Foxis Bula

Foxis

Como o Foxis funciona?


Foxis é um agente analgésico (promove redução da dor) e
anti-inflamatório (combate a inflamação que é a reação do sistema
de defesa do nosso corpo a uma agressão, que se manifesta como dor,
calor, vermelhidão no local) não esteroidal (não derivado de
hormônios) da classe dos inibidores específicos da enzima
ciclooxigenase 2 (COX-2, enzima responsável por desencadear a
inflamação). Além da inibição da COX-2, os anti-inflamatórios não
esteroidais tradicionais inibem também a COX-1, o que pode aumentar
os riscos de eventos adversos gastrintestinais (lesões, úlceras e
sangramentos). A dor aguda é reduzida cerca de 28 minutos após
tomada da dose de Foxis, já a redução dos sintomas da osteoartrite
e da artrite reumatoide é percebida em 1-2 semanas de uso da
medicação.

Contraindicação do Foxis

Foxis não deve ser usado por pacientes que:

  • Tenham tido crise de asma (doença pulmonar com crises de
    chiado), urticária (alergia de pele) ou reações alérgicas após uso
    de ácido acetilsalicílico ou outros anti-inflamatórios; pois há
    risco de alergia com o uso de Foxis;
  • Com doença hepática (do fígado) grave e/ou com insuficiência
    renal grave (redução importante do funcionamento dos rins);
  • Tenham dor relacionada à cirurgia de revascularização do
    miocárdio (cirurgia da ponte de veia safena ou de artéria mamária
    para desobstrução da coronária).

Como usar o Foxis

Foxis deve ser engolido com ou sem alimentos. Para o tratamento
de dor aguda (pós-operatório e doenças musculoesqueléticas) e
dismenorreia primária: 400 mg na primeira dose, seguidos de uma
dose de 200 mg por via oral (engolido) após 12 horas, seguido de
200 mg a cada 12 horas nos dias seguintes durante o tempo indicado
pelo seu médico.

Uso para o tratamento de dor crônica: todo anti-inflamatório
deve ser usado na sua menor dose diária eficaz durante o menor
período possível. O tempo adequado deverá ser decisão do seu
médico.

As doses sugeridas de Foxis para essas doenças são as
seguintes

Osteoartrite e Espondilite anquilosante

200 mg em dose única ou 100 mg duas vezes.

Artrite reumatoide

100 ou 200 mg duas vezes ao dia.

Lombalgia

200 mg ou 400 mg em dose única ou dividida em duas vezes de 100
mg ou 200 mg.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Foxis?


Caso você se esqueça de tomar Foxis no horário estabelecido pelo
seu médico, tome-o assim que lembrar.

Entretanto, se já estiver perto do horário de tomar a próxima
dose, pule a dose esquecida e tome a próxima, continuando
normalmente o esquema de doses recomendado pelo seu médico.

Neste caso, não tome o medicamento duas vezes para compensar
doses esquecidas. O esquecimento da dose pode comprometer o
resultado do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião- dentista.

Precauções do Foxis

O uso de AINEs (anti-inflamatórios não esteroidais), incluindo
Foxis, pode retardar ou inibir a ovulação, o que pode estar
associado com a infertilidade reversível em algumas mulheres.

Embora reduza o risco de desenvolvimento de complicações
gastrintestinais associadas ao uso de anti-inflamatórios, esse
risco não está eliminado pelo uso de Foxis, sendo maior em maiores
de 65 anos, consumo de bebidas alcoólicas ou com história anterior
de perfuração, úlcera ou sangramento gastrintestinal.

Foxis deve ser usado com cautela em pacientes
com:

  • Hipertensão (pressão alta), pois pode piorá-la;
  • Com maior risco de lesões nos rins devido ao uso de
    anti-inflamatórios: portadores de insuficiência renal (redução
    grave da função dos rins), alterações da função do fígado em
    -idosos;
  • Portadores das alterações das enzimas metabolizadoras CYP2C9.
    Comunique ao seu médico se você tiver qualquer uma dessas
    condições.

Foxis deve ser descontinuado ao aparecimento de rash cutâneo
(vermelhidão), lesões nas mucosas (olhos, nariz, boca) ou outros
sinais de alergias.

Sempre avise ao seu médico todas as medicações que você toma
quando ele for prescrever uma medicação nova.

Foxis deve ser usado com cautela em pacientes
com

  • Hipertensão (pressão alta), pois pode piorá-la;
  • Com maior risco de lesões nos rins devido ao uso de
    anti-inflamatórios: portadores de insuficiência renal (redução
    grave da função dos rins), alterações da função do fígado em
    idosos;
  • Portadores das alterações das enzimas metabolizadoras CYP2C9.
    Comunique ao seu médico se você tiver qualquer uma dessas
    condições.

Foxis deve ser descontinuado ao aparecimento de rash cutâneo
(vermelhidão), lesões nas mucosas (olhos, nariz, boca) ou outros
sinais de alergias.

Interações medicamentosas

Sempre avise ao seu médico todas as medicações que você toma
quando ele for prescrever uma medicação nova.

O médico precisa avaliar se as medicações reagem entre si
alterando a sua ação, ou da outra; isso se chama interação
medicamentosa.

Foxis pode interagir com

  • Anticoagulantes (medicamentos que reduzem a coagulação
    sanguínea como a varfarina) aumentando o risco de sangramento;
  • Antihipertensivos (medicações para a pressão alta) das classes
    dos inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) e/ou
    antagonistas da angiotensina II diuréticos e betabloqueadores podem
    ter seu efeito reduzido; em pacientes idosos, com desidratação
    (incluindo aqueles em tratamento com diuréticos) ou com função
    renal comprometida, a coadministração de anti-inflamatórios,
    incluindo os inibidores específicos da COX-2, com inibidores da
    ECA, pode resultar no comprometimento da função renal, incluindo
    possível insuficiência renal aguda (redução aguda grave da função
    dos rins);
  • Fluconazol (medicamento contra infecção por fungos) pode
    aumentar os níveis sanguíneos de Foxis;
  • Lítio (medicamento usado para doenças mentais) pode ter seu
    nível sanguíneo aumentado;
  • Ciclosporinas medicamentos anti-inflamatórios podem aumentar o
    risco de toxicidade no rim associada à ciclosporina;
  • A administração concomitante de dextrometorfano (medicamento
    para tosse) ou metoprolol (medicamento para pressão alta) com
    celecoxibe 200 mg duas vezes ao dia resultou em aumento de 2,6
    vezes e 1,5 vezes das concentrações no sangue de dextrometorfano e
    metoprolol, respectivamente;
  • Lisinopril (medicamento para pressão alta) administrado
    concomitante com celecoxibe pode não controlar a pressão alta.

