Glyxambi Bula

Glyxambi

Como o Glyxambi funciona?


Glyxambi é um medicamento que possui duas substâncias ativas
associadas, a empagliflozina e a linagliptina, as quais atuam
juntas e de forma complementar no controle da glicose (açúcar) no
sangue.

A empagliflozina inibe a reabsorção do excesso de glicose no
sangue pelo rim, aumentando a eliminação deste açúcar pela urina,
levando também a uma perda de calorias e de peso.

A linagliptina aumenta a produção de insulina, que é o hormônio
responsável pela redução de açúcar no sangue, e diminui a produção
de glucagon, que é um dos hormônios que aumenta o açúcar no sangue,
resultando em uma melhora geral na regulação da glicose (açúcar) no
sangue.

Contraindicação do Glyxambi

Não usar Glyxambi se você for alérgico à empagliflozina ou à
linagliptina ou a quaisquer excipientes da formulação do
medicamento. Você também não deve usar Glyxambi se tiver
comprometimento renal grave (TFGe lt; 30 mL/min/1,73m2),
inclusive se estiver fazendo diálise. A experiência terapêutica de
Glyxambi em pacientes com comprometimento renal grave é
limitada.

Como usar o Glyxambi

A dose inicial recomendada de Glyxambi é 10 mg/5 mg
(empagliflozina 10 mg/ linagliptina 5 mg), uma vez ao dia.

Em pacientes que toleram Glyxambi 10 mg/5 mg (empagliflozina 10
mg/ linagliptina 5 mg) uma vez ao dia e que requerem controle
glicêmico adicional, seu médico poderá aumentar a dose para
Glyxambi 25 mg/5 mg (empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg), uma
vez ao dia.

Glyxambi pode ser ingerido com ou sem
alimento.

Não é necessário ajuste de dose para pacientes com
comprometimento renal com TFGe ≥30mL/min/1,73 m2 ou com
comprometimento hepático. Não é necessário ajuste de dose com base
na idade, porém o início da terapia com Glyxambi não é recomendado
em pacientes com 75 anos ou mais, pois a experiência terapêutica é
limitada nesta população.

Este medicamento não deve ser partido ou
mastigado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Glyxambi?


Continue tomando as próximas doses regularmente no horário
habitual. Não duplique a dose na próxima tomada.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou de cirurgião-dentista.

Precauções do Glyxambi

Glyxambi não deve ser utilizado em pacientes com diabetes
mellitus tipo 1.

Foram relatados casos de cetoacidose diabética, uma condição
grave com risco de vida e com necessidade de hospitalização
urgente em pacientes tratados com empagliflozina, incluindo casos
fatais.

Em casos de aparecimento de sintomas como náuseas, vômitos,
anorexia, dor abdominal, sede excessiva, dificuldade em respirar,
confusão, cansaço incomum ou sonolência ao tomar Glyxambi, informe
imediatamente seu médico, para que o mesmo possa verificar a
existência de cetoacidose, independentemente do seu nível de açúcar
no sangue. Em caso de cetoacidose, seu médico poderá interromper
seu tratamento com Glyxambi.

Glyxambi deve ser usado com precaução em pacientes que podem
estar sob risco maior de cetoacidose enquanto estiverem tomando
este medicamento, como aqueles em dieta com restrição de
carboidratos, pacientes com doenças agudas, doenças no pâncreas,
redução da dose de insulina, consumo excessivo de álcool,
desidratação grave e pacientes com histórico de cetoacidose. Seu
médico avaliará a necessidade de reduzir a dose de insulina, caso
você a utilize. Você poderá ser monitorado por seu médico para o
risco de cetoacidose e ter o tratamento com Glyxambi
interrompido temporariamente caso esteja em situações clínicas que
possam levar à cetoacidose (por exemplo, jejum prolongado devido à
doença aguda ou cirurgia).

Foram relatados casos pós-comercialização de fasciíte necrosante
do períneo (também conhecida como gangrena de Fournier), uma
infecção rara, porém grave e com risco de vida, caracterizada por
uma necrose tecidual, ou seja, a morte da pele próxima à região
genital, glúteo, virilha e ânus, por falta de irrigação sanguínea,
em pacientes tratados com empagliflozina (um dos componentes de
Glyxambi) e outros medicamentos da mesma classe. Esses relatos
incluíram casos graves com hospitalização, cirurgias e morte.

Você deve procurar seu médico para avaliar seu quadro clínico no
caso de dor ou sensibilidade, vermelhidão, inchaço na região ao
redor dos órgãos genitais, glúteos, virilha e/ou ânus, febre e
mal-estar. Se houver suspeita de gangrena de Fournier, seu médico
deve interromper o uso de Glyxambi e iniciar o tratamento
imediatamente.

Deve-se tomar cuidado quando Glyxambi for utilizado em
associação com uma sulfonilureia (como glimepirida, glibenclamida,
gliclazida) ou insulina, pois estas substâncias são conhecidas por
causar hipoglicemia.

Se houver suspeita de pancreatite (inflamação aguda do
pâncreas), Glyxambi deve ser descontinuado.

Seu médico deverá avaliar a continuidade do tratamento com
Glyxambi caso ocorram algumas condições clínicas agudas que possam
causar um comprometimento renal significativo.

Exames da função renal poderão ser solicitados por seu médico
antes do início do tratamento com Glyxambi e periodicamente durante
o tratamento.

Deve-se tomar cuidado quando Glyxambi for utilizado em pacientes
com doença cardiovascular conhecida, pacientes em terapia
anti-hipertensiva com histórico de hipotensão ou pacientes com 75
anos de idade ou mais.

A perda de água e de eletrólitos deve ser monitorada por seu
médico, e corrigida por ele, se necessário.

Em caso de infecção urinária (infecções graves do trato
urinário, incluindo pielonefrite, que é uma infecção nos rins, e
urosepse, que é uma infecção generalizada de origem renal), seu
médico avaliará a interrupção temporária de Glyxambi.

Se houver suspeita de penfigoide bolhoso (bolhas grandes e muito
firmes e que demoram muitos dias para se romper), deve-se
descontinuar o uso de Glyxambi.

A experiência terapêutica em pacientes com 75 anos de
idade ou mais é limitada e o início da terapia com Glyxambi nesta
população não é recomendado

.

Glyxambi não é recomendado para uso em pacientes com
menos de 18 anos de idade.

Gravidez e Amamentação

Os efeitos de Glyxambi durante a gestação e lactação são
desconhecidos.

Como medida de precaução, recomenda-se evitar o uso de Glyxambi
durante a gestação, a menos que seu médico julgue ser claramente
necessário.

Recomenda-se descontinuar a amamentação durante o tratamento com
Glyxambi.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Reações Adversas do Glyxambi

Glyxambi pode causar as seguintes reações adversas que
estão classificadas por frequência:

Glyxambi 10 mg/5 mg
(empagliflozina/linagliptina)

Reações comuns (ocorre entre 1 % e 10 % dos pacientes
que utilizam este medicamento):

Monilíase vaginal (infecção por fungos na vagina), vulvovaginite
(infecção na vulva e na vagina), balanite (inflamação ou infecção
da glande peniana) e outras infecções genitais, infecção do trato
urinário (infecção nos rins, bexiga ou uretra, incluindo
pielonefrite, que é uma infecção nos rins, e urosepse, que é uma
infecção generalizada de origem renal), nasofaringite (infecção de
nariz e faringe), hipoglicemia (redução da quantidade de glicose no
sangue para níveis muito baixos, quando usado com sulfonilureia ou
insulina), aumento da frequência e volume de urina, tosse, erupção
cutânea (vermelhidão, descamação e coceira na pele), lipase
aumentada (enzima que pode ser verificada num exame de sangue para
diagnosticar alguma alteração no pâncreas) e aumento de um tipo de
gordura (lipídeos) no sangue.

Reações incomuns (ocorre entre 0,1 % e 1 % dos pacientes
que utilizam este medicamento)

Hipersensibilidade (reação alérgica), urticária (placas elevadas
na pele, geralmente com coceira), prurido (coceira), disúria
(dificuldade para urinar), pancreatite (inflamação do pâncreas),
hipovolemia (diminuição do volume sanguíneo) e taxa de filtração
glomerular diminuída (diminuição da filtração realizada
pelos Reações de frequência desconhecida: angioedema (inchaço
da língua, lábios e garganta), cetoacidose (doença em que o sangue
fica repleto de cetonas, que são substâncias que o corpo produz
quando utiliza gordura em vez de glicose para obter energia),
ulceração da boca (aftas), sede, aumento da creatinina no sangue,
aumento da concentração dos glóbulos vermelhos do sangue (aumento
do hematócrito), penfigoide bolhoso (bolhas grandes e muito firmes
e que demoram muitos dias para se romper) e fasciíte necrosante do
períneo (também conhecida como gangrena de Fournier, que é uma
infecção grave na região genital, glúteos, virilha e ânus com lesão
na pele).

