Glinape

Contraindicação do Glinape

Você não deve usar Linagliptina (substância ativa) se tiver
alergia à Linagliptina (substância ativa) ou a qualquer um dos
componentes da fórmula.

Como usar o Glinape

Este medicamento não deve ser partido ou
mastigado.

O comprimido de Linagliptina (substância ativa) deve ser
ingerido por via oral, com ou sem alimentos. A dose recomendada é 1
comprimido de 5mg uma vez ao dia, a qualquer hora do dia.

Não há necessidade de ajuste de dose para pacientes com
disfunção renal, disfunção hepática e idosos. Não é indicado para
uso em pacientes pediátricos e adolescentes abaixo de 18 anos
devido à falta de dados sobre segurança e eficácia.

Insulinas e sulfonilureias são conhecidas por causar
hipoglicemia. Portanto, aconselha-se cautela quando Linagliptina
(substância ativa) for usada em combinação com insulina ou
sulfonilureia. Uma redução na dose da insulina ou sulfonilureia
pode ser considerada.

Esquecimento de dose

Se uma dose for esquecida, deve ser tomada assim que o paciente
se recordar. Não se deve tomar uma dose duplicada no mesmo dia.

Precauções do Glinape

Linagliptina (substância ativa) não deve ser usado em pacientes
com diabetes mellitus do tipo 1 ou para o tratamento da cetoacidose
diabética.

Pancreatite:

Houve relatos pós-comercialização de pancreatite aguda por
pacientes que utilizaram a Linagliptina (substância ativa). Se
houver suspeita de pancreatite, deve-se descontinuar o tratamento
com Linagliptina (substância ativa).

Hipoglicemia:

A Linagliptina (substância ativa) isoladamente mostrou uma
incidência de hipoglicemia comparável à de placebo.

Em estudos clínicos de Linagliptina (substância ativa) como
parte de terapia combinada usando agentes que não são conhecidos
por causar hipoglicemia (por exemplo, metformina,
tiazolidinedionas), as taxas de hipoglicemia relatadas com
Linagliptina (substância ativa) foram similares às taxas
verificadas nos pacientes tomando placebo.

As sulfonilureias são conhecidas por causar hipoglicemia.
Portanto, aconselha-se cautela quando Linagliptina (substância
ativa) for usada em combinação com uma sulfonilureia. Uma redução
na dose da sulfonilureia pode ser considerada.

Penfigóide bolhoso:

Existem relatos pós-comercialização de penfigóide bolhoso em
pacientes tomando Linagliptina (substância ativa). Se houver
suspeita de penfigóide bolhoso, Linagliptina (substância ativa)
deve ser descontinuado.

Capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas:

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de
dirigir e operar máquinas.

Gravidez:

Existem dados limitados sobre o uso de Linagliptina (substância
ativa) em mulheres grávidas. Estudos em animais não indicam efeitos
prejudiciais diretos ou indiretos com relação à toxicidade
reprodutiva.

Como uma medida de precaução, é preferível evitar o uso
de Linagliptina (substância ativa) durante a gravidez.

Lactação:

Dados farmacodinâmicos/toxicológicos disponíveis em animais têm
mostrado excreção da Linagliptina (substância ativa)/metabólitos no
leite.

Não se sabe se este medicamento é excretado no leite
humano. É necessário ter precaução ao administrar Linagliptina
(substância ativa) a mulheres que estão amamentando.

Fertilidade:

Nenhum estudo sobre o efeito exercido na fertilidade humana foi
conduzido com a Linagliptina (substância ativa). Nenhum efeito
adverso sobre a fertilidade foi observado em animais até a dose
mais elevada de 240 mg/kg/dia (aproximadamente 943 vezes a
exposição humana, com base em comparações da ASC).

Linagliptina (substância ativa) está classificado na
categoria B de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Reações Adversas do Glinape

A segurança da Linagliptina (substância ativa) foi avaliada em
pacientes com diabetes mellitus tipo 2, sendo que a
maioria destes recebeu a dose alvo de 5 mg.

Na análise agrupada dos estudos controlados por placebo, a
incidência global de eventos adversos nos pacientes tratados com
placebo foi similar à da Linagliptina (substância ativa) 5 mg
(63,4% versus 59,1%).

A descontinuação da terapia devido a efeitos adversos foi mais
elevada nos pacientes que receberam placebo, em comparação àqueles
que receberam Linagliptina (substância ativa) 5 mg (4,3%
versus 3,4%).

Devido ao impacto da terapia de base sobre eventos adversos (por
exemplo, sobre hipoglicemia), os eventos adversos foram analisados
e são exibidos com base nos respectivos regimes de tratamento
[monoterapia, associada à metformina, associada à tiazolidinediona
(agente PPAR), associada à sulfonilureia, associada à metformina
mais sulfonilureia, associada à insulina e associada à metformina e
inibidores de SGLT-2].

Os estudos controlados por placebo incluíram 28 estudos,
nos quais a Linagliptina (substância ativa) foi administrada
como:

• Monoterapia com duração de curto prazo de até 4 semanas;
• Monoterapia com duração ≥12 semanas;
• Associação a metformina;
• Terapia inicial em associação a pioglitazona;
• Associação a sulfonilureia;
• Associação a metformina + sulfonilureia;
• Associação à insulina (como ou sem metformina e/ou pioglitazona
  e/ou sulfonilureia);
• Associação à metformina e empagliflozina.

As reações adversas relatadas em pacientes que receberam 5 mg de
Linagliptina (substância ativa) nos estudos duplo-cegos como
monoterapia, terapia inicial em combinação ou como terapia
associada são apresentadas por regime de tratamento e estão
classificadas por frequência:

Monoterapia (Linagliptina (substância ativa) 5
mg):

Reação comum (≥ 1/100 e lt;1/10):

Lipase aumentada*.

Reações incomuns (≥ 1/1.000 e lt; 1/100):

Nasofaringite, hipersensibilidade, tosse.

