ajustada para o valor basal e
estratificação.
2 Última observação realizada antes do tratamento de
resgate para hipertensão (LOCF).
3 Última observação realizada antes do tratamento de
resgate para glicemia (LOCF).
* Valor de p lt; 0,0001.
** Valor de p lt; 0,0008.

Numa análise pré-especificada de 4 estudos agrupados, todos
controlados por placebo, o tratamento com empagliflozina resultou
na redução da pressão arterial sistólica (-3,9 mmHg para
empagliflozina 10mg, -4,3 mmHg para empagliflozina 25mg), em
comparação com o placebo (-0,5 mmHg) e da pressão arterial
diastólica (-1,8 mmHg para empagliflozina 10mg, -2,0 mmHg para
empagliflozina 25mg) em comparação com placebo (-0,5 mmHg) na
semana 24, resultados que foram mantidos até a semana 52.

Parâmetros laboratoriais

Aumento do hematócrito: em uma análise de segurança agrupada
(agrupamento de todos os pacientes com diabetes, n = 13.402),
alterações médias a partir da condição basal hematócrito foram de
3,4% e 3,6 % para empagliflozina 10mg e 25mg, respectivamente,
comparadas a -0,1% para o placebo. No estudo

Empa-Reg Outcome

 os valores do hematócrito retornaram em direção aos
valores basais após um período de acompanhamento de 30 dias após a
interrupção do tratamento.

Aumento dos lipídeos séricos: em uma análise de segurança
agrupada (agrupamento de todos os pacientes com diabetes, n =
13.402), os aumentos médios em porcentagens a partir do basal para
empagliflozina 10mg e 25mg versus o placebo, respectivamente, foram
4,9% e 5,7% versus 3,5% para colesterol total; 3,3% e 3,6% versus
0,4% para colesterol-HDL; 9,5% e 10% versus 7,5% para
colesterol-LDL; 9,2% e 9,9% versus 10,5% para triglicérides.

Resultado cardiovascular

O estudo

Empa-Reg Outcome

é um estudo multicêntrico, multinacional, randomizado,
duplo-cego e controlado por placebo que investiga o efeito de
Empagliflozina como adjuvante à terapia de cuidados padrão sobre a
ocorrência de eventos cardiovasculares em pacientes com diabetes
tipo 2 e um ou mais fatores de risco cardiovascular, incluindo
doença arterial coronariana, doença arterial periférica, histórico
de infarto do miocárdio (IM) ou histórico de AVC.

O desfecho primário foi o tempo até a ocorrência do primeiro
evento composto de morte CV, IM não fatal ou AVC não fatal (Eventos
Adversos Cardiovasculares Maiores (MACE-3)). Os desfechos
adicionais pré-especificados que abordam resultados clinicamente
relevantes testados de forma exploratória incluíram morte CV,
insuficiência cardíaca exigindo hospitalização ou morte CV,
mortalidade por todas as causas e nefropatia nova ou agravada.

Um total de 7.020 pacientes foi tratado com Empagliflozina
(empagliflozina 10mg: 2.345, empagliflozina 25mg: 2.342, placebo:
2.333) e acompanhado por uma mediana de 3,1 anos.

A população era 72,4% caucasiana, 21,6% asiática e 5,1% negra. A
idade média foi de 63 anos e 71,5% eram homens. No período basal,
aproximadamente 81% dos pacientes foi tratado com inibidores do
sistema renina-angiotensina, 65% com betabloqueadores, 43% com
diuréticos, 89% com anticoagulantes e 81% com medicação
hipolipemiante.

Aproximadamente 74% dos pacientes foram tratados com metformina
no período basal, 48% com insulina e 43% com sulfonilureia.

Cerca de metade dos pacientes (52,2%) apresentou TFGe de 60-90
mL/min/1,73 m2, 17,8% de 45-60 mL/min/1,73 m2 e 7,7% de 30-45
mL/min/1,73 m2. A PA sistólica média foi de 136 mmHg, PA diastólica
de 76 mmHg, LDL de 86mg/dL, HDL de 44mg/dL e a razão de albumina
urinária para creatinina (UACR) foi de 175mg/g no período
basal.