Este produto contém o corante amarelo de tartrazina que
pode causar reações de natureza alérgica, entre as quais asma
brônquica, especialmente em pessoas alérgicas ao ácido
acetilsalicílico.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Atenção: Este medicamento
contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela
em

Reações Adversas do Foxis

Reações Adversas relatadas em Estudos Clínicos para Dor
e Inflamação

Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam esse medicamento)

Inflamação dos brônquios e seios da face, infecção do trato
respiratório superior (região do nariz até os brônquios), infecção
urinária, insônia, tontura, hipertensão e piora da hipertensão
(pressão alta), tosse, vômito, dor abdominal, dispepsia (sensação
de queimação no estômago), flatulência (aumento da quantidade de
gases), prurido (coceira), rash (vermelhidão da pele), edema
(inchaço) periférico (dos membros).

Reações incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes
que utilizam esse medicamento)

Faringite (inflamação da faringe); rinite (inflamação da mucosa
nasal), anemia (redução do número das células vermelhas),
hipersensibilidade (reação alérgica), ansiedade, hipertonia
(aumento da rigidez muscular), sonolência, visão borrada, zumbido;
palpitação, úlceras (feridas) no estômago; doenças dentárias;
aumento da quantidade de enzimas (substâncias) hepáticas
(produzidas pelo fígado), urticária (alergia na pele), equimose
(manchas roxas na pele), edema facial (inchaço localizado no
rosto), doença semelhante à gripe, lesão.

Reações raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes
que utilizam esse medicamento)

Trombocitopenia (diminuição das células de coagulação do sangue:
plaquetas), confusão mental, insuficiência cardíaca congestiva
(incapacidade do coração bombear a quantidade adequada de sangue),
arritmia, taquicardia (aceleração dos batimentos cardíacos), úlcera
(feridas) no duodeno e/ou no esôfago.

Reações muito raras (ocorre entre 0,001% e 0,01% dos
pacientes que utilizam esse medicamento)

Perfuração do intestino, pancreatite (inflamação no pâncreas),
dermatite bolhosa (inflamação da pele com presença de bolhas).

Reações Adversas relatadas em Estudos Clínicos para
Prevenção de Pólipos

Reações muito comuns (ocorre em 10% ou mais dos
pacientes que utilizam esse medicamento)

Aumento da pressão arterial, diarreia.

Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam esse medicamento):

Otite (infecção no ouvido), infecções por fungos, infarto
do miocárdio (entupimento dos vasos que nutrem o músculo do coração
levando a morte de algumas partes do órgão), dor no peito, dispneia
(falta de ar), vômito, disfagia (dificuldade para engolir),
síndrome do intestino irritável (doença em que há aumento do número
de evacuações ao longo do dia e em situações de estresse), refluxo
gastroesofágico (volta dos alimentos do estômago para o esôfago),
náusea, divertículo (uma bolsa que se forma na parede do
intestino), aumento da quantidade de enzimas (substâncias)
hepáticas (produzidas pelo fígado), espasmos musculares (contração
involuntária dos músculos), nefrolitíase (pedra nos rins),
sangramento vaginal, prostatite (inflamação da próstata),
hiperplasia (aumento do tamanho) da próstata, aumento dos níveis de
creatinina (substância que está presente no sangue) e/ou do
antígeno prostático específico (substância presente no sangue que
indica problemas na próstata), aumento de peso.

Reações incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes
que utilizam esse medicamento)

Infecção pela bactéria Helicobacter, pelo vírus Herpes
zoster, infecções na pele (erisipela), em feridas e gengiva,
labirintite (tontura), infecção por bactéria, lipoma (depósito de
gordura abaixo da pele), distúrbio do sono, infarto cerebral
(acidente vascular cerebral), hemorragia conjuntival (rompimento de
um vaso sanguíneo da conjuntiva do olho deixando a parte branca do
olho vermelha), depósitos no humor vítreo, hipoacusia (diminuição
da audição); angina instável (dor no peito); insuficiência da valva
aórtica (fechamento incompleto de uma das válvulas cardíacas);
aterosclerose da artéria coronária (entupimento nas artérias que
nutrem o coração por depósitos de gordura e colesterol);
bradicardia sinusal (diminuição do ritmo do coração), hipertrofia
ventricular (espessamento das paredes do coração); trombose venosa
profunda (entupimento das veias maiores); hematoma (acúmulo de
sangue sob a pele); disfonia (rouquidão), sangramento da
hemorroida; evacuações frequentes; ulceração da
boca; estomatite (inflamação da mucosa da boca); dermatite
alérgica (reação alérgica); cisto sinovial (nódulo da articulação
ou tendão), noctúria (eliminação de volume normal de urina durante
a noite), cisto ovariano (formações saculares preenchidas por
líquido dentro de um ovário), sintomas da menopausa; sensibilidade
nas mamas; dismenorreia (cólica menstrual), edema (inchaço);
aumento da quantidade de potássio e sódio no sangue, redução da
testosterona (hormônio) no sangue; redução do hematócrito (exame
que mostra a percentagem ocupada pelos glóbulos vermelhos ou
hemácias no volume total de sangue), aumento nos níveis de
hemoglobina (substância que fica dentro do glóbulo vermelho),
fraturas (por ex., pé, membro inferior), epicondilite (inflamação e
infecção na região do cotovelo), ruptura do tendão (lesão das
fibras do tendão).

Os eventos citados a seguir foram relatados no período
pós-comercialização

Reações incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes
que utilizam esse medicamento)

Conjuntivite (inflamação da conjuntiva (membrana que reveste os
olhos)), angina.

Reações raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes
que utilizam esse medicamento)

Alucinação, embolia pulmonar (entupimento dos vasos provocado
por todo ou parte de um coágulo formado dentro de veias);
pneumonite; hemorragia (sangramento) no estômago, hepatite, reações
de fotossensibilidade (lesões na pele causadas pela exposição ao
sol em quem usa determinado medicamento), insuficiência do rim,
hiponatremia (redução da quantidade de sódio no sangue), alterações
relacionadas a menstruação.

