Galvus Met

Há três concentrações disponíveis (vildagliptina/cloridrato de
metformina): 50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg e 50 mg/1.000 mg.

Galvus Met é um medicamento utilizado para o tratamento do
diabetes mellitus tipo 2. Ele ajuda a controlar o nível de
açúcar no sangue. Ele é prescrito junto com a dieta e o exercício
em pacientes já tratados com vildagliptina e cloridrato de
metformina em comprimidos separados ou para aqueles pacientes cujo
diabetes mellitus tipo 2 não esteja adequadamente
controlado com cloridrato de metformina ou vildagliptina em
monoterapia, ou como primeiro tratamento para diabetes em pacientes
quando esta não é adequadamente controlada apenas com dieta e
exercício físico, desde que os pacientes apresentem hiperglicemia
moderada a grave (HbA1c acima de 7,6%).

Galvus Met também é prescrito em combinação com sulfonilureia
junto com a dieta e o exercício em pacientes inadequadamente
controlados com metformina e sulfonilureia.

Galvus Met também é prescrito como complemento à insulina junto
com a dieta e o exercício para melhorar o controle do açúcar no
sangue (controle glicêmico) em pacientes nos quais uma dose estável
de insulina e metformina sozinhas não fornecem o controle glicêmico
adequado.

Como o Galvus Met funciona?

O diabetes mellitus tipo 2 desenvolve-se quando o corpo
não produz quantidade suficiente de insulina ou se a insulina
produzida pelo seu corpo não funciona adequadamente. Também pode se
desenvolver se o corpo produz muito glucagon.

A insulina é uma substância que ajuda a diminuir o nível
sanguíneo de açúcar, especialmente após a alimentação. O glucagon é
uma substância que induz a produção de açúcar pelo fígado causando
o aumento do nível de açúcar sanguíneo. Tanto o glucagon quanto a
insulina são produzidos pelo pâncreas.

Galvus Met atua fazendo o pâncreas produzir mais insulina e
menos glucagon (efeito da vildagliptina) e também ajudando o corpo
a utilizar melhor a insulina que produz (efeito do cloridrato de
metformina).

Galvus Met ajuda a controlar os níveis sanguíneos de açúcar.

É importante que você continue a seguir a dieta e/ou exercícios
recomendados a você enquanto estiver sob tratamento com Galvus
Met.

Se você tiver alguma dúvida sobre o porquê desse
medicamento ter sido indicado a você, pergunte ao seu
médico.

Contraindicação do Galvus Met

Não tome Galvus Met:

• Se você for alérgico (hipersensível) à vildagliptina, ao
  cloridrato de metformina ou a qualquer outro excipiente de Galvus
  Met;
• Se você tem a função renal gravemente reduzida. (Isto será
  decidido pelo seu médico);
• Se você teve recentemente um ataque do coração, tem
  insuficiência cardíaca ou tem problemas circulatórios graves,
  incluindo choque ou dificuldades respiratórias;
• Se você tem ou teve complicações sérias com o seu diabetes,
  como cetoacidose diabética (uma complicação do diabetes envolvendo
  perda rápida de peso, náusea ou vômito) ou coma diabético.

Se alguns desses itens se aplicar a você, não tome
Galvus Met e procure seu médico.

Se você acha que pode ser alérgico, procure orientação
de seu médico.

Como usar o Galvus Met

Sempre tome este medicamento exatamente como seu médico disse a
você. Verifique com seu médico se você não tiver certeza.

Não exceda a dose recomendada que foi prescrita pelo seu
médico.

Quando e como tomar Galvus Met

Galvus Met deve ser tomado pela manhã e/ou à noite. É
recomendável que você tome seus comprimidos com ou logo após as
refeições. Isso reduzirá as chances de você sentir desconforto no
estômago.

Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com um copo
de água.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

Posologia do Galvus Met

Seu médico falará exatamente quantos comprimidos de Galvus Met
tomar.

A dose usual é um ou dois comprimidos de Galvus Met ao dia. Não
exceder dois comprimidos ao dia.

Dependendo da sua resposta ao tratamento, seu médico poderá
sugerir uma dose maior ou menor.

Seu médico prescreverá Galvus Met sozinho ou em combinação com
outro antidiabético, dependendo de sua condição.

Por quanto tempo você pode tomar o Galvus
Met

Continue tomando Galvus Met todos os dias por quanto tempo o seu
médico disser para fazê-lo. Você pode continuar nesse tratamento
por um longo período de tempo. O seu médico monitorará regularmente
sua condição para verificar se o tratamento está surtindo o efeito
desejável.

Se o médico solicitar a você para parar seu tratamento por causa
de problemas no fígado, você não deverá iniciar o tratamento com
Galvus Met novamente.

Se você tiver dúvida sobre quanto tempo tomar Galvus Met, fale
com o seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Galvus Met?

É recomendado tomar seu medicamento no mesmo horário todos os
dias. Se você se esquecer de tomar Galvus Met, tome-o assim que se
lembrar e tome a sua próxima dose no horário usual. Entretanto, se
está quase no horário da próxima dose, não tome a dose esquecida.
Não tome uma dose dobrada para compensar o comprimido
esquecido.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Galvus Met

Siga cuidadosamente todas as instruções dadas a você
pelo seu médico mesmo se forem diferentes das informações contidas
nessa bula.

Tome cuidados especiais com Galvus Met:

• Galvus Met não é um substituto da insulina. Você não deve,
  portanto, receber Galvus Met para o tratamento do diabetes
  mellitus tipo 1 (ou seja, quando seu corpo não produz
  insulina) nem para o tratamento de uma condição chamada cetoacidose
  diabética;
• Se você sentir um ou mais dos seguintes sintomas: frio e
  desconforto, dor muscular, sonolência, náusea ou vômito grave, dor
  abdominal, tontura, batimento cardíaco irregular ou respiração
  acelerada. Muito raramente, pacientes tomando metformina (uma das
  substâncias ativas de Galvus Met) podem desenvolver uma condição
  chamada acidose lática (muito ácido lático no sangue). Isso é mais
  comum ocorrer em pacientes cujos rins não estão funcionando
  adequadamente;
• Se você sentir náusea, sudorese, fraqueza, tontura, tremor ou
  dor de cabeça, (sinais de baixo nível de açúcar no sangue) que
  poderia ocorrer devido à falta de alimento, exercício físico
  vigoroso sem ingestão de alimento ou pela ingestão excessiva de
  álcool (geralmente, não ocorre com o uso isolado de Galvus
  Met);
• Existe uma possibilidade de hipoglicemia quando o produto for
  administrado em combinação com sulfonilureia ou com insulina.

Se você sentir algum desses sintomas, pare de tomar
Galvus Met e consulte um médico imediatamente.