Reduções no risco de morte CV e mortalidade por todas as
causas

Empagliflozina foi superior na redução do desfecho do composto
primário de morte cardiovascular, IM não fatal ou AVC não fatal
comparado ao placebo. O efeito do tratamento refletiu em uma
redução significativa na morte cardiovascular sem alteração
significativa no IM não fatal ou AVC não fatal (Tabela 15 e Figura
1).

Empagliflozina também melhorou a sobrevida global (Tabela 15 e
Figura 2), que foi guiada por uma redução na morte cardiovascular
com Empagliflozina. Não houve diferença estatisticamente
significativa entre empagliflozina e placebo na mortalidade não
cardiovascular.

Tabela 15 Efeito do tratamento para o desfecho composto
primário, seus componentes e mortalidade (Conjunto
Tratado*):

 

Placebo

Empagliflozina (10 e 25mg, agrupado)

N 2333 4687

Tempo para a primeira ocorrência de morte CV, IM não
fatal ou AVC não fatal, N (%)

282 (12,1) 490 (10,5)
Razão de risco vs.
placebo (IC 95,02%) **
  0,86 (0,74; 0,99)
Valor de p para
superioridade
  0,0382

Morte CV, N (%)

137 (5,9) 172 (3,7)
Razão de risco vs.
placebo (IC 95%)
  0,62 (0,49; 0,77)
Valor de p   lt;0,0001

IM não fatal, N (%)

121 (5,2) 213 (4,5)
Razão de risco vs.
placebo (IC 95%)
  0,87 (0,70; 1,09)
Valor de p   0,2189

AVC não fatal, N (%)

60 (2,6) 150 (3,2)
Razão de risco vs.
placebo (IC 95%)
  1,24 (0,92; 1,67)
Valor de p   0,1638

Mortalidade por todas as causas, N (%)

194 (8,3) 269 (5,7)
Razão de risco vs.
placebo (IC 95%)
  0,68 (0,57; 0,82)
Valor de p   lt;0,0001

Mortalidade não CV, N (%)

57 (2,4) 97 (2,1)
Razão de risco vs.
placebo (IC 95%)
  0,84 (0,60; 1,16)

* Ou seja, pacientes que receberam pelo menos uma dose do
medicamento em estudo.
** Uma vez que os dados do estudo foram incluídos em uma análise
interina, aplicou-se um intervalo de confiança bicaudal de 95%, o
que corresponde a um valor de p de menos de 0,0498 para
significância.

* Estimativa de Kaplan-Meier de tempo para mortalidade por todas
as causas, conjunto agrupado de sujeitos tratados com
empagliflozina vs. Placebo.

Reduções no risco de insuficiência cardíaca exigindo
hospitalização ou morte CV

Empagliflozina reduziu significativamente o risco de
hospitalização por insuficiência cardíaca e morte cardiovascular ou
hospitalização por insuficiência cardíaca em comparação ao placebo
(Tabela 16 e Figura 3).

Tabela 16 Efeito do tratamento hospitalar para
insuficiência cardíaca ou morte cardiovascular (exceto AVC fatal)
(Conjunto Tratado*):

 

Placebo

Empagliflozina** (10 e 25mg, agrupado)

N 2333 4687

Insuficiência cardíaca exigindo hospitalização ou morte
CV (exceto AVC fatal), N (%) ***

198 (8,5) 265 (5,7)
Razão de risco (IC
95%)
  0,66 (0,55; 0,79)
Valor de p   lt;0,0001

Insuficiência cardíaca exigindo hospitalização, N
(%)

95 (4,1) 126 (2,7)
Razão de risco (IC
95%)
  0,65 (0,50; 0,85)
Valor de p   0,0017

Morte CV (exceto AVC fatal), N (%)

126 (5,4) 156 (3,3)
Razão de risco vs.
placebo (IC 95%)
  0,61 (0,48; 0,77)
Valor de p   lt;0,0001

* Ou seja, pacientes que receberam pelo menos uma dose do
medicamento em estudo.
** Empagliflozina 10mg e 25mg mostraram resultados
consistentes.
*** Tempo para o primeiro evento.

Os benefícios cardiovasculares observados de Empagliflozina
foram consistentes entre os subgrupos apresentados na Figura 4.