Reações muito raras (ocorre entre 0,001% e 0,01% dos
pacientes que utilizam esse medicamento)

Reação anafilática (alergia generalizada), hemorragia no
cérebro, meningite asséptica (inflamação das membranas que recobrem
o cérebro e a medula espinal sem infecção), perda da capacidade de
sentir sabor (ageusia) e/ou cheiros (anosmia), vasculite
(inflamação da parede de um vaso sanguíneo), insuficiência (redução
importante da função) e/ou inflamação e/ou necrose (morte das
células) do fígado, colestase (fígado funciona com deficiência),
hepatite colestática (fígado inflamado que funciona mal), icterícia
(coloração amarelada na pele), síndrome de Stevens-Johnson (manchas
vermelhas, bolhas, ulcerações que acometem todo o corpo e as
mucosas da boca, faringe, olhos e região anogenital), eritema
multiforme (lesões vermelhas de diferentes aspectos na pele),
necrólise epidérmica tóxica (morte de grandes extensões de pele),
erupções medicamentosas (vermelhidão da pele) com eosinofilia
(aumento do número de um tipo de célula de defesa do sangue chamado
eosinófilo) e sintomas sistêmicos (DRESS ou síndrome de
hipersensibilidade), pustulose exantemática generalizada aguda
(febre repentina que aparece em conjunto com lesões avermelhadas
com pequenas bolhas de pus na pele), dermatite esfoliativa (lesões
descamativas na pele), nefrite tubulointersticial (tipo de
inflamação nos rins), síndrome nefrótica (rins não filtram a urina
adequadamente podendo causar perda importante de nutrientes),
glomerulonefrite por lesão mínima (problema nos rins que podem
causar inchaço perto dos olhos, pressão alta, perda de proteína e
sangue na urina).

Desconhecido

Infertilidade feminina (redução da fertilidade feminina).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Foxis

Gravidez e amamentação

Se usado durante o segundo ou terceiro trimestre da gravidez, os
AINEs podem causar disfunção renal fetal que pode resultar na
redução do volume de líquido amniótico ou oligoidrâmnio em casos
graves.

Tais efeitos podem ocorrer logo após o início do tratamento e
são geralmente reversíveis. As mulheres grávidas utilizando Foxis
devem ser cuidadosamente monitoradas quanto ao volume de líquido
amniótico.

Foxis não deve ser usado por grávidas sem orientação e
seguimento médico; especialmente durante o primeiro e segundo
trimestres (até por volta do 6º mês). O uso de Foxis durante a
gravidez requer que se pesem os potenciais benefícios para a mãe e
riscos para a criança, o que só pode ser feito pelo médico ou
dentista. Informe imediatamente o seu médico em caso de suspeita de
gravidez ou se estiver amamentando.

Foxis não deve ser usado por grávidas sem orientação e
seguimento médico; especialmente durante o primeiro e segundo
trimestres (até por volta do 6o mês). O uso de Foxis durante a
gravidez requer que se pesem os potenciais benefícios para a mãe e
riscos para a criança, o que só pode ser feito pelo médico ou
dentista.

Informe imediatamente o seu médico em caso de suspeita
de gravidez ou se estiver amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Idosos

Embora reduza o risco de
desenvolvimento de complicações gastrintestinais associadas ao uso
de antiinflamatórios, esse risco não está eliminado pelo uso de
Foxis, sendo maior em maiores de 65 anos, consumo de bebidas
alcoólicas ou com história anterior de perfuração, úlcera ou
sangramento gastrintestinal.

Composição do Foxis

Apresentações

Cápsula dura 200 mg. Embalagens com 2,10, e 30 cápsulas
duras.

Uso oral.

Uso adulto.

Composição

Cada cápsula dura de 200 mg contém:

Celecoxibe 200 mg.

Excipientes:

lactose monoidratada, croscarmelose sódica, laurilsulfato de
sódio, povidona, estearato de magnésio, dióxido de titânio, corante
amarelo FDC nº 5(tartrazina), amarelo crepúsculo e gelatina.

Superdosagem do Foxis

Dose única de até 1200 mg e múltiplas doses de até 1200 mg ao
dia têm sido administradas em indivíduos saudáveis sem significante
efeito adverso clínico. Nos casos suspeitos de overdose (altas
doses), suporte médico apropriado deve ser providenciado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível.

Interação Medicamentosa do Foxis

O metabolismo do celecoxibe é mediado, predominantemente, pelo
citocromo P450 (CYP)2C9 no fígado. Pacientes com deficiência ou
suspeita de deficiência de metabolizadores CYP2C9, baseados no
histórico prévio/experiência com outros substratos CYP2C9, devem
utilizar celecoxibe com cautela, uma vez que podem apresentar
níveis plasmáticos altos anormais devido à redução do clearance
metabólico.

Considerar o início do tratamento com metade da menor dose
recomendada.

A administração concomitante de celecoxibe com inibidores de
CYP2C9 pode levar a aumentos nas concentrações plasmáticas de
celecoxibe. Portanto, uma redução da dose de celecoxibe pode ser
necessária quando o celecoxibe for coadministrado com inibidores de
CYP2C9.

A administração concomitante de celecoxibe com indutores de
CYP2C9, como rifampicina, carbamazepina e barbitúricos, pode levar
a uma diminuição nas concentrações plasmáticas de celecoxibe.
Portanto, um aumento da dose de celecoxibe pode ser necessário
quando o celecoxibe for coadministrado com indutores de CYP2C9.

Estudo de farmacocinética clínica e estudos in vitro
indicam que o celecoxibe, embora não seja um substrato, também é um
inibidor do CYP2D6. Portanto, existe um potencial para interação
medicamentosa in vivo com fármacos metabolizados pelo
CYP2D6. 

Interações Específicas

Interação de celecoxibe com varfarina ou agentes
similares: 

Uso com anticoagulantes orais.

Fluconazol e cetoconazol:

A administração concomitante de fluconazol, 200mg/dia, resultou
em um aumento de duas vezes a concentração plasmática de
celecoxibe. Este aumento é devido à inibição do metabolismo do
celecoxibe via CYPP450 2C9 proporcionada pelo fluconazol. O
celecoxibe deve ser introduzido com a menor dose recomendada em
pacientes recebendo o inibidor da CYP2C9, fluconazol. O
cetoconazol, um inibidor da CYP3A4, não mostrou inibição
clinicamente relevante no metabolismo de celecoxibe.

Dextrometorfano e metoprolol:

A administração concomitante de celecoxibe 200mg duas vezes ao
dia resultou em aumento de 2,6 vezes e 1,5 vezes nas concentrações
plasmáticas de dextrometorfano e metoprolol (substratos CYP2D6),
respectivamente. Esses aumentos são devido à inibição do celecoxibe
ao metabolismo do substrato CYP2D6 via CYP2D6. Portanto, a dose de
medicamentos, como o substrato CYP2D6, pode precisar ser reduzida
quando o tratamento com celecoxibe for iniciado ou aumentado quando
o tratamento com celecoxibe terminar.