Glyxambi 25 mg/5 mg
(empagliflozina/linagliptina)

Reações comuns (ocorre entre 1 % e 10 % dos pacientes
que utilizam este medicamento)

Monilíase vaginal (infecção por fungos na vagina), vulvovaginite
(infecção na vulva e na vagina), balanite (inflamação ou infecção
da glande peniana) e outras infecções genitais, infecção do trato
urinário (infecção nos rins, bexiga ou uretra, incluindo
pielonefrite, que é uma infecção nos rins, e urosepse, que é uma
infecção generalizada de origem renal), nasofaringite (infecção de
nariz e faringe), hipoglicemia (redução da quantidade de glicose no
sangue para níveis muito baixos, quando usado com sulfonilureia ou
insulina), aumento da frequência e volume de urina, tosse, prurido
(coceira), lipase aumentada (enzima que pode ser verificada num
exame de sangue para diagnosticar alguma alteração no pâncreas) e
aumento de um tipo de gordura (lipídeos) no sangue.

Reações incomuns (ocorre entre 0,1 % e 1 % dos pacientes
que utilizam este medicamento)

Hipersensibilidade (reação alérgica), angioedema (inchaço da
língua, lábios e garganta), disúria (dificuldade para urinar),
erupção cutânea (vermelhidão, descamação e coceira na pele),
hipovolemia (diminuição do volume sanguíneo), sede, aumento da
creatinina no sangue e taxa de filtração glomerular diminuída
(diminuição da filtração realizada pelos rins).

Reações de frequência desconhecida

Urticária (placas elevadas na pele, geralmente com coceira),
cetoacidose (doença em que o sangue fica repleto de cetonas, que
são substâncias que o corpo produz quando utiliza gordura em vez de
glicose para obter energia), pancreatite (inflamação do pâncreas),
ulceração da boca (aftas), aumento da concentração dos glóbulos
vermelhos do sangue (aumento do hematócrito), penfigoide bolhoso
(bolhas grandes e muito firmes e que demoram muitos dias para se
romper) e fasciíte necrosante do períneo (também conhecida como
gangrena de Fournier, que é uma infecção grave na região genital,
glúteos, virilha e ânus com lesão na pele).

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova
associação no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia
e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado
corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou
desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Composição do Glyxambi

Cada comprimido revestido de Glyxambi 10 mg/5 mg
contém:

Empagliflozina

10 mg

Linagliptina

5 mg

Excipientes:

manitol, amido (pré-gelatinizado e de milho), copovidona,
crospovidona, talco, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de
titânio, macrogol, óxido de ferro amarelo.

Cada comprimido revestido de Glyxambi 25 mg/5mg
contém:

Empagliflozina

25 mg

Linagliptina

5 mg

Excipientes:

manitol, amido (pré-gelatinizado e de milho), copovidona,
crospovidona, talco, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de
titânio, macrogol, óxido de ferro vermelho.

Apresentação do Glyxambi


Comprimidos revestidos de 10 mg/5 mg

Embalagens com 10 ou 30 comprimidos.

Comprimidos revestidos de 25 mg/5 mg

Embalagens com 10 ou 30 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Superdosagem do Glyxambi

No caso de uma superdosagem, o médico tomará as medidas de
suporte comuns, por exemplo, remoção de material não absorvido do
trato gastrointestinal, monitoramento clínico e medidas clínicas
conforme necessário.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Glyxambi

Não foram observadas interações entre empagliflozina e
linagliptina, as duas substâncias ativas de Glyxambi, em estudos
clínicos.

Não foram observadas interações quando empagliflozina ou
linagliptina foram administradas com outros medicamentos
normalmente utilizados. Não é necessário nenhum ajuste de dose
quando Glyxambi é administrado juntamente com medicamentos
normalmente prescritos, exceto quando se utiliza insulina, alguns
medicamentos para diabetes (como sulfonilureias e alguns
diuréticos), indutores e inibidores das enzimas da família das
uridinas – UGTs (como ritonavir, fluconazol e ácido valproico) e
rifampicina. Não foram estudadas possíveis interações com
carbamazepina, fenobarbital e fenitoína.

O monitoramento do controle da glicemia (nível de açúcar no
sangue) com teste de 1,5-AG (anidroglucitol) não é recomendado em
pacientes em uso de Glyxambi. Portanto devem ser utilizados métodos
alternativos para monitoramento do controle glicêmico nesses
pacientes.

Informe ao seu médico ou cirurgião dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem conhecimento do seu médico. Pode
ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Glyxambi

Resultados de Eficácia


Um total de 2.173 pacientes com diabetes mellitus tipo
2 (DM2) e controle glicêmico inadequado participaram dos estudos
clínicos de segurança e eficácia de Empagliflozina + Linagliptina
(substância ativa). 1.005 pacientes foram tratados com
Empagliflozina + Linagliptina (substância ativa) 10 mg ou 25 mg, e
linagliptina 5 mg. Os pacientes participantes dos estudos foram
tratados por até 24 ou 52 semanas.

Empagliflozina + Linagliptina (substância ativa)
adicionado à metformina1

Em um estudo fatorial com pacientes com DM2 sem controle
glicêmico adequado em uso de metformina, a associação do tratamento
com Empagliflozina + Linagliptina (substância ativa) 10 mg/5 mg e
Empagliflozina + Linagliptina (substância ativa) 25 mg/5 mg durante
24 semanas forneceu melhoras estatisticamente significativas
na hemoglobina glicada (HbA1c) e glicemia de jejum (GPJ),
comparadas à linagliptina 5 mg e também à empagliflozina 10 ou 25
mg. Em comparação com a linagliptina 5 mg, Empagliflozina +
Linagliptina (substância ativa) proporcionou melhoras
estatisticamente significativas no peso corporal.

O estudo foi conduzido conforme os principais critérios
de inclusão e exclusão a seguir:

Critérios de inclusão

Pacientes adultos com DM2, ≥18 anos, IMC ≤45 Kg/m2,
HbA1c gt;7 a ≤10,5% com uso prévio de metformina.

Critérios de exclusão

Hiperglicemia não controlada (glicemia gt;240 mg/dL após uma
noite de jejum confirmada), tratamento com qualquer antidiabético
que não metformina até 12 semanas antes da randomização, TFG lt;60
mL/min/1,73 m2 (MDRD), síndrome coronariana aguda,
acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório até 3
meses antes do consentimento informado, cirurgia bariátrica nos
últimos 2 anos, uso de medicamentos para obesidade nos últimos 3
meses anteriores ao consentimento.

Uma maior proporção de pacientes com HbA1c basal ≥7,0% e
tratados com Empagliflozina + Linagliptina (substância ativa)
conseguiu atingir um alvo de HbA1c lt;7% em comparação com as
substâncias ativas individuais (Tabela 1). Após o tratamento de 24
semanas com empagliflozina/linagliptina, ambas as pressões
sanguíneas sistólica (PAS) e diastólica (PAD) foram reduzidas, -5,6
/ -3,6 mmHg (p lt;0,001 versus linagliptina 5 mg para PAS
e PAD) para Empagliflozina + Linagliptina (substância ativa)
25 mg/5 mg e -4,1 / – 2,6 mmHg (p lt;0,05 versus
linagliptina 5 mg para PAS, não significativo para PAD) para
Empagliflozina + Linagliptina (substância ativa) 10 mg/5 mg.

Foram observadas reduções clinicamente significativas na HbA1c
(Tabela 1) e nas pressões sanguíneas sistólica e diastólica na
semana 52, -3,8 / -1,6 mmHg (p lt;0,05 versus linagliptina
5 mg para PAS e PAD) para Empagliflozina + Linagliptina (substância
ativa) 25 mg/5 mg e -3.1 / -1,6 mmHg (p lt;0,05 versus
linagliptina 5 mg para PAS, não significativo para PAD) para
Empagliflozina + Linagliptina (substância ativa) 10 mg/5 mg.

Após 24 semanas, foi utilizada terapia de resgate em 1 (0,7%)
paciente tratado com Empagliflozina + Linagliptina (substância
ativa) 25mg/5mg e em 3 (2,2%) pacientes tratados com Empagliflozina
+ Linagliptina (substância ativa) 10 mg /5 mg, em comparação a 4
(3,1%) pacientes tratados com linagliptina 5 mg, 6 (4,3%) pacientes
tratados com empagliflozina 25 mg e 1 (0,7%) paciente tratado com
empagliflozina 10 mg.