Figura 4 – Análise de subgrupos para morte CV e
hospitalização por insuficiência cardíaca ou de morte
CV*,**:

* Hospitalização por insuficiência cardíaca ou morte CV exclui
AVC fatal.
** O valor de p é para testar a homogeneidade da diferença do grupo
de tratamento entre os subgrupos (teste para o grupo por interação
covariada) sem ajuste para testes múltiplos e pode não refletir o
efeito de um fator em particular após ajuste para todos os outros
fatores. A homogeneidade ou heterogeneidade aparente entre os
grupos não deve ser interpretada de forma excessiva.

Doença renal diabética 

Na população do estudo EMPA-REG OUTCOME , o risco de nefropatia
nova ou agravada – (definido como o surgimento de macroalbuminúria,
duplicação da creatinina sérica e início da terapia de substituição
renal (ou seja, hemodiálise)) foi reduzido significativamente no
grupo de empagliflozina em comparação ao placebo (Tabela 17 e
Figura 5).

Comparado ao placebo, Empagliflozina mostrou uma ocorrência
significativamente maior de normo ou microalbuminúria sustentada em
pacientes com macroalbuminúria basal (RR 1,82, IC 95% 1,40;
2,37).

Tabela 17 Tempo para primeira nefropatia nova ou
agravada (Conjunto Tratado*):

 

Placebo

Empagliflozina (10 e 25mg, agrupado)

N 2061 4124

Nefropatia nova ou agravada, N (%)

388 (18,8) 525 (12,7)
Razão de risco (IC
95%)
  0,61 (0,53; 0,70)
Valor de p   lt;0,0001
N 2323 4645

Duplicação do nível de creatinina sérica**, N
(%)

60 (2,6) 70 (1,5)
Razão de risco (IC
95%)
  0,56 (0,39; 0,79)
Valor de p   0,0009
N 2033 4091

Novo surgimento de macroalbuminúria***, N
(%)

330 (16,2) 459 (11,2)
Razão de risco (IC
95%)
  0,62 (0,54; 0,72)
Valor de p   lt;0,0001
N 2333 4687

Início da terapia de substituição renal contínua, N
(%)

14 (0,6) 13 (0,3)
Razão de risco (IC
95%)
  0,45 (0,21; 0,97)
Valor de p   0,0409
N 2333 4687

Morte devido a doença renal, N (%)****

0 3 (0,1)

* Ou seja, pacientes que receberam pelo menos uma dose do
medicamento em estudo.
** Acompanhado por TFGe ≤45 mL/min/1,73 m2.
*** Razão de Albumina-Creatinina na Urina gt;300mg/g.
**** Devido à baixa taxa de evento, a RR não foi calculada.

O tratamento com empagliflozina preservou a TFGe, e a TFGe
aumentou durante o acompanhamento de 4 semanas após o tratamento.
No entanto, o grupo do placebo mostrou um declínio gradual na TFG
no decorrer do estudo, sem alteração adicional durante o
acompanhamento de 4 semanas (vide Figura 6).

* Resultados de MMRM da TFGe (MDRD) (mL/min/1,73 m2)
ao longo do tempo, último valor não ajustado no tratamento e valor
do acompanhamento – conjunto tratado – lado direito com base em
pacientes com último valor disponível no tratamento (LVOT) e
acompanhamento (FU).

Características Farmacológicas 

Modo de Ação

A empagliflozina é um inibidor competidor reversível, altamente
potente e seletivo do SGLT-2 (cotransportador de sódio e glicose 2)
com um IC50 de 1,3 nM, que tem uma seletividade 5.000
vezes maior em relação ao SGLT1 (cotransportador de sódio e glicose
1) humano (IC50 de 6.278 nM), responsável pela absorção
da glicose no intestino. Além disso, a seletividade elevada pode
ser demonstrada para outros transportadores de glicose (GLUTs)
responsáveis pela homeostase da glicose em diferentes tecidos.

O SGLT-2 é altamente expresso no rim, enquanto que a expressão
em outros tecidos não ocorre ou é muito baixa. Ele é responsável
como transportador predominante pela reabsorção de glicose do
filtrado glomerular de volta para a circulação. Em pacientes com
diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e hiperglicemia, uma quantidade
maior de glicose é filtrada e reabsorvida.