Anti-hipertensivos, incluindo inibidores da enzima
conversora de angiotensina (IECAs), antagonistas da angiotensina II
(também conhecidos como bloqueadores do receptor da angiotensina,
BRAs), diuréticos e betabloqueadores:

A inibição das prostaglandinas pode reduzir o efeito dos
anti-hipertensivos, incluindo inibidores da enzima conversora de
angiotensina (IECAs) e/ou antagonistas da angiotensina II (BRAs),
diuréticos e betabloqueadores. Essa interação deve ser considerada
em pacientes que recebem celecoxibe juntamente com IECAs e/ou
antagonistas da angiotensina II (BRAs), diuréticos e
betabloqueadores. Em pacientes idosos, com depleção de volume
(incluindo aqueles em tratamento com diuréticos) ou com função
renal comprometida, a coadministração de AINEs, incluindo
inibidores seletivos da COX-2, com inibidores da ECA, antagonistas
da angiotensina II ou diuréticos, pode resultar na deterioração da
função renal, incluindo possível insuficiência renal aguda. Estes
efeitos são geralmente reversíveis. Portanto, a administração
concomitante desses medicamentos deve ser feita com cautela. Os
pacientes devem ser adequadamente hidratados e a necessidade
clínica de monitorar a função renal deve ser avaliada no início do
tratamento concomitante e depois periodicamente.

Resultados do estudo com lisinopril:

Em um estudo clínico de 28 dias em pacientes com hipertensão
Estágio I e II controlada com lisinopril, a administração de
celecoxibe 200mg duas vezes ao dia, quando comparado ao tratamento
com placebo, não resultou em aumentos clinicamente significativos
na pressão arterial sistólica ou diastólica média diária
determinado por meio de monitoramento ambulatorial da pressão
arterial por 24 horas. Entre os pacientes que receberam
concomitantemente celecoxibe 200mg duas vezes ao dia, 48% foram
considerados não responsivos ao lisinopril na visita clínica final
(definido como pressão arterial diastólica medida com manguito
gt;90mmHg ou pressão arterial diastólica medida com manguito
aumentada em gt;10% em relação à linha de base), em comparação com
27% dos pacientes que receberam placebo concomitante; essa
diferença foi estatisticamente significativa.

Ciclosporina:

Devido ao seu efeito sobre as prostaglandinas renais, os AINEs
podem aumentar o risco de nefrotoxicidade associada à
ciclosporina.

Diuréticos:

Estudos clínicos mostraram que os AINEs podem reduzir o efeito
natriurético da furosemida e tiazídicos em alguns pacientes através
da inibição da síntese de prostaglandinas renais.

Metotrexato:

Não foram observadas interações farmacocinéticas e clinicamente
importantes em um estudo clínico entre celecoxibe e
metotrexato.

Contraceptivos orais:

Em um estudo de interação, celecoxibe não demonstrou efeitos
clinicamente relevantes na farmacocinética de um protótipo de um
contraceptivo oral combinado (1mg noretindrona/0,035mg
etinilestradiol).

Lítio:

Em indivíduos sadios, os níveis plasmáticos de lítio aumentaram
aproximadamente 17% em indivíduos recebendo lítio associado ao
celecoxibe. Pacientes sob tratamento com lítio devem ser
monitorados cuidadosamente quando celecoxibe for introduzido ou
retirado.

Ácido acetilsalicílico:

Celecoxibe não interfere no efeito antiplaquetário com baixas
doses de ácido acetilsalicílico. Por causa da ausência de efeitos
sobre as plaquetas, celecoxibe não é um substituto para o ácido
acetilsalicílico na profilaxia da doença cardiovascular. 

Outros:

Não foram observadas interações clinicamente importantes no uso
de celecoxibe e antiácidos (alumínio e magnésio), omeprazol,
glibenclamida (gliburida), fenitoína ou tolbutamida.

Ação da Substância Foxis

Resultados de eficácia

Estudos Clínicos

Osteoartrite (OA)

O celecoxibe demonstrou uma redução significativa na dor
articular em comparação com o placebo. O celecoxibe foi avaliado
para o tratamento dos sinais e sintomas da osteoartrite do joelho e
quadril em aproximadamente 4.200 pacientes de estudos clínicos
controlados por placebo e por agente ativo com até 12 semanas de
duração. Em pacientes com osteoartrite, o tratamento com celecoxibe
100mg duas vezes ao dia ou 200mg em dose única diária resultou em
melhora do índice de osteoartrite de WOMAC (Western Ontario and
McMaster Universities
), um índice composto de dor, rigidez, e
medidas funcionais em osteoartrite. Em três estudos de 12 semanas
de duração em osteoartrite acompanhada de dor e vermelhidão, as
doses de celecoxibe de 100mg duas vezes ao dia ou 200mg duas vezes
ao dia proporcionaram redução significativa da dor dentro de 24-48
horas após o início da administração.

Em doses de 100mg duas vezes ao dia ou 200mg duas vezes ao dia,
a eficácia do celecoxibe mostrou ser semelhante à do naproxeno
500mg duas vezes ao dia. Doses de 200mg duas vezes ao dia não
proporcionaram benefício adicional acima do observado com 100mg
duas vezes ao dia.

Uma dose diária total de 200mg mostrou ser igualmente eficaz
quer seja administrada como 100mg duas vezes ao dia ou como 200mg
em dose única diária.

Foi alcançado alívio similar e significativo da dor com
celecoxibe 100mg ou 200mg duas vezes por dia e naproxeno 500mg duas
vezes por dia em um ensaio de 12 semanas, controlado com placebo,
de fase III. Foi alcançado alívio similar e significativo da dor
com celecoxibe 100mg ou 200mg duas vezes por dia e naproxeno 500mg
duas vezes por dia em 1.003 pacientes com osteoartrite do joelho.
Além de alívio da dor, houve melhora significativa no funcionamento
físico e rigidez articular. 

Artrite Reumatoide (AR)

O celecoxibe demonstrou uma redução significativa na
sensibilidade/dor articular e no inchaço articular em comparação
com o placebo. O celecoxibe foi avaliado para o tratamento dos
sinais e sintomas de artrite reumatoide em aproximadamente 2.100
pacientes em estudos clínicos controlados por placebo e por agente
ativo com até 24 semanas de duração. O celecoxibe mostrou ser
superior ao placebo nestes estudos, quando se utilizou o Índice de
Resposta do American College of Rheumatology 20 (ACR20),
um índice composto de medidas clínicas, laboratoriais e funcionais
da artrite reumatoide. As doses de celecoxibe 100mg duas vezes ao
dia e 200mg duas vezes ao dia apresentaram eficácia semelhante e
ambas foram comparáveis à eficácia do naproxeno 500mg duas vezes ao
dia.