Reação com frequência desconhecida (não pode ser
estimada a partir dos dados disponíveis):

Pancreatite.

Em combinação com metformina:

Reação comum (≥ 1/100 e lt;1/10):

Lipase aumentada *.

Reações incomuns (≥ 1/1.000 e lt; 1/100):

Nasofaringite, hipersensibilidade, tosse.

Reação com frequência desconhecida (não podem ser
estimadas a partir dos dados disponíveis):

Pancreatite.

Em combinação com pioglitazona:

Reação comum (≥ 1/100 e lt;1/10):

Ganho de peso e lipase aumentada*.

Reação incomum (≥ 1/1.000 e lt; 1/100):

Hipersensibilidade.

Reações com frequência desconhecida (não pode ser
estimada a partir dos dados disponíveis):

Nasofaringite, hiperlipidemia, tosse, pancreatite.

Em combinação com sulfonilureia:

Reação comum (≥ 1/100 e lt;1/10):

Lipase aumentada*.

Reações com frequência desconhecida (não pode ser
estimada a partir dos dados disponíveis):

Nasofaringite, hipersensibilidade, hipertrigliceridemia, tosse,
pancreatite.

Em combinação com sulfonilureia +
metformina

Reação muito comum (≥ 1/10):

Hipoglicemia.

Reação comum (≥ 1/100 e lt;1/10):

Lipase aumentada*.

Reação incomum (≥ 1/1.000 e lt; 1/100):

Hipersensibilidade.

Reações com frequência desconhecida (não pode ser
estimada a partir dos dados disponíveis):

Nasofaringite, tosse, pancreatite.

Em combinação com insulina

Reação comum (≥ 1/100 e lt;1/10):

Lipase aumentada*.

Reações incomuns (≥ 1/1.000 e lt; 1/100):

Nasofaringite, hipersensibilidade, tosse, pancreatite,
constipação.

Em combinação com metformina + inibidor de
SGLT-2

Reação comum (≥ 1/100 e lt;1/10):

Lipase aumentada*.

Reações com frequência desconhecida (não pode ser
estimada a partir dos dados disponíveis):

Nasofaringite, hipersensibilidade, tosse, pancreatite.

*Com base no aumento da lipase gt; 3 vezes o limite superior
normal observado em estudos clínicos.

O evento adverso mais frequentemente relatado foi hipoglicemia,
observada sob a combinação tripla Linagliptina (substância ativa)
mais metformina mais sulfonilureia: 22,9% vs. 14,8% (placebo).

Os episódios de hipoglicemia nos estudos controlados por placebo
(10,9%; N=471) foram leves (80%; N=384), moderados (16,6%; N=78) ou
graves (1,9%; N=9).

Eventos adversos identificados
pós-comercialização

Reação incomum (≥ 1/1.000 e lt; 1/100):

Rash.

Reações raras (≥ 1/10.000 e lt; 1/1.000):

Angioedema, urticária, ulceração de boca.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo
que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos
adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os
eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância
Sanitária – NOTIVISA, disponível ou para a Vigilância
Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Glinape

Interações Farmacocinéticas

Avaliação in vitro das interações
medicamentosas:

A Linagliptina (substância ativa) é um competidor fraco e um
inibidor baseado no mecanismo da isozima CYP3A4 com potência fraca
a moderada, mas não inibe outras isozimas CYP. Esse fármaco não é
um indutor de isozimas CYP.

A Linagliptina (substância ativa) é um substrato da
glicoproteína P (P-gp) e inibe com baixa potência o transporte de
digoxina mediado pela glicoproteína P. Com base nesses resultados e
nos estudos de interação medicamentosa in vivo,
considera-se que a Linagliptina (substância ativa) tem pouca
probabilidade de causar interações com outros substratos da
P-gp.

Avaliação in vivo de interações
medicamentosas:

Os dados clínicos descritos abaixo sugerem que o risco para
interações clinicamente significativas devidas a medicamentos
coadministrados é baixo. Nenhuma interação clinicamente
significativa requerendo ajuste de dose foi observada. A
Linagliptina (substância ativa) não teve efeito clinicamente
relevante sobre a farmacocinética da metformina, glibenclamida,
sinvastatina, pioglitazona, varfarina, digoxina ou contraceptivos
orais; fornecendo evidência in vivo de uma baixa propensão
para causar interações medicamentosas com substratos das CYP3A4,
CYP2C9, CYP2C8, glicoproteína-P e com transportadores catiônicos
orgânicos (TCO).

Metformina:

A coadministração de múltiplas doses supraterapêuticas de 10 mg
de Linagliptina (substância ativa) uma vez ao dia, com doses de 850
mg três vezes ao dia de metformina, não alterou de forma
clinicamente significativa a farmacocinética da Linagliptina
(substância ativa) ou da metformina em voluntários sadios.
Portanto, a Linagliptina (substância ativa) não é um inibidor do
transporte mediado por TCO.

Sulfonilureias:

A farmacocinética no estado de equilíbrio de 5 mg de
Linagliptina (substância ativa) não foi alterada pela
coadministração de uma dose única de 1,75 mg de glibenclamida
(gliburida) e doses orais múltiplas de 5 mg de Linagliptina
(substância ativa). Entretanto, houve uma redução clinicamente não
relevante de 14% de AUC e C_max da glibenclamida. Como a
glibenclamida é, primariamente, metabolizada pela isozima CYP2C9,
estes dados também suportam a conclusão de que a Linagliptina
(substância ativa) não é um inibidor da isozima CYP2C9. Interações
clinicamente significativas não são esperadas com outras
sulfonilureias (por exemplo, glipizida, tolbutamida e glimepirida)
as quais, da mesma forma que a glibenclamida, são primariamente
eliminadas pela CYP2C9.