A empagliflozina melhora o controle glicêmico em pacientes com
DM2, reduzindo a reabsorção renal de glicose. A quantidade de
glicose removida pelo rim através deste mecanismo glicosúrico é
dependente da concentração de glicose no sangue e da taxa de
filtração glomerular. Através da inibição do SGLT-2 em pacientes
com DM2 e hiperglicemia, a glicose em excesso é excretada na
urina.

Em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, a excreção urinária
de glicose aumentou imediatamente após a primeira dose de
empagliflozina e se manteve durante o intervalo de dosagem de 24
horas. A excreção urinária de glicose foi mantida no final do
período de tratamento de 4 semanas, com uma média aproximada de 78
g/dia, com empagliflozina 25mg uma vez por dia. O aumento da
glicosúria resultou em uma redução imediata da glicemia em
pacientes com DM2.

A empagliflozina (10mg e 25mg) melhora a glicemia tanto em jejum
como pós-prandial.

O mecanismo de ação da empagliflozina é independente da função
das células beta e da insulina, contribuindo para um baixo risco de
hipoglicemia. Percebeu-se uma melhora dos marcadores da função das
células beta, incluindo HOMA-β e a razão pró-insulina/insulina.
Além disso, a excreção urinária de glicose desencadeia a perda de
calorias, associada com a perda de gordura corporal e redução de
peso corporal.

A glicosúria observada com a empagliflozina é acompanhada de
diurese leve que pode contribuir para a redução sustentada e
moderada da pressão arterial.

Farmacocinética

Absorção

A farmacocinética da empagliflozina tem sido amplamente
caracterizada em voluntários sadios e em pacientes com diabetes
mellitus tipo 2. Após a administração oral, a empagliflozina foi
rapidamente absorvida com picos de concentrações plasmáticas
ocorrendo no tmáx médio de 1,5 h após a dose. Depois
disso, as concentrações no plasma diminuíram de uma maneira
bifásica com uma fase de distribuição rápida e uma fase terminal
relativamente lenta. A AUC (área sob a curva) plasmática média no
estado de equilíbrio foi de 4.740 nmol.h/L e a Cmáx foi
de 687 nmol/L, com 25mg de empagliflozina uma vez por dia.

A exposição sistêmica da empagliflozina aumentou de forma
proporcional à dose. Os parâmetros farmacocinéticos de dose única e
no estado de equilíbrio da empagliflozina foram semelhantes,
sugerindo uma farmacocinética linear em função do tempo. Não houve
diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética da
empagliflozina entre voluntários sadios e em pacientes com DM2

A administração de 25mg de empagliflozina após uma refeição rica
em gordura e de elevado teor calórico resultou em uma exposição
levemente menor; a AUC diminuiu em aproximadamente 16% e a
Cmáx diminuiu em aproximadamente 37%, em relação ao
estado de jejum. O efeito observado do alimento na farmacocinética
da empagliflozina não foi considerado clinicamente relevante e a
mesma pode ser administrada com ou sem alimentos.

Distribuição

O volume de distribuição aparente no estado de equilíbrio foi
estimado ser 73,8 L, com base em uma análise farmacocinética da
população. Após a administração de uma solução oral de
empagliflozina-[14C] a indivíduos sadios, a presença em
células vermelhas foi de aproximadamente 36,8% e a ligação às
proteínas plasmáticas foi de 86,2%.

Metabolismo

Nenhum dos principais metabólitos de empagliflozina foi
detectado no plasma humano e os metabólitos mais abundantes foram
três conjugados glucuronídeos (2-O-, 3-O-, e 6-O-glicuronídeo). A
exposição sistêmica de cada metabólito foi menor que 10% do total
do medicamento ingerido.

Estudos in vitro sugerem que a via principal de
metabolismo de empagliflozina em humanos seja a glicuronidação pela
uridina 5’-difosfo–glicuronosiltransferases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8
e UGT1A9.

Excreção

A meia-vida terminal aparente de eliminação da empagliflozina
foi estimada em 12,4 horas e a depuração oral aparente foi 10,6 L/h
com base na análise farmacocinética da população. As variabilidades
inter-indivíduos e residual para depuração oral de empagliflozina
foram de 39,1% e 35,8%, respectivamente. Com uma dose única diária,
as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio da
empagliflozina foram atingidas na quinta dose. Consistente com a
meia-vida observou-se no estado de equilíbrio, uma acumulação de
até 22%, em relação à AUC plasmática.