Embora o celecoxibe nas doses de 100mg duas vezes ao dia e 200mg
duas vezes ao dia tenha proporcionado eficácia global semelhante,
alguns pacientes obtiveram benefício adicional com a dose de 200mg
duas vezes ao dia. Doses de 400mg duas vezes ao dia não
proporcionaram benefício adicional acima do observado com
100mg-200mg duas vezes ao dia.

O celecoxibe foi igualmente eficaz quanto o naproxeno e superior
ao placebo na superação de sinais e sintomas da artrite reumatoide
em um estudo multicêntrico, duplo-cego (n=1.149). O celecoxibe
100mg duas vezes por dia, 200mg duas vezes por dia, 400mg duas
vezes por dia e naproxeno 500mg duas vezes por dia foram igualmente
eficazes e superiores ao placebo na superação de sinais e sintomas
da artrite reumatóide. O celecoxibe, em todas as doses, foi mais
seguro do que o naproxeno no que diz respeito à ocorrência de
úlceras gastrointestinais. 

Analgesia em dor aguda, incluindo Dismenorreia
Primária

Nos modelos de analgesia aguda de dor pós-cirúrgica oral,
ortopédica e dismenorreia primária, o celecoxibe aliviou a dor
classificada pelos pacientes como moderada a grave. Doses únicas de
celecoxibe proporcionaram alívio da dor dentro de um período de 60
minutos.

Dor pós-operatória:

Em uma revisão sistemática de 10 estudos randomizados (9
dentais, 1 ortopédica; n=1.785 pacientes), significativamente mais
pacientes tratados com uma dose única pós-operatória de celecoxibe
400mg alcançaram pelo menos 50% de alívio da dor em 4 a 6 horas
(43%) em comparação ao celecoxibe 200mg (34%) ou placebo (4,7%). A
necessidade para a medicação de resgate foi reduzida em ambos os
grupos de celecoxibe (400mg: 63%; 200mg: 74%; placebo: 91%).

Dor aguda em lesão nos tecidos moles: 

Os resultados de estudos mostraram que celecoxibe (dose de
ataque de 400mg seguida de 200mg duas vezes por dia) foi tão eficaz
quanto os AINEs não seletivos no tratamento de dor aguda. Usando
medidas de eficácia padrão, os grupos de tratamento os de pacientes
demonstraram uma redução clinicamente significativa na dor da linha
de base e um rápido retorno à função normal. 

Espondilite Anquilosante (EA)

O celecoxibe foi avaliado em pacientes com espondilite
anquilosante em dois estudos clínicos controlados por placebo e por
agente ativo (naproxeno ou cetoprofeno) com 6 e 12 semanas de
duração.

O celecoxibe nas doses de 100mg duas vezes ao dia, 200mg em dose
única diária e 400mg em dose única diária mostrou ser
estatisticamente superior ao placebo nestes estudos para todas as
três medidas de eficácia primárias que avaliam a intensidade de dor
global (Escala Visual Analógica), atividade da doença global
(Escala Visual Analógica) e comprometimento funcional (Índice
Funcional de Espondilite Anquilosante de Bath).

No estudo de 12 semanas, não houve diferença no nível de melhora
entre as doses de 200mg e 400mg de celecoxibe em uma comparação de
alteração média em relação ao basal, porém houve uma maior
porcentagem de pacientes que responderam ao celecoxibe 400mg (53%)
do que ao celecoxibe 200mg (44%), utilizando-se a Avaliação dos
Critérios de Resposta de Espondilite Anquilosante (ASAS 20).

A ASAS 20 define resposta de um paciente ao tratamento como
melhora em relação ao basal de pelo menos 20% e melhora absoluta de
pelo menos 10mm, em uma escala de 0 a 100mm, em pelo menos, três de
quatro dos seguintes domínios: avaliação global do paciente, dor,
Índice Funcional de Espondilite Anquilosante de Bath e inflamação.
A análise de resposta também demonstrou ausência de alteração nas
taxas de resposta em períodos superiores a 6 semanas.

O celecoxibe reduziu significativamente a dor e incapacidade
funcional associadas com espondilite anquilosante em comparação com
o placebo, sem diferença na eficácia em comparação ao cetoprofeno,
em um ensaio clínico randomizado, duplo-cego de 6
semanas. 

Estudos em Dismenorreia

Dois estudos foram realizados para avaliar a eficácia do
celecoxibe em dismenorreia, ambos randômicos, duplocegos, com 3
braços cruzados, que compararam celecoxibe (n=253) a naproxeno
(n=251) e placebo (n=256).

Nos dois estudos as pacientes receberam a dose inicial da
medicação definida randomicamente (celecoxibe 400mg, naproxeno
550mg ou placebo) no primeiro dia do ciclo menstrual e, se
necessário, doses das mesmas medicações (celecoxibe 200mg,
naproxeno 550mg e placebo) eram repetidas a cada 12 horas por 3
dias.

Em todas as medidas de eficácia utilizadas (tempo até o alívio
da dor, redução da intensidade da dor nas 8 e 12 horas após a dose
inicial; manutenção da intensidade da analgesia durante os 3 dias
de tratamento – quando necessário – e o uso de medicação analgésica
de resgate) celecoxibe e naproxeno foram estatisticamente
superiores ao placebo (plt;0,001). A avaliação do paciente em
relação à eficácia do tratamento também foi superior (plt;0,01) nos
braços em que as medicações ativas foram usadas.

Nestes dois estudos desenhados de forma idêntica em mulheres com
idades entre 18 a 44 anos, o celecoxibe 400mg (seguido de 200mg
cada 12h) foi mais eficaz, tal como medido utilizando os escores de
dor, no tratamento da dismenorreia primária em comparação com
placebo. Em cada estudo, os escores de medida de eficácia primária
foram significativamente melhores com celecoxibe e naproxeno em
comparação com placebo. Ambos celecoxibe e naproxeno foram bem
tolerados e forneceram alívio da dor menstrual dentro de 1 hora de
administração.