Tabela 1 – Parâmetros de eficácia em estudo clínico
comparando Empagliflozina + Linagliptina (substância ativa) às
substâncias ativas individuais como terapia adicional em pacientes
inadequadamente controlados com metformina

Empagliflozina + Linagliptina 25 mg/5mg

Empagliflozina + Linagliptina 10 mg/5mg

Empagliflozina
25 mg

Empagliflozina
10 mg

Linagliptina
5 mg

Desfecho primário HbA1c (%) – 24 semanas

Número de pacientes analisados

134

135

140

137

128

Média basal 7,90 (0,07) 7,95 (0,07) 8,02 (0,07) 8,00 (0,08) 8,02 (0,08)
Alteração a partir do
basal na semana 241:
– média ajustada2
-1,19 (0,06) -1,08 (0,06) -0,62 (0,06) -0,66 (0,06) -0,70 (0,06)
Comparação vs.
empagliflozina1:
– média ajustada2
– IC 95,0%
– valor de p
vs. 25
mg
-0,58 (0,09)
-0,75, -0,41
lt;0,0001
vs. 10
mg
-0,42 (0,09)
(-0,59, -0,25)
lt;0,0001

Comparação vs.
linagliptina 5 mg1:
– média ajustada2
– IC 95,0%
– valor de p
-0,50 (0,09)
-0,67, -0,32
lt;0,0001
-0,39 (0,09)
-0,56, -0,21
lt;0,0001

HbA1c (%) – 52 semanas4

Número de pacientes analisados

134

135

140

137

128

Média basal 7,90 (0,07) 7,95 (0,07) 8,02 (0,07) 8,00 (0,08) 8,02 (0,08)
Alteração a partir do
basal na semana 521:
– média ajustada2
-1,21 (0,07) -1,05 (0,07) -0,64 (0,07) -0,69 (0,07) -0,48 (0,07)
Comparação vs.
empagliflozina1:
– média ajustada2
– IC 95,0%
vs. 25 mg
-0,57 (0,10)
-0,77, -0,37
vs.10 mg
-0,36 (0,10)
-0,56, -0,17

Comparação vs.
linagliptina 5mg1:
– média ajustada2
– IC 95,0%
-0,73 (0,10)
-0,93, -0,53
-0,57 (0,10)
-0,77, -0,37

Desfecho secundário chave: glicemia de jejum [mg/dL] –
24 semanas

Número de pacientes analisados

133

134

139

136

127

Média basal 154,62 (2,89) 156,68 (2,98) 159,89 (3,21) 161,64
(2,98)
156,35
(2,72)
Alteração a partir do
basal na semana 241:
– média ajustada2
-35,25 (2,53) -32,18 (2,52) -18,83 (2,47) -20,84 (2,50) -13,05
(2,59)
Comparação vs.
empagliflozina1:
– média ajustada2
– IC 95,0%
-valor de p
vs. 25 mg
-16,43 (3,54)
-23,37, -9,48
lt;0,0001
vs. 10 mg
-11,34 (3,55)
-18,31, -4,37
0,0015

Comparação vs. linagliptina 5
mg1:
– média ajustada2
– IC 95,0%
-valor de p

-22,20 (3,62)
-29,30, -15,10
lt;0,0001
-19,12 (3,61)
-26,21, -12,03
lt;0,0001

Desfecho secundário chave: Peso corporal (kg) – 24
semanas

Número de pacientes analisados

134

135

140

137

128

Média basal

85,47 (1,64) 86,57 (1,64) 87,68 (1,49) 86,14 (1,55)

85,01 (1,62)

Média basal

85,47 (1,64) 86,57 (1,64) 87,68 (1,49) 86,14 (1,55)

85,01 (1,62)

Alteração a partir do basal na semana
241:
– média ajustada2,3

-2,99 (0,31) -2,60 (0,30) -3,18 (0,30) -2,53 (0,30)

-0,69 (0,31)

Comparação vs. linagliptina 5
mg1:
– média ajustada2
– IC 95,0%
– valor de p

-2,30 (0,44)
-3,15, -1,44
lt;0,0001
-1,91 (0,44)
-2,77, -1,05
lt;0,0001

Desfecho secundário chave: Pacientes com HbA1c lt;7% –
24 semanas

Número de pacientes (%)

123 (100,0)

128 (100,0)

132 (100,0)

125 (100,0)

119 (100,0)

Pacientes com HbA1c lt;7% na semana
24

76 (61,8) 74 (57,8) 43 (32,6) 35 (28,0)

43 (36,1)

Comparação5 vs.
empagliflozina
– razão de probabilidades
– IC 95,0%
– valor de p

vs. 25 mg
4,191
2,319, 7,573
lt;0,0001
vs. 10
mg
4,500
2,474, 8,184
lt;0,0001

 

Comparação5 vs. linagliptina 5 mg
– razão de probabilidades
– IC 95,0%
-valor de p

3,495
1,920, 6,363
lt;0,0001
2,795
1,562, 5,001
0,0005

1 Última observação (antes do resgate da glicemia)
(LOCF).
2 Média ajustada para o valor basal e
estratificação.
3 Modelo ANCOVA inclui o peso corporal basal, HbA1c
basal, TFGe (MDRD) basal, região geográfica e tratamento; baseado
no FAS (LOCF). A comparação vs. empagliflozina
foi exploratória e não faz parte da hierarquia dos testes
(Empagliflozina + Linagliptina (substância ativa) 25mg/ 5mg
vs. empagliflozina 25 mg: média ajustada 0,19 (IC 95% –
0,65, 1,03) kg; Empagliflozina + Linagliptina (substância ativa)
10mg/ 5mg vs. empagliflozina 10mg: -0,07 (-0,91, 0,77)
kg).
4 Não avaliado para significância estatística; não faz
parte do procedimento de teste sequencial para o desfecho
secundário.
5 Regressão logística inclui HbA1c basal, TFGe (MDRD)
basal, região geográfica e tratamento; baseado no FAS (NCF),
pacientes com HbA1c de 7% e acima da linha basal.

Em um subgrupo pré-especificado de pacientes com HbA1c basal
maior ou igual a 8,5%, a redução a partir do período basal na HbA1c
com Empagliflozina + Linagliptina (substância ativa) 25 mg/5 mg foi
de -1,8% em 24 semanas (plt;0,0001
versus linagliptina 5 mg, plt;0,001 versus
empagliflozina 25 mg) e -1,8% em 52 semanas (plt;0,0001
versus linagliptina 5 mg, plt;0,05 versus
empagliflozina 25 mg) e, com Empagliflozina + Linagliptina
(substância ativa) 10 mg/5 mg, -1,6% em 24 semanas (plt;0,01
versus linagliptina 5 mg, n.s. versus
empagliflozina 10 mg) e -1,5% em 52 semanas (plt;0,01
versus linagliptina 5 mg, n.s. versus
empagliflozina 10 mg).

Empagliflozina + Linagliptina (substância ativa) em
pacientes sem tratamento prévio (virgens de
tratamento)2

Em um estudo fatorial, cujo desfecho primário era a mudança em
relação ao basal da HbA1c na semana 24, após o tratamento com
Empagliflozina + Linagliptina (substância ativa) 25 mg/5 mg e
Empagliflozina + Linagliptina (substância ativa) 10 mg/5 mg por 24
semanas em pacientes sem tratamento prévio, observou-se redução da
HbA1c em comparação com o valor basal em todos os braços de
tratamento. A eficácia na redução da HbA1c em relação ao basal foi
mantida na semana 52.

Na comparação entre os braços de tratamento com a
associação em dose fixa (ADF) e os braços com monoterapias após o
tratamento por 24 semanas foi observado que:

  • Empagliflozina + Linagliptina (substância ativa) 10 mg/5 mg em
    pacientes sem tratamento prévio levou à maior redução da HBA1c, com
    queda de 1,24% da HbA1c em relação à basal e havendo diferença
    estatisticamente relevante em relação à empagliflozina 10 mg (com
    redução de 0,41% na HbA1c) e linagliptina (com redução de 0,57% na
    HbA1c) (Tabela 2).
  • Empagliflozina + Linagliptina (substância ativa) 25 mg/5 mg em
    pacientes sem tratamento prévio, observou-se melhora
    estatisticamente significativa na HbA1c em comparação à
    linagliptina 5 mg (com redução de 0,41% na HbA1c), não havendo
    diferença estatisticamente significativa entre Empagliflozina +
    Linagliptina (substância ativa) 25 mg/5 mg e empagliflozina 25 mg
    (Tabela 2).

Na comparação entre os braços de tratamento com ADF e os
braços com monoterapias após o tratamento por 52 semanas foi
observado que:

  • Empagliflozina + Linagliptina (substância ativa) 10 mg/5 mg em
    pacientes sem tratamento prévio levou à maior redução da HBA1c, com
    queda de 1,22% da HbA1c em relação à basal e havendo diferença
    estatisticamente relevante em relação à empagliflozina 10 mg (com
    redução de 0,37% na HbA1c) e linagliptina (com redução de 0,71% na
    HbA1c) (Tabela 2).
  • Empagliflozina + Linagliptina (substância ativa) 25 mg/5 mg em
    pacientes sem tratamento prévio, observou-se melhora
    estatisticamente significativa na HbA1c em comparação à
    linagliptina 5 mg (com redução de 0,66% na HbA1c), não havendo
    diferença estatisticamente significativa entre Empagliflozina +
    Linagliptina (substância ativa) 25 mg/5 mg e empagliflozina 25
    mg (Tabela 2).