• Se você for submetido a uma operação sob anestesia geral, você
  deve parar de tomar Galvus Met por alguns dias, antes e depois do
  procedimento. Seu médico irá decidir quando você deve parar e
  quando você deve reiniciar o tratamento com Galvus Met;
• Se você for submetido a exames radiológicos com o uso de
  contraste (um tipo específico de exame radiológico envolvendo o uso
  de corante injetável), você deve parar o tratamento com Galvus Met
  antes ou no dia e nos próximos dias que se seguem à realização
  deste procedimento;
• Se você toma álcool excessivamente, tanto todos os dias quanto
  somente esporadicamente;
• Se você tem problemas no fígado ou rim;
• Se o seu nível de açúcar sanguíneo piorar repentinamente, se
  você apresentar testes sanguíneos anormais ou se sentir doente,
  contate seu médico.
• Pare de tomar Galvus Met e entre em contato com seu médico se
  você apresentar dores de estomago fortes e persistentes, com ou sem
  vômito, pois você pode estar com pancreatite; Não existem
  dados conclusivos de redução de riscos micro e macrovasculares com
  o produto.

Se qualquer uma das condições acima se aplicar a você,
informe ao seu médico.

Monitorando seu tratamento com Galvus Met

Seu médico deve assegurar que os seguintes testes sejam
realizados:

• Testar regularmente o açúcar no sangue e na urina.
• Teste sanguíneo pelo menos uma vez ao ano;
• Pode-se realizar uma verificação dos níveis de vitamina B12
  pelo menos a cada dois ou três anos.

Verificar a função dos seus rins:

• No início do tratamento;
• Ao menos uma vez ao ano enquanto você estiver em
  tratamento;
• Mais frequentemente se você for idoso ou se a sua função renal
  começar a diminuir.

Verificar a função do seu fígado:

• No início do tratamento;
• A cada 3 meses durante o primeiro ano de tratamento e
  regularmente após este período;
• Se o médico solicitar a você para parar o tratamento por causa
  de problemas no fígado, você não deverá iniciar o tratamento
  com Galvus Met novamente.

Tomando Galvus Met durante a refeição

É recomendado que você tome seus comprimidos de Galvus Met com
ou logo após as refeições. Isso reduzirá as chances de sentir
desconforto no estômago.

Mulheres amamentando

Não amamente durante o tratamento com Galvus Met.

Peça auxílio ao seu médico antes de tomar qualquer
medicamento durante a amamentação.

Dirigindo e operando máquinas

Se você sentir tontura enquanto estiver tomando Galvus Met, não
dirija veículos e/ou utilize qualquer ferramenta ou opere máquinas
até que você se sinta normal.

Reações Adversas do Galvus Met

Como todos os medicamentos, pacientes tratados com Galvus Met
poderá ter alguns efeitos adversos, embora nem todos
apresentem.

Algumas reações adversas podem ser graves

Você deve parar de tomar Galvus Met e ir ao seu médico
imediatamente se você sentir os seguintes sintomas:

• Frio, desconforto, dor muscular, sonolência, náusea ou vômito
  grave, dor abdominal, perda de peso inexplicável, tontura,
  batimento cardíaco irregular ou respiração ofegante (sintomas de
  acidose lática). Se isso ocorrer, você deve parar de tomar Galvus
  Met e contatar imediatamente seu médico ou hospital mais próximo,
  acidose lática pode ocasionar coma;
• Rosto, língua ou garganta inchados, dificuldade de engolir,
  dificuldade de respiração, início repentino de lesões de pele
  ou urticária (sintomas de reações alérgicas graves chamadas
  “angioedema”);
• Pele e/ou olhos amarelados, náusea, perda de apetite, urina
  escura (possíveis sintomas de problemas hepáticos);
• Dor de forte intensidade na região do estômago (possível
  sintoma de inflamação no pâncreas);
• Dor de cabeça, sonolência, fraqueza, tontura, confusão,
  irritabilidade, fome, batimento cardíaco acelerado, sudorese,
  sensação nervosa (possíveis sintomas de baixo nível de açúcar no
  sangue conhecido como hipoglicemia).

Se você sentir qualquer um desses sintomas, fale com o
seu médico imediatamente.

Algumas reações adversas são muito comuns

 Náusea, vômito, diarreia, dor abdominal, perda de
apetite.

Se alguma dessas condições afetar você gravemente,
informe ao seu médico.

Algumas reações adversas são comuns

Tontura, dor de cabeça, tremor, gosto metálico na boca.

Se alguma dessas condições afetar você gravemente, fale
com o seu médico.

Algumas reações adversas são incomuns 

Constipação, mãos, tornozelos ou pés inchados (edema).

Se algum dessas condições afetar você gravemente,
informe ao seu médico.

Algumas reações adversas são muito
raras 

Vermelhidão na pele, coceira, diminuição no nível sanguíneo de
vitamina B12, resultados anormais em alguns testes hepáticos.

Se alguma dessas condições afetar você gravemente, fale
com o seu médico.

Outras reações adversas

Alguns pacientes apresentaram as seguintes reações
adversas enquanto tomavam Galvus Met e insulina:

Reações adversas comuns 

Comum

Dor de cabeça, calafrios, náusea, azia, diminuição da glicose no
sangue.

Reações adversas incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos
pacientes que utilizam este medicamento)

Incomum

Diarreia, flatulência.

Alguns pacientes apresentaram as seguintes reações
adversas enquanto tomavam Galvus Met com
sulfonilureia:

Comum

Tontura, tremor, fraqueza, baixo nível de glicose (açúcar) no
sangue, sudorese excessiva.

Alguns pacientes apresentaram outras reações adversas
enquanto tomavam Galvus Met sozinho ou em combinação com outra
medicação antidiabética:

 Prurido, áreas de descamação da pele ou bolhas, dor nas
articulações.

Se alguma dessas condições afetar você gravemente, fale
com o seu médico.

Se você notar qualquer outra reação adversa não mencionada nessa
bula, por favor, informe ao seu médico.

Atenção:

este produto é um medicamento que possui uma nova indicação
terapêutica e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e
segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente,
podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos.
Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

População Especial do Galvus Met

Galvus Met e idosos

O seu médico verificará a eficácia dos seus rins. Você pode
precisar de exames mais frequentes se tiver problemas renais.

Galvus Met e crianças/adolescentes

Não há informações disponíveis sobre o uso de Galvus Met em
crianças e adolescentes (com idade menor de 18 anos).

O uso de Galvus Met nesses pacientes não é, portanto,
recomendado.

Mulheres grávidas

Avise o seu médico se você está grávida, se você acha que está
grávida ou se você está planejando ficar grávida. Seu médico
discutirá com você o risco potencial de tomar Galvus Met durante a
gravidez.

Peça auxílio ao seu médico antes de tomar qualquer medicamento
durante a gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Composição do Galvus Met

Cada comprimido de 50 mg/500 mg contém:

Excipientes:

hiprolose, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de
titânio, macrogol, talco, óxido férrico amarelo e óxido férrico
vermelho.

Cada comprimido de 50 mg/850 mg contém:

Excipientes:

hiprolose, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de
titânio, macrogol, talco e óxido férrico amarelo.

Cada comprimido de 50 mg/1.000 mg contém:

Excipientes:

hiprolose, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de
titânio, macrogol, talco e óxido férrico amarelo.

