Gliadel Bula

Gliadel

Tumores Cerebrais¹

Glioblastoma

Em combinação com outros agentes terapêuticos em terapia de
resgate ou em doença recorrente;

Glioma do tronco cerebral

Tratamento de glioma anaplásico em combinação com outros agentes
terapêuticos como terapia de resgate ou em doença recorrente.

Astrocitoma

Tratamento de astrocitoma supratentorial infiltrativo de baixo
grau do adulto e oligodendroglioma (exceto astrocitoma pilocítico),
como segunda linha em doença recorrente ou progressiva e de baixo
grau.

Mieloma múltiplo2

Tratamento de mieloma múltiplo em combinação com outros agentes
terapêuticos como terapia secundária em doença refratária ou
recidivante.

Linfoma de Hodgkin3

Como terapia secundária em combinação com outros medicamentos
aprovados em pacientes que apresentam recidiva enquanto são
tratados com terapia primária, ou que deixam de responder à
mesma.

A NCCN (National Comprehensive Cancer Network)
recomenda o regime mini-BEAM (carmustina, citarabina, etoposídeo e
melfalana) como terapia de segunda linha ou subsequente no
tratamento de linfoma de Hodgkin recidivante ou refratário antes do
transplante autólogo de medula óssea.

Linfomas não-Hodgkin4

Como terapia secundária em combinação com outros medicamentos
aprovados em pacientes que apresentam recidiva enquanto são
tratados com terapia primária, ou que deixam de responder à
mesma.

As diretrizes para o tratamento de linfomas não-Hodgkin,
Oncology 2015 NCCN, indicam o uso de carmustina como terapia de
indução agressiva no tratamento de linfoma de células do manto
(regime CALGB, que inclui terapia com altas doses e resgate de
células-tronco autólogas). Recomenda-se também como regime BEAM em
primeira linha na consolidação terapêutica em doses elevadas,
associado a transplante com células-tronco autólogas.

1CID C71

– Neoplasia maligna do encéfalo.

2CID C90.0

– Mieloma múltiplo.

3CID C81

– Doença de Hodgkin.

4CID C85

– Linfomas não-Hodgkin.

Contraindicação do Gliadel

Carmustina (substância ativa) é contraindicado para indivíduos
que já tenham demonstrado hipersensibilidade prévia a este
medicamento ou a qualquer componente de sua formulação ou que
tenham mielossupressão grave ou insuficiência renal grave.

Como usar o Gliadel

Carmustina (substância ativa) deve ser administrado por infusão
intravenosa lenta, por um período mínimo de 2 horas. Carmustina
(substância ativa) não deve ser administrado por injeção
intravenosa rápida. A dose recomendada de Carmustina (substância
ativa) como agente isolado a pacientes não tratados previamente é
de 150 a 200 mg/m2 por infusão intravenosa (IV) a cada 6
semanas. Pode ser administrada numa dose única ou dividida em
infusões diárias de 75 a 100 mg/m2 em 2 dias
consecutivos. Quando Carmustina (substância ativa) é usado em
combinação com outros medicamentos mielossupressores ou em
pacientes com baixa reserva medular, as doses devem ser ajustadas
de acordo.

Um novo ciclo de Carmustina (substância ativa) não deve ser
administrado até que os elementos circulantes do sangue tenham
retornado a níveis aceitáveis (plaquetas acima de
100.000/mm3; leucócitos acima de 4.000/mm3),
e isto geralmente ocorre dentro de 6 semanas. O hemograma deve ser
monitorado frequentemente, e ciclos do medicamento não devem ser
repetidos antes de 6 semanas por causa da toxicidade tardia.

As doses seguintes à dose inicial devem ser ajustadas, de acordo
com a resposta hematológica do paciente à dose precedente. A
resposta hematológica deve ser verificada antes da próxima dose e a
dose ajustada adequadamente.

O seguinte regime é sugerido como guia para o ajuste da
dose:

Nadir após a dose anterior

% da dose anterior a ser aplicada

Leucócitos

Plaquetas

gt; 4.000 gt; 100.000 100%
3.000 – 3.999 75.000 – 99.999 100%
2.000 – 2.999 25.000 – 74.999 70%
lt; 2.000 lt; 25.000 50%

Uso Geriátrico

Em geral a seleção de dose em pacientes idosos deve ser
cuidadosa, geralmente iniciando no limite inferior da dose
recomendada, devido à maior frequência, nesta população, de
disfunção hepática, renal ou cardíaca, doenças associadas e
utilização concomitante de vários medicamentos.

Preparação de soluções intravenosas

Para facilitar a reconstituição, deixar a Carmustina (substância
ativa) e o diluente estéril (álcool etílico) atingir a temperatura
ambiente (15o a 30oC) antes da mistura.

Dissolver a Carmustina (substância ativa) completamente com 3 mL
de diluente estéril e em seguida acrescentar, assepticamente, 27 mL
de água estéril para injeção à solução alcoólica (o volume final do
medicamento preparado será de 30 mL). Cada mL da solução resultante
conterá 3,3 mg de Carmustina (substância ativa) em 10% de álcool
etílico. (A solução no álcool etílico deve ser completa antes que a
água estéril para injeção seja acrescentada).

O contato acidental de Carmustina (substância ativa)
reconstituída com a pele causa hiperpigmentação transitória das
áreas afetadas. Caso a Carmustina (substância ativa) pó liofilizado
ou solução entrem em contato com a pele ou mucosa, lavá-los
imediatamente e completamente.

A solução de Carmustina (substância ativa) preparada no diluente
estéril conforme recomendado poderá ser posteriormente diluída com
solução de cloreto de sódio a 0,9% ou solução de dextrose 5%. A
solução reconstituída deve ser usada apenas por via intravenosa e
administrada por infusão em um período mínimo de 2 horas.

Se administrada em menor tempo, pode causar dor intensa e
queimação no local da injeção. A infusão intravenosa rápida de
Carmustina (substância ativa) pode produzir rubor intenso da pele e
sufusão da conjuntiva dentro de 2 horas, durando cerca de 4
horas. 

Os frascos reconstituídos conforme orientação e posteriormente
diluídos com 500 ml de solução de cloreto de sódio 0,9% para
injeção ou 5% de dextrose para injeção em recipientes de vidro a
uma concentração de 0,2 mg/ml devem ser armazenados à temperatura
ambiente, protegidos da luz e utilizados dentro de 8 horas. Estas
soluções também são estáveis por 24 horas sob refrigeração (2° –
8°C) e depois por 6 horas adicionais, se mantidas à temperatura
ambiente (25°C), protegidas da luz.

Compatibilidade / incompatibilidade com
recipientes

A solução intravenosa é instável em recipientes de cloreto
polivinil.

Utilizar somente recipientes de vidro para a preparação e a
administração. As soluções de reconstituição e de infusão devem ser
protegidas da luz.

Procedimento para Manipulação e Descarte dos
medicamentos antineoplásicos

O contato acidental de Carmustina (substância ativa)
reconstituída com a pele tem causado queimação e hiperpigmentação
das áreas afetadas.

A fim de minimizar os riscos de exposição dérmica, utilize
sempre luvas impermeáveis quando manipular frascos contendo
Carmustina (substância ativa) pó liofilizado para injeção. Isto
inclui todas as atividades de manipulação em clínicas, salas de
armazenamento e ambientes domiciliares de cuidado à saúde,
incluindo abertura da embalagem, inspeção do produto, transporte,
preparação da dose e administração.

Devem ser considerados os procedimentos quanto à manipulação e
descarte dos medicamentos antineoplásicos. Já foram publicados
guias sobre este assunto, porém, não há um acordo geral de que
todos os procedimentos recomendados nesses guias sejam necessários
ou apropriados.

Não há estudos dos efeitos de Carmustina (substância
ativa) pó para solução injetável administrado por vias não
recomendadas. Portanto, por segurança e para eficácia desta
apresentação, a administração deve ser somente pela via
intravenosa.

Precauções do Gliadel

Tem-se administrado o Carmustina (substância ativa) por via
intra-arterial carotídea. Este procedimento não tem comprovação
científica e tem sido associado à toxicidade visual.

Carmustina (substância ativa) deve ser administrado por
indivíduos experientes em terapia antineoplásica.

Carmustina (substância ativa) não apresenta resistência
cruzada com outros agentes alquilantes.

Reações no local da injeção podem ocorrer durante a
administração de Carmustina.

Devido à possibilidade de extravasamento, é recomendado
monitoramento cuidadoso do local de infusão, para que sejam
detectadas possíveis infiltrações durante a administração do
medicamento. Tratamentos específicos para reações de extravasamento
não são conhecidos no momento.

Este medicamento contém 0,57% de etanol (álcool) em volume, que
corresponde a até 7,68 g por administração. Isto corresponde a
11,32 ml de cerveja ou 4,72 ml de vinho por administração. Estas
quantidades resultam do cálculo de uma amostra com 320 mg
Carmustina (substância ativa)(200 mg/m2 de área de
superfície corporal para 1,6 m2) dissolvido em 9,6 mL
(etanol absoluto estéril) e um volume de infusão de 1.696 ml. Em
caso da dependência de álcool, esta quantidade pode ser
prejudicial. Em mulheres grávidas, bem como lactantes, crianças e
grupos de alto risco (patologias do fígado ou epilepsia), a
quantidade de álcool deve ser considerado. A quantidade de álcool
neste medicamento pode afetar a eficácia de outras drogas.

A quantidade de álcool neste medicamento pode limitar a
capacidade de condução e capacidade de operar máquinas.

Toxicidade Pulmonar

A toxicidade pulmonar induzida por Carmustina (substância ativa)
foi relatada e casos fatais de toxicidade pulmonar ocorreram.
Estudos de função pulmonar basal devem ser conduzidos juntamente
com testes frequentes de função pulmonar durante o tratamento.
Pacientes com o valor inicial inferior a 70% da Capacidade Vital
Forçada (CVF) prevista ou da capacidade difusora de monóxido de
carbono (DLco) encontram-se particularmente em risco.

Os riscos e benefícios da terapia com Carmustina (substância
ativa) devem ser cuidadosamente considerados, especialmente em
pacientes jovens, devido ao risco extremamente alto de toxicidade
pulmonar.

Toxicidade Hematológica

A supressão da medula óssea é um efeito tóxico comum e grave de
carmustina. O hemograma deve ser frequentemente monitorado durante
pelo menos 6 semanas após a administração do medicamento. Doses
subsequentes de Carmustina (substância ativa) não devem ser
administradas com frequência maior do que a cada 6 semanas. A
toxicidade medular de Carmustina (substância ativa) é cumulativa,
e, portanto o ajuste da dose deve ser considerado, baseando-se no
nadir da contagem hematológica anterior. As funções hepática e
renal também devem ser monitoradas.

Gravidez

Categoria de risco na gravidez: Categoria
D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

O uso seguro de Carmustina (substância ativa) durante a gravidez
não está estabelecido.

Deve-se pesar cuidadosamente o benefício para a mãe
contra o risco de toxicidade à mesma e ao feto.

Carcinogênese, Mutagênese e Comprometimento da
Fertilidade

A Carmustina (substância ativa) demonstrou ser embriotóxica e
teratogênica em ratos e embriotóxica em coelhos em doses
equivalentes às empregadas em seres humanos. A Carmustina
(substância ativa)também afeta a fertilidade dos ratos machos
em doses um pouco maiores que as utilizadas em humanos.

A Carmustina (substância ativa) é carcinogênica em ratos e
camundongos, produzindo um aumento acentuado na incidência de
tumores em doses próximas às empregadas clinicamente.

O uso a longo prazo de nitrosureias tem sido associado
com o desenvolvimento de malignidades secundárias.

Uso Durante a Amamentação

É desconhecido se Carmustina (substância ativa) é excretada no
leite materno. Devido ao potencial em causar graves eventos
adversos em lactentes, a amamentação deve ser interrompida durante
o tratamento com Carmustina.

Uso Pediátrico

Embora haja estudos na população pediátrica, a segurança e a
eficácia do uso de Carmustina (substância ativa) nessa faixa etária
não foram estabelecidas. Portanto, os riscos e benefícios da
terapia com Carmustina (substância ativa) devem ser cuidadosamente
considerados, devido ao elevado risco de toxicidade pulmonar.

Uso Geriátrico

Não há dados de estudos clínicos disponíveis para determinar se
pacientes de 65 anos de idade ou mais respondem de forma diferente
dos pacientes jovens. Outras experiências clínicas não
identificaram diferenças nas respostas entre pacientes idosos e
jovens.

A Carmustina (substância ativa) e seus metabólitos são
substancialmente excretados pelos rins, sendo que os riscos de
reações tóxicas podem aumentar em pacientes com função renal
comprometida. Considerando que os pacientes idosos são mais
susceptíveis a apresentarem função renal comprometida, deve-se
tomar cuidado na seleção de dose e a função renal deve ser
monitorada.

Insuficiência Renal e Hepática

Observou-se em pacientes que recebem altas doses cumulativas
após terapia prolongada com Carmustina (substância ativa)e outras
nitrosureias, anormalidades renais caracterizadas por redução do
tamanho dos rins, azotemia progressiva e insuficiência renal.

Danos aos rins também foram observados ocasionalmente em
pacientes que receberam doses totais mais baixas. Para pacientes
com alterações hepáticas, recomenda-se que a dose seja ajustada de
acordo com monitoramento das respectivas funções.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Não há estudos em relação aos efeitos sobre a capacidade de
dirigir veículos e a capacidade de operar máquinas. A quantidade de
álcool neste medicamento pode prejudicar essas capacidades.

Reações Adversas do Gliadel

Reações adversas muito comuns (ocorrem em mais de 10%
dos pacientes tratados com Carmustina (substância
ativa))

Reações Adversas Pulmonares

Toxicidade pulmonar, fibrose intersticial (com terapia
prolongada e dose cumulativa maior que 1400 mg/m2),
pneumonite (para doses maiores que 450 mg/m2). Fibrose
intersticial (com doses mais baixas) ocorreu raramente.

A toxicidade pulmonar induzida por carmustina foi relatada em
uma frequência de até 30%. A toxicidade pulmonar usualmente ocorre
dentro de um período de 3 anos da terapia e é caracterizada por
infiltrado e/ou fibrose pulmonar. Casos fatais de toxicidade
pulmonar foram relatados.

O aparecimento da toxicidade pulmonar induzida por carmustina
pode ocorrer a partir de 1 ano e 10 meses de idade até 72 anos. Os
fatores de risco incluem fumo, presença de comprometimento do
sistema respiratório, anormalidades radiográficas preexistentes,
irradiação torácica sequencial ou concomitante e associação com
outros agentes que causam danos ao pulmão. A incidência parece
estar relacionada à dose, com doses cumulativas totais de 1.200 –
1.500 mg/m2 sendo associadas com o aumento da
probabilidade de fibrose pulmonar.

Casos de fibrose pulmonar tardia, ocorrendo até 17 anos após o
tratamento, também foram relatados. Em um estudo de longo prazo com
17 pacientes que sobreviveram a tumores cerebrais na infância, 8
(47%) morreram de fibrose pulmonar. Dessas 8 mortes, duas ocorreram
dentro de 3 anos de tratamento e seis ocorreram 8 a 13 anos após
tratamento. Dos pacientes que faleceram, a idade média durante o
tratamento foi 2,5 anos (variando de 1 – 12 anos); a idade média
dos sobreviventes do estudo prolongado foi de 10 anos (5 – 16 anos
de tratamento). Todos os cinco pacientes tratados abaixo de 5 anos
morreram por fibrose pulmonar.

Nesta série, a dose de carmustina não influenciou o resultado
fatal nem a coadministração de vincristina ou irradiação espinal.
Em todos os demais sobreviventes disponíveis para acompanhamento
foi detectada evidência de fibrose pulmonar.

A toxicidade pulmonar também se manifesta como pneumonia e
doença intersticial pulmonar durante o período
pós-comercialização.

Reações Adversas Oculares

Toxicidades oculares, rubor conjuntival e visão turva
transitórios, hemorragias na retina.

Reações Adversas Vasculares

Flebite é observada com frequência. Doença veno-oclusiva não é
frequente.

A segurança e a eficácia do uso de carmustina na
população pediátrica não foram estabelecidas.

Reações adversas cuja frequência da ocorrência não é
conhecida

Reações Adversas Hematopoiéticas

A mielossupressão tardia é um frequente e grave evento adverso
associado com a administração de carmustina, consistindo
principalmente em trombocitopenia e leucopenia, as quais podem
contribuir para hemorragias e infecções graves em pacientes já
comprometidos.

Geralmente ocorre 4 a 6 semanas após a administração do
medicamento e está relacionada com a dose utilizada. Os nadires das
plaquetas ocorrem entre 4 a 5 semanas, e dos leucócitos entre 5 e 6
semanas depois da terapia.

A trombocitopenia é geralmente mais grave que a leucopenia,
contudo, ambas podem ter toxicidades limitantes da dose. Anemia
também ocorre, mas é geralmente menos grave. Carmustina pode
produzir mielossupressão cumulativa.

Aumento na mielotoxicidade (como leucopenia e neutropenia) foi
relatada quando carmustina foi administrada em combinação com
cimetidina.

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas
(incluindo cistos e pólipos)

A ocorrência de leucemia aguda e de displasia de medula óssea
tem sido relatada em pacientes após terapia de longo prazo com
nitrosureias.

Infecções e infestações

Infecções oportunistas, incluindo casos com resultado fatal.

Reações Adversas Gastrintestinais

Náusea e vômito após a administração IV de carmustina são
observados com frequência. Estas toxicidades aparecem dentro de 2
horas, durando geralmente de 4 a 6 horas e estão relacionadas com a
dose. A administração prévia de medicamentos antieméticos é eficaz
no sentido de diminuir, e, às vezes, prevenir estes eventos
adversos. Hemorragia gastrointestinal também pode ser observada.
Outros eventos comuns incluíram anorexia, constipação, diarreia,
estomatite.

Reações Adversas Hepáticas

Altas doses de carmustina têm sido associadas com uma toxicidade
hepática reversível, manifestada pelo aumento dos níveis das
transaminases, fosfatase alcalina e bilirrubinas.

Reações Adversas Renais

Observou-se em pacientes que recebem altas doses cumulativas
após terapia prolongada com carmustina e outras nitrosureias,
anormalidades renais caracterizadas por redução do tamanho dos
rins, azotemia progressiva e insuficiência renal. Danos aos rins
também foram observados ocasionalmente em pacientes que receberam
doses totais mais baixas.

Reações Adversas no Sistema Nervoso

Ataxia, tontura e dor de cabeça foram observadas com muita
frequência.

Comum:

Encefalopatia em terapia com altas doses e dose-limitante.

Frequência não conhecida:

Dor muscular, epilepsia, convulsões, convulsão grande mal.

Reações Adversas Cardiovasculares

Hipotensão e taquicardia.

Reações Adversas no Sistema Reprodutor e
Mamas

A ginecomastia tem sido observada ocasionalmente. Infertilidade
e teratogênese também foram observadas.

Reações Adversas Raras

Febre, encefalopatia, cefaleia, dispneia, dor no peito,
dificuldade respiratória, doença pulmonar intersticial, rash
cutâneo, parestesia oral.

Reações Adversas Muito Raras

Infecção, esfoliação na pele, inchaço na face, inchaço gengival,
diarreia, alopecia, parestesia, desorientação, inflamação nas
mucosas, desconforto no peito, conjuntivite, broncoespasmo,
alveolite, síndrome do desconforto respiratório agudo, infecção por
citomegalovírus, sensação de queimação na pele, dermatite alérgica,
dor nos olhos, edema labial, dor na boca, dor no maxilar, agitação,
síndrome das pernas inquietas, dor nos dentes, dor
musculoesquelética, flebite, herpes zoster, policromasia,
reticulose, icterícia, infecção por Staphylococcus, nefropatia
tóxica, microftalmia, hipermetropia, dor nas costas, acidose
metabólica, tensão muscular, desconforto oral, enxaqueca, erupção
cutânea tóxica.

Outras Reações Adversas

Neurorretinite, dor torácica, cefaleia, reações alérgicas.
Queimação no local de injeção é comum, mas trombose verdadeira é
rara.

Toxicidade local do tecido mole tem sido reportada após
extravasamento de carmustina. Infiltração de carmustina pode
resultar em inchaço, dor, eritema, sensação de queimação e necrose
cutânea.

A administração de Carmustina por via intra-arterial carotídea
está sob investigação e tem sido associada à toxicidade visual.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Gliadel

Aumento na mielotoxicidade (como leucopenia e neutropenia) foi
relatado quando carmustina foi administrada em combinação com
cimetidina.

Não há surgimento de resistência cruzada quando Carmustina é
administrado após falha de outros medicamentos alquilantes para
combate ao câncer.

A adição de medicamentos antineoplásicos (bleomicina,
carmustina, metotrexato, vimblastina, vincristina) em pacientes sob
tratamento com a fenitoína, resultou em concentrações mais baixas
de fenitoína.

Até este momento não foram descritas interações com alimentos,
álcool, nicotina ou exames laboratoriais.

A carmustina aumenta os efeitos adversos de verapamil e
metronidazol.

A carmustina reduz a eficácia da anfotericina B e da
fenitoína.

O fenobarbital pode atenuar o efeito da carmustina.

A combinação de carmustina com melfalana pode aumentar a
toxicidade pulmonar.

Interação Alimentícia do Gliadel

Não há relatos até o momento.

Ação da Substância Gliadel

Resultados da eficácia

Tumores Cerebrais

Em seis estudos, a eficácia de carmustina injetável como
adjuvante (em monoterapia ou em combinação com agentes
quimioterápicos orais) e radioterapia foi analisada após a
ressecção cirúrgica em pacientes com glioma de alto grau
(astrocitoma anaplásico, glioblastoma multiforme e glioblastoma). O
número total de pacientes incluídos nestes ensaios foi 1745. As
doses de carmustina usadas foram de 80 mg/m2 IV 3x, 6-8
semanas ou Carmustina 150 mg/m2 IV por 6 semanas. A
sobrevida geral foi significativamente aumentada com a inclusão da
carmustina no tratamento [OR (0,71-0,87)].

Outro estudo randomizado incluiu 467 pacientes com glioma
maligno, histologicamente comprovado, que foram submetidos à
intervenção cirúrgica. Após três semanas da intervenção cirúrgica
definitiva, eles foram randomizados para receber um dos quatro
regimes de tratamento: semustina, radioterapia, carmustina mais
radioterapia, ou semustina mais radioterapia.

Trezentos e cinquenta e oito pacientes se encaixaram nas
especificações iniciais do protocolo. O grupo que recebeu
carmustina mais radioterapia teve a melhor taxa de sobrevida. A
combinação de carmustina mais radioterapia produziu um benefício
modesto na sobrevida em longo prazo (18 meses) em comparação com a
radioterapia sozinha. Para o objetivo primário de sobrevida, houve
clara evidência de um efeito benéfico da quimioterapia
adjuvante.

A administração da carmustina como um adjuvante foi estudada
tanto como quimioterapia subsequente ao pós-operatório (7 dias após
a cirurgia) e pós-radioterapia (30 e 70 dias, respectivamente, após
o final do curso de rádio-quimioterapia), em uma dose de 150
mg/m2.

Verificou-se que ambos os métodos são praticáveis com tempo
médio de sobrevida de 58 semanas.

Trinta e dois pacientes recém-diagnosticados com
oligoastrocitoma anaplásico (idade média de 41 anos, intervalo de
19-63; média de performance status de Karnofsky de 90, intervalo
70-100) foram selecionados para estudo clínico. O seguinte
cronograma de tratamento proporcionou resposta duradoura em um
grupo de pacientes com oligoastrocitoma anaplásico com cirurgia
total/subtotal.

Todos os pacientes foram tratados com cisplatina (109
mg/m2) e Carmustina (160 mg/m2). A
quimioterapia começou na primeira semana após a cirurgia e foi
administrada a cada 6 semanas (5 ciclos regulares) para um total de
127 ciclos. Após o segundo ciclo de quimioterapia todos os
pacientes receberam radioterapia (56,5 Gy). O tempo médio até à
progressão do tumor (TTP) e tempo médio de sobrevida (ST) para todo
o grupo de pacientes foram de 54,6 e 70,1 meses,
respectivamente.

Monoterapia em glioma

Em estudo de fase III comparando diaziquona (AZQ) e carmustina
(Carmustina) via intravenosa (IV), como agentes isolados em 251
pacientes com glioma cerebral anaplásico que haviam sido tratados
com cirurgia e radioterapia, demonstrou-se que pacientes com
glioblastoma/ gliossarcoma (GBM/GS) com idade mais avançada (mais
de 45 anos) tiveram uma sobrevida mediana de 37 semanas após a
randomização e os pacientes com mais idade ou com GBM / GS tiveram
uma sobrevida mediana de 61 semanas; enquanto pacientes mais jovens
(com idade menor que 45 anos) e com glioma não-GBM/GS (geralmente
astrocitoma anaplásico) tiveram uma sobrevida mediana de 147
semanas.

Terapia combinada em glioma recorrente

O efeito de Carmustina combinado com DBD (dibromodulcitol) em 46
pacientes com gliomas malignos recorrentes demonstrou que entre 26
pacientes com astrocitoma anaplásico, 11 eram originalmente de
menor grau em que não foi aplicada radioterapia pós-operatória. 15
pacientes com astrocitoma anaplásico responderam bem à
quimioterapia e 9 sobreviveram mais tempo do que um ano, com o
tempo médio de sobrevivência de 14 meses. O tempo médio de
sobrevida foi de 7 meses em pacientes com glioblastoma
recorrente.

As taxas de pacientes responsivos e doença estável foram de 70 e
55%, respectivamente. A combinação de Carmustina e DBD demonstrou
ser uma combinação eficaz para glioma maligno recorrente.
Notavelmente, a sobrevida dos pacientes com astrocitoma primário ou
secundário de menor grau foi significativamente maior do que em
pacientes com glioblastomas. Assim, o tratamento de tumores de
menor grau com quimioterapia combinada, incluindo carmustina, foi
promissor.

Pacientes adultos previamente tratados com cirurgia, irradiação,
quimioterapia (com idade média de 37,5 anos, n = 24, PS-1), com
glioma maligno recorrente foram tratados com Carmustina intravenoso
(80 mg/m2/dia x 3 dias), alternando com AZQ (8
mg/m2/dia x 5 dias) a cada 6-8 semanas. A taxa de
resposta global (resposta mais estável) de 50% com a combinação foi
comparável ao de Carmustina em monoterapia.

Brandes et al. relatou um tempo mediano de 13,3 semanas até a
progressão e taxa de sobrevida sem progressão (PFS) de 6 meses de
17,5% em glioblastoma recorrente.

A PFS média foi de 11 semanas (intervalo de confiança [IC] de
95%: 8-15 semanas), com uma taxa de PFS de seis meses em 13% dos
pacientes tratados previamente com temozolomida com aplicação
intravenosa de 80 mg/m2 de Carmustina nos dias 1-3 a
cada 8 semanas durante um máximo de 6 ciclos no tratamento de
glioblastoma recorrente.

Mieloma Múltiplo

No tratamento de Mieloma Múltiplo (MM) Refratário /
Recorrente:

As taxas de resposta são significativamente mais elevadas com
Quimioterapia Combinada (CCT, do inglês Combined Chemotherapy; VMPC
– vincristina, melfalana, ciclofosfamida e prednisona ou VBAP –
vincristina, carmustina, doxorrubicina e prednisona) do que com o
melfalana e prednisona (MP) (60,0% versus 53,2%; P lt;0,00001,
bicaudal), e, portanto, utilizado no tratamento de mieloma múltiplo
em combinação com outros agentes terapêuticos. Além disso, não há
nenhuma evidência de qualquer diferença na mortalidade entre CCT e
MP, com uma redução não significativa de 1,5% da taxa de morte, em
favor de CCT (P = 0,6, bicaudal).

Em outro estudo randomizado com 479 pacientes em tratamento com
melfalana e prednisona (MP) e aqueles que experimentaram falha no
tratamento com MP eram elegíveis para a terapia de
crossover com vincristina, ciclofosfamida, Carmustina,
melfalana e prednisona (VBMCP). Este regime VBMCP proporcionou uma
taxa de resposta de 78% e uma sobrevida média de 38 meses, enquanto
que MP produz uma taxa de resposta de 50% e sobrevida média de
24-30 meses. VBMCP está associada a uma vantagem de sobrevida
marginal e também uma chance maior de sobrevida de cinco anos para
os pacientes que conseguem tolerar quimioterapia combinada
moderadamente intensiva.

Em um estudo randomizado realizado em 91 pacientes com mieloma
estágio III e outros critérios alocados aleatoriamente para
vincristina, doxorrubicina, dexametasona (VAD) ou VBMCP não houve
diferença significativa observada entre esses dois grupos,
utilizando os critérios: taxa de resposta (VMBCP: 54%; VAD: 39%), o
impacto sobre os sintomas, a sobrevida média (VMBCP: 14 meses, VAD:
17 meses). Os efeitos tóxicos e recusas em continuar o tratamento
foram mais frequentes com VAD do que com VMBCP (12 versus 6).
Portanto, VMBCP é mais utilizado do que VAD.12 O tempo médio de
sobrevida é de 16 meses para VAD e 17 – 5 meses para VMBCP.

Linfoma de Hodgkin

De acordo com o NCCN, o regime mini-BEAM (carmustina,
citarabina, etoposídeo e melfalana) é uma terapia subsequente ou de
segunda linha no tratamento de linfoma de Hodgkin (LH) reincidente
ou refratário antes do transplante autólogo de medula óssea. Essas
diretrizes também indicam o uso da carmustina como segunda linha na
doença recorrente ou progressiva em pacientes com linfoma de
Hodgkin, como parte do esquema mini-BEAM (carmustina, citarabina,
melfalana, e etoposídeo).

O regime mini-BEAM (carmustina 60 mg/m2 no dia 1 +
etoposídeo 75 mg/m2 nos dias 2-5, citarabina 100
mg/m2 duas vezes ao dia nos dias 2-5 e melfalana 30
mg/m2 no dia 6) como terapia de salvamento foi avaliado
em 44 pacientes com linfoma de Hodgkin refratário ou reincidente
após quimioterapia de primeira linha. A taxa de resposta global foi
de 84% (IC 95%: 70% a 92%) com resposta completa em 32% (IC 95%:
20% a 47%) e uma resposta parcial em 52% (IC 95%: 38% a 66 %).

Em outro estudo clínico, 55 pacientes, com idade média de 15-60
anos, foram expostos à carmustina contida no regime Mini-BEAM
alcançando resposta completa em 28 (51%) e resposta parcial em 18
(33%). A resposta ao Mini-BEAM foi o fator de prognóstico mais
importante para prever a probabilidade de sobrevida em longo prazo.
Na análise multivariada, a resposta ao Mini-BEAM e envolvimento
extranodal antes do Mini-BEAM teve uma influência significativa na
resposta global. Os resultados do estudo mostraram a segurança e
eficácia do Mini-BEAM antes do transplante de células-tronco
autólogas (ASCT) em pacientes com LH refratário e recorrente.

Terapia com altas doses combinada com auto-HSCT (do inglês
hematopoietic stem cell transplantation) é o tratamento de
escolha para pacientes com LH que não conseguiram responder ou
recidivaram após quimioterapia de primeira linha. Vários estudos de
auto-HSCT empregando o regime CBV (ciclofosfamida, carmustina e
etoposídeo) em diferentes níveis de dose demonstraram que os
pacientes com LH recidivo têm taxas de sobrevida atuarial de
aproximadamente 50%, com taxas de sobrevida livre de falha de 40%.
Um total de 43 pacientes com LH recidivo ou refratário foram
submetidos a transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas
(auto-transplante), com idade entre 5 e 70 anos, com funções
cardíaca, pulmonar, hepática e renal adequadas.

Um regime intenso de etoposídeo (VP-16) 2.400
mg/m2, ciclofosfamida 7200 mg/m2 e carmustina
600 mg/m2 (VCB) pré-auto-HSCT foi utilizada no estudo,
com os seguintes resultados: 

  • No dia 100 houve 37 (86%) respostas completas.
  • Um total de 40 pacientes sobreviveram além do dia 100, 14 dos
    quais posteriormente recidivaram/progrediram. 
  • Em um acompanhamento médio de 4,9 anos (intervalo 1,5-11,4
    anos), 26 pacientes (60%) estavam vivos e livres da
    doença. 
  • Cinco anos atuarial de sobrevida livre de eventos (EFS) foi de
    53% (IC 95% 35-73%) e mediana EFS foi de 5,9 anos. 

Cronogramas para o regime VCB utilizando uma dose mais elevada
de infusão de etoposídeo têm sido utilizados em combinação com as
doses máximas toleradas de ciclofosfamida e Carmustina. A
farmacocinética do Carmustina é afetada criticamente pelo
sequenciamento de drogas, bem como dosagem. A frequência de
toxicidade pulmonar é quatro vezes maior com Carmustina 600
mg/m2, administrada após etoposídeo e ciclofosfamida
quando comparado com Carmustina 300 mg/m2 administrado
no primeiro dia de terapia. O estudo demonstra que o regime VCB
intensificado tem uma alta taxa de resposta (86% CR – Complete
Remission) com baixa toxicidade, não havendo falhas de enxerto. VCB
intensificado é um regime preparativo bem tolerado e altamente
eficaz para o tratamento de LH recidivo ou refratário com um perfil
de toxicidade razoável.

Figura 1. Curva Kaplan-Meier de sobrevida livre de
evento (EFS, linha pontilhada) e sobrevida global (OS, linha cheia)
pós-auto-HSCT em pacientes com Linfoma de Hodgkin recidivante ou
refratário utilizando o regime VCB de
acondicionamento.

Linfomas não-Hodgkin

Quimioterapia de alta dose (HDC, do inglês High Dose
Chemotherapy), seguido de transplante de células-tronco autólogas
(ASCT) é o padrão atual de tratamento após falha da terapia
primária para pacientes com linfoma agressivo não-Hodgkin (LNH). A
carmustina é usada no tratamento secundário em combinação com
outras drogas aprovadas em pacientes que tiveram recaída ou não
respondem à terapia inicial. A NCCN indica a utilização de
carmustina como uma terapia agressiva em regime de indução CALGB,
juntamente com a terapia de dose elevada e resgate de
células-tronco autólogas no tratamento de linfoma de células do
manto.

Em estudo clínico, 61 pacientes receberam rituximabe e coleta de
células-tronco, seguidos por BEAM (carmustina, etoposídeo, Ara-C,
melfalana) e salvamento de células-tronco autólogas. A taxa de
resposta global foi 70% (taxa de resposta completa de 64%, taxa de
resposta parcial de 6%), OS (Sobrevida Global ou Overall Survival)
e FFS (Failure Free Survival) em 4 anos foram de 36 ± 7% e 66 ± 6%,
respectivamente. FFS e OS em 4 anos a partir da avaliação após o
BEAM nos 61 pacientes responsivos ao R-CHOP (rituximabe,
ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona) foram de
46 ± 9% e 79 ± 7%, respectivamente. Alta dose de Ara-C e BEAM com
resgate de células-tronco em pacientes recém-diagnosticados com
Linfoma de Células do Manto (MCL) responsivos ao R-CHOP leva à
remissão de longo prazo e é um tratamento gerenciável no que diz
respeito à toxicidade.

A combinação de carmustina, etoposídeo, citarabina e melfalana
(BEAM) é considerada o regime padrão para pacientes com recidiva
LNH. 90Y-ibritumomabe tiuxetana combinado com BEAM como
um regime de condicionamento seguido de transplante autólogo de
células-tronco (ASCT), produz uma taxa elevada de 2 anos de
sobrevida global (OS) e 2 anos de sobrevida livre de
progressão.

ASCT após quimioterapia em altas doses é uma estratégia
amplamente utilizada para o linfoma não-Hodgkin reincidente. Mas
comorbidades (excluindo idade) influenciariam na ASCT para o
linfoma não-Hodgkin reincidente em relação à mortalidade
relacionada com o tratamento e sobrevida global. A decisão de
prosseguir com a terapia de altas doses e transplante autólogo em
um paciente mais idoso deve ser individualizada e incorporar uma
avaliação cuidadosa de comorbidades, status funcional e função
renal.

Dose padrão de ibritumomabe tiuxetana combinada com
quimioterapia BEAM de alta dose é segura e, possivelmente, mais
eficaz do que BEAM sozinho como um regime de condicionamento para
ASCT na esfera de regimes de quimioterapia contendo rituximabe.

Radio-quimioterapia para regimes de condicionamento de alta dose
para ASCT demonstraram uma estimativa de 2 anos de sobrevida global
(OS) de 65-85% em pacientes com LNH de alto risco. No entanto,
esses estudos incluíram apenas um total de 15 pacientes com linfoma
transformado.

Carmustina 300 mg/m2 mostrou ser mais eficaz no
tratamento de linfoma difuso de grandes células B recidivo em
estudo de fase III.

Em estudo multicêntrico fase 2, conduzido pelo Nordic Lymphoma
Group, o esquema de imuno-quimioterapia intensiva seguido pelo
regime ASCT em 160 pacientes com MCL sem recidivas reportadas após
5 anos do final do tratamento (Figura 2):

  • Resposta global: 96%
  • Resposta completa: 54%
  • Taxa de sobrevivência de 6 anos: sobrevida global 70%;
    sobrevida livre de eventos 56%; e sobrevida livre de progressão
    66%.

Figura 2. Sobrevida livre de evento (A) e sobrevida global (B)
de pacientes do protocolo Nordic Lymphoma Group
portadores de MCL-1 e MCL-2, respectivamente, baseado na intenção
de tratar todos os pacientes incluídos. Sobrevida livre de
progressão (C) dos pacientes portadores de MCL-1 e MCL-2
respondedores que finalizaram o tratamento.

Características Farmacológicas

Descrição

A carmustina, componente ativo de Carmustina (substância ativa),
(1,3-bis(2-cloroetil)-1-nitrosureia) é uma nitrosureia. É um pó
amarelo claro com peso molecular de 214,06 altamente solúvel em
álcool e em lipídeos e pouco solúvel em água.

Propriedades Farmacodinâmicas

A carmustina alquila o DNA e o RNA e tem demonstrado inibir
enzimas por carbamilação de aminoácidos nas proteínas.

Propriedades Farmacocinéticas

Distribuição

A carmustina, administrada por via intravenosa, é rapidamente
degradada, sendo que o fármaco inalterado não é detectado após 15
minutos. Observaram-se nos estudos realizados com o fármaco marcado
com C14, níveis prolongados do isótopo no plasma e
tecidos, provavelmente representando fragmentos radioativos do
composto de origem.

Devido à alta solubilidade em lipídeos e à falta relativa de
ionização a um pH fisiológico, carmustina atravessa prontamente a
barreira hematoliquórica. Níveis de radioatividade no líquido
cefalorraquidiano representam 50% ou mais do que os observados
concomitantemente no plasma.

Metabolismo

As atividades antineoplásicas e tóxicas da carmustina podem ser
devidas aos metabólitos, embora metabólitos específicos não tenham
sido identificados.

Eliminação

Aproximadamente 60 a 70% da dose total é excretada na urina em
96 horas, e cerca de 10% como CO2 na respiração. Não
está determinado o que acontece com o restante do fármaco.

Gliadel, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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