Inlyta Bula

Inlyta


Como o Inlyta funciona?

Inlyta evita o crescimento descontrolado de vasos
sanguíneos, o crescimento do tumor e que o câncer se espalhe para
outras partes do corpo. Inlyta é um inibidor potente do crescimento
descontrolado das células dos vasos sanguíneos e da sobrevivência
das mesmas.

Contraindicação do Inlyta

Inlyta é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade
(alergia) ao axitinibe ou a qualquer outro componente da
fórmula.

Como usar o Inlyta

A dose inicial recomendada de Inlyta é de 5mg duas vezes ao dia,
tomado pela boca. Inlyta pode ser tomado com ou sem alimento. Se o
paciente vomitar ou esquecer uma dose, não deve ser tomada uma dose
adicional. A próxima dose prescrita deve ser tomada no horário
usual.

Ajustes de Dose

O aumento ou redução da dose é recomendado com base na segurança
e tolerabilidade individuais.

Os pacientes que toleram a dose inicial de Inlyta de 5mg duas
vezes ao dia de acordo com a avaliação médica, podem ter sua dose
aumentada para 7mg duas vezes ao dia. Posteriormente, usando os
mesmos critérios, os pacientes que toleram a dose de Inlyta de 7mg
duas vezes ao dia podem ter sua dose aumentada para um máximo de
10mg duas vezes ao dia.

O gerenciamento de algumas reações adversas ao medicamento pode
exigir descontinuação temporária ou permanente e/ou redução da dose
de Inlyta. Quando for necessária redução da dose, esta pode ser
reduzida para 3mg duas vezes ao dia e ainda para 2mg duas vezes ao
dia.

O ajuste da dose baseado na idade, raça, sexo ou peso corporal
do paciente não é necessário.

Quando for necessário o uso concomitante de inibidores fortes da
CYP3A4/5, recomenda-se diminuir a dose de Inlyta para
aproximadamente a metade (p. ex., de uma dose inicial de 5mg duas
vezes ao dia para uma dose reduzida de 2mg duas vezes ao dia). Se o
uso concomitante do inibidor for descontinuado, deve ser
considerado o retorno para a dose de Inlyta usada antes do início
do inibidor forte da CYP3A4/5.

Quando for necessário o uso concomitante de indutores fortes da
CYP3A4/5, recomenda-se um aumento gradual da dose de Inlyta. Se a
dose de Inlyta for aumentada, o paciente deve ser cuidadosamente
monitorado para toxicidade. Se o uso concomitante do indutor forte
for descontinuado, a dose de Inlyta deve ser imediatamente
retornada para a dose usada antes do início do indutor forte da
CYP3A4/5.

Uma vez que o verapamil, a nifedipina e o diltiazem são
inibidores moderados da CYP3A4/5 e possuem o potencial para
aumentar as concentrações plasmáticas de axitinibe, os mesmos não
devem ser utilizados como primeira escolha de medicamento
anti-hipertensivo para tratar o aumento da pressão arterial durante
o uso de Inlyta.

A segurança e a eficácia de Inlyta em crianças (menores de 18
anos) ainda não foram estabelecidas. Não existem informações
disponíveis.

Não é necessário nenhum ajuste da dose em pacientes
idosos.

Não é necessário nenhum ajuste da dose quando houver alteração
leve na função do fígado (classificação classe A de Child-Pugh). A
redução da dose é recomendada nos pacientes com alteração moderada
na função do fígado (classificação classe B de Child-Pugh) [p.
ex., a dose inicial deve ser reduzida de 5mg duas vezes ao dia para
2mg duas vezes ao dia]. Inlyta não foi estudado em pacientes com
alteração grave na função do fígado (classificação classe C de
Child-Pugh).

Não é necessário nenhum ajuste da dose quando houver alteração
na função dos rins.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.


O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Inlyta?

Se você esquecer-se de tomar Inlyta no horário estabelecido pelo
seu médico, tome-o assim que lembrar. Entretanto, se já estiver
perto do horário de tomar a próxima dose, pule a dose esquecida e
tome a próxima, continuando normalmente o esquema de doses
recomendado. Neste caso, não tome o medicamento em dobro para
compensar doses esquecidas.

O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do
tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Inlyta

Eventos de insuficiência cardíaca

Inlyta pode causar insuficiência cardíaca (incapacidade do
coração de bombear a quantidade adequada de sangue). A
insuficiência cardíaca foi relatada em 6 dos 359 (1,7%) pacientes
que receberam Inlyta no estudo clínico para tratamento de pacientes
com carcinoma na células renais (um tipo de câncer no rim). A
insuficiência cardíaca resultando em morte foi relatada em 2 dos
359 (0,6%) pacientes incluídos no estudo clínico com Inlyta.