Lombalgia

O celecoxibe foi utilizado para tratar pacientes que
apresentavam lombalgia não neuropática preexistente de duração ≥12
semanas. Na tabela a seguir, os resultados de eficácia de 5 estudos
clínicos são apresentados utilizando a Escala de Avaliação da
Intensidade da Dor do Paciente (escala visual analógica de 100mm),
a partir da linha de base ao fim do tratamento:

Escala de Avaliação da Intensidade da Dor do Paciente em
Estudo Clínico de Lombalgia 

Lombalgia aguda: 

O celecoxibe proporciona alívio eficaz para a lombalgia aguda e
é tão eficaz quanto diclofenaco com menor incidência de eventos
adversos gastrointestinais.

Lombalgia crônica: 

Dois estudos de 6 semanas compararam a eficácia analgésica,
tolerabilidade e segurança de celecoxibe 200mg duas vezes por dia e
um opioide, o cloridrato de tramadol 50mg quatro vezes ao dia em
indivíduos com lombalgia crônica. No geral, o celecoxibe foi mais
eficaz do que o tratamento com tramadol para lombalgia crônica com
menos eventos adversos relatados. 

Informações Adicionais de Estudos Clínicos

Estudos Endoscópicos

As avaliações endoscópicas do trato gastrintestinal foram
realizadas em mais de 4.500 pacientes com artrite que foram
admitidos em 5 estudos randomizados e controlados de 12-24 semanas
de duração que utilizaram agentes comparativos ativos, 2 dos quais
também incluíram controles com placebo. Não houve relação
consistente entre a incidência de úlceras gastroduodenais e a dose
de celecoxibe dentro do intervalo estudado.

A Tabela 1 resume a incidência de úlceras endoscópicas em dois
estudos de 12 semanas de duração que admitiram pacientes cujas
endoscopias basais revelaram inexistência de úlceras.

Tabela 1 – Incidência de Úlceras Gastroduodenais nos
Estudos Endoscópicos em Pacientes com Osteoartrite e Artrite
Reumatoide​

 

Estudos de 3 meses

 

Estudo 1 (n=1108)

Estudo 2 (n=1049)

Placebo 2,3% (5/217) 2,0% (4/200)
Celecoxibe 50mg duas vezes ao
dia
3,4% (8/233)
Celecoxibe 100mg duas vezes ao
dia
3,1% (7/227) 4,0% (9/223)
Celecoxibe 200mg duas vezes ao
dia
5,9% (13/221) 2,7% (6/219)
Celecoxibe 400mg duas vezes ao
dia
4,1% (8/197)
Naproxeno 500mg duas vezes ao
dia
16,2% (34/210)* 17,6% (37/210)*

*P ≤ 0,05 versus todos os outros tratamentos.

A Tabela 2 resume os dados de dois estudos de 12 semanas que
incluiu pacientes cujas endoscopias basais revelaram ausência de
úlceras. Os pacientes foram submetidos a intervalos entre as
endoscopias a cada 4 semanas para fornecer informações sobre o
risco de úlcera em função do tempo. 

Tabela 2 – Incidência de Úlceras Gastroduodenais em
Estudos de Endoscopias seriadas em 3 meses em Pacientes com
Osteoartrite e Artrite Reumatoide​

*P ≤ 0,05 celecoxibe vs naproxeno com base nos intervalos e
análises cumulativas.
P ≤ 0,05 celecoxibe vs ibuprofeno com base nos
intervalos e análises cumulativas.

Foi conduzido um estudo randomizado e duplo-cego de 6 meses de
duração em 430 pacientes com artrite reumatoide, no qual um exame
endoscópico foi realizado no 6° mês.

A incidência de úlceras endoscópicas em pacientes recebendo
celecoxibe 200mg duas vezes ao dia foi de 4% versus 15% para
pacientes recebendo diclofenaco SR (liberação prolongada) 75mg duas
vezes ao dia (plt;0,001).

Em 4 dos 5 estudos endoscópicos, aproximadamente 11% dos
pacientes (440/4.000) estavam tomando ácido acetilsalicilico (≤
325mg/dia). Nos grupos celecoxibe, a taxa de úlcera endoscópica
pareceu ser maior nos usuários de ácido acetilsalicílico do que nos
não usuários. No entanto, a taxa aumentada de úlceras nestes
usuários de ácido acetilsalicílico foi menor que a taxa de úlceras
endoscópicas observada nos grupos com agentes comparativos ativos,
com ou sem ácido acetilsalicílico.

A correlação entre os achados dos estudos endoscópicos e a
incidência relativa de eventos sérios clinicamente significativos
no trato gastrintestinal superior não foi estabelecida. Sangramento
sério clinicamente significativo no trato gastrintestinal superior
foi observado, embora infrequentemente, em pacientes recebendo
celecoxibe em estudos controlados e abertos.

Meta-Análises em Segurança Gastrintestinal de Estudos em
Osteoartrite e Artrite Reumatoide

Uma análise de 31 estudos clínicos controlados randomizados em
osteoartrite (OA) e artrite reumatoide (AR), envolvendo 39.605
pacientes com osteoartrite (OA) (n=25.903), artrite reumatoide (AR)
(n=3.232) ou pacientes com outras condições (n=10.470), comparou a
incidência de eventos adversos gastrintestinais em pacientes
tratados com celecoxibe à incidência em pacientes recebendo placebo
ou AINEs (incluindo naproxeno, diclofenaco e ibuprofeno). A
incidência clínica de úlcera e sangramento da úlcera com celecoxibe
na dose diária total de 200mg-400mg foi de 0,2%, comparada à
incidência de 0,6% com AINEs (RR=0,35; 95% IC 0,22-0,56). 

Estudo de Segurança Prolongada do celecoxibe em Artrite
(CLASS) incluindo o uso concomitante de ácido
acetilsalicílico

Em um estudo prospectivo prolongado de resultados da segurança
conduzido na fase pós-comercialização em aproximadamente 5.800
pacientes com osteoartrite e 2.200 pacientes com artrite
reumatoide, os pacientes receberam celecoxibe 400mg duas vezes ao
dia (4 vezes e 2 vezes as doses recomendadas para osteoartrite e
artrite reumatoide, respectivamente, ibuprofeno 800mg 3 vezes/dia
ou diclofenaco 75mg duas vezes ao dia (doses terapêuticas usuais).
As exposições medianas para o celecoxibe (n=3.987) e o diclofenaco
(n=1.996) foram de 9 meses enquanto com o ibuprofeno (n=1.985) foi
de 6 meses.