Tiazolidinedionas:

A coadministração de múltiplas doses diárias de 10 mg de
Linagliptina (substância ativa) (supraterapêutica) com múltiplas
doses diárias de 45 mg de pioglitazona, um substrato das isozimas
CYP2C8 e CYP3A4, não teve efeito clinicamente relevante sobre a
farmacocinética da Linagliptina (substância ativa) ou da
pioglitazona, ou sobre os metabólitos ativos da pioglitazona,
indicando que a Linagliptina (substância ativa) não é um inibidor
do metabolismo in vivo mediado pela isozima CYP2C8 e
suportando a conclusão de que a inibição in vivo da
isozima CYP3A4 pela Linagliptina (substância ativa) é
desprezível.

Ritonavir:

Um estudo foi conduzido para avaliar o efeito de ritonavir, um
potente inibidor da glicoproteína-P e da isozima CYP3A4, sobre a
farmacocinética da Linagliptina (substância ativa). A
coadministração de uma dose oral única de 5 mg de Linagliptina
(substância ativa) com múltiplas doses orais de 200 mg de ritonavir
aumentou a AUC e a C_max da Linagliptina (substância
ativa) em, aproximadamente, duas e três vezes, respectivamente.
Simulações das concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio da
Linagliptina (substância ativa), com e sem ritonavir, indicaram que
o aumento na exposição não estaria associado a um maior acúmulo.
Estas mudanças na farmacocinética da Linagliptina (substância
ativa) não foram consideradas clinicamente relevantes. Portanto,
interações clinicamente relevantes não seriam esperadas com outros
inibidores da glicoproteína-P/isozima CYP3A4 e um ajuste de dose
não seria requerido.

Rifampicina:

Um estudo foi conduzido para avaliar o efeito de rifampicina, um
potente indutor da glicoproteína-P e da isozima CYP3A4, sobre a
farmacocinética de 5 mg de Linagliptina (substância ativa). A
coadministração múltipla de Linagliptina (substância ativa) com
rifampicina resultou em uma diminuição de 39,6% e 43,8% na AUC e
C_max da Linagliptina (substância ativa) no estado de
equilíbrio e numa redução da inibição da DPP-4 de cerca de 30% no
nível de vale. Assim sendo, espera-se que a Linagliptina
(substância ativa) em combinação com indutores fortes da P-gp seja
clinicamente eficaz, embora a eficácia plena possa não ser
atingida.

Digoxina:

A coadministração de múltiplas doses diárias de 5 mg de
Linagliptina (substância ativa) com doses múltiplas de 0,25 mg de
digoxina não teve efeito sobre a farmacocinética da digoxina em
voluntários sadios. Portanto, a Linagliptina (substância ativa) não
é um inibidor in vivo do transporte mediado pela
glicoproteína-P.

Varfarina:

Doses diárias múltiplas de 5 mg de Linagliptina (substância
ativa) não alteraram a farmacocinética dos isômeros R(+) e S(-) da
varfarina, um substrato da CYP2C9, mostrando que a Linagliptina
(substância ativa) não é um inibidor da CYP2C9.

Sinvastatina:

Doses diárias múltiplas (supraterapêuticas) de 10 mg de
Linagliptina (substância ativa) tiveram um efeito mínimo sobre a
farmacocinética no estado de equilíbrio da sinvastatina, um
substrato sensível da CYP3A4, em voluntários sadios. Após
administração de 10 mg de Linagliptina (substância ativa)
concomitantemente com 40 mg diários de sinvastatina por 6 dias, a
ASC plasmática da sinvastatina foi aumentada em 34%, e a
C_máx plasmática em 10%. Portanto, a Linagliptina
(substância ativa) é considerada como sendo um inibidor fraco do
metabolismo mediado pela CYP3A4 e o ajuste de dose de substâncias
metabolizadas pela CYP3A4, administradas concomitantemente, é
considerado desnecessário.

Contraceptivos orais:

A coadministração com 5 mg de Linagliptina (substância ativa)
não alterou a farmacocinética no estado de equilíbrio de
levonorgestrel ou etinilestradiol.

Interação Alimentícia do Glinape

A biodisponibilidade absoluta da Linagliptina (substância ativa)
é de aproximadamente 30%. Como a coadministração de uma refeição
rica em gorduras com Linagliptina (substância ativa) não exerceu
efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética, a
Linagliptina (substância ativa) pode ser administrada com ou sem
alimentos.

Ação da Substância Glinape

Resultados da eficácia

Estudos Clínicos

Monoterapia com Linagliptina (substância
ativa)

A eficácia e segurança da Linagliptina (substância ativa) em
monoterapia foram avaliadas em um estudo duplo-cego controlado por
placebo, de 24 semanas de duração. O tratamento com Linagliptina
(substância ativa) 5 mg uma vez ao dia mostrou uma melhora
significativa na HbA1c (hemoglobina glicada) (alteração de -0,69%
em comparação com o placebo), em pacientes com HbA1c basal de
aproximadamente 8%.

A Linagliptina (substância ativa) também demonstrou melhoras
significativas na glicemia de jejum (alteração de -23,3 mg/dL em
comparação ao placebo), na glicemia pós-prandial de 2 horas e uma
maior proporção de pacientes atingiu um alvo de HbA1c lt;7,0%, em
comparação com o placebo.

A melhora na HbA1c não foi afetada pelo sexo, idade, raça, IMC
basal, presença de síndrome metabólica ou índice padrão de
resistência à insulina (HOMA-IR). O tratamento diário com
Linagliptina (substância ativa) 5 mg melhorou significativamente os
marcadores intermediários da função da célula beta, incluindo HOMA
(Modelo de Avaliação de Homeostase), razão entre pró-insulina e
insulina e avaliação da responsividade da célula beta ao teste de
tolerância à refeição frequentemente realizado. A incidência
observada de hipoglicemia em pacientes tratados com Linagliptina
(substância ativa) foi similar àquela com placebo. O peso corporal
não diferiu significativamente entre os grupos.