Apresentação do Galvus Met

Galvus Met 50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg ou 50 mg/1.000 mg –
embalagens contendo 14 ou 56 comprimidos revestidos.

Via oral.

Uso adulto.

Superdosagem do Galvus Met

Se você tomar acidentalmente muitos comprimidos de Galvus Met ou
se outra pessoa tomar o seu medicamento, fale com o seu médico
imediatamente. Você pode precisar de cuidados médicos. Se possível,
mostre ao médico a embalagem.

Sinais e sintomas 

Vildagliptina

Em voluntários sadios (7 de 14 voluntários por grupo de
tratamento), a vildagliptina foi administrada em doses únicas
diárias de 25, 50, 100, 200, 400 e 600 mg por até 10 dias
consecutivos. Doses de até 200 mg foram bem toleradas. Com 400
mg/dia, houve três casos de dor muscular e casos isolados de
alteração de sensibilidade leve e transitória, febre, inchaço e
aumento transitório nos níveis de lipase (2x ULN) que é uma enzima
pancreática. Com 600 mg, um voluntário apresentou inchaço nos pés e
mãos e aumento excessivo nos níveis de creatinina fosfoquinase
(CPK) uma enzima muscular, acompanhado pela elevação da aspartato
aminotransferase (AST) uma enzima hepática, proteína Creativa e
mioglobina. Nesse grupo, três voluntários adicionais apresentaram
inchaço de ambos os pés, acompanhado de alteração de sensibilidade
em dois casos. Todos os sintomas e anormalidades laboratoriais
foram resolvidos após a descontinuação do fármaco estudado.

A vildagliptina não é removida por diálise, entretanto, o
principal metabólito de hidrólise (LAY151) pode ser removido por
hemodiálise.

Cloridrato de metformina

A superdose com o cloridrato de metformina tem ocorrido,
incluindo a ingestão de quantidades maiores que 50 gramas.

A hipoglicemia foi reportada em aproximadamente 10% dos casos,
mas não foi estabelecida associação causal com o cloridrato de
metformina. A acidose lática foi relatada em aproximadamente 32%
dos casos de superdose com o cloridrato de metformina. O cloridrato
de metformina é removido por diálise com uma depuração de até 170
mL/min sob boas condições hemodinâmicas. Dessa forma, a hemodiálise
pode ser útil para a remoção do fármaco acumulado do paciente no
qual se suspeita de superdose de cloridrato de metformina.

No caso de superdose, deve-se iniciar um tratamento de suporte
apropriado de acordo com os sinais e sintomas clínicos do
paciente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Galvus Met

Tomando outros medicamentos

Avise ao seu médico se você está tomando ou tomou qualquer outro
medicamento recentemente, incluindo aqueles que foram obtidos sem
prescrição, pois eles podem interagir com Galvus Met. Isso é
particularmente importante com os seguintes medicamentos:

• Certos medicamentos utilizados para tratar infecções (p.ex.:
  vancomicina, trimetoprima);
• Certos medicamentos utilizados para tratar inflamações (p.ex.:
  corticosteroides);
• Certos medicamentos utilizados para tratar pressão alta (p.ex.:
  amilorida, triantereno, nifedipino, enalapril, losartana,
  diuréticos);
• Certos medicamentos utilizados para tratar batimentos cardíacos
  irregulares (p.ex.: digoxina, quinidina);
• Certos medicamentos utilizados para reduzir a dor (p.ex.:
  morfina, diclofenaco);
• Certos medicamentos utilizados para tratar distúrbios no
  estômago (p.ex.: cimetidina, ranitidina);
• Certos medicamentos utilizados para tratar alguns distúrbios
  psiquiátricos (p.ex.: fenotiazina);
• Certos medicamentos utilizados para tratar distúrbios da
  tireoide;
• Contraceptivos orais, Certos medicamentos utilizados para
  reduzir os sintomas de mulheres na menopausa ou osteoporose (p.ex.:
  estrogênio).

Se você precisar de injeção intravascular de meio de
contraste iodados, por exemplo, no contexto de um exame
radiológico, você deve parar de tomar Galvus Met antes ou no
momento da injeção.

Seu médico irá decidir quando você deve parar e quando
você deve reiniciar o tratamento com Galvus Met.

A hipoglicemia pode ser difícil de reconhecer em idosos e em
pessoas tomando fármacos betabloqueadores adrenérgicos.

Não beba álcool excessivamente ou tome medicamentos que
contenham álcool enquanto estiver tomando Galvus Met.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Ação da Substância Galvus Met

Resultados da eficácia

Não foram conduzidos estudos clínicos de eficácia com
Vildagliptina + Cloridrato de Metformina (substância ativa). No
entanto, para os componentes em separado, foi estabelecida a
eficácia e segurança e sua coadministração foi avaliada para
eficácia e segurança em dois estudos clínicos. Nesses estudos
clínicos estabeleceram-se os benefícios da vildagliptina quando
associada a pacientes com controle inadequado do diabetes
mellitus tipo 2 enquanto tratados com o cloridrato de
metformina.

Em um estudo clínico duplo-cego, placebo-controlado em pacientes
com diabetes mellitus tipo 2, cuja hiperglicemia estava
inadequadamente controlada com a dose máxima de cloridrato de
metformina em monoterapia, a adição de vildagliptina (50 mg uma vez
ao dia ou 100 mg em doses divididas) por 24 semanas levou a uma
redução estatisticamente significativa na HbA_1c e
aumento da proporção de pacientes que atingiu redução de pelo menos
0,7% na HbA_1c, quando comparados aos pacientes que
continuaram com cloridrato de metformina em monoterapia. O valor
inicial de HbA_1c (%) médio do grupo era de 8,3% (placebo
mais cloridrato de metformina) a 8,4% (em ambos os grupos
vildagliptina mais cloridrato de metformina).

A vildagliptina combinada ao cloridrato de metformina resultou
em uma redução adicional média estatisticamente significativa na
HbA_1c comparada ao placebo (diferença entre os grupos de
0,7% a -1,1% para 50 mg e 100 mg de vildagliptina,
respectivamente). A proporção de pacientes que atingiu uma
diminuição clinicamente significativa e robusta na HbA_1c
(definida como uma diminuição gt; 0,7% da medida inicial) foi
estatisticamente significativa e maior em ambos os grupos de
vildagliptina mais cloridrato de metformina (46% e 60%,
respectivamente) quando comparados ao grupo cloridrato de
metformina mais placebo (20%). Os pacientes com a combinação de
vildagliptina mais cloridrato de metformina não apresentaram uma
alteração significativa no peso corpóreo quando comparados à medida
inicial. Após 24 semanas, houve uma diminuição em relação à medida
inicial, tanto da pressão sanguínea sistólica quanto da diastólica
nos grupos tratados com vildagliptina combinada ao cloridrato de
metformina.