Em relação aos desfechos secundários chave em 24 semanas
(Tabela 2):

Pacientes com HbA1c inicial ≥7% que atingiram valores de
HbA1c lt;7%

  • 62,3% dos pacientes em uso de Empagliflozina + Linagliptina
    (substância ativa) 10 mg/5 mg atingiram níveis de HbA1c lt;7%,
    havendo significância estatística em comparação aos monocomponentes
    empagliflozina 10 mg e linagliptina 5 mg.
  • 55,4% dos pacientes em uso de Empagliflozina + Linagliptina
    (substância ativa) 25 mg/5 mg atingiram níveis de HbA1c lt;7%,
    havendo significância estatística em comparação aos monocomponentes
    empagliflozina 25 mg e linagliptina 5mg.

Redução de glicemia de jejum em relação ao
basal:

  • Empagliflozina + Linagliptina (substância ativa) 10 mg/5 mg em
    pacientes sem tratamento prévio, observou-se redução de 28,21mg/dL
    da glicemia de jejum em relação ao basal, havendo diferença
    estatisticamente relevante em relação à linagliptina 5 mg e não
    havendo diferença estatisticamente significativa em relação à
    empagliflozina 10 mg.
  • Empagliflozina + Linagliptina (substância ativa) 25 mg/5 mg em
    pacientes sem tratamento prévio, observou-se redução de 29,55 mg/dL
    da glicemia de jejum em relação ao basal, havendo diferença
    estatisticamente significativa em comparação à linagliptina 5 mg e
    não havendo diferença estatisticamente significativa em relação à
    empagliflozina 25 mg.

Redução do peso corporal em relação ao
basal:

  • Empagliflozina + Linagliptina (substância ativa) 10 mg/5 mg em
    pacientes sem tratamento prévio, observou-se redução de 2,7 Kg do
    peso corporal em relação ao basal, havendo diferença
    estatisticamente relevante em relação à linagliptina 5mg e não
    havendo diferença estatisticamente significativa em relação à
    empagliflozina 10 mg.
  • Empagliflozina + Linagliptina (substância ativa) 25 mg/5 mg em
    pacientes sem tratamento prévio, observou-se redução de 2,0 Kg do
    peso corporal em relação ao basal, havendo diferença
    estatisticamente significativa em comparação à linagliptina 5 mg e
    não havendo diferença estatisticamente significativa em relação à
    empagliflozina 25 mg.

O estudo foi conduzido conforme os principais critérios
de inclusão e exclusão a seguir:

Critérios de inclusão

Pacientes adultos com DM2, ≥18 anos, IMC ≤ 45 Kg/m2,
HbA1c gt;7 a ≤10,5% que não receberam tratamento com antidiabéticos
orais, análogos de GLP-1 ou insulina.

Critérios de exclusão

Hiperglicemia não controlada (glicemia gt;240 mg/dL após uma
noite de jejum confirmada), TFG lt;60 mL/min/1,73m2
(MDRD), síndrome coronariana aguda, acidente vascular cerebral ou
ataque isquêmico transitório até 3 meses antes do consentimento
informado, cirurgia bariátrica nos últimos 2 anos, uso de
medicamentos para obesidade nos últimos 3 meses anteriores ao
consentimento.

Tabela 2 – Parâmetros de eficácia em estudo clínico
comparando Empagliflozina + Linagliptina (substância ativa) às
substâncias ativas individuais como terapia adicional em pacientes
sem tratamento prévio

Empagliflozina + Linagliptina 25 mg / 5 mg

Empagliflozina + Linagliptina 10 mg / 5 mg

Empagliflozina
25 mg

Empagliflozina
10 mg

Linagliptina
5 mg

Desfecho primário HbA1c (%) – 24 semanas

Numero de pacientes analisados

134

135

133

132

133

Média basal 7,99 (0,08) 8,04 (0,08) 7,99 (0,08) 8,05 (0,09) 8,05 (0,08)
Alteração a partir do
basal na semana 241:
– média ajustada2
-1,08 (0,07) -1,24 (0,07) -0,95 (0,07) -0,83 (0,07) -0,67 (0,07)
Comparação vs.
empagliflozina1:
– média ajustada2
– IC 95,0%
– valor de p
vs. 25 mg
-0,14 (0,10)
-0,33, 0,06
0,1785
vs. 10
mg
-0,41 (0,10)
-0,61, -0,21
lt;0,001
Comparação vs.
linagliptina 5 mg1:
– média ajustada2
– IC 95,0%
– valor de p
-0,41 (0,10)
-0,61, -0,22
lt;0,001
-0,57 (0,10)
-0,76, -0,37
lt;0,001

HbA1c (%) – 52 semanas4

Numero de pacientes analisados

134

135

133

132

133

Média basal 7,99 (0,08) 8,04 (0,08) 7,99 (0,08) 8,05 (0,09) 8,05 (0,08)
Alteração a partir do
basal na semana 521:
– média ajustada2
-1,17 (0,08) -1,22 (0,08) -1,01 (0,08) -0,85 (0,08) -0,51 (0,08)
Comparação
vs. empagliflozina1:
– média ajustada
– IC 95,0%
– valor de p
vs. 25
mg
-0,16 (0,12)
-0,39, 0,07
0,176
vs. 10 mg
-0,37 (0,12)
-0,60, -0,14
lt;0,001
Comparação vs.
linagliptina 5mg1:
– média ajustada
– IC 95,0%
– valor de p
-0,66 (0,12)
-0,90, -0,43
lt;0,001
-0,71 (0,12)
-0,94, -0,48
lt;0,001

Desfecho secundário chave: Glicemia de Jejum [mg/dL]- 24
semanas

Numero de pacientes analisados

134

135

133

132

133

Média basal 156,10 (3,09) 157,18 (3,05) 152,83 (3,38) 160,27 (3,59) 156,03
(3,22)
Alteração a partir
dobasal na semana 241:
– média ajustada2
-29,55 (2,67) -28,21 (2,66) -24,24 (2,68) -22,39 (2,69) -5,92 (2,68)
Comparação
vs. empagliflozina1:
– média ajustada2
– IC 95,0%
– valor de p
vs. 25 mg
-5,31 (3,78)
-12,74, 2,11
0,161
vs. 10 mg
-5,82 (3,78)
-13,25, 1,61
0,125
Comparação vs. linagliptina 5mg1:
– média ajustada2
– IC 95,0%
-valor de p
-23,63 (3,78)
-31,06, -16,21
lt;0,001
-22,29 (3,77)
-29,71, -14,88
lt;0,001

Desfecho secundário chave: Peso corporal (kg) – 24
semanas

Número de pacientes analisados

134

135

133

132

133

Média basal

87,92 (1,57) 87,30 (1,59) 86,73 (1,71) 87,82 (2,08)

89,51 (1,74)

Alteração a partir do basal na semana
241:
– média ajustada3

-2,00 (0,36) -2,74 (0,36) -2,13 (0,36) -2,27 (0,37)

-0,78 (0,36)

Comparação
vs. linagliptina 5mg1:
– média ajustada2
– IC 95,0%
– valor de p

-1,22 (0,51)
-2,23, -0,21
0,018
-1,96 (0,51)
-2,97, -0,95
lt;0,001

Desfecho secundário chave: Pacientes com HbA1c lt;7% –
24 semanas

Número de pacientes (%)

121 (100.0)

122 (100.0)

118 (100.0)

121 (100.0)

127 (100.0)

Pacientes com HbA1c lt;7% na semana
24

67 (55,4) 76 (62,3) 49 (41,5) 47 (38,8)

41 (32,3)

Comparação5 vs.
empagliflozina:
– razão de probabilidades
– IC 95,0%
– valor de p

vs. 25 mg
1,893
1,095, 3,274
0,022
vs. 10 mg
2,961
1,697, 5,169
lt;0,001

Comparação5 vs.
linagliptina 5mg
– razão de probabilidades
– IC 95,0%
– valor de p

3,065
1,768, 5,314
lt;0,001
4,303
2,462, 7,522
lt;0,001

1 Última observação (antes do resgate da glicemia)
(LOCF).
2 Média ajustada para o valor basal e
estratificação.
3 Modelo ANCOVA inclui o peso corporal basal, HbA1c
basal, TFGe (MDRD) basal, região geográfica e tratamento; baseado
no FAS (LOCF). A comparação vs. empagliflozina foi
exploratória e não faz parte da hierarquia dos testes
(Empagliflozina + Linagliptina (substância ativa) 25mg/ 5mg
vs. empagliflozina 25 mg: média ajustada 0,19 (IC 95% –
0,65, 1,03) kg; Empagliflozina + Linagliptina (substância ativa)
10mg/ 5mg vs. empagliflozina 10mg: -0,07 (-0,91, 0,77)
kg).
4 Não avaliado para significância estatística; não faz
parte do procedimento de teste sequencial para o desfecho
secundário.
Especificação “não avaliada” significa que o teste hierárquico
anterior na sequência confirmatória falhou e não foi realizado
teste subsequente.
5 Regressão logística inclui HbA1c basal, TFGe (MDRD)
basal, região geográfica e tratamento; baseado no FAS (NCF),
pacientes com HbA1c de 7% e acima da linha basal.