Monoterapia com Linagliptina (substância ativa) para
pacientes intolerantes à metformina

A eficácia e segurança da monoterapia com Linagliptina
(substância ativa) foram também avaliadas em pacientes nos quais a
terapia com metformina é inapropriada devido à intolerabilidade ou
contraindicação, em um estudo duplo-cego, controlado por placebo,
com 18 semanas de duração, prolongado por um período de segurança
de 34 semanas (no qual os pacientes em uso de placebo passaram a
usar glimepirida). A Linagliptina (substância ativa) levou a
melhora significativa na HbA1c (alteração de -0,60% em comparação
ao placebo), a partir de uma HbA1c basal média de 8,09%. A
alteração média da HbA1c em relação ao valor basal permaneceu
constante com o uso da Linagliptina (substância ativa) a partir da
18a semana até a 52^a semana. A Linagliptina (substância
ativa) também mostrou melhora significativa na glicemia de jejum
(alteração de -20,5 mg/dL em comparação ao placebo), e uma maior
proporção de pacientes atingiu um alvo de HbA1c lt;7,0%, em
comparação ao placebo. A incidência observada de hipoglicemia nos
pacientes tratados com Linagliptina (substância ativa) foi similar
àquela com placebo e foi menor do que a verificada com glimepirida
durante o período de segurança. O peso corporal não diferiu
significativamente entre os grupos durante as 18 semanas
controladas por placebo, e os pacientes tratados com glimepirida
apresentaram um aumento do peso corporal ao longo do período de
segurança.

Dados de comparação entre a monoterapia com Linagliptina
(substância ativa) durante 12 semanas e placebo, e dados de
comparação entre a monoterapia com Linagliptina (substância ativa)
durante 26 semanas e um inibidor da α-glicosidase
(voglibose)

A eficácia e segurança da monoterapia com Linagliptina
(substância ativa) foram também avaliadas em pacientes japoneses,
em um estudo duplo-cego versus placebo com 12 semanas de duração, e
outro estudo versus voglibose (inibidor da α-glicosidase) com 26
semanas de duração. A Linagliptina (substância ativa) (5 mg) levou
a melhora significativa na HbA1c (alteração de -0,87% em comparação
ao placebo) após 12 semanas, a partir de uma HbA1c basal média de
8,0%. A Linagliptina (substância ativa) (5 mg) mostrou também
fornecer melhora significativa na HbA1c em comparação à voglibose
(alteração de -0,32% em comparação à voglibose) após 26
semanas, a partir de uma HbA1c basal média de 8,0%. A Linagliptina
(substância ativa) também demonstrou melhora significativa na
glicemia de jejum (alteração de -19,7 mg/dL em comparação ao
placebo e -6,9 mg/dL em comparação a voglibose) e uma maior
proporção de pacientes atingiu o alvo de HbA1c lt;7,0%, em
comparação a ambos, placebo e voglibose. A incidência observada de
hipoglicemia nos pacientes tratados com Linagliptina (substância
ativa) foi similar àquela com placebo e com voglibose. O peso
corporal não diferiu significativamente entre os grupos
Linagliptina (substância ativa) (5 mg) e placebo, após 12 semanas
de tratamento. Os pacientes tratados com Linagliptina (substância
ativa) (5 mg) exibiram uma pequena redução média no peso corporal
em relação ao basal (-0,16 kg) após 26 semanas, em comparação a uma
redução média significativamente maior no peso corporal dos
pacientes que receberam voglibose (-1,04 kg).

Linagliptina (substância ativa) como terapia associada à
metformina

A eficácia e segurança da terapia com Linagliptina (substância
ativa) em combinação com metformina foram avaliadas em um estudo
duplo-cego, controlado por placebo, com 24 semanas de duração. A
Linagliptina (substância ativa) forneceu melhora significativa na
HbA1c (alteração de -0,64% em comparação ao placebo), a partir de
uma HbA1c basal média de 8%.

A Linagliptina (substância ativa) também mostrou melhoras
significativas na glicemia de jejum (-21,1 mg/dL), glicemia
pós-prandial de 2 horas (-67,1 mg/dL) em comparação ao placebo e
uma maior proporção de pacientes atingiu o alvo de HbA1c lt;7,0%
(28,3% com Linagliptina (substância ativa) versus 11,4% com
placebo). A incidência observada de hipoglicemia em pacientes
tratados com Linagliptina (substância ativa) foi similar àquela com
placebo. O peso corporal não diferiu significativamente entre os
grupos.

A eficácia e segurança de Linagliptina (substância ativa)
associada à metformina foram avaliadas em um estudo de terapia
inicial de desenho fatorial, controlado por placebo, com 24 semanas
de duração. A Linagliptina (substância ativa) 2,5 mg administrada
duas vezes ao dia em combinação com metformina (500 mg ou 1000 mg
duas vezes ao dia) proporcionou melhora significativa nos
parâmetros glicêmicos comparado com ambas as monoterapias (HbA1c
basal média de 8,65%).

A diferença de tratamento média na HbA1c do valor basal até a
semana 24 (última observação) entre a terapia de associação de
Linagliptina (substância ativa) e metformina versus a monoterapia
com metformina foi -0,51% (IC 95% -0,73, -0,30; plt;0,0001) para
Linagliptina (substância ativa) 2,5 mg + metformina 1000 mg duas
vezes ao dia comparada com metformina 1000 mg duas vezes ao dia e
-0,58% (IC 95% -0,79, -0,36; plt;0,0001) para Linagliptina
(substância ativa) 2,5 mg + metformina 500 mg duas vezes ao dia
comparado com metformina 500 mg duas vezes ao dia. A alteração
média corrigida por placebo da HbA1c em relação ao basal para
Linagliptina (substância ativa) 2,5/metformina 1000 mg duas vezes
ao dia foi de 1,71%, o que levou à meta de HbA1c (lt;7,0%) em 53,6%
dos pacientes (comparado a 30,7% na monoterapia com metformina 1000
mg duas vezes ao dia).