Sinais e sintomas de insuficiência cardíaca durante o tratamento
com Inlyta devem ser monitorados. A gestão de eventos de
insuficiência cardíaca pode requer a interrupção temporária ou a
descontinuação permanente e/ou redução da dose da terapia com
Inlyta.

Hipertensão

Inlyta pode aumentar a pressão arterial e pode causar crises
hipertensivas. O aumento da pressão sanguínea ocorre com mais
frequência dentro do primeiro mês de tratamento e pode ser
controlado com tratamento normalmente usado para hipertensão.

A pressão arterial deve ser bem controlada antes de iniciar o
tratamento com Inlyta e, se for necessário, seu médico irá
prescrever tratamento para hipertensão. Se a hipertensão não for
controlada com uso de medicações anti-hipertensivas, a dose do
Inlyta deve ser reduzida. Para pacientes que desenvolverem
hipertensão grave, o tratamento com Inlyta poderá ser interrompido
temporariamente e reiniciado com uma dose mais baixa assim que o
paciente estiver com a pressão normal. Se o tratamento com Inlyta
for interrompido e você estiver tomando medicações
anti-hipertensivas, sua pressão pode ficar muito baixa e, portanto,
deve ser monitorada.

Disfunção da Tiroide

Inlyta pode causar hipotiroidismo (a tiroide produz menos
hormônio do que o normal). Os exames para detectar se a tiroide
está funcionando adequadamente devem ser realizados antes de
iniciar e periodicamente durante todo o tratamento com Inlyta. O
hipotiroidismo e o hipertiroidismo (quando a tiroide produz mais
hormônio do que o normal) devem ser tratados de acordo com a
prática médica padrão para manter os hormônios da tiroide nos
níveis normais.

Eventos Tromboembólicos Arteriais

Podem acontecer eventos tromboembólicos arteriais (formação de
coágulo ou vazamento das artérias). Entre eles o ataque isquêmico
transitório (defeito neurológico causado por uma diminuição do
suprimento sanguíneo em algum local do cérebro), infarto do coração
e acidente vascular cerebral (derrame no cérebro). Se você tiver
histórico desses eventos ou risco aumentado de tê-los, Inlyta deve
ser usado com cuidado. Inlyta não foi estudado em pacientes que
tiveram um evento tromboembólico arterial nos 12 meses
anteriores.

Eventos Tromboembólicos Venosos

Podem acontecer eventos tromboembólicos venosos (formação de um
coágulo ou vazamento das veias). Entre eles embolia pulmonar
(entupimento de uma veia do pulmão por um coágulo), trombose venosa
profunda (formação de um coágulo sanguíneo numa veia profunda) e
entupimento de veia da retina (veia que fica no fundo do olho).
Houve casos de morte por embolia pulmonar. Se você tiver histórico
desses eventos ou risco aumentado de tê-los, Inlyta deve ser usado
com cuidado. Inlyta não foi estudado em pacientes que tiveram um
evento tromboembólico venoso nos 6 meses anteriores.

Elevação da Hemoglobina ou Hematócrito

Pode ocorrer aumento dos níveis de hemoglobina (substância que
fica dentro do glóbulo vermelho do sangue) ou do hematócrito
(concentração de glóbulos vermelhos no sangue). O aumento do
hematócrito (o sangue fica mais “grosso”) pode aumentar o risco de
eventos tromboembólicos. Os exames para detectar se a hemoglobina e
o hematócrito estão normais devem ser realizados antes de iniciar e
periodicamente durante todo o tratamento com Inlyta. Se eles
estiverem acima do nível normal, os pacientes devem ser tratados de
acordo com a prática médica padrão para diminuir a hemoglobina ou o
hematócrito para um nível aceitável.

Sangramento

Podem ocorrer sangramentos, dos quais os mais comuns foram pelo
nariz, pela urina, pela boca, pelo estômago ou pelo intestino. Os
sangramentos também podem ocorrer no cérebro. Nos estudos clínicos
houve 1 morte por sangramento entre 359 paciente tratados. Inlyta
não foi estudado em pacientes com metástase cerebral (quando o
câncer se espalha para o cérebro) não tratada ou sangramento
gastrintestinal (do estômago ou do intestino) ativo recente e não
deve ser usado nesses pacientes. Se algum sangramento exigir
intervenção médica, interrompa temporariamente o uso de Inlyta.

Perfuração Gastrintestinal (do estômago ou do
intestino)

Foi relatada perfuração gastrintestinal em 1de 359 pacientes que
receberam Inlyta num estudo clínico para o tratamento de pacientes
com carcinoma de células renais. Perfuração gastrintestinal
resultando em morte foi relatada em 1 dos 699 pacientes envolvidos
em estudos clínicos com Inlyta. É preciso que sejam monitorados
sintomas de perfuração gastrintestinal durante todo o tratamento
com Inlyta.