As taxas cumulativas de Kaplan-Meier em 9 meses são fornecidas
para todas as análises. O desfecho primário deste estudo foi a
incidência de úlceras complicadas (sangramento gastrintestinal,
perfuração ou obstrução). Os pacientes podiam tomar ácido
acetilsalicilico (AAS) em baixa dose concomitante (≤325mg/dia) como
profilático cardiovascular (subgrupos de AAS: celecoxibe, n=882;
diclofenaco, n=445; ibuprofeno, n=412). As diferenças de incidência
de úlceras complicadas entre o celecoxibe e o grupo combinado de
ibuprofeno e diclofenaco não foram estatisticamente significativas.
Os pacientes recebendo celecoxibe e AAS em baixa dose concomitante
apresentaram taxas 4 vezes maiores de úlceras complicadas em
comparação com os que não receberam AAS. Os resultados para
celecoxibe encontram-se na Tabela 3. 

Tabela 3 – Efeitos da Coadministração de ácido
acetilsalicílico em Baixa Dose sobre as Taxas de Úlcera Complicada
com celecoxibe 400mg Duas Vezes ao Dia (Taxas de Kaplan-Meier em 9
Meses [%]) 

 

Não usuários de ácido acetilsalicílico
n=3.105

Usuários de ácido acetilsalicílico n=882

Úlceras complicadas

0,32 1,12

Função Plaquetária

Em voluntários sadios, o celecoxibe em doses terapêuticas e em
doses múltiplas de 600mg duas vezes ao dia (três vezes a dose mais
alta recomendada) não apresentou efeito sobre a agregação
plaquetária e tempo de sangramento em comparação com o placebo.
Todos os controles ativos (Inibidores inespecíficos da COX)
reduziram significativamente a agregação plaquetária e prolongaram
o tempo de sangramento (vide Figura 1). 

Estudo de celecoxibe versus omeprazol e diclofenaco em
Pacientes sob Risco de Osteoartrite e Artrite Reumatoide
(CONDOR)

Neste estudo prospectivo de 24 semanas em pacientes com idade
≥60 anos ou com histórico de úlcera gastroduodenal (excluindo
usuários de ácido acetilsalicílico em baixa dose), a porcentagem de
pacientes com eventos gastrintestinais clinicamente
significativos (desfecho primário composto) foi menor em pacientes
tratados com celecoxibe 200mg duas vezes ao dia comparado aos
pacientes tratados com diclofenaco SR (liberação prolongada) 75mg
duas vezes ao dia + omeprazol 20mg uma vez ao dia. Este resultado é
baseado na diminuição clinicamente significativa na hemoglobina
(≥2g/dL) e/ou hematócrito (≥10%) de origem gastrintestinal definida
ou suposta. Os resultados dos desfechos individuais desse desfecho
composto foram os seguintes: 

Desfecho composto gastrointestinal
pré-definido

Celecoxibe 200mg duas vezes ao dia (n=2238)

Diclofenaco SR 75mg duas vezes ao dia + omeprazol 20mg
uma vez ao dia (n=2246)

Desfechos

 

n (%) de pacientes

Hemorragia
gastroduodenal
3 (0,1) 3 (0,1)
Hemorragia do intestino
grosso
1 (lt;0,1) 1 (lt;0,1)
Hemorragia
gastrointestinal aguda de origem desconhecida
1 (lt;0,1) 0,(0,0)
Diminuição clinicamente
significativa na hemoglobina (gt;2g/dL) e/ou hematocrito (gt;10%)
de origem gastrointestinal definida
5 (0,2) 24 (1,1)
Diminuição clinicamente
significativa na hemoglobina (gt;2g/dL) e/ou hematócrito (gt;10%)
de origem gastrointestinal supostamente oculta
10 (0,4) 53 (2,3)

Total*

20 (0,9)

81 (3,6)

Para os seguintes componentes do desfecho composto
gastrintestinal pré-definido, não houve eventos em ambos os grupos
de tratamento: obstrução da saída gástrica; perfuração
gastroduodenal, do intestino delgado ou do intestino grosso;
hemorragia do intestino delgado. Todos os eventos compreendendo o
desfecho composto gastrintestinal foram avaliados por um grupo de
especialistas independente que não tinha conhecimento de qual grupo
randomizado de tratamento o paciente fazia parte.

*Em uma análise de tempo para ocorrência de um desfecho,
plt;0,0001 para a comparação entre o grupo de tratamento com
celecoxibe e o grupo de tratamento com omeprazol + diclofenaco para
este desfecho. 

Segurança Cardiovascular – Estudos em Longo Prazo
Envolvendo Pacientes com Pólipos Adenomatosos

Esporádicos

Foram conduzidos dois estudos com celecoxibe envolvendo
pacientes com pólipos adenomatosos esporádicos por ex., estudo APC
(Adenoma Prevention with Celecoxib) e o estudo PreSAP
(Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps). No estudo
APC, houve um aumento relacionada à dose no desfecho composto de
morte cardiovascular, infarto do miocárdio e acidente vascular
encefálico (julgado) com celecoxibe comparado ao placebo por mais
de 3 anos de tratamento. O estudo PreSAP não demonstrou um aumento
de risco estatisticamente significativo para o mesmo desfecho.

No estudo APC, os riscos relativos comparados ao placebo para o
desfecho composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio ou
acidente vascular encefálico (julgado) foram 3,4 (95% IC 1,4-8,5)
com celecoxibe 400mg duas vezes ao dia e 2,8 (95% IC 1,1-7,2) com
celecoxibe 200mg duas vezes ao dia. As taxas cumulativas para o
desfecho composto por mais de 3 anos de estudo foram de 3,0%
(20/671) e 2,5% (17/685) para grupos de tratamento com celecoxibe
200mg e 400mg duas vezes ao dia, respectivamente, comparadas a 0,9%
(6/679) para o grupo placebo. Os aumentos para ambos os grupos de
doses de celecoxibe versus placebo foram devidos principalmente ao
infarto do miocárdio.

No estudo PreSAP, o risco relativo comparado ao placebo para o
mesmo desfecho composto foi de 1,2 (95% IC 0,6-2,4) com celecoxibe
400mg uma vez ao dia. As taxas cumulativas para o desfecho composto
por mais de 3 anos foram de 2,3% (21/933) comparadas a 1,9% (12/628
indivíduos), para o grupo placebo. 

Segurança Cardiovascular – Estudo de Longa Duração e
Prevenção da Doença de Alzheimer com o uso de Anti-inflamatórios
(ADAPT

Dados do estudo ADAPT não apresentou um aumento significativo do
risco cardiovascular com o celecoxibe 200mg duas vezes por dia em
comparação com placebo. O risco relativo em comparação
ao placebo para um desfecho semelhante (morte por alteração
cardiovascular, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral
– AVC) foi de 1,14 (95% CI 0,61-2,12) com celecoxibe 200mg duas
vezes por dia.