As variações médias a partir do início foram -2,0/-0,8 mmHg,
-3,5/-2,2 mmHg e -0,8/-0,1 mmHg em pacientes recebendo cloridrato
de metformina combinado à vildagliptina 50 mg ao dia, vildagliptina
50 mg duas vezes ao dia ou placebo, respectivamente. A incidência
de eventos adversos gastrintestinais foi de 10% a 15% nos grupos
de vildagliptina mais cloridrato de metformina quando
comparada a 18% do grupo de cloridrato de metformina mais
placebo.

O efeito da vildagliptina em combinação ao cloridrato de
metformina foi avaliado em outro estudo clínico, duplo-cego,
placebo-controlado com duração total de 52 semanas (estudo
principal de 12 semanas seguido de 40 semanas de extensão)
envolvendo 132 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 com
doses estáveis de cloridrato de metformina (1.500 mg a 3.000 mg
diários). A adição da vildagliptina (50 mg uma vez ao dia) ao
cloridrato de metformina resultou em uma redução adicional
estatisticamente significativa da HbA_1c média (-0,6%) em
relação à medida inicial e ao placebo mais cloridrato de metformina
(+0,1%) no final do intervalo de 12 semanas (valor inicial médio da
HbA_1c de 7,7% e 7,9%, respectivamente).

Desses pacientes, 71 continuaram na terapia com cloridrato de
metformina combinada à vildagliptina ou ao placebo por um período
adicional de 40 semanas (extensão placebo-controlado, duplo-cego).
Na 52^a semana, a alteração média em relação à medida
inicial de HbA_1c foi maior, estatisticamente
significativa e mantida nos pacientes com vildagliptina (50 mg)
mais cloridrato de metformina contra os pacientes que continuaram
com o cloridrato de metformina em monoterapia (diferença entre os
grupos -1,1%), indicando um efeito durável no controle glicêmico.
Enquanto, o controle glicêmico no grupo recebendo cloridrato de
metformina mais placebo se deteriorou ao longo do estudo.

Em um estudo de 24 semanas (LAF2354), vildagliptina (50 mg duas
vezes ao dia) foi comparada à pioglitazona (30 mg uma vez ao dia)
em pacientes controlados inadequadamente com metformina. Reduções
médias a partir da HbA_1c inicial de 8,4% foram de -0,9%
com a adição vildagliptina à metformina e de -1,0% com a adição da
pioglitazona à metformina. O decréscimo foi maior (-1,5%) em
pacientes com HbA_1c inicial gt; 9,0% em ambos grupos de
tratamento. Pacientes que receberam pioglitazona associada à
metformina tiveram aumento no peso de 1,9 kg. Pacientes que
receberam vildagliptina em associação à metformina tiveram aumento
de peso de 0,3 kg. No estudo de extensão de 28 semanas, os
resultados de redução de HbA_1c foram similares entre
grupos de tratamento e diferenças no peso corpóreo foram
aumentadas.

Em estudo de 2 anos de duração (LAF2308), a vildagliptina (100
mg/dia) foi comparada à glimepirida (até 6 mg/dia) em pacientes
tratados com metformina. Após 1 ano, reduções médias na
HbA_1c foram -0,4% com vildagliptina associada à
metformina e -0,5% com glimepirida associada à metformina. Houve
redução de 0,2 kg quando a vildagliptina foi adicionada ao
tratamento com metformina e aumento de 1,6 kg com a adição de
glimepirida. A incidência de hipoglicemia foi significativamente
mais baixa no grupo da vildagliptina (1,7%) comparado ao grupo da
glimepirida (16,2%). Ao final do estudo (2 anos), a
HbA_1c foi similar aos valores basais em ambos grupos de
tratamento e as mudanças no peso corpóreo e diferenças na
hipoglicemia foram mantidas.

Em estudo de 52 semanas (LAF237A2338), vildagliptina (50 mg duas
vezes ao dia) foi comparada à gliclazida (até 320 mg/dia) em
pacientes controlados inadequadamente com metformina. Após 1 ano,
as reduções médias na HbA_1c foram de -0,81% com adição
da vildagliptina à metformina (linha de base média de
HbA_1c de 8,4%) e de -0,85% com adição da gliclazida à
metformina (linha de base média de HbA_1c de 8,5%); dados
estatísticos não inferiores foram encontrados. A variação do peso
corpóreo com vildagliptina foi de +0,1 kg comparado ao ganho de
peso de +1,4 kg com gliclazida. O número de pacientes que sofreram
eventos hipoglicêmicos foi o mesmo nos dois grupos tratados,
entretanto, o número de pacientes que sofreram dois ou mais eventos
hipoglicêmicos foi maior no grupo metformina + gliclazida (0,8%) do
que no grupo metformina + vildagliptina (0,2%).

Em estudo de 24 semanas (LAF237A2302), a eficácia da combinação
de dose fixa de vildagliptina e metformina (titulado gradualmente
até uma dose de 50 mg/500 mg duas vezes ao dia ou 50 mg/1.000 mg
duas vezes ao dia) como terapia inicial em pacientes que nunca
tomaram os fármacos foi avaliada. As reduções médias na
HbA_1c foram significativamente maiores com a terapia
combinada de vildagliptina + metformina comparado com a
monoterapia. Vildagliptina/metformina 50 mg/1.000 mg duas vezes ao
dia reduziram a HbA_1c em -1,82% e
vildagliptina/metformina 50 mg/500 mg duas vezes ao dia reduziram
em -1,61% de uma linha de base média HbA_1c de 8,6%. A
redução na HbA_1c observada em pacientes com linha de
base ≥ 10,0% foi maior. O peso corpóreo reduziu-se em todos os
grupos, com uma redução média de -1,2 kg para ambas as combinações
de vildagliptina + metformina. A incidência de hipoglicemia foi
similar entre os grupos tratados (0% nas combinações de
vildagliptina + metformina e 0,7% para cada monoterapia).

Um estudo de 24 semanas randomizado, duplo-cego,
placebo-controlado foi conduzido em 449 pacientes para avaliar a
eficácia e segurança de vildagliptina (50 mg duas vezes ao dia) em
combinação com uma dose estável basal ou pré-misturada de insulina
(dose diária média de 41 U) com (N=276) ou sem (N=173) metformina
concomitante. Vildagliptina em combinação com insulina diminuiu
significativamente a HbA_1c comparado ao placebo: Na
população geral, a redução média ajustada para placebo de uma linha
de base média de HbA_1c de 8,8% foi de -0,72%. Nos
subgrupos tratados com insulina com ou sem metformina concomitante,
a redução média de HbA_1c ajustada para placebo de foi
-0,63% e -0,84%, respectivamente. A incidência de hipoglicemia na
população geral foi de 8,4% e 7,2% nos grupos de vildagliptina e
placebo, respectivamente. Alterações no peso corpóreo foram de +0,2
kg e -0,7 kg nos grupos de vildagliptina e placebo,
respectivamente.

Um estudo de 24 semanas randomizado, duplo-cego,
placebo-controlado foi conduzido em 318 pacientes para avaliar a
eficácia e segurança de vildagliptina (50 mg duas vezes ao dia) em
combinação com metformina (≥ 1.500 mg diários) e glimepirida (≥ 4
mg diários). Vildagliptina em combinação com metformina e
glimepirida diminuiu significativamente a HbA_1c
comparada com o placebo: a redução média ajustada para placebo de
uma linha de base média de HbA_1c de 8,8% foi de
-0,76%.