Complicações na Cicatrização de Feridas

Nenhum estudo formal do efeito do Inlyta na cicatrização de
feridas foi conduzido. O tratamento deve ser interrompido pelo
menos 24 horas antes de uma cirurgia programada. A decisão de
retomar o tratamento com Inlyta após a cirurgia deve ser baseada na
avaliação clínica do médico quanto ao processo de cicatrização da
ferida cirúrgica.

Síndrome de Leucoencefalopatia Posterior
Reversível

Em um estudo clínico com Inlyta para o tratamento de pacientes
com carcinoma de células renais, foi relatada síndrome de
leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR – alteração
neurológica que pode apresentar dor de cabeça, convulsão,
sonolência, confusão, cegueira e outras alterações visuais e
neurológicas) em 1 de 359 pacientes que receberam Inlyta. A SLPR é
uma alteração neurológica que pode apresentar dor de cabeça,
convulsão, sonolência, confusão, cegueira e outras alterações
visuais e neurológicas. Hipertensão leve a grave pode estar
presente. É necessário realizar um exame de ressonância magnética
para confirmar o diagnóstico de SLPR. Nos pacientes com sinais ou
sintomas de SLPR, o tratamento com Inlyta será interrompido
temporariamente ou descontinuado permanentemente. A segurança de
reiniciar o tratamento com Inlyta nestes pacientes é
desconhecida.

Proteinúria (eliminação de proteínas pela
urina)

Pode ocorrer proteinúria nos pacientes que são tratados com
Inlyta. Exames para detectar proteinúria devem ser realizados antes
de iniciar e periodicamente durante todo o tratamento com Inlyta.
Para os pacientes que desenvolverem proteinúria moderada a grave, a
dose deve ser diminuída ou o tratamento com Inlyta deve ser
interrompido temporariamente.

Elevação das Enzimas Hepáticas

Em um estudo clínico com Inlyta para o tratamento de pacientes
com carcinoma de células renais, foram observados aumentos dos
níveis da enzima ALT e de bilirrubina. Os exames que avaliam a
função do fígado devem ser realizados antes de iniciar e
periodicamente durante todo o tratamento com Inlyta.

Reações Adversas do Inlyta

As informações disponíveis refletem o uso do Inlyta em 672
pacientes com carcinoma de células renais avançado que participaram
de estudos clínicos.

As reações adversas mais comuns (≥ 20% dos pacientes do estudo)
observadas após o tratamento com Inlyta foram diarreia, aumento da
pressão arterial, cansaço, diminuição do apetite, enjoo, perda de
peso, alteração na voz, síndrome mão-pé (uma reação que causa
vermelhidão, inchaço, alteração de sensibilidade e descamação da
pele nas palmas das mãos e nas plantas dos pés), hemorragia,
hipotiroidismo (diminuição da função da tiroide), vômito,
proteinúria (eliminação de proteínas pela urina), tosse e
constipação (prisão de ventre).

Os seguintes riscos, incluindo a ação apropriada a ser tomada.
Eventos de insuficiência cardíaca, aumento da pressão arterial,
alteração na função da tiroide, eventos tromboembólicos arteriais,
eventos tromboembólicos venosos, aumento dos níveis de hemoglobina
ou do hematócrito, sangramento, perfuração gastrintestinal e
formação de fístula, complicações na cicatrização de feridas,
síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR –
alteração neurológica que pode apresentar dor de cabeça, convulsão,
sonolência, confusão, cegueira e outras alterações visuais e
neurológicas), proteinúria (eliminação de proteínas pela urina) e
aumento dos níveis das enzimas do fígado.

As reações adversas abaixo estão organizadas por
categorias de frequência

Reação Muito Comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes
que utilizam este medicamento):

Hipotiroidismo (diminuição da função da tiroide), diminuição do
apetite, dor de cabeça, alteração do paladar, aumento da pressão
arterial, hemorragia (perda excessiva de sangue), falta de ar,
tosse, alteração na voz, diarreia, vômito, enjoo, dor abdominal,
estomatite (inflamação da mucosa da boca), constipação (prisão de
ventre), má digestão, síndrome mão-pé (uma reação que causa
vermelhidão, inchaço, alteração de sensibilidade e descamação da
pele nas palmas das mãos e nas plantas dos pés), erupção cutânea
(lesão na pele), pele ressecada, dor nas articulações, dor nas
extremidades, eliminação de proteínas na urina, cansaço, fraqueza,
inflamação de mucosa, diminuição de peso.