Empagliflozina em pacientes controlados de forma
inadequada em tratamento com metformina e
linagliptina3,4,5

Em pacientes não controlados adequadamente com metformina e
linagliptina 5 mg, o tratamento de 24 semanas com empagliflozina 10
mg/linagliptina 5 mg ou empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg
forneceu melhoras estatisticamente significativas da HbA1c,
glicemia de jejum e peso corporal em comparação com
placebo/linagliptina 5 mg.

O estudo foi conduzido conforme os principais critérios
de inclusão e exclusão a seguir:

Critérios de inclusão

Pacientes adultos com DM2, ≥18 anos, IMC ≤ 45 Kg/m2,
HbA1c ≥8,0 a ≤10,5% com uso prévio de metformina.

Critérios de exclusão

Hiperglicemia não controlada (glicemia gt;240 mg/dL após uma
noite de jejum, confirmada), TFG lt;60 mL/min/1,73m2
(MDRD), intolerância hereditária à galactose, síndrome coronariana
aguda, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório
até 3 meses antes do consentimento informado, cirurgia bariátrica
nos últimos 2 anos ou programada, uso de medicamentos para
obesidade nos últimos 3 meses anteriores ao consentimento.

Uma diferença estatisticamente significativa no número de
pacientes com HbA1c basal ≥7,0% e tratados com ambas as doses de
empagliflozina/linagliptina alcançou uma HbA1c alvo lt; 7% em
comparação com placebo/linagliptina 5 mg (Tabela 3). Após o
tratamento de 24 semanas com empagliflozina/linagliptina, tanto a
pressão arterial sistólica quanto a diastólica foram reduzidas,
-2,6/ -1,1 mmHg (n.s. versus placebo para PAS e PAD)
para empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg e -1,3/ -0,1 mmHg (n.s.
versus placebo para PAS e PAD) para empagliflozina 10
mg/linagliptina 5 mg.

Após 24 semanas, a terapia de resgate foi utilizada em 4 (3,6%)
pacientes tratados com empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg e em
2 (1,8%) pacientes tratados com empagliflozina 10 mg/linagliptina 5
mg, em
comparação com 13 (12,0%) pacientes tratados com
placebo/linagliptina 5 mg.

Tabela 3 – Parâmetros de eficácia no estudo clínico
comparando empagliflozina com placebo como terapia adjuvante em
pacientes não controlados adequadamente em tratamento com
metformina e linagliptina 5 mg

Metformina + Linagliptina 5 mg

Empagliflozina 10 mg1

Empagliflozina 25 mg1

Placebo2

HbA1c (%) – 24 semanas3

N 109 110 106
Média basal 7,97 7,97 7,96
Alteração a partir do
basal (média ajustada)
-0,65 -0,56 0,14

Glicemia de jejum (mg/dL) – 24
semanas3

N 109 109 106
Média basal 167,9 170,1 162,9
Alteração a partir do
basal (média ajustada)
-26,3 -31,6 6,1

Peso Corporal – 24 semanas3

N 109 110 106
Média basal em kg 88,4 84,4 82,3
Alteração a partir do
basal (média ajustada)
-3,1 -2,5 -0,3

Pacientes (%) alcançando HbA1c lt;7% com HbA1c basal ≥
7% – 24 semanas4

N 100 107 100
Pacientes (%) alcançando
A1C lt;7%
37,0 32,7 17,0

Comparação vs. placebo (razão
de
probabilidade) (IC 95%)5

4,0
(1,9, 8,7)
2,9
(1,4, 6,1)

1Os pacientes randomizados para os grupos de
empagliflozina 10 mg ou 25 mg estavam recebendo Empagliflozina +
Linagliptina (substância ativa) 10 mg/5 mg ou 25 mg/5 mg com
metformina de suporte.
2Os pacientes randomizados para o grupo do placebo
estavam recebendo placebo mais linagliptina 5 mg com metformina de
suporte.
3Modelo MMRM em FAS (CO) inclui a HbA1c basal, TFGe
basal (MDRD), região geográfica, visita, tratamento, e visita por
interação com o tratamento. A glicemia de jejum basal também está
incluída. O peso basal também está incluído.
4Não avaliado para a significância estatística; não faz
parte do procedimento de teste sequencial para os desfechos
secundários.
5A regressão logística em FAS (NCF) inclui HbA1c basal,
TFGe basal (MDRD), região geográfica e tratamento; com base nos
pacientes com HbA1c de 7% e acima no período basal.

Em um subgrupo pré-especificado de pacientes com HbA1c maior ou
igual a 8,5%, a diminuição do valor basal na HbA1c com
empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg foi de -1,3% em 24 semanas
(p lt;0,0001 versus placebo + linagliptina 5 mg) e
com empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg de -1,3% em 24 semanas
(plt;0,0001 versus placebo + linagliptina 5 mg).

Linagliptina 5 mg em pacientes controlados de forma
inadequada em tratamento com empagliflozina 10 mg e
metformina5,6,7

Em pacientes não controlados adequadamente com empagliflozina 10
mg e metformina, o tratamento de 24 semanas com empagliflozina 10
mg/linagliptina 5 mg forneceu melhoras estatisticamente
significativas
da HbA1c e glicemia de jejum em comparação com
placebo/empagliflozina 10 mg. Em comparação
com placebo/empagliflozina 10 mg, empagliflozina 10
mg/linagliptina 5 mg forneceu resultados semelhantes sobre o peso
corporal.

O estudo foi conduzido conforme os principais critérios
de inclusão e exclusão a seguir:

Critérios de inclusão

Pacientes adultos com DM2, ≥18 anos, IMC ≤45 Kg/m2,
HbA1c ≥8,0 a ≤10,5% com uso prévio de metformina.

Critérios de exclusão

Hiperglicemia não controlada (glicemia gt;240 mg/dL após uma
noite de jejum confirmada), tratamento com qualquer antidiabético
que não metformina até 12 semanas antes da randomização,
intolerância hereditária à galactose, TFG lt;60
mL/min/1,73m2 (MDRD), síndrome coronariana aguda,
acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório até 3
meses antes do consentimento informado, cirurgia bariátrica nos
últimos 2 anos ou planejada, uso de medicamentos para obesidade nos
últimos 3 meses anteriores ao consentimento.

Uma proporção estatisticamente significativamente maior de
pacientes com uma HbA1c basal ≥ 7,0% e tratadas com empagliflozina
10 mg/linagliptina 5 mg alcançou uma HbA1c alvo lt; 7% em
comparação com placebo/empagliflozina 10 mg (Tabela 4). Após o
tratamento de 24 semanas com empagliflozina 10 mg/linagliptina 5
mg, tanto a pressão arterial sistólica quanto a diastólica foram
semelhantes ao placebo/empagliflozina 10 mg (n.s. para PAS e
PAD).

Após 24 semanas, a terapia de resgate foi utilizada em 2 (1,6%)
pacientes tratados com empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg e em
5 (4,0%) pacientes tratados com placebo/empagliflozina 10 mg.

Em um subgrupo pré-especificado de pacientes (n = 66) com HbA1c
basal maior ou igual a 8,5%, a redução do valor basal na HbA1c para
empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg (n = 31) foi de -0,97% em 24
semanas (p=0,0875 versus placebo/empagliflozina 10
mg).

Linagliptina 5 mg em pacientes controlados de forma
inadequada em tratamento com empagliflozina 25 mg e
metformina5,6,7

Em pacientes não controlados adequadamente em tratamento com
empagliflozina 25 mg e metformina, o tratamento de 24 semanas com
empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg forneceu melhoras
estatisticamente significativas da HbA1c e glicemia de jejum em
comparação com placebo/empagliflozina 25 mg. Em comparação com
placebo/empagliflozina 25 mg, empagliflozina 25 mg/linagliptina 5
mg forneceu resultados semelhantes sobre o peso corporal.

O estudo foi conduzido conforme os principais critérios
de inclusão e exclusão a seguir:

Critérios de inclusão

Pacientes adultos com DM2, ≥18 anos, IMC ≤ 45 Kg/m2,
HbA1c ≥8,0 a ≤10,5% com uso prévio de metformina IR.