Reduções médias na HbA1c em relação ao basal foram, em geral,
maiores para pacientes com valores basais de HbA1c mais altos. Os
efeitos nos lipídios plasmáticos foram, em geral, neutros. A
redução do peso corporal com a combinação de Linagliptina
(substância ativa) e metformina foi similar àquela observada com a
metformina isolada ou placebo; não houve alteração em relação ao
peso basal em pacientes com Linagliptina (substância ativa)
isolada. A incidência de hipoglicemia foi similar entre os grupos
de tratamento (placebo 1,4%, Linagliptina (substância ativa) 5 mg
0%, metformina 2,1% e Linagliptina (substância ativa) 2,5 mg mais
metformina duas vezes ao dia 1,4%).

Além disso, esse estudo incluiu pacientes (n=66) com
hiperglicemia mais grave (HbA1c basal ≥11%), que foram tratados de
forma aberta com Linagliptina (substância ativa) 2,5 mg e
metformina 1000 mg duas vezes ao dia.

Neste grupo de pacientes, o valor basal médio de HbA1c foi 11,8%
e a glicemia de jejum média foi 261,8 mg/dL. Uma redução média em
relação ao basal de -3,74% na HbA1c (n=48) e de -81,2 mg/dL para
glicemia de jejum (n=41) foi observada para pacientes que
completaram o período de 24 semanas do estudo sem necessidade de
terapia de resgate. Na análise da última observação incluindo todos
os pacientes com medidas de desfecho primário (n=65) até a última
observação “sem terapia de resgate”, as alterações em relação ao
basal foram de -3,19% na HbA1c e -73,6 mg/dL na glicemia de
jejum.

A eficácia e segurança de Linagliptina (substância ativa) 2,5 mg
duas vezes ao dia versus 5 mg uma vez ao dia em combinação com
metformina em pacientes com controle glicêmico insatisfatório em
monoterapia com metformina foram avaliadas em um estudo duplo-cego
controlado por placebo de 12 semanas de duração. A Linagliptina
(substância ativa) (2,5 mg duas vezes ao dia e 5 mg uma vez ao dia)
adicionada à metfomina proporcionou melhora significativa nos
parâmetros glicêmicos comparado com o placebo. A Linagliptina
(substância ativa) 5 mg uma vez ao dia e 2,5 mg duas vezes ao dia
proporcionaram reduções comparáveis (IC: – 0,07; 0,19) e
significativas na HbA1c de -0,80% (em relação do basal 7,98%), e
-0,74 (em relação do basal 7,96%) em comparação ao placebo. A
incidência de hipoglicemia observada em pacientes tratados com
Linagliptina (substância ativa) foi similar ao placebo. O peso
corporal não diferiu significativamente entre os grupos.

Linagliptina (substância ativa) como terapia associada à
sulfonilureia

A eficácia e segurança da terapia com Linagliptina (substância
ativa) em combinação com sulfonilureia foram avaliadas em um estudo
duplo-cego, controlado por placebo, com 18 semanas de duração. A
Linagliptina (substância ativa) mostrou melhora significativa na
HbA1c (alteração de -0,47% em comparação ao placebo), a partir de
uma HbA1c basal média de 8,6%. A Linagliptina (substância ativa)
também mostrou melhora significativa na proporção de pacientes
atingindo o alvo de HbA1c lt;7,0%. O peso corporal não diferiu
significativamente entre os grupos.

Linagliptina (substância ativa) como terapia associada à
insulina

A eficácia e segurança da adição de Linagliptina (substância
ativa) 5 mg à terapia com insulina isolada ou em combinação com
metformina e/ou pioglitazona foram avaliadas em um estudo
duplo-cego, controlado por placebo, com 24 semanas de duração. A
diferença média na HbA1c do basal até a semana 24 (última
observação) entre os tratamentos com Linagliptina (substância
ativa) e placebo foi de -0,65% (95% IC -0,74, -0,55; plt;0,0001), a
partir de uma HbA1c basal média de 8,3%. Reduções na HbA1c basal
média foram geralmente maiores em pacientes com valores mais altos
de HbA1c basal média. A alteração na HbA1c basal média foi
sustentada com o uso de Linagliptina (substância ativa) da semana
12 à semana 24. A Linagliptina (substância ativa) também mostrou
melhoras significativas na glicemia de jejum de -11,25 mg/dL (95%
IC -16,14, -6,36; plt;0,0001) em comparação ao placebo, e uma maior
proporção de pacientes atingiram o alvo de HbA1c lt;7,0% em
comparação ao placebo. Isso foi atingido com uma dose estável de
insulina. Após 24 semanas de tratamento, a dose média diária de
insulina basal foi de 42 unidades em pacientes tratados com
Linagliptina (substância ativa) e de 40 unidades em pacientes
tratados com placebo. A alteração média do basal à semana 24 com
relação à dose diária de insulina foi de 1,3 UI no grupo com
placebo e de 0,6 UI no grupo com Linagliptina (substância ativa). O
peso corporal não diferiu significativamente entre os grupos.
Efeitos nos lipídeos plasmáticos foram neutros. A incidência de
hipoglicemia foi similar entre os grupos de tratamento (22,2%
Linagliptina (substância ativa); 21,2% placebo).

Linagliptina (substância ativa) como terapia associada à
combinação de metformina e sulfonilureia

Um estudo controlado por placebo, com 24 semanas de duração, foi
conduzido para avaliar a eficácia e segurança de Linagliptina
(substância ativa) 5 mg em relação ao placebo em pacientes não
suficientemente tratados com uma combinação de metformina com uma
sulfonilureia. A Linagliptina (substância ativa) mostrou melhora
significativa na HbA1c (alteração de -0,62% em comparação ao
placebo), a partir de uma HbA1c basal média de 8,14%.