Reação Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

Anemia (diminuição da quantidade de células vermelhas do sangue:
hemácias), policitemia (aumento do número de células no sangue),
trombocitopenia (diminuição das células de coagulação do sangue:
plaquetas), hipertiroidismo (aumento da função da tiroide),
desidratação (perda excessiva de água e sais minerais do
organismo), hipercalemia (quantidade de potássio no sangue
aumentada), hipercalcemia (quantidade de cálcio no sangue
aumentada), tontura, zumbido, eventos de insuficiência cardíaca,
eventos trombóticos e embólicos venosos (formação de um coágulo ou
vazamento das veias), eventos trombóticos arteriais (formação de um
coágulo ou vazamento das artérias), dor orofaríngea (dor de
garganta), dor abdominal superior, flatulência (excesso de gases no
estômago ou intestinos), hemorroidas (varizes no ânus), glossodínia
(inflamação da língua), perfuração gastrintestinal (perfuração
da parede do estômago ou dos intestinos), fístula (formação de um
canal que comunica o interior dos intestinos ou do estômago com a
cavidade abdominal), hiperbilirrubinemia (excesso de bilirrubina no
sangue), vermelhidão, coceira, perda de cabelo, dor muscular,
insuficiência renal (perda da função dos rins), lipase (enzima que
atua sobre lipídeos) elevada, creatinina (substância eliminada pela
urina cujo aumento no sangue indica que há algum problema no
funcionamento dos rins) elevada, alanina aminotranferase (ALT, uma
enzima do fígado) elevada, fosfatase alcalina (enzima encontrada em
diversos órgãos e tecidos) elevada, aspartato aminotransferase
(AST, uma enzima do fígado) elevada, amilase (enzima que ajuda a
digerir o glicogênio e amido) elevada, aumento do hormônio
estimulador da tireoide.

Reações Incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes
que utilizam esse medicamento):

Neutropenia (diminuição de um tipo de células de defesa no
sangue: neutrófilos), leucopenia (redução de células de defesa no
sangue), síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR
– alteração neurológica que pode apresentar dor de cabeça,
convulsão, sonolência, confusão, cegueira e outras alterações
visuais e neurológicas).

Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis,
mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos
adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu
médico ou cirurgião-dentista.

População Especial do Inlyta

Disfunção Hepática (do fígado)

Recomenda-se redução da dose de Inlyta nos pacientes em que o
fígado está com alterações moderadas na sua função (classificação
classe B de Child-Pugh). Inlyta não foi estudado em pacientes com
alterações graves na função do fígado (classe C de Child-Pugh).

Mulheres em Idade Fértil

As mulheres em idade fértil devem buscar orientação médica sobre
o uso de métodos contraceptivos altamente efetivos para evitar a
gravidez durante o uso de Inlyta, por exemplo:

  • Medicamentos contraceptivos hormonais, tais como, pílulas,
    implantes, adesivos, medicamentos injetáveis, anel
    vaginal; 
  • Dispositivo Intrauterino (DIU) contendo cobre, sob orientação
    médica; 
  • Camisinha masculina ou camisinha feminina COM espermicida.

Gravidez

Inlyta pode causar alterações no feto quando administrado a uma
mulher grávida. Não existem estudos adequados e bem controlados do
uso de Inlyta em mulheres grávidas. Recomenda-se que as mulheres em
idade fértil evitem a gravidez enquanto estiverem recebendo Inlyta.
Se este medicamento for usado durante a gravidez, ou se uma
paciente engravidar enquanto estiver recebendo este medicamento, a
paciente deve ser avisada do risco potencial para o feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas
sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de
suspeita de gravidez.

Lactação

Não foram conduzidos estudos em humanos para avaliar o efeito de
Inlyta na produção de leite, sua presença no leite materno ou seus
efeitos na criança amamentada com leite materno. Não se sabe se
Inlyta é eliminado no leite humano. Como muitas drogas são
comumente eliminadas no leite humano e devido ao potencial para
reações adversas sérias ao amamentar bebês durante o tratamento com
Inlyta, deve ser decidido se a amamentação ou o Inlyta deve ser
descontinuado, levando-se em consideração a importância do
medicamento para a mãe.

Fertilidade

Inlyta tem potencial para prejudicar a função reprodutiva e a
fertilidade em humanos.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar
Máquinas

Não foram realizados estudos avaliando o efeito de Inlyta sobre
a habilidade de dirigir e usar máquinas. Os pacientes podem
experimentar eventos tais como tontura e/ou cansaço durante o
tratamento com Inlyta.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve
ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Composição do Inlyta

Cada comprimido revestido de Inlyta 1mg ou 5mg
contém:

Equivalente a 1mg ou 5mg de axitinibe, respectivamente.

Excipientes:

celulose microcristalina, lactose monoidratada, croscarmelose
sódica, estearato de magnésio, Opadry II vermelho
(hipromelose, dióxido de titânio, lactose monoidratada, triacetina,
óxido férrico vermelho).