Critérios de exclusão

Hiperglicemia não controlada (glicemia gt;240 mg/dL após uma
noite de jejum confirmada), tratamento com qualquer antidiabético
que não metformina até 12 semanas antes da randomização,
intolerância hereditária à galactose, TFG lt;
60mL/min/1,73m2 (MDRD), síndrome coronariana aguda,
acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório até 3
meses antes do consentimento informado, cirurgia bariátrica nos
últimos 2 anos ou planejada, uso de medicamentos para obesidade nos
últimos 3 meses anteriores ao consentimento.

Uma proporção estatisticamente significativamente maior de
pacientes com uma HbA1c basal ≥ 7,0% e tratada com empagliflozina
25 mg/linagliptina 5 mg alcançou uma HbA1c alvo lt; 7% em
comparação com placebo/empagliflozina 25 mg (Tabela 4). Após o
tratamento de 24 semanas com empagliflozina 25 mg/linagliptina 5
mg, tanto a pressão arterial sistólica quanto a diastólica foram
semelhantes ao placebo/empagliflozina 25 mg (n.s. para PAS e
PAD).

Após 24 semanas, a terapia de resgate foi utilizada em 0 (0,0%)
pacientes tratados com empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg e em
3 (2,7%) pacientes tratados com placebo/empagliflozina 25 mg.

Em um subgrupo pré-especificado de pacientes (n = 42) com HbA1c
basal maior ou igual a 8,5%, a redução do valor basal em HbA1c com
empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg (n = 20) foi de – 1,16% às
24 semanas (p = 0,0046 versus placebo + empagliflozina 25
mg).

Tabela 4 – Parâmetros de eficácia em estudos
clínicos comparando Empagliflozina + Linagliptina (substância
ativa) 10 mg/5 mg à empagliflozina 10 mg assim como Empagliflozina
+ Linagliptina (substância ativa) 25 mg/5 mg com empagliflozina 25
mg como terapia adjuvante em pacientes controlados de forma
inadequada em tratamento com empagliflozina 10 mg/25 mg e
metformina

Metformina + Empagliflozina 10 mg

Metformina + Empagliflozina 25 mg

Linagliptina 5 mg

Placebo

Linagliptina 5 mg

Placebo

HbA1c (%) – 24 semanas1

N 122 125 109 108
Média basal 8,04 8,03 7,82 7,88
Alteração a partir do
basal (média ajustada)
-0,53 -0,21 -0,58 -0,10

Comparação vs. placebo (média
ajustada) (IC 95%)

-0,32 (-0,52, -0,13)
p=0,0013
-0,47 (-0,66, -0,28)
plt;0,0001

Glicemia de jejum (mg/dL) – 24
semanas1

N 120 123 107 107
Média basal 157,9 155,6 152,3 155,0
Alteração a partir do
basal (média ajustada)
-8,0 3,7 -12,3 -4,4

Comparação vs. placebo
(média ajustada) (IC 95%)

-11,7 (-20,6, -2,8)
p=0,0103
-7,9 (-15,6, -0,2)
p=0,0452

Peso Corporal – 24 semanas1

N 120 124 109 107
Média basal em kg 88,47 85,58 85,86 89,93
Alteração a partir do
basal (média ajustada)
-0,20 -0,79 -0,17 -0,26

Comparação vs. placebo (média
ajustada) (IC 95%)1

0,60 (-0,10, 1,30)
p=0,0945
0,09 (-0,63, 0,82)
p=0,8008

Pacientes (%) alcançando HbA1c
lt;7% com HbA1c basal ≥ 7% – 24
semanas2

N 116 119 100 107
Pacientes (%) alcançando
A1C lt;7%
25,9 10,9 36,0 15,0

Comparação vs. placebo (razão
de probabilidade) (IC 95%)3

3,965 (1,771, 8,876)
p=0,0008
4,429 (2,097, 9,353)
plt;0,0001

Os pacientes randomizados para o grupo de linagliptina 5 mg
estavam recebendo comprimidos de associação em dose fixa de
Empagliflozina + Linagliptina (substância ativa) 10 mg/5 mg mais
metformina ou comprimidos de associação em dose fixa de
Empagliflozina + Linagliptina (substância ativa) 25 mg/5 mg mais
metformina; os pacientes randomizados para o grupo do placebo
estavam recebendo placebo mais empagliflozina 10 mg mais metformina
ou placebo mais empagliflozina 25 mg mais metformina.

1 Modelo MMRM em FAS (CO) inclui HbA1c basal, TFGe
basal (MDRD), região geográfica, visita, tratamento e visita pela
interação com o tratamento. A glicemia de jejum basal também está
incluída.
2 Não avaliado para significância estatística; não faz
parte do procedimento de teste sequencial para os desfechos
secundários.
3 A regressão logística em FAS (NCF) inclui HbA1c basal,
TFGe basal (MDRD), região geográfica e tratamento; com base em
pacientes com HbA1c de 7% e acima do valor basal.

Parâmetros laboratoriais

Aumento do hematócrito

Em um estudo controlado por placebo, alterações médias a partir
da condição basal no hematócrito foram de 3,3% e 4,2 % para
Empagliflozina + Linagliptina (substância ativa) 10 mg/5 mg e 25
mg/5mg, respectivamente, comparadas a 0,2% para o placebo.

Aumento dos lipídeos séricos

Em um estudo controlado por placebo, os aumentos médios em
porcentagens a partir do basal para Empagliflozina + Linagliptina
(substância ativa) 10 mg/5 mg e 25 mg/5mg versus o
placebo, respectivamente, foram 3,2% e 4,6% versus 0,5%
para colesterol total; 8,5% e 6,2% versus 0,4% para
colesterol-HDL; 5,8% e 11,0% versus 3,3% para
colesterol-LDL; -0,5% e 3,3% versus 6,4% para
triglicérides.

Referências bibliográficas:

1. Defronzo RA, Lewin A, Patel S,
et al. Combination of empagliflozin and linagliptin as secondline
therapy in subjects with type 2 diabetes inadequately controlled on
metformin. Diabetes Care. 2015;38(3):384-93.
2. Lewin A, Defronzo RA, Patel S, et al. Initial combination of
empagliflozin and linagliptin in subjects with type 2 diabetes.
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3. Søfteland E, Meier JJ, Vangen B, et al. Empagliflozin as Add-on
Therapy in Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled
With Linagliptin and Metformin: A 24-Week Randomized, Double-Blind,
Parallel-Group. Diabetes Care. 2017;40:201-9.
4. Seufert J, Naderali E, Maldonado M, et al. Empagliflozin as
Add-on to Linagliptin and Metformin in Patients with Type 2
Diabetes (T2DM): Subgroup Analysis by Baseline Demographics in a
24-Week Randomized Trial. Diabetes. 2016;65(Suppl
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5. Tinahones FJ, Gallwitz B, Nordaby M, et al. Linagliptin as
add-on to empagliflozin and metformin in patients with type 2
diabetes: two 24-week randomized, double-blind, double-dummy,
parallelgroup trials. Diabetes Obes Metab. 2016;19(2):266-274.
6. Sroka-Saidi, K., 2.7.3 – Summary of Clinical
Efficacy.(c03270738).
7. Kîs SG, Kunthi K, Maldonaldo M, et al. Linagliptin (LINA) as
Add-on to Empaglifl ozin (EMPA) and Metformin in Patients with Type
2 Diabetes (T2DM): Subgroup Analysis by Baseline Demographics in
Two 24-Week Randomized, Double-Blind, Parallel-Group Trials.
Diabetes. 2016;65(Suppl 1):A297-A298.

Fonte: Bula do Profissional do
Medicamento Glyxambi®.

Características Farmacológicas


Farmacodinâmica

Associação empagliflozina-linagliptina

Empagliflozina + Linagliptina (substância ativa) combina dois
medicamentos anti-hiperglicemiantes com mecanismos de ação
complementares para melhorar o controle glicêmico em pacientes com
diabetes tipo 2: a empagliflozina, um inibidor do co-transportador
sódio-glicose (SGLT-2), e a linagliptina, um inibidor da DPP-4.

A associação de Empagliflozina + Linagliptina (substância
ativa), após a administração oral de dose única, apresentou um
efeito superior no controle glicêmico (medido por teste de
tolerância oral à glicose – TTOG) conforme comparado às respectivas
monoterapias testadas em ratos ZDF diabéticos.

Empagliflozina

A empagliflozina é um inibidor competidor reversível, altamente
potente e seletivo do SGLT-2 (cotransportador de sódio e glicose 2)
com um IC50 de 1,3 nM que tem uma seletividade 5.000 vezes maior em
relação ao SGLT-1 (co-transportador de sódio e glicose 1) humano
(IC50 de 6.278 nM), responsável pela reabsorção de glicose no
intestino. No rim, a glicose filtrada é quase completamente
reabsorvida por SGLT-2 (até 90%) e em menor grau, por SGLT-1
localizado nos segmentos S1 e S3 do túbulo proximal do néfron,
respectivamente. Através da inibição da reabsorção de glicose pelo
rim, a empagliflozina leva a uma excreção urinária aumentada de
glicose, que desencadeia a redução da glicemia após administração
oral única, bem como com o tratamento crônico. Além disso, o efeito
glicosúrico da empagliflozina leva à perda de calorias, com
consequente redução do peso corporal de pacientes com DM2.