Vildagliptina

Mais de 15.000 pacientes com diabetes mellitus tipo 2
participaram de estudos clínicos, duplo-cego, placebo-ou
ativo-controlados até mais de 2 anos de duração de tratamento.
Nesses estudos, a vildagliptina foi administrada a mais de 9.000
pacientes em doses diárias de 50 mg, 50 mg duas vezes ao dia ou 100
mg uma vez ao dia. Mais de 5.000 pacientes homens e mais de 4.000
pacientes mulheres receberam vildagliptina 50 mg uma vez ao dia ou
100 mg uma vez ao dia. Mais de 1.900 pacientes recebendo
vildagliptina 50 mg uma vez ao dia ou 100 mg uma vez ao dia, tinham
idade ≥ 65 anos. Nesses estudos, a vildagliptina foi administrada
como monoterapia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2
sem tratamento antidiabético prévio ou em combinação em pacientes
não controlados adequadamente por outros medicamentos
antidiabéticos.

No geral, a vildagliptina melhorou o controle glicêmico quando
administrada em monoterapia ou em combinação com o cloridrato de
metformina. A mensuração da eficácia do fármaco foi comprovada
através da redução clinicamente relevante da HbA_1c e da
glicemia de jejum desde o início até o final do estudo. Quando
administrada como monoterapia ou em combinação com o cloridrato de
metformina nos estudos de mais de 52 semanas de duração, essa
melhora na homeostase da glicose foi durável.

Um estudo de 52 semanas, multicêntrico, randomizado, duplo-cego,
foi conduzido em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e
insuficiência cardíaca congestiva (NYHA classe I-III) para avaliar
o efeito de vildagliptina 50 mg duas vezes ao dia (N=128) comparado
ao placebo (N=126) na função de ejeção ventricular esquerda (FEVE).
A vildagliptina não esteve associada com a alteração na fração
ventricular esquerda ou agravamento da ICC pré-existente. Os
eventos cardiovasculares adjudicados foram em geral equilibrados.
Houve ligeiramente mais eventos cardíacos em pacientes com
insuficiência cardíaca NYHA classe III tratados com vildagliptina
comparado ao placebo. Entretanto, houve desequilíbrio no risco CV
inicial favorecendo o placebo e o número de eventos foi baixo,
impossibilitando conclusões seguras. A vildagliptina diminuiu
significativamente a HbA_1c comparada ao placebo
(diferença de 0,6%) de uma média inicial de 7,8%. A incidência de
hipoglicemia na população em geral foi 4,7% e 5,6% nos grupos
vildagliptina e placebo, respectivamente.

Risco cardiovascular

Foi realizada uma meta-análise de eventos cardiovasculares
independente e prospectivamente adjudicados de 25 estudos clínicos
fase III com até mais de 2 anos de duração. Envolveu 8.956
pacientes com diabetes tipo 2 tratados com vildagliptina e mostrou
que o tratamento com vildagliptina não foi associado com um aumento
no risco cardiovascular. O desfecho composto de eventos cardio-e
cerebrovascular (CCV) adjudicados [síndrome coronariana aguda
(SCA), acidente vascular encefálico ou morte CCV], foi semelhante
para vildagliptina versus ativos combinados e placebos
comparadores [relação de risco de Mantel-Haenszel de 0,84 (95% de
intervalo de confiança, 0,63-1,12)] sustentando a segurança
cardiovascular de vildagliptina. No total, 99 dos 8.956 pacientes
relataram um evento no grupo vildagliptina versus 91 de
6.061 pacientes no grupo comparador.

Cloridrato de metformina

O estudo randomizado prospectivo (UKPDS) estabeleceu os
benefícios em longo prazo do controle glicêmico intensivo do
diabetes mellitus tipo 2.

A análise dos resultados em pacientes com sobrepeso
tratados com cloridrato de metformina após falha da dieta sozinha
mostrou

Redução significativa no risco absoluto de qualquer complicação
relacionada ao diabetes no grupo com cloridrato de metformina (29,8
eventos/1.000 pacientes-ano) contra dieta sozinha (43,3
eventos/1.000 pacientes-ano), p=0,0023, e contra os grupos da
combinação de sulfonilureia e insulina em monoterapia (40,1
eventos/1.000 pacientes-ano), p=0,0034.

Redução significativa no risco absoluto da mortalidade
relacionada ao diabetes mellitus tipo 2

Cloridrato de metformina 7,5 eventos/1.000 pacientes-ano, dieta
sozinha 12,7 eventos/1.000 pacientes-ano, p=0,017.

Redução significativa no risco absoluto da mortalidade
geral

Cloridrato de metformina 13,5 eventos/1.000 pacientes-ano contra
dieta sozinha 20,6 eventos/1.000 pacientes-ano (p=0,011), e contra
os grupos da combinação de sulfonilureia e insulina em monoterapia
18,9 eventos/1.000 pacientes-ano (p=0,021).

Redução significativa no risco absoluto de infarto do
miocárdio

Cloridrato de metformina 11 eventos/1.000 pacientes-ano, dieta
sozinha 18 eventos/1.000 pacientes-ano (p=0,01).

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico:

Medicamentos usados na diabetes, combinações de medicamentos
orais para diminuição de glicose no sangue.

Código ATC:

A10BD08.

Mecanismo de ação

Vildagliptina + Cloridrato de Metformina (substância ativa)
combina dois agentes anti-hiperglicêmicos com diferentes mecanismos
de ação para melhorar o controle glicêmico em pacientes com
diabetes mellitus tipo 2: a vildagliptina, um membro da
DPP-4 (dipeptidil-peptidase-4) da classe dos inibidores e
cloridrato de metformina, membro da classe das biguanidas.

A vildagliptina, um membro da classe dos ativadores das ilhotas
pancreáticas, é um inibidor potente e seletivo da
dipeptidil-peptidase-4 (DPP-4) que melhora o controle glicêmico. A
inibição da DPP-4 pela vildagliptina resulta em um aumento nos
níveis endógenos dos hormônios conhecidos como incretinas, GLP-1
(peptídeo glucagon símile 1) e GIP (polipeptídeo insulinotrópico
glicose-dependente) tanto no jejum quanto no pós-prandial.

O cloridrato de metformina diminui a produção hepática de
glicose, a absorção intestinal da glicose e aumenta a sensibilidade
à insulina através do aumento da captação e da utilização
periférica da glicose.

O cloridrato de metformina estimula a síntese intracelular do
glicogênio, através da ação sobre a glicogênio sintase e aumenta a
capacidade de transporte de tipos específicos de transportadores de
membranas de glicose (GLUT-1 e GLUT-4).