Superdosagem do Inlyta

Não existe nenhum tratamento específico para superdose de
Inlyta. Nos casos de suspeita de superdose, Inlyta deve ser
descontinuado e cuidados de suporte devem ser instituídos.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001 se você precisar
de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Inlyta

Dados in vitro indicam que o axitinibe é metabolizado
principalmente pela CYP3A4/5 e, em menor extensão, pela CYP1A2,
CYP2C19 e uridina difosfato glicuronosil transferase (UGT) 1A1.

Inibidores da CYP3A4/5

O cetoconazol, um inibidor potente da CYP3A4/5, administrado a
uma dose de 400 mg uma vez ao dia por 7 dias, aumentou a área sob a
curva (AUC) média em 2 vezes e a Cmáx em 1,5 vez de uma
dose oral única de 5 mg de axitinibe em voluntários saudáveis. A
coadministração de axitinibe com inibidores potentes da CYP3A4/5
(p. ex., cetoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir,
indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e
telitromicina) pode aumentar as concentrações plasmáticas de
axitinibe. Toranja (grapefruit) também pode aumentar as
concentrações plasmáticas de axitinibe. Recomenda-se a seleção de
medicação concomitante com mínimo ou nenhum potencial de inibição
da CYP3A4/5. Se um inibidor potente da CYP3A4/5 tiver de ser
coadministrado, recomenda-se um ajuste da dose do axitinibe.

Uma vez que o verapamil, a nifedipina e o diltiazem são
inibidores moderados da CYP3A4/5 e possuem o potencial para
aumentar as concentrações plasmáticas de axitinibe, os mesmos não
devem ser usados como primeira escolha de medicamento
anti-hipertensivo para tratar o aumento da pressão arterial durante
o uso deAxitinibe (substância ativa).

Indutores da CYP3A4/5

A rifampicina, um indutor potente da CYP3A4/5, administrada a
uma dose de 600 mg uma vez ao dia por 9 dias, reduziu a AUC média
em 79% e a Cmáx em 71% de uma dose única de 5 mg de
axitinibe em voluntários saudáveis. A coadministração de axitinibe
com indutores potentes da CYP3A4/5 (p. ex., rifampicina,
dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifabutina, rifapentina,
fenobarbital e Hypericum perforatum [também conhecido como
erva de São João]) pode diminuir as concentrações plasmáticas do
axitinibe. Recomenda-se a seleção de uma medicação concomitante com
mínimo ou nenhum potencial de indução da CYP3A4/5. Se um indutor
potente da CYP3A4/5 tiver de ser coadministrado, recomenda-se um
ajuste da dose de axitinibe.

Estudos in vitro da Inibição e Indução da CYP e
UGT

Estudos in vitro indicaram que o axitinibe não inibe
CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 ou a UGT1A1 em
concentrações plasmáticas terapêuticas.

Estudos in vitro indicaram que o axitinibe tem
potencial para inibir a CYP1A2. Portanto, a coadministração do
axitinibe com substratos da CYP1A2 pode resultar em aumento das
concentrações plasmáticas dos substratos da CYP1A2 (p. ex.,
teofilina).

Estudos in vitro indicaram também que o axitinibe tem o
potencial de inibir a CYP2C8. No entanto, a coadministração do
axitinibe com paclitaxel, um conhecido substrato da CYP2C8, não
resultou em
concentrações plasmáticas elevadas de paclitaxel nos pacientes com
câncer avançado, indicando ausência de inibição clínica da
CYP2C8.

Estudos in vitro em hepatócitos humanos também
indicaram que o axitinibe não induz CYP1A1, CYP1A2 ou a CYP3A4/5.
Portanto, não se espera que a coadministração do axitinibe reduza a
concentração plasmática in vivo dos substratos de CYP1A1,
CYP1A2 ou CYP3A4/5 coadministrados.

Estudos in vitro com Glicoproteína
P

Estudos in vitro indicaram que o axitinibe inibe a
glicoproteína P. No entanto, não se espera que o axitinibe iniba a
glicoproteína P em concentrações plasmáticas terapêuticas.
Portanto, não se espera que a coadministração do axitinibe aumente
a concentração plasmática da digoxina ou outros substratos da
glicoproteína P, in vivo.

Ação da Substância Inlyta

Resultados de Eficácia

Eficácia Clínica

A segurança e a eficácia do axitinibe foram avaliadas em um
estudo Fase 3 multicêntrico, randomizado, aberto.

Pacientes (N=723) com RCC avançado cuja doença tinha progredido
durante ou após o tratamento com 1 terapia sistêmica anterior,
incluindo regimes contendo sunitinibe, bevacizumabe, tensirolimo ou
citocina, foram randomizados (1:1) para receber axitinibe (n=361)
ou sorafenibe (n=362). O desfecho primário, sobrevida livre de
progressão (SLP), foi avaliado usando uma análise central
independente cega. Os desfechos secundários incluíram taxa de
resposta objetiva (TRO) e sobrevida global (SG).