Após administração de uma solução oral de
empagliflozina-[14C] a indivíduos sadios, cerca de 95,6%
da radioatividade relacionada ao fármaco foi eliminada nas fezes
(41,2%) ou na urina (54,4%). A maioria da radioatividade
relacionada ao fármaco recuperada nas fezes era o fármaco
inalterado e cerca de metade da radioatividade excretada na urina
era o fármaco inalterado.

Populações Especiais

Comprometimento renal:

Em pacientes com insuficiência renal leve (taxa de filtração
glomerular: 60 – lt; 90 mL/min/1,73 m2), moderada (taxa
de filtração glomerular: 30 – lt; 60 mL/min/1,73 m2),
grave (taxa de filtração glomerular: lt; 30 mL/min/1,73
m2) e pacientes com insuficiência renal/doença renal
terminal, a AUC da empagliflozina aumentou em aproximadamente 18%,
20%, 66% e 48%, respectivamente, em comparação com indivíduos com
função renal normal.

Os níveis de picos plasmáticos da empagliflozina foram
semelhantes em indivíduos com insuficiência renal moderada, e com
insuficiência renal/doença renal terminal em comparação com
pacientes com função renal normal. Os níveis de pico plasmáticos de
empagliflozina foram cerca de 20% superiores em indivíduos com
insuficiência renal leve e grave, em comparação com indivíduos com
função renal normal.

Em conformidade com o estudo de Fase I, a análise
farmacocinética da população mostrou que a depuração oral aparente
da empagliflozina diminuiu com a redução da taxa de filtração
glomerular levando a um aumento da exposição ao fármaco. Com base
na farmacocinética, não se recomenda ajuste da dose para pacientes
com insuficiência renal.

Comprometimento hepático:

Em indivíduos com insuficiência hepática leve, moderada e grave,
de acordo com a classificação de Child-Pugh, a AUC da
empagliflozina aumentou aproximadamente 23%, 47% e 75% e a
Cmáx em cerca de 4%, 23% e 48%, respectivamente, em
comparação com indivíduos com função hepática normal. Com base na
farmacocinética, não se recomenda ajuste da dose para pacientes com
insuficiência hepática.

Índice de Massa Corporal (IMC):

Não é necessário ajuste posológico com base no IMC. O índice de
massa corporal não teve efeito clinicamente relevante sobre a
farmacocinética da empagliflozina com base na análise
farmacocinética da população.

Sexo:

Nenhum ajuste de dose é necessário com base no sexo. O sexo não
teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética da
empagliflozina com base na análise farmacocinética da
população.

Raça:

Nenhum ajuste posológico é necessário com base na raça. Com base
na análise farmacocinética da população, a AUC foi estimada em
13,5% maior em pacientes asiáticos com um IMC de 25
kg/m2 em comparação aos pacientes não asiáticos com um
IMC de 25 kg/m2.

Idosos:

A idade não teve um impacto clinicamente significativo na
farmacocinética da empagliflozina com base na análise
farmacocinética da população.

Crianças:

Ainda não foram realizados estudos caracterizando a
farmacocinética da empagliflozina em pacientes pediátricos.

Cuidados de Armazenamento do Jardiance

Mantenha em temperatura ambiente (15 °C a 30 °C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Comprimido de Jardiance 10 mg

É amarelo claro, redondo, biconvexo, com o símbolo da empresa
Boehringer Ingelheim em uma face e S10 na outra.

Comprimido de Jardiance 25 mg

É amarelo claro, oval, biconvexo, com o símbolo da empresa
Boehringer Ingelheim em uma face e S25 na outra.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Jardiance

MS – 1.0367.0172

Farm. Resp.:

Ana Carolina Scandura Cardillo
CRF-SP 22440

Importado por:

Boehringer Ingelheim do Brasil Quím. e Farm. Ltda.
Rod. Régis Bittencourt, km 286
Itapecerica da Serra – SP
CNPJ 60.831.658/0021-10

Fabricado por:

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH amp; Co.
KG Ingelheim am Rhein – Alemanha

SAC:

0800 701 6633

Venda sob prescrição médica.

Jardiance, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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