Segurança Cardiovascular – Meta-Análise de Estudos com
Uso Crônico

Não foi conduzido qualquer estudo clínico de longo prazo
controlado e delineado especificamente para avaliar a segurança
cardiovascular na administração crônica de celecoxibe com qualquer
duração. Entretanto, foi conduzida uma meta-análise dos dados de
segurança (eventos adversos considerados sérios pelo investigador)
de 39 estudos clínicos completos com celecoxibe, de até 65 semanas
de duração, representando 41.077 pacientes (23.030 (56,1%)
pacientes expostos ao celecoxibe dose diária total de 200mg-800mg,
13.990 (34,1%) pacientes expostos aos AINEs não seletivos e 4.057
(9,9%) pacientes expostos ao placebo).

Nesta análise, a taxa de eventos considerados para o desfecho
composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal e
acidente vascular encefálico não fatal foi similar entre celecoxibe
(n=19.773; 0,96 eventos/100 pacientes-ano) e o tratamento com AINEs
não seletivos (n=13.990; 1,12 eventos/100 pacientes-ano) (RR=0,90;
95% IC 0,60-1,33). Este padrão de efeito foi mantido com ou sem o
uso do ácido acetilsalicílico (≤325mg). Houve uma incidência maior
de infarto do miocárdio não fatal (RR=1,76; 95% IC 0,93–3,35);
entretanto, houve uma tendência de acidente vascular encefálico não
fatal menor (RR=0,51; 95% IC 0,23-1,10) e a incidência de morte
cardiovascular foi similar (RR=0,57; 95% IC 0,28- 1,14) para
celecoxibe comparado aos AINEs não seletivos combinados.

Nesta análise, a taxa de eventos considerados do desfecho
composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal e
acidente vascular encefálico não fatal foram de 1,42/100
paciente-ano para o tratamento com celecoxibe (n=7.462) e 1,20/100
pacientes-ano para placebo (n=4.057) (RR=1,11; 95% IC 0,47-2,67).
Este padrão de efeito foi mantido com ou sem o uso de ácido
acetilsalicilico (≤325mg). Houve uma tendência maior de incidência
de infarto do miocárdio não fatal (RR=1,56; 95% IC 0,21- 11,90) e
de morte cardiovascular (RR=1,26; 95% IC 0,33-4,77), e a de
acidente vascular encefálico não fatal foi similar (RR=0,80; 95% IC
0,19-3,31) para celecoxibe comparada ao placebo. 

Segurança Cardiovascular

Os resultados de segurança cardiovascular foram avaliados no
estudo CLASS (veja acima a descrição do estudo). As taxas
cumulativas Kaplan-Meier para os eventos adversos tromboembólicos
cardiovasculares sérios relatados pelo investigador (incluindo
infarto do miocárdio, embolia pulmonar, trombose venosa profunda,
angina instável, ataque isquêmico transitório e acidente
cerebrovascular isquêmico) não demonstraram diferenças entre os
grupos de tratamento com celecoxibe, diclofenaco ou ibuprofeno. As
taxas cumulativas em todos os pacientes no nono mês para
celecoxibe, diclofenaco e ibuprofeno foram 1,2%, 1,4% e 1,1%
respectivamente. As taxas cumulativas em pacientes que não estavam
utilizando o ácido acetilsalicílico no nono mês em cada um dos 3
grupos de tratamento foram menores que 1%. As taxas cumulativas
para infarto do miocárdio em pacientes não usuários de ácido
acetilsalicílico no nono mês em cada um dos 3 grupos de tratamento
foram menores que 0,2%. Não havia grupo placebo no estudo CLASS, o
que limita a possibilidade de determinar se os 3 fármacos testados
não tinham aumento de risco de eventos cardiovasculares ou se eles
todos tiveram o risco aumentado em um grau similar. 


Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

O mecanismo de ação do celecoxibe é via inibição da síntese das
prostaglandinas, principalmente pela inibição da enzima
ciclooxigenase 2 (COX-2). Em concentrações terapêuticas em humanos,
celecoxibe não inibe a ciclooxigenase 1 (COX-1). A COX-2 é induzida
em resposta a estímulos inflamatórios. Isto leva à síntese e ao
acúmulo de prostanoides inflamatórios, em particular a
prostaglandina E2, causando inflamação, edema e dor. O celecoxibe
age como um agente anti-inflamatório, analgésico e antipirético em
modelos animais pelo bloqueio da produção de prostanoides
inflamatórios via inibição da COX-2. Em modelos animais de tumores
de colo, celecoxibe reduziu a incidência e a multiplicidade dos
tumores. Estudos in vivo e ex vivo mostram que
celecoxibe tem afinidade muito baixa pela enzima COX-1 de expressão
constitutiva. Consequentemente, em doses terapêuticas, celecoxibe
não tem efeito sobre prostanoides sintetizados pela ativação da
COX-1, não interferindo, portanto, nos processos fisiológicos
relacionados à COX-1 nos tecidos, particularmente no estômago,
intestino e plaquetas. 

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

A farmacocinética do celecoxibe foi avaliada em aproximadamente
1.500 indivíduos. Quando administrado em condições de jejum, o
celecoxibe é bem absorvido atingindo concentrações plasmáticas
máximas após aproximadamente 2-3 horas. A biodisponibilidade oral
das cápsulas é de cerca de 99% em relação à administração em
suspensão (forma farmacêutica oral de disponibilidade ideal). Em
condições de jejum, tanto os níveis plasmáticos máximos
(Cmáx) como as áreas sob a curva (AUC) são quase
proporcionais à dose de até 200mg duas vezes ao dia; em doses mais
altas, ocorrem aumentos menos proporcionais na Cmáx e
AUC.

Distribuição

A taxa de ligação às proteínas plasmáticas, que é independente
da concentração, é de cerca de 97% em concentrações plasmáticas
terapêuticas e o celecoxibe não se liga preferencialmente aos
eritrócitos no sangue.

Metabolismo

O metabolismo de celecoxibe é mediado principalmente pela via
citocromo P450 2C9. Foram identificados 3 metabólitos, inativos
como os inibidores da COX-1 e COX-2, no plasma humano: álcool
primário, o ácido carboxílico correspondente e seu glicuronídeo
conjugado.

A atividade do citocromo P450 2C9 é reduzida em indivíduos com
polimorfismos genéticos que levam à atividade reduzida da enzima,
tais como aquelas homozigóticas para o polimorfismo CYP2C9*3.

Em um estudo farmacocinético de celecoxibe 200mg administrado
uma vez ao dia em voluntários sadios, genotipados como CYP2C9*1/*1,
CYP2C9*