Dos pacientes incluídos neste estudo, 389 (54%) tinham recebido
1 terapia prévia à base de sunitinibe, 251 (35%) tinham recebido 1
terapia prévia à base de citocina (interleucina-2 ou
interferon-alfa), 59 (8%) tinham recebido 1 terapia prévia à base
de bevacizumabe, e 24 (3%) tinham recebido 1 terapia prévia à base
de tensirolimo. As características demográficas e da doença no
período basal foram similares entre os grupos do axitinibe e do
sorafenibe com relação à idade, sexo, raça, performance status pela
escala do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), região
geográfica e tratamento anterior.

Houve uma vantagem estatisticamente significativa para o
axitinibe sobre o sorafenibe para o desfecho primário de SLP (ver a
Tabela 1 e a Figura 1).

Não houve nenhuma diferença estatisticamente significativa entre
os braços na sobrevida global (SG).

Nos subgrupos de pacientes que receberam tratamento anterior com
um regime contendo bevacizumabe ou tensirolimo, não foram
observadas diferenças estatisticamente significativas na SLP ou na
SG entre axitinibe e sorafenibe; todavia, o número de pacientes
nesses grupos (59 e 24, respectivamente) era pequeno.

Tabela 1: Resultados de Eficácia pela Avaliação
Independente

IC: intervalo de confiança; HR: hazard ratio (razão de risco)
(axitinibe/sorafenibe); ITT: Intenção de tratamento; TRO: taxa de
resposta objetiva; SG: sobrevida global; SLP: sobrevida livre de
progressão.
a Tempo a partir da randomização até a progressão ou
óbito devido a qualquer causa, o que ocorrer primeiro.
b Avaliado por análise radiológica independente de
acordo com o RECIST.
c Valor-p unilateral pelo teste log-rank do tratamento
estratificado por performance status pela escala do ECOG e terapia
anterior (a comparação é considerada estatisticamente significativa
se o valor-p unilateral for lt;0,023).
d Valor-p unilateral pelo teste log-rank do tratamento
estratificado por performance status pela escala do ECOG.
e Valor-p unilateral pelo teste log-rank de tratamento
estratificado pela capacidade funcional do ECOG e terapia
anterior.
f A razão de risco (HR) é usada para a TRO. Uma razão de
risco gt; 1 indicava uma probabilidade maior de resposta no braço
do axitinibe; uma razão de risco lt; 1 indicava uma probabilidade
maior de resposta no braço do sorafenibe.
g Valor-p unilateral pelo teste de
Cochran-Mantel-Haenszel do tratamento estratificado por performance
status pela escala do ECOG e terapia anterior.

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier para a Sobrevida Livre
de Progressão pela Avaliação Independente para a População
Geral

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O axitinibe é um inibidor potente e seletivo da tirosina-quinase
do receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR)-1,
VEGFR-2 e VEGFR-3. Esses receptores estão implicados na angiogênese
patológica, crescimento do tumor e progressão metastática do
câncer. O axitinibe tem mostrado inibir potentemente a proliferação
e sobrevivência das células endoteliais mediadas pelo VEGF. O
axitinibe inibiu a fosforilação do VEGFR-2 na vasculatura de
tumores em xenoenxerto que expressavam o alvo in vivo e
produziu adiamento do crescimento do tumor, regressão e inibição de
metástases em vários modelos experimentais de câncer.

Efeitos farmacodinâmicos

Em um estudo, randomizado, cruzado bilateral, 35 pacientes
saudáveis receberam uma dose oral única de axitinibe (5 mg) na
ausência e na presença de 400 mg de cetoconazol por 7 dias. Os
resultados deste estudo indicaram que as exposições plasmáticas ao
axitinibe até 2 vezes maiores do que os níveis terapêuticos
esperados após uma dose de 5 mg não produziram prolongamento
clinicamente significativo do intervalo QT.

Propriedades Farmacocinéticas

Após a administração oral dos comprimidos de axitinibe, a
biodisponibilidade absoluta média é de 58% comparada à
administração intravenosa. A meia-vida plasmática do axitinibe
varia de 2,5 a 6,1 horas.

A administração de axitinibe na dose de 5 mg duas vezes ao dia
resultou em acúmulo lt; 2 vezes em comparação com a administração
de uma dose única. Com base na meia-vida curta do axitinibe, o
estado de equilíbrio é esperado dentro de 2 a 3 dias da dose
inicial.

Absorção e distribuição

O pico das concentrações de axitinibe no plasma é geralmente
alcançado dentro de 4 horas após a administração oral de axitinibe
com o Tmáx mediano variando de 2,5 a 4,1 horas. A administração de
axitinibe com refeição moderadamente gordurosa resultou em
exposição 10% menor comparada ao jejum noturno.