A empagliflozina melhora o controle glicêmico em pacientes com
DM2, reduzindo a reabsorção renal de glicose. A quantidade de
glicose removida pelo rim através deste mecanismo glicosúrico é
dependente da concentração de glicose no sangue e da taxa de
filtração glomerular. Através da inibição do SGLT-2 em pacientes
com DM2 e hiperglicemia, a glicose em excesso é excretada na
urina.

O mecanismo de ação da empagliflozina é independente de insulina
e contribui para um baixo risco de hipoglicemia.

A glicosúria observada com empagliflozina é acompanhada por
diurese leve, a qual pode contribuir para a redução moderada e
sustentada da pressão arterial.

Linagliptina

A linagliptina é um inibidor da enzima DPP-4 (dipeptidil
peptidase 4), uma enzima que está envolvida na inativação dos
hormônios incretinas GLP-1 e GIP (peptídeo-1 semelhante ao
glucagon, polipeptídios insulinotrópicos dependentes de glicose). A
linagliptina se liga de forma muito eficaz à DPP-4 de maneira
reversível e, assim, leva a um aumento sustentado e prolongamento
dos níveis de incretinas ativas. A linagliptina se liga de forma
seletiva à DPP-4 e exibe uma seletividade de gt;10.000 vezes
versus a atividade de DPP-8 ou DPP-9 in vitro.
GLP-1 e GIP aumentam a biossíntese de insulina e a secreção de
células beta pancreáticas na presença de níveis normais e elevados
de glicemia. Além disso, GLP-1 também reduz a secreção de glucagon
pelas células alfa pancreáticas, resultando em uma redução no
débito de glicose hepática. A linagliptina, através do aumento da
meia-vida das incretinas, aumenta a secreção de insulina e reduz a
secreção de glucagon de forma dependente da glicose, resultando
assim em melhora na homeostase glicêmica.

Farmacocinética

Farmacocinética da Associação em Dose Fixa

As farmacocinéticas da Empagliflozina + Linagliptina (substância
ativa) foram extensivamente caracterizadas em voluntários saudáveis
e pacientes com DM2. Não foram observadas diferenças clinicamente
relevantes na farmacocinética entre voluntários saudáveis e
pacientes com DM2.

Farmacocinética das substâncias ativas
individuais

Empagliflozina

Absorção

Após a administração oral, a empagliflozina foi rapidamente
absorvida, com as concentrações plasmáticas de pico ocorrendo em
uma tmáx mediana de 1,5 h após a dose. As concentrações
plasmáticas reduziram de maneira bifásica, com uma fase de
distribuição rápida e uma fase terminal relativamente lenta.

Com a administração uma vez ao dia, as concentrações plasmáticas
no estado de equilíbrio de empagliflozina foram alcançadas até a
quinta dose. A exposição sistêmica aumentou de forma proporcional à
dose, para dose única e no estado de equilíbrio, sugerindo
farmacocinética linear em relação ao tempo.

A ingestão de uma refeição calórica e rica em gorduras antes da
administração de 25 mg de empagliflozina resultou em exposição
ligeiramente menor comparada à condição em jejum. O efeito não foi
considerado clinicamente relevante e a empagliflozina pode ser
administrada com ou sem alimento.

Distribuição

O volume de distribuição aparente no estado de equilíbrio foi
estimado em 73,8 L, com base na análise farmacocinética da
população. Após a administração de uma solução oral de
[14C]-empagliflozina a sujeitos saudáveis, a compartimentação de
células vermelhas foi de aproximadamente 36,8% e a ligação a
proteínas plasmáticas foi de 86,2%.

Biotransformação

Não foram detectados metabólitos importantes de empagliflozina
no plasma humano e os metabólitos mais abundantes foram três
conjugados de glicuronídeo (2-O-, 3-O-, e 6-O-glicuronídeo). A
exposição sistêmica de cada metabólito foi inferior a 10% do
material total relacionado ao medicamento. Estudos in
vitro 
sugeriram que a via primária de metabolismo de
empagliflozina em seres humanos é a glicuronidação pelas uridinas
5′-difosfo-glicuronosiltransferases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 e
UGT1A9.

Eliminação

A meia-vida de eliminação terminal aparente de empagliflozina
foi estimada em 12,4 h e a depuração oral aparente foi de 10,6 L/h
com base na análise de farmacocinética da população. As
variabilidades intersujeitos e residuais para depuração de
empagliflozina oral foram de 39,1% e 35,8%, respectivamente.
Compatível com a meia-vida, foi observada acumulação de até 22% em
relação à AUC plasmática em estado de equilíbrio. Após a
administração de uma solução oral de [14C]-empagliflozina a
sujeitos saudáveis, aproximadamente 95,6% da radioatividade
relacionada ao medicamento foi eliminada nas fezes (41,2%) ou na
urina (54,4%). A maioria da radioatividade relacionada ao
medicamento recuperada nas fezes foi o medicamento precursor
inalterado e aproximadamente metade da radioatividade relacionada
ao medicamento excretada na urina foi o medicamento precursor
inalterado.

Linagliptina

Absorção

Após a administração oral, a linagliptina foi rapidamente
absorvida, com as concentrações plasmáticas de pico ocorrendo em
uma tmáx mediana de 1,5 horas após a dose.

Após a administração uma vez ao dia, as concentrações
plasmáticas de estado de equilíbrio foram alcançadas até a terceira
dose. A AUC plasmática aumentou aproximadamente 33% após doses de 5
mg no estado de equilíbrio, em comparação à primeira dose. Os
coeficientes de variação intrassujeitos e intersujeitos para AUC
foram pequenos (12,6% e 28,5%, respectivamente). A AUC plasmática
aumentou de maneira menor do que proporcional à dose.

A biodisponibilidade absoluta de linagliptina é de
aproximadamente 30%. Uma vez que a administração concomitante de
uma refeição calórica e hiperlipídica com linagliptina não tem
efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética, linagliptina
pode ser administrada com ou sem alimento.

Distribuição

Como resultado da ligação tecidual, o volume de distribuição
aparente médio no estado de equilíbrio após uma dose única
intravenosa de 5 mg de linagliptina a sujeitos saudáveis é de
aproximadamente 1110 litros, indicando que linagliptina é
extensivamente distribuída aos tecidos. A ligação de linagliptina a
proteínas plasmáticas é dependente da concentração, reduzindo de
aproximadamente 99% em 1 nmol/L para 75-89% em ≥30 nmol/L,
refletindo a saturação da ligação à DPP-4 com a concentração
aumentada de linagliptina. Em concentrações altas, onde a ligação à
DPP-4 é completamente saturada, 70-80% de linagliptina se ligou a
outras proteínas plasmáticas além da DPP-4, portanto, 20-30% não
estavam ligados no plasma.

Biotransformação

O metabolismo desempenha um papel secundário na eliminação de
linagliptina. Após uma dose oral de 10mg de [14C] linagliptina,
apenas 5% da radioatividade foi excretada na urina. O principal
metabólito com
uma exposição relativa de 13,3% de linagliptina no estado de
equilíbrio foi farmacologicamente inativo e, assim, não contribui
para a atividade inibitória de DPP-4 plasmática pela
linagliptina.

Eliminação

As concentrações plasmáticas reduziram de maneira pelo menos
bifásica, com uma meia-vida terminal longa (mais de 100 horas), que
é principalmente relacionada à ligação forte e saturável de
linagliptina à DPP-4 e não contribui para a acumulação do
medicamento. A meia-vida efetiva para acumulação, como determinada
a partir da administração oral de doses múltiplas de 5 mg de
linagliptina, é de aproximadamente 12 horas.

Após a administração de uma dose oral de [14C] linagliptina a
sujeitos saudáveis, aproximadamente 85% da radioatividade
administrada foi eliminada nas fezes (80%) ou na urina (5%), dentro
de 4 dias da administração. A depuração renal no estado de
equilíbrio foi de aproximadamente 70 mL/min.

Comprometimento Renal

Com base na farmacocinética, nenhum ajuste de dose para
Empagliflozina + Linagliptina (substância ativa) é recomendado para
pacientes com comprometimento renal.