Farmacodinâmica

Vildagliptina + Cloridrato de Metformina (substância
ativa)

A eficácia e a segurança dos componentes separados foram
previamente estabelecidas e a coadministração dos componentes
separados foram avaliadas quanto à eficácia e à segurança em
estudos clínicos. Estes estudos clínicos estabeleceram um benefício
adicional de vildagliptina em pacientes com diabetes
mellitus tipo 2 inadequadamente controlada durante a
terapia com cloridrato de metformina.

Vildagliptina

A administração da vildagliptina resulta em uma rápida e
completa inibição da atividade da DPP-4. Em pacientes com diabetes
mellitus tipo 2, a administração de vildagliptina leva a
inibição da atividade enzimática da DPP-4 por um período de 24
horas.

Através do aumento dos níveis endógenos dessas incretinas, a
vildagliptina intensifica a sensibilidade das células beta à
glicose, resultando na melhora da secreção da insulina
glicose-dependente. O tratamento do diabetes mellitus tipo
2 com 50 a 100 mg diários melhorou significativamente os marcadores
da função das células beta. O nível de melhora da função da célula
beta é dependente do grau inicial de sua insuficiência; em
indivíduos não diabéticos (glicemia normal), a vildagliptina não
estimula a secreção de insulina ou reduz a glicemia.

Através do aumento endógeno nos níveis de GLP-1, a vildagliptina
melhora a sensibilidade das células alfa à glicose, resultando em
uma secreção de glucagon glicose-apropriada. A redução inapropriada
de glucagon durante as refeições atenua a resistência
insulínica.

O aumento da relação insulina/glucagon na hiperglicemia, devido
ao aumento nos níveis das incretinas, resulta na diminuição da
produção hepática de glicose no jejum e pós-prandial, levando a
redução da glicemia.

O efeito do aumento dos níveis de GLP-1 sobre o retardo do
esvaziamento gástrico não é observado no tratamento com a
vildagliptina. Adicionalmente, foi observada uma redução na lipemia
pós-prandial não mediada pelo efeito da vildagliptina sobre as
incretinas e sua ação sobre a melhora da função da ilhota
pancreática.

Cloridrato de metformina

O cloridrato de metformina melhora a tolerância à glicose em
pacientes com diabetes mellitus tipo 2, diminuindo tanto a
glicemia de jejum quanto a pós-prandial. Ao contrário das
sulfonilureias, o cloridrato de metformina não causa hipoglicemia
em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 nem em pessoas
não diabéticas (exceto em circunstâncias especiais) e não causa
hiperinsulinemia. Com a terapia com cloridrato de metformina, a
secreção de insulina permanece inalterada enquanto os níveis de
insulina no jejum e a resposta à insulina plasmática durante o dia
podem, na verdade, diminuir.

Em humanos, independente da sua ação sobre a glicemia, o
cloridrato de metformina tem efeitos favoráveis ao metabolismo de
lipídeos, como demonstrado pelo uso de doses terapêuticas em
estudos clínicos controlados de médio ou longo prazo: o cloridrato
de metformina reduz os níveis de colesterol total, LDL e
triglicérides.

Farmacocinética

Absorção

Vildagliptina + Cloridrato de Metformina (substância
ativa)

Nos estudos de bioequivalência de Vildagliptina + Cloridrato de
Metformina (substância ativa) com as três concentrações (50 mg/500
mg, 50 mg/850 mg e 50 mg/1.000 mg) contra a combinação livre dos
comprimidos de vildagliptina e cloridrato de metformina nas doses
correspondentes, a área sob a curva (ASC) e a concentração máxima
(C_máx) tanto da vildagliptina quanto do cloridrato de
metformina dos comprimidos de Vildagliptina + Cloridrato de
Metformina (substância ativa) demonstraram ser bioequivalentes aos
comprimidos em combinação livre.

A alimentação não afeta a extensão ou a taxa de absorção da
vildagliptina de Vildagliptina + Cloridrato de Metformina
(substância ativa). O C_máx e ASC do cloridrato de
metformina de Vildagliptina + Cloridrato de Metformina (substância
ativa) foram diminuídos de 26% e 7%, respectivamente, quando
administrados com alimento.

A absorção do cloridrato de metformina foi também retardada como
refletido no T_máx (2,0 a 4,0 horas) quando administrado
com alimento. Essas alterações no C_máx e ASC são
consistentes, mas menores do que aquelas observadas quando o
cloridrato de metformina foi administrado sozinho sob condição de
alimentação. O efeito do alimento sobre a farmacocinética dos
componentes vildagliptina e cloridrato de metformina de
Vildagliptina + Cloridrato de Metformina (substância ativa) foram
similares à farmacocinética da vildagliptina e do cloridrato de
metformina quando administrados isoladamente com a refeição.

Vildagliptina

Após a administração oral no jejum, a vildagliptina é
rapidamente absorvida com o pico de concentração plasmática
observado a 1,75 horas. A coadministração com alimento diminui
levemente a taxa de absorção da vildagliptina, caracterizada pela
diminuição de 19% no pico e atraso no tempo do pico da concentração
plasmática de 2,5 horas. Não há alteração na extensão de absorção e
o alimento não altera a exposição total (ASC).

Cloridrato de metformina

A biodisponibilidade absoluta dos comprimidos de cloridrato de
metformina de 500 mg administrados durante o jejum é
aproximadamente 50-60%. Estudos utilizando doses únicas de
cloridrato de metformina de 500 a 1.500 mg e 850 a 2.550 mg,
indicaram que não há proporcionalidade entre a dose e a
biodisponibilidade da medicação e isso está mais relacionado à
absorção diminuída do que a uma alteração na eliminação. Os
alimentos diminuem a extensão e retardam levemente a absorção do
cloridrato de metformina, conforme demonstrado pelo pico de
concentração plasmática média (C_máx) aproximadamente 40%
menor, uma área sob a curva de concentração plasmática ao longo do
tempo (ASC) 25% menor e um tempo de pico de concentração plasmática
(T_máx) prolongado por 35 minutos quando administrado um
comprimido de 850 mg de cloridrato de metformina em dose única com
alimento comparado com a administração do mesmo comprimido sob
condições de jejum. A relevância clínica dessa diminuição é
desconhecida.

Distribuição

Vildagliptina

A ligação da vildagliptina às proteínas plasmáticas é baixa
(9,3%) e a vildagliptina é distribuída igualmente entre o plasma e
os eritrócitos. O volume médio de distribuição da vildagliptina no
estado de equilíbrio após a administração intravenosa
(V_ss) é 71 L, sugerindo uma distribuição
extravascular.

Cloridrato de metformina

O volume de distribuição aparente (V/F) do cloridrato de
metformina após doses únicas orais de 850 mg é, em média, de 654 ±
358 L. A fração do cloridrato de metformina ligado às proteínas
plasmáticas pode ser considerada como insignificante, ao contrário
das sulfonilureias, que se ligam em 90% às proteínas. O cloridrato
de metformina se compartimentaliza nos eritrócitos ao longo do
tempo. Nas doses terapêuticas usuais, as concentrações plasmáticas
do cloridrato de metformina no estado de equilíbrio são alcançadas
dentro de 24-48 horas e são geralmente lt; 1 micrograma/mL. Durante
estudos clínicos controlados com cloridrato de metformina, os
níveis plasmáticos máximos não excederam 5 microgramas/mL, mesmo
nas doses máximas.