Uma refeição altamente gordurosa e calórica resultou em
exposição 19% maior comparada ao jejum noturno.

O axitinibe pode ser administrado com ou sem alimento.

A Cmáx e a AUC médias, aumentaram proporcionalmente
ao longo de uma faixa posológica do axitinibe de 5 a 10 mg.

A ligação in vitro do axitinibe às proteínas
plasmáticas humanas é gt; 99% com ligação preferencial à albumina e
ligação moderada à α1-glicoproteína ácida.

Na dose de 5 mg duas vezes ao dia no estado alimentado, a média
geométrica do pico da concentração plasmática e a AUC de 24 horas
foram 27,8 ng/mL e 265 ng.h/mL, respectivamente, nos pacientes com
RCC avançado. A média geométrica do clearance oral e o volume de
distribuição aparente foram 38 L/h e 160 L, respectivamente.

Metabolismo e Eliminação

O axitinibe é metabolizado principalmente no fígado pela
CYP3A4/5 e em menor extensão pela CYP1A2, CYP2C19 e UGT1A1. Após a
administração oral de uma dose radioativa de 5 mg de axitinibe,
30-60% da radioatividade foi recuperada nas fezes e 23% da
radioatividade foi recuperada na urina. O axitinibe inalterado,
representando 12% da dose, foi o principal componente identificado
nas fezes. O axitinibe inalterado não foi detectado na urina; os
metabólitos ácido carboxílico e sulfóxido representaram a maior
parte da radioatividade na urina.

No plasma, o metabólito N-glicuronida representou o componente
radioativo predominante (50% da radioatividade circulante) e o
axitinibe inalterado e o metabólito sulfóxido representaram, cada
um, aproximadamente 20% da radioatividade circulante.

Os metabólitos sulfóxido e N-glicuronida mostram aproximadamente
400 vezes e 8000 vezes menos potência in vitro,
respectivamente, contra VEGFR-2 comparado ao axitinibe.

Populações especiais

Sexo, raça e idade

A análise farmacocinética da população nos pacientes com câncer
avançado (incluindo RCC avançado) e voluntários saudáveis indica
que não houve efeitos clinicamente relevantes de idade, sexo, peso
corporal, raça, função renal, genótipo da UGT1A1 ou genótipo da
CYP2C19.

População pediátrica

O axitinibe não foi estudado em pacientes lt;18 anos de
idade.

Disfunção hepática

Dados in vitro e in vivo indicam que o
axitinibe é principalmente metabolizado pelo fígado. Comparada aos
pacientes com função hepática normal, a exposição sistêmica após
uma dose única de axitinibe foi similar nos pacientes com disfunção
hepática leve (classe A de Child-Pugh) e mais alta (aproximadamente
2 vezes) nos pacientes com disfunção hepática moderada (classe B de
Child-Pugh).

O axitinibe não foi estudado em pacientes com disfunção hepática
grave (classe C de Child-Pugh).

Disfunção renal

Não foi detectado axitinibe inalterado na urina.

O axitinibe não foi estudado em pacientes com disfunção
renal.

Nos estudos clínicos com axitinibe para o tratamento de
pacientes com RCC, os pacientes com creatinina sérica gt; 1,5 vezes
o limite superior da normalidade (LSN), ou clearance de creatinina
calculado lt; 60 mL/min, foram excluídos.

As análises farmacocinéticas da população mostraram que o
clearance de axitinibe não foi alterado nos pacientes com disfunção
renal, não sendo necessário nenhum ajuste da dose de axitinibe.

Dados de Segurança Pré-clínica

Carcinogenicidade

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com o
axitinibe.

Genotoxicidade

O axitinibe foi testado usando uma série de ensaios
toxicológicos genéticos consistindo em mutação reversa bacteriana
in vitro (Ames), aberração cromossômica dos linfócitos
humanos e ensaios de micronúcleo em medula óssea de camundongo
in vivo. O axitinibe não foi mutagênico ou clastogênico
nesses ensaios.

Apesar do axitinibe não ter apresentado potencial genotóxico nos
ensaios in vitro ou in vivo, foi observado um
aumento na frequência de células poliplóides no ensaio citogenético
in vitro sob todas as condições de exposição, e um
aumento de eritrócitos policromáticos micronucleados (MNPCE) também
foi identificado após a administração de ≥ 500 mg/kg por 3 dias no
ensaio de micronúcleos in vivo. Estes resultados sugerem
que axitinibe não é um genotóxico direto, mas pode interferir com a
separação mitótica de cromossomos, resultando em um potencial de
efeitos aneuploidogênicos.