Empagliflozina

Em pacientes com comprometimento renal (CR) leve (TFGe: 60 –
lt;90 mL/min/1,73 m2), moderado (TFGe: 30 – lt;60
mL/min/1,73 m2), grave (TFGe: lt;30 mL/min/1,73
m2) e pacientes com doença renal em estágio terminal
(DRT), a AUC de empagliflozina aumentou em aproximadamente 18%,
20%, 66% e 48%, respectivamente, em comparação aos sujeitos
saudáveis. Os níveis plasmáticos de pico foram semelhantes em
pacientes com CR moderado e DRT, em comparação aos sujeitos
saudáveis. Os níveis plasmáticos de pico foram aproximadamente 20%
maiores nos pacientes com CR leve e grave, comparado aos sujeitos
saudáveis. A análise de farmacocinética da população mostrou que a
depuração aparente de empagliflozina oral diminuiu com a redução da
TFGe, levando a um aumento na exposição ao medicamento. Com base na
farmacocinética, não é recomendado qualquer ajuste de dose em
pacientes com comprometimento renal.

Linagliptina

Um estudo foi conduzido para comparar a farmacocinética em
pacientes com comprometimento renal (CR) leve (50 a lt;80 mL/min),
moderado (30 a lt;50 mL/min) e grave (lt;30 mL/min) e pacientes com
doença renal em estágio terminal (DRT) em hemodiálise. Além disso,
pacientes com DM2 e CR grave (lt;30 mL/min) foram comparados aos
pacientes com DM2 com função renal normal.

Em condições de estado de equilíbrio, a exposição à linagliptina
em pacientes com CR leve foi comparável aos sujeitos saudáveis. Em
pacientes com CR moderado, foi observado um aumento moderado na
exposição de cerca de 1,7 vezes comparado ao controle. A exposição
em pacientes com DM2 e CR grave foi aumentada em cerca de 1,4 vezes
comparado aos pacientes com DM2 e função renal normal. As predições
de estado de equilíbrio para a AUC de linagliptina em pacientes com
DRT indicaram exposição comparável à de pacientes com CR moderado
ou grave. Além disso, não é esperado que a linagliptina seja
eliminada em um grau terapeuticamente significativo pela
hemodiálise ou diálise peritoneal. Além disso, insuficiência renal
leve não teve efeito sobre a farmacocinética de linagliptina em
pacientes com DM2, como avaliado pelas análises de farmacocinética
da população.

Comprometimento hepático

Com base na farmacocinética das duas substancias ativas
individuais, não é recomendado ajuste de dose de Empagliflozina +
Linagliptina (substância ativa) para pacientes com comprometimento
hepático.

Índice de Massa Corporal (IMC)

Não é necessário ajuste de dose para Empagliflozina +
Linagliptina (substância ativa) com base no IMC. O índice de massa
corporal não teve efeito clinicamente relevante sobre a
farmacocinética de empagliflozina ou de linagliptina com base na
análise de farmacocinética da população.

Gênero

Não é necessário ajuste de dose para Empagliflozina +
Linagliptina (substância ativa). O gênero não teve efeito
clinicamente relevante sobre a farmacocinética de empagliflozina ou
linagliptina com base na análise de farmacocinética da
população.

Etnia

Não é necessário ajuste de dose para Empagliflozina +
Linagliptina (substância ativa) com base na análise de
farmacocinética da população e nos estudos de fase I
específicos.

Pacientes Idosos

A idade não teve um impacto clinicamente significativo sobre a
farmacocinética de empagliflozina ou linagliptina com base na
análise de farmacocinética da população. Os sujeitos idosos (65 a
80 anos) apresentaram concentrações plasmáticas de linagliptina
comparáveis aos sujeitos mais jovens.

Pacientes Pediátricos

Não foram realizados estudos para caracterizar a farmacocinética
de empagliflozina ou linagliptina em pacientes pediátricos.

Avaliação in vitro de interações
medicamentosas

Empagliflozina

A empagliflozina não inibe, inativa ou induz as isoformas de
CYP450. Dados in vitro sugerem que a via primária de
metabolismo de empagliflozina em seres humanos é a glucuronidação
pelas uridina 5′-difosfoglucuronosiltransferases UGT2B7, UGT1A3,
UGT1A8 e UGT1A9. A empagliflozina não inibe UGT1A1. Em doses
terapêuticas, o potencial de empagliflozina de inibir de forma
reversível ou inativar as principais isoformas de CYP450 ou UGT1A1
é remoto. As interações medicamentosas que envolvem as
principais isoformas de CYP450 ou UGT1A1 com empagliflozina e
substratos destas enzimas administrados concomitantemente são,
portanto, consideradas improváveis.

A empagliflozina é um substrato para a glicoproteína-P (P-gp) e
a proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP), mas não inibe
estes transportadores de efluxo em doses terapêuticas. Com base em
estudos in vitro, a empagliflozina é considerada
improvável de causar interações com medicamentos que são substratos
de P-gp. A empagliflozina é um substrato dos transportadores de
captação humanos OAT3, OATP1B1 e OATP1B3, mas não de OAT1 e OCT2. A
empagliflozina não inibe quaisquer destes transportadores de
captação humanos em concentrações plasmáticas clinicamente
relevantes e, como tal, as interações medicamentosas com
substratos destes transportadores de captação são consideradas
improváveis.

Linagliptina

A linagliptina é um competidor fraco e um inibidor de CYP3A4
baseado no mecanismo fraco a moderado, mas não inibe outras
isoenzimas de CYP. Não é um indutor de isoenzimas de CYP.

A linagliptina é um substrato de glicoproteína-P e inibe o
transporte de digoxina mediado por glicoproteína-P com baixa
potência. Com base nestes resultados e em estudos de interação
medicamentosa in vivo, a
linagliptina é considerada improvável de causar interações com
outros substratos de P-gp.

A linagliptina foi um substrato para OATP8-, OCT2-, OAT4-,
OCTN1- e OCTN2, sugerindo uma possível captação hepática mediada
por OATP8, captação renal mediada por OCT2 e OAT4-, secreção e
reabsorção renal de linagliptina mediada por OCTN1- e OCTN2
in vivo. As atividades de OATP2, OATP8, OCTN1, OCT1 e
OATP2 foram ligeira a fracamente inibidas por linagliptina.

Avaliação in vivo de interações
medicamentosas

Não foram observadas interações clinicamente significativas
quando a empagliflozina ou a linagliptina foram administradas
concomitantemente com outros medicamentos comumente utilizados. Com
base nos resultados de estudos de farmacocinética, não é
recomendado ajuste de dose de Empagliflozina + Linagliptina
(substância ativa) quando administrado concomitantemente com
medicamentos comumente prescritos.

Empagliflozina

A empagliflozina não apresentou efeito clinicamente relevante na
farmacocinética de linagliptina, metformina, glimepirida,
pioglitazona, sitagliptina, varfarina, digoxina, verapamil,
ramipril, sinvastatina, torasemida, hidroclorotiazida e
contraceptivos orais quando administrados concomitantemente em
voluntários saudáveis. Aumentos na exposição geral (AUC) de
empagliflozina foram observados após a administração concomitante
com genfibrozil (59%), rifampicina (35%) ou probenecida (53%).
Estas alterações não foram consideradas clinicamente
significativas.

Diuréticos

A empagliflozina pode ter efeito aditivo ao efeito diurético de
tiazida e diuréticos de alça e pode aumentar o risco de
desidratação e hipotensão.

Linagliptina

A linagliptina não apresenta efeito clinicamente relevante sobre
a farmacocinética de metformina, glibenclamida, sinvastatina,
pioglitazona, varfarina, digoxina, empagliflozina ou contraceptivos
orais, fornecendo evidências in vivo de uma baixa
propensão a causar interações medicamentosas com substratos de
CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glicoproteína-P e transportador catiônico
orgânico (OCT).

Foram observadas alterações na exposição geral (AUC) de
linagliptina após a administração concomitante com ritonavir
(aumento de aprox. 2 vezes) e rifampicina (redução de 40%). Estas
alterações não foram consideradas clinicamente significativas.

Fonte: Bula do Profissional do
Medicamento Glyxambi®.

Cuidados de Armazenamento do Glyxambi

Mantenha em temperatura ambiente (15 ºC a 30 ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Comprimidos revestidos de Glyxambi 10 mg/5
mg

São amarelo-claros, triangulares arcados, planos em ambas as
faces, com bordas chanfradas. Em um lado está gravado o símbolo da
empresa Boehringer Ingelheim e no outro está gravado “10/5”.

Comprimidos revestidos de Glyxambi 25 mg/5
mg

São rosa-claros, triangulares arcados, planos em ambas as faces,
com bordas chanfradas. Em um lado está gravado o símbolo da empresa
Boehringer Ingelheim e no outro está gravado “25/5”.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Glyxambi

MS 1.0367.0176

Farm. Resp.:

Ana Carolina Scandura Cardillo
CRF-SP 22440

Importado por:

Boehringer Ingelheim do Brasil Quím. e Farm. Ltda.
Rod. Régis Bittencourt, km 286
Itapecerica da Serra – SP
CNPJ 60.831.658/0021-10

Fabricado por:

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH amp; Co. KG
Ingelheim am Rhein – Alemanha
SAC 0800 7016633

Venda sob prescrição médica.

Glyxambi, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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