Biotransformação/metabolismo

Vildagliptina

O metabolismo é a principal rota de eliminação da vildagliptina
em humanos, totalizando 69% da dose. O principal metabólito,
LAY151, é farmacologicamente inativo e é um produto de hidrólise da
metade ciano, correspondendo a 57% da dose, seguido pelo produto da
hidrólise da amida (4% da dose). A DPP-4 contribui parcialmente
para a hidrólise da vildagliptina conforme demonstrado em um estudo
in-vivo utilizando ratos deficientes da DPP-4. A
vildagliptina não é metabolizada pelas enzimas do citocromo P450 em
extensão quantificável. Estudos in-vitro demonstraram que
a vildagliptina não inibe ou induz as enzimas do citocromo
P450.

Cloridrato de metformina

A metformina é excretada sem alteração na urina. Não foram
identificados metabólitos em humanos.

Eliminação

Vildagliptina

Após a administração oral de vildagliptina-[¹⁴C],
aproximadamente 85% da dose é excretada na urina e 15% da dose é
recuperada nas fezes. A excreção renal da vildagliptina não
transformada corresponde a 23% da dose após a administração
oral. Após uma administração intravenosa a voluntários sadios, a
depuração plasmática total e renal da vildagliptina são 41 L/hora e
13 L/hora, respectivamente. A meia-vida média de eliminação após
administração oral é aproximadamente 3 horas e é independente da
dose.

Cloridrato de metformina

Estudos com doses únicas intravenosas em voluntários normais
demonstraram que o cloridrato de metformina é excretado inalterado
na urina e não sofre metabolização hepática (nenhum metabólito foi
identificado em humanos) nem excreção biliar. A depuração renal é
aproximadamente 3,5 vezes maior do que a depuração da creatinina,
indicando que a secreção tubular é a rota principal de eliminação.
Após a administração oral, nas primeiras 24 horas aproximadamente
90% do fármaco absorvido é eliminado via renal, com uma meia-vida
de eliminação plasmática de aproximadamente 6,2 horas.

No sangue, a meia-vida de eliminação é aproximadamente 17,6
horas, sugerindo que a massa eritrocitária seja um compartimento de
distribuição.

Linearidade

A vildagliptina é rapidamente absorvida com uma
biodisponibilidade oral absoluta de 85%. O pico de concentração
plasmática para a vildagliptina e a área sob a curva de
concentração plasmática ao longo do tempo (ASC) aumentaram
aproximadamente de maneira proporcional à dose dentro da faixa de
dose terapêutica.

Populações especiais

Gênero

Vildagliptina

Não foi observada nenhuma diferença na farmacocinética da
vildagliptina entre voluntários homens e mulheres, com uma ampla
diversidade na faixa etária e índice de massa corpórea (IMC). A
inibição da DPP-4 pela vildagliptina não foi afetada pelo
gênero.

Cloridrato de metformina

Os parâmetros farmacocinéticos do cloridrato de metformina não
foram significativamente diferentes entre voluntários normais e
pacientes com diabetes mellitus tipo 2, quando analisados
de acordo com o gênero (homens = 19, mulheres = 16). Similarmente,
em estudos clínicos controlados em pacientes com diabetes
mellitus tipo 2, o efeito anti-hiperglicemiante do
cloridrato de metformina foi comparável em homens e mulheres.

Obesidade

Vildagliptina

O IMC parece não afetar os parâmetros farmacocinéticos da
vildagliptina. A inibição da DPP-4 pela vildagliptina não foi
afetada pelo IMC.

Insuficiência hepática

Vildagliptina

Os efeitos da insuficiência hepática na farmacocinética da
vildagliptina foram estudados em voluntários com insuficiência
hepática leve, moderada e grave, baseada na escala Child-Pugh (de 6
para leve a 12 para grave), e comparados aos de voluntários com
função hepática normal. A exposição à dose única de vildagliptina
(100 mg) em voluntários com insuficiência hepática leve a moderada
foi diminuída (20% e 8%, respectivamente), enquanto a exposição à
vildagliptina em voluntários com insuficiência hepática grave foi
aumentada em 22%. A alteração máxima (aumento ou diminuição) na
exposição à vildagliptina é ~30%, o que não é considerado
clinicamente relevante. Não houve correlação entre a gravidade da
insuficiência hepática e as alterações na exposição à
vildagliptina.

O uso da vildagliptina não é recomendado em pacientes com
insuficiência hepática, incluindo pacientes com ALT ou AST gt; 2,5
vezes o limite superior da normalidade anteriormente ao
tratamento.

Cloridrato de metformina

Nenhum estudo de farmacocinética foi conduzido com o cloridrato
de metformina em pacientes com insuficiência hepática.

Insuficiência renal

Vildagliptina

A ASC da vildagliptina aumentou em média 1,4, 1,7 e 2 vezes em
pacientes com insuficiência renal leve, moderada e grave,
respectivamente, em comparação com indivíduos saudáveis. A ASC dos
metabólitos LAY151 aumentou 1,6, 3,2 e 7,3 vezes e a de BQS867
aumentou 1,4, 2,7 e 7,3 vezes em pacientes com insuficiência renal
leve, moderada e grave, respectivamente, em comparação com
voluntários sadios. Dados limitados de pacientes com doença renal
terminal indicam que a exposição a vildagliptina é semelhante
àquela de pacientes com insuficiência renal grave. As concentrações
de LAY151 em pacientes com insuficiência renal terminal foi de
aproximadamente 2-3 vezes maior do que em pacientes com
insuficiência renal grave.

A vildagliptina foi removida de forma limitada por hemodiálise
(3% em uma sessão de hemodiálise de 3-4 horas, iniciada 4 horas
após a dose).

Cloridrato de metformina

Em pacientes com função renal diminuída (baseada na medida da
depuração de creatinina), a meia-vida plasmática e sanguínea do
cloridrato de metformina é prolongada e a depuração renal é
diminuída proporcionalmente à redução da depuração da
creatinina.

Pacientes geriátricos

Vildagliptina

Em voluntários sadios idosos (≥ 70 anos), a exposição total à
vildagliptina (100 mg uma vez ao dia) foi aumentada em 32% com
elevação de 18% no pico da concentração plasmática quando comparada
a de voluntários sadios jovens (18 a 40 anos). Essas alterações não
foram consideradas clinicamente relevantes. A inibição da DPP-4
pela vildagliptina não foi afetada pela idade nos grupos etários
estudados.

Cloridrato de metformina

Dados limitados dos estudos controlados de farmacocinética do
cloridrato de metformina em voluntários idosos sadios sugerem que a
depuração plasmática total do cloridrato de metformina é diminuída,
a meia-vida prolongada e C_máx aumentado, quando
comparados a voluntários jovens sadios. Com esses dados,
aparentemente a alteração na farmacocinética do cloridrato de
metformina relacionada à idade é primariamente devida a uma
alteração na função renal.