Prejuízo da fertilidade

O axitinibe tem potencial para prejudicar a função reprodutiva e
a fertilidade em humanos. Achados no trato reprodutivo dos machos
foram observados nos testículos/epidídimo (diminuição do peso,
atrofia ou degeneração do órgão, diminuição do número de células
germinativas, hipospermia ou formas de espermatozoide anormais) na
dose de ≥ 100 mg/kg/dia em camundongos (aproximadamente 306 vezes a
AUC na dose inicial recomendada em humanos) e ≥ 3 mg/kg/dia em cães
(aproximadamente 0,5 vezes a AUC na dose inicial recomendada em
humanos). Os achados no trato reprodutivo das fêmeas de camundongos
e cães incluíram sinais de atraso na maturidade sexual, redução ou
ausência de corpos lúteos, diminuição dos pesos uterinos e atrofia
uterina na dose de ≥ 10 mg/kg/dia (aproximadamente equivalente à
AUC na dose inicial recomendada em humanos).

O axitinibe não afetou o acasalamento ou a fertilidade em
camundongos machos em qualquer dose testada até 100 mg/kg/dia.
Entretanto, foram observadas reduções nos pesos testiculares, na
densidade e contagem de espermatozoides na dose de ≥ 30 mg/kg/dia
(aproximadamente 72 vezes a AUC na dose inicial recomendada em
humanos) após pelo menos 70 dias de tratamento com axitinibe. Não
foram observados efeitos adversos reprodutivos nos camundongos
machos na dose de 10 mg/kg/dia (aproximadamente 21 vezes a AUC na
dose inicial recomendada em humanos). Nas fêmeas de camundongos,
foi observada redução da fertilidade e da viabilidade embrionária
em todas as doses testadas (≥ 30 mg/kg/dia) após pelo menos 15 dias
de tratamento com axitinibe (aproximadamente 64 vezes a AUC na dose
inicial recomendada em humanos).

Toxicidade no desenvolvimento

Fêmeas de camundongos prenhes expostas ao axitinibe em um nível
posológico oral de 3 mg/kg/dia (aproximadamente 3 vezes a AUC na
dose inicial recomendada em humanos) mostraram uma ocorrência
elevada de fissura de palato e variações comuns na ossificação
esquelética. Não foram observadas alterações fetais em camundongos
em um nível posológico de 1 mg/kg/dia (aproximadamente equivalente
à AUC na dose inicial recomendada em humanos).

Estudos da toxicidade em animais jovens

Displasia fisária foi observada em camundongos e cães imaturos
aos quais foi administrado axitinibe em doses ≥ 30 mg/kg/dia por
pelo menos 1 mês (aproximadamente 37 vezes a AUC na dose inicial
recomendada em humanos); a incidência e a gravidade foram
relacionadas à dose e os efeitos foram reversíveis quando o
tratamento foi cessado.

Cáries dentárias foram observadas em camundongos tratados por
mais de 1 mês nas doses de axitinibe ≥10 mg/kg/dia (aproximadamente
9 vezes a AUC na dose inicial recomendada em humanos); achados
residuais, indicativos de reversibilidade parcial, foram observados
quando o tratamento cessou. Quanto à displasia fisária, nenhum
nível de efeito na dose de 10 mg/kg/dia em camundongos
(aproximadamente 8 vezes a AUC na dose inicial recomendada em
humanos) e 10 mg/kg/dia em cães (aproximadamente equivalente à AUC
na dose inicial recomendada em humanos) foi determinado nos animais
aos quais foi administrado axitinibe por 1 mês. Não foi definida
uma ausência de nível de efeito para cáries dos incisivos em
camundongos. Outras toxicidades de interesse potencial para
pacientes pediátricos não foram avaliadas em animais jovens.

Cuidados de Armazenamento do Inlyta

Inlyta deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e
30°C).

Características do produto

Inlyta 1mg

Comprimido revestido oval vermelho, com “Pfizer” em baixo relevo
em um dos lados, e “1” e “XNB” do outro.

Inlyta 5mg

Comprimido revestido triangular vermelho, com “Pfizer” em baixo
relevo em um dos lados, e “5” e “XNB” do outro.

Número do lote, datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Se ele
estiver dentro da data de validade e você observar qualquer
alteração na aparência, consulte o seu farmacêutico para saber se
poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance de
crianças.

Dizeres Legais do Inlyta

MS – 1.0216.0240

Farmacêutica Responsável:

Carolina C. S. Rizoli
CRF-SP Nº 27071

Registrado e Importado por:

Rodovia Presidente Castelo Branco, Km 32,5
CEP 06696-000 – Itapevi – SP
CNPJ nº 46.070.868/0036-99

Fabricado e Embalado por:

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH – Betriebsstätte
Freiburg
Freiburg – Alemanha

Venda sob prescrição médica.

Inlyta, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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