A Linagliptina (substância ativa) também mostrou melhora
significativa na proporção de pacientes atingindo o alvo de HbA1c
lt;7,0%, e também na glicemia de jejum (-12,7 mg/dL), em comparação
ao placebo. O peso corporal não diferiu significativamente entre os
grupos.

Linagliptina (substância ativa) como terapia inicial em
combinação com pioglitazona

Em um estudo controlado por placebo, com 24 semanas de duração,
envolvendo terapia inicial com Linagliptina (substância ativa) 5 mg
em combinação com pioglitazona (30 mg), a terapia inicial com
Linagliptina (substância ativa) e pioglitazona mostrou melhora
significativa na HbA1c em comparação com pioglitazona e placebo
(-0,51%), a partir de uma HbA1c basal média de 8,6%. A combinação
inicial de Linagliptina (substância ativa) e pioglitazona também
mostrou melhora significativa na glicemia de jejum (alteração de
-14,2 mg/dL em comparação ao placebo), e uma maior proporção de
pacientes eram susceptíveis de atingir a meta de HbA1c (lt;7%) e
uma redução na HbA1c de ≥0,5%. O peso corporal aumentou
significativamente mais com a terapia inicial com Linagliptina
(substância ativa) e pioglitazona, em comparação com pioglitazona e
placebo (1,1 kg).

Dados de 24 meses de Linagliptina (substância ativa)
como terapia associada à metformina, em comparação à
glimepirida

Em um estudo comparando a eficácia e segurança da adição de
Linagliptina (substância ativa) 5 mg ou glimepirida (um agente da
classe das sulfonilureias) em pacientes com controle glicêmico
inadequado em uso de metformina em monoterapia, a Linagliptina
(substância ativa) foi similar à glimepirida na redução da HbA1c,
com uma diferença média entre os tratamentos a partir do valor
basal até 104 semanas de +0,20% na HbA1c para Linagliptina
(substância ativa), em comparação a glimepirida.

Neste estudo, a razão entre pró-insulina e insulina, um marcador
da eficiência da síntese e liberação da insulina, mostrou uma
melhora estatisticamente significativa com Linagliptina (substância
ativa), em comparação ao tratamento com glimepirida. A incidência
de hipoglicemia no grupo com Linagliptina (substância ativa) (7,5%)
foi significativamente mais baixa que aquela no grupo com
glimepirida (36,1%). Os pacientes tratados com Linagliptina
(substância ativa) exibiram uma redução média significativa no peso
corporal, em comparação a um ganho de peso significativo nos
pacientes que receberam glimepirida (-1,39 vs. +1,29 kg).

Linagliptina (substância ativa) como terapia associada a
pacientes com disfunção renal grave, estudo de 12 semanas,
controlado por placebo (terapia de base estável) e extensão de 40
semanas controlado por placebo (terapia de base
ajustável)

A eficácia e segurança de Linagliptina (substância ativa) também
foram avaliadas em pacientes diabéticos tipo 2 com disfunção renal
grave em um estudo duplo-cego versus placebo com 12 semanas de
duração, nas quais as terapias antidiabéticas de base foram
mantidas estáveis. Os pacientes estavam com uma variedade de
terapias de base, incluindo insulina, sulfonilureia, glinidas e
pioglitazona. Houve um período de extensão de 40 semanas, nas quais
ajustes nas doses dos antibiabéticos na terapia de base foram
permitidos.

A Linagliptina (substância ativa) proporcionou melhora
significativa na HbA1c (alteração de -0,59% em comparação ao
placebo) em relação à HbA1c basal média de 8,2%. Uma proporção
maior de pacientes alcançou o alvo de HbA1c lt; 7,0%, em comparação
ao placebo. A diferença na HbA1c observada em relação ao placebo
foi -0,72% após 52 semanas.

O peso corporal não diferiu significativamente entre os grupos.
A incidência de hipoglicemia observada nos pacientes tratados com
Linagliptina (substância ativa) foi maior que para o placebo,
devido a um maior número de eventos hipoglicêmicos assintomáticos.
Este fato pode ser atribuído às terapias antidiabéticas de base
(insulina e sulfonilureia ou glinidas). Não houve diferença entre
os grupos com relação aos eventos hipoglicêmicos graves.

Linagliptina (substância ativa) e a associação inicial
com Linagliptina (substância ativa) e metformina em pacientes
virgens de tratamento recém- diagnosticados com hiperglicemia
acentuada

A eficácia e segurança da associação inicial de Linagliptina
(substância ativa) 5 mg, uma vez por dia, e metformina, duas vezes
ao dia (aumento gradual da dose nas primeiras 6 semanas até 1500 mg
ou 2000 mg por dia), em comparação com Linagliptina (substância
ativa) 5 mg uma vez ao dia foram avaliadas num estudo de 24 semanas
em pacientes virgens de tratamento recém-diagnosticados com
diabetes mellitus tipo 2 e hiperglicemia acentuada (HbA1c basal
8,5-12,0%).

Após 24 semanas tanto a Linagliptina (substância ativa) em
monoterapia, bem como a associação de Linagliptina (substância
ativa) e metformina reduziram significativamente a HbA1c em -2,0% e
-2,8% respectivamente, a partir de uma HbA1c basal de 9,9% e 9,8%,
respectivamente. A diferença entre os tratamentos, de -0,8% (95% IC
– 1,1 até -0,5), mostrou superioridade para a associação inicial em
relação à monoterapia (p lt;0,0001). Notavelmente, 40% e 61% dos
pacientes em monoterapia e terapia associada alcançaram HbA1c
lt;7,0%, respectivamente.

Risco cardiovascular

O tratamento com Linagliptina (substância ativa) não foi
associado a um aumento no risco cardiovascular em uma metanálise
prospectiva de eventos cardiovasculares independentemente
considerados, a partir de 19 estudos clínicos (com variação de 18
semanas a 24 meses de duração) envolvendo 9.459 pacientes com
diabetes mellitus do tipo 2.

O desfecho primário (uma combinação de: ocorrência ou tempo para
a primeira ocorrência de morte cardiovascular, infarto do miocárdio
não fatal, acidente vascular cerebral não fatal ou hospitalização
por angina instável) não foi significativamente mais baixo para
Linagliptina (substância ativa) versus comparadores ativos e
placebo combinados [Razão de risco 0,78 (95% de intervalo de
confiança 0,55;1,12)]. No total, ocorreram 60 eventos primários com
a Linagliptina (substância ativa) e 62 com os comparadores.

Foi observada a ocorrência de eventos cardiovasculares a uma
taxa similar entre a Linagliptina (substância ativa) e o placebo
[Razão de risco 1,09 (95% de intervalo de confiança 0,68; 1,75)].
Em estudos controlados com placebo, no total ocorreram 43 eventos
primários (1,03%) com a Linagliptina (substância ativa) e 29
(1,35%) com o placebo.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

A Linagliptina (substância ativa) é um inibidor da enzima DPP-4
(dipeptidil peptidase 4), uma enzima que está envolvida na
inativação dos hormônios incretinas GLP-1 e GIP (peptídeo glucagon
símile 1 e polipeptídeo insulinotrópico dependente da glicose).
Estes hormônios são rapidamente degradados pela enzima DPP-4. Ambos
os hormônios incretinas estão envolvidos na regulação fisiológica
da homeostase de glicose.

As incretinas são secretadas em baixos níveis basais ao longo do
dia e os níveis aumentam imediatamente após a ingestão de uma
refeição. GLP-1 e GIP aumentam a biossíntese de insulina e a
secreção das células beta pancreáticas, na presença de níveis
sanguíneos normais e elevados de glicose. Além disso, o GLP-1
também reduz a secreção de glucagon pelas células alfa
pancreáticas, resultando numa redução na produção hepática de
glicose.

A Linagliptina (substância ativa) liga-se de forma muito eficaz
à enzima DPP-4 de maneira reversível e, dessa forma, leva a um
aumento sustentado e um prolongamento dos níveis de incretina
ativa. A Linagliptina (substância ativa) aumenta a secreção de
insulina e reduz a secreção de glucagon de forma dependente da
glicose, resultando dessa maneira, em uma melhora global na
homeostase glicêmica. A Linagliptina (substância ativa) se liga
seletivamente à enzima DPP-4 e exibe uma seletividade gt;10.000
vezes versus as enzimas DPP-8 e DPP-9 in vitro.

Farmacocinética

A farmacocinética da Linagliptina (substância ativa) foi
extensamente caracterizada em indivíduos sadios e em pacientes com
diabetes mellitus tipo 2. Após administração oral de uma dose de 5
mg em voluntários sadios ou pacientes, a Linagliptina (substância
ativa) foi rapidamente absorvida, com o pico de concentração
plasmática (t_máx mediano) ocorrendo 1,5 horas após a
dose.

As concentrações plasmáticas de Linagliptina (substância ativa)
declinam pelo menos de maneira bifásica, com uma prolongada meia
vida terminal (meia vida terminal para Linagliptina (substância
ativa) maior que 100 horas), que está principalmente relacionada à
forte e saturável ligação da Linagliptina (substância ativa) à
enzima DPP-4 e não contribui para o acúmulo do fármaco. A meia vida
efetiva para acumulação da Linagliptina (substância ativa),
conforme determinada a partir da administração oral de múltiplas
doses de 5 mg de Linagliptina (substância ativa), é de,
aproximadamente, 12 horas.

As concentrações plasmáticas do estado de equilíbrio são
atingidas após a terceira dose, em um regime de 5 mg de
Linagliptina (substância ativa) uma vez ao dia. A ASC plasmática da
Linagliptina (substância ativa) aumentou aproximadamente 33% após
doses de 5 mg no estado de equilíbrio, em comparação à primeira
dose.

Os coeficientes intra e inter indivíduos de variação para a ASC
da Linagliptina (substância ativa) foram pequenos (12,6% e 28,5%,
respectivamente). A ASC plasmática da Linagliptina (substância
ativa) aumentou de uma maneira menor que proporcional à dose. A
farmacocinética da Linagliptina (substância ativa) foi geralmente
similar em indivíduos sadios e em pacientes com diabetes mellitus
do tipo 2.

Absorção

A biodisponibilidade absoluta da Linagliptina (substância ativa)
é de, aproximadamente, 30%. A coadministração de refeição rica em
gorduras com Linagliptina (substância ativa) não teve efeito
clinicamente relevante sobre a sua farmacocinética, por isso a
mesma pode ser administrada com ou sem alimentos.

Estudos in vitro indicaram que a Linagliptina
(substância ativa) é um substrato da glicoproteína-P (P- gp) e da
CYP3A4. O ritonavir, um potente inibidor da glicoproteína-P e da
CYP3A4, levou a um aumento de duas vezes na exposição (ASC) e a
múltipla coadministração de Linagliptina (substância ativa) com
rifampicina, um potente indutor da P-gp e da isozima CYP3A4,
resultou em uma redução de cerca de 40% na ASC no estado de
equilíbrio, presumivelmente por aumentar/reduzir a
biodisponibilidade da Linagliptina (substância ativa) pela
inibição/indução da glicoproteína-P.

Distribuição

Como resultado da ligação aos tecidos, o volume aparente médio
de distribuição no estado de equilíbrio, após uma dose intravenosa
única de 5 mg de Linagliptina (substância ativa) a indivíduos
sadios, é de, aproximadamente, 1.110 litros; o que indica que a
Linagliptina (substância ativa) se distribui extensamente pelos
tecidos. A ligação da Linagliptina (substância ativa) às proteínas
plasmáticas é dependente da concentração, diminuindo de cerca de
99% a 1 nmol/L, para 75-89% a ≥30 nmol/L; o que reflete a saturação
da ligação à DPP-4 com o aumento da concentração de Linagliptina
(substância ativa). Em concentrações elevadas, quando DPP-4 está
completamente saturada, 70-80% da Linagliptina (substância ativa)
está ligada a outras proteínas plasmáticas que não a DPP-4,
consequentemente 20-30% está livre no plasma.

Metabolismo

Após uma dose oral de 10 mg de Linagliptina (substância ativa)
[¹⁴C], aproximadamente 5% da radioatividade foi
excretada na urina. O metabolismo desempenha um papel secundário na
eliminação da Linagliptina (substância ativa). Foi detectado, no
estado de equilíbrio da Linagliptina (substância ativa), um
metabólito principal com uma exposição relativa de 13,3%; o qual
mostrou estar farmacologicamente inativo e, dessa maneira, não
contribuir para a atividade inibidora da DPP-4 plasmática exercida
pela Linagliptina (substância ativa).

Excreção

Após administração de uma dose oral de Linagliptina (substância
ativa) [¹⁴C] a indivíduos sadios, aproximadamente 85% da
radiatividade administrada foi eliminada nas fezes (80%) ou urina
(5%) em 4 dias da dose. A depuração renal no estado de equilíbrio
foi de, aproximadamente, 70 mL/minuto.

População especial

Disfunção renal

Um estudo dose múltipla, aberto, foi conduzido para avaliar a
farmacocinética da Linagliptina (substância ativa) (dose de 5 mg)
em pacientes com vários graus de disfunção renal crônica em
comparação a voluntários com função renal normal. O estudo incluiu
pacientes com disfunção renal classificada de acordo com a
depuração de creatinina como leve (50 a lt;80 mL/minuto), moderada
(30 a lt;50 mL/minuto) e grave (lt;30 mL/minuto), bem como
pacientes com doença renal terminal sob hemodiálise.

Além disso, pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e disfunção
renal grave (lt;30 mL/minuto) foram comparados a pacientes com
diabetes mellitus tipo 2 com função renal normal. A depuração de
creatinina foi medida através da medida de depuração de creatinina
em urina de 24 horas ou estimada a partir da creatinina sérica com
base na fórmula de Cockcroft-Gault:

CrCl = [140 – idade (anos)] x peso
(kg) {x 0,85 para pacientes femininas}/ [72 x creatinina sérica
(mg/dL)].

Sob condições de estado de equilíbrio, a exposição à
Linagliptina (substância ativa) em pacientes com disfunção renal
leve foi comparável aquela nos indivíduos sadios. Na disfunção
renal moderada, um aumento moderado na exposição, de cerca de 1,7
vezes, foi observado em comparação ao controle. A exposição em
pacientes com diabetes mellitus tipo 2 com disfunção renal grave
foi aumentada em cerca de 1,4 vezes comparada a pacientes com
diabetes mellitus tipo 2 com função renal normal.

A previsão da ASC da Linagliptina (substância ativa) no estado
de equilíbrio, em pacientes com doença renal terminal, indicou
exposição comparável àquela de pacientes com disfunção renal
moderada ou grave. Além disso, não se espera que a Linagliptina
(substância ativa) seja eliminada em grau terapeuticamente
significativo por hemodiálise ou diálise peritoneal.

Portanto, nenhum ajuste de dose da Linagliptina (substância
ativa) é necessário em pacientes com qualquer grau de disfunção
renal. Além disso, disfunção renal leve não teve efeito sobre a
farmacocinética da Linagliptina (substância ativa) em pacientes com
diabetes mellitus do tipo 2, conforme avaliado pela análise
farmacocinética populacional.

Disfunção hepática

Em pacientes com disfunção hepática leve, moderada e grave
(segundo a classificação de Child- Pugh), a ASC e C_máx
médias da Linagliptina (substância ativa) mostraram-se similares
àquelas dos correspondentes controles sadios, após administração de
múltiplas doses de 5 mg de Linagliptina (substância ativa). Nenhum
ajuste de dose da Linagliptina (substância ativa) é necessário para
pacientes com disfunção hepática leve, moderada ou grave.

Índice de Massa Corporal (IMC)

Nenhum ajuste de dose é necessário com base no IMC. O índice de
massa corporal não teve efeito clinicamente relevante sobre a
farmacocinética da Linagliptina (substância ativa), com base em uma
análise farmacocinética populacional de dados de Fase I e Fase
II.

Gênero

Nenhum ajuste de dose é necessário com base no sexo dos
indivíduos. O gênero não teve efeito clinicamente relevante sobre a
farmacocinética da Linagliptina (substância ativa), com base em uma
análise farmacocinética populacional de dados de Fase I e de Fase
II.

Pacientes idosos

Nenhum ajuste de dose é requerido com base na idade, já que a
idade não teve um impacto clinicamente relevante sobre a
farmacocinética da Linagliptina (substância ativa) com base em uma
análise farmacocinética populacional de dados de Fase I e de Fase
II. Indivíduos idosos (65 a 80 anos de idade) tiveram concentrações
plasmáticas de Linagliptina (substância ativa) comparáveis às de
indivíduos mais jovens.

Pacientes pediátricos

Ainda não foram realizados estudos caracterizando a
farmacocinética da Linagliptina (substância ativa) em pacientes
pediátricos.

Raça

Nenhum ajuste de dose é necessário com base na raça. A raça não
teve efeito óbvio sobre as concentrações plasmáticas de
Linagliptina (substância ativa) com base em uma análise composta de
dados farmacocinéticos disponíveis, incluindo pacientes de origem
caucasiana, hispânica, afro-americana e asiática. Além disso, as
características farmacocinéticas da Linagliptina (substância ativa)
mostraram-se similares nos estudos de Fase I com voluntários sadios
japoneses, chineses e caucasianos e com pacientes diabéticos tipo 2
afro-americanos.

Glinape, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.