Vildagliptina + Cloridrato de Metformina (substância ativa) não
deve ser iniciado em pacientes ≥ 80 anos de idade a menos que a
medida da depuração de creatinina demonstre que a função renal não
está reduzida.

Pacientes pediátricos

Não há dados de farmacocinética disponíveis.

Grupos étnicos

Vildagliptina

Não houve evidências de que a etnia afete a farmacocinética da
vildagliptina.

Cloridrato de metformina

Não foram realizados estudos dos parâmetros farmacocinéticos de
acordo com a raça.

Em estudos clínicos controlados do cloridrato de metformina em
pacientes com diabetes mellitus tipo 2, o efeito
anti-hiperglicêmico foi comparável em brancos (N=249), negros
(N=51) e hispânicos (N=24).

Dados de segurança pré-clínicos

Estudos de até 13 semanas de duração em animais foram conduzidos
com a combinação dos fármacos de Vildagliptina + Cloridrato de
Metformina (substância ativa). Não foi identificada nenhuma nova
toxicidade relacionada à associação. Os dados seguintes são achados
de estudos realizados com a vildagliptina e metformina
individualmente.

Vildagliptina

Carcinogenicidade e mutagenicidade

Foi conduzido um estudo de carcinogenicidade de dois anos em
ratos com doses orais de até 900 mg/kg (aproximadamente 200 vezes a
exposição humana na dose máxima recomendada). Não foi observado
nenhum aumento na incidência de tumores atribuídos à vildagliptina.
Foi conduzido um estudo de carcinogenicidade de dois anos em
camundongos com doses orais de até 1.000 mg/kg (até 240 vezes a
exposição humana na dose máxima recomendada). A incidência de tumor
mamário aumentou em camundongos fêmeas quando receberam 150 vezes a
dose máxima prevista para o uso em humanos, mas não aumentou quando
a dose utilizada foi de aproximadamente 60 vezes a dose máxima
prevista para uso em humanos. A incidência de hemangiosarcoma foi
aumentada em camundongos machos tratados com doses 42-240 vezes a
exposição máxima prevista para humanos e em camundongos fêmeas com
doses 150 vezes maiores que a máxima prevista para humanos. Não foi
observado nenhum aumento significativo na incidência de
hemangiosarcoma quando foram utilizadas doses de aproximadamente 16
vezes para camundongos machos e aproximadamente 60 vezes para
fêmeas daquela previstas para o uso em humano.

A vildagliptina não foi mutagênica na variedade de testes de
mutagenicidade incluindo um ensaio de Ames para mutação bacteriana
reversa e um ensaio de aberração cromossomal de linfócitos humanos.
Testes micronucleares da medula óssea oral tanto em ratos quanto em
camundongos não revelaram potencial clastogênico ou anogênico com
doses de até 2.000 mg/kg ou aproximadamente 400 vezes a exposição
máxima para humanos. Um ensaio cometa in-vivo com fígado
de camundongo usando a mesma dose também foi negativo.

Farmacologia de segurança e toxicidade de dose
repetida

Em um estudo de toxicologia de 13 semanas em macacos
cynomolgus, foram observadas lesões de pele quando
utilizadas nas doses ≥ 5 mg/kg/dia. Isso foi consistentemente
localizado nas extremidades (mãos, pés, orelhas e rabo). Na dose de
5 mg/kg/dia (aproximadamente equivalente a dose humana de exposição
– ASC na dose de 100 mg), foram observadas apenas bolhas. Isso foi
reversível apesar do tratamento ter sido continuado e não foram
associados à anormalidades histopatológicas. Foram notadas
esfoliação, descamação, fragilidade cutânea e úlceras em cauda com
alterações histopatológicas correlacionadas nas doses ≥ 20
mg/kg/dia (aproximadamente 3 vezes a exposição humana ASC na dose
de 100 mg). Foram observadas lesões necróticas de cauda quando
utilizada em doses ≥ 80 mg/kg/dia.

Deve-se ressaltar que a vildagliptina exibe uma potência
farmacológica significativamente maior em macacos em comparação aos
humanos. Lesões na pele não foram reversíveis em macacos tratados
com dose 160 mg/kg/dia durante um período de recuperação de 4
semanas. Lesões de pele não foram observadas em outras espécies de
animais ou em humanos tratados com vildagliptina.

Cloridrato de metformina

Os dados pré-clínicos de metformina não revelaram danos
especiais para humanos baseados nos estudos convencionais de
segurança farmacológica, toxicidade de dose repetida,
genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade para
reprodução.

Carcinogenicidade

Têm sido realizados estudos de carcinogenicidade em longo prazo
com o cloridrato de metformina em ratos (duração de dose de 104
semanas) e camundongos (duração de dose de 91 semanas) em doses de
até, incluindo, 900 mg/kg/dia e 1.500 mg/kg/dia, respectivamente.
Essas doses são ambas aproximadamente quatro vezes a dose máxima
diária recomendada a humanos (de 2.000 mg) baseada na comparação de
área da superfície corpórea. Nenhuma evidência de carcinogenicidade
com o cloridrato de metformina foi encontrada tanto em camundongos
machos quanto em fêmeas.

Similarmente, não foi observado potencial tumorigênico com o
cloridrato de metformina em ratos machos.

Toxicidade reprodutiva

Houve, entretanto, um aumento na incidência de pólipos benignos
de estroma uterino em ratos fêmeas tratados com 900 mg/kg/dia. Esta
é uma frequente e espontânea lesão no trato reprodutivo em ratos e
essa relevância, em termos de resultados nos estudos toxicológicos
e carcinogênicos para humanos, é incerta.

Mutagenicidade

Não houve evidência de potencial mutagênico do cloridrato de
metformina nos seguintes testes in-vitro teste Ames
(S. typhimurium) e teste de mutação genética (células de
linfoma de camundongos) ou teste de aberrações cromossômicas
(linfócitos humanos). Os resultados do teste in-vivo de
micronúcleos de camundongo foram negativos também.

Cuidados de Armazenamento do Galvus Met

Mantenha Galvus Met em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C).
Proteger da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

Galvus Met de 50 mg/500 mg

É amarelo claro e oval.

Galvus Met de 50 mg/850 mg

É amarelo e oval.

Galvus Met de 50 mg/1.000 mg

É amarelo escuro e oval.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Galvus Met

MS – 1.0068.1059

Farm. Resp.:

Flavia Regina Pegorer 
CRF-SP n° 18.150

Importado por:

Novartis Biociências S.A.
Av. Prof. Vicente Rao, 90 – São Paulo – SP
CNPJ: 56.994.502/0001-30
Indústria Brasileira

Fabricado por:

Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça ou Novartis Pharma
Produktions GmbH, Wehr, Alemanha

Embalado por:

Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça ou Konapharma AG,
Pratteln, Suíça ou Novartis Pharma
Produktions GmbH, Wehr, Alemanha.

Venda sob prescrição médica.

Galvus-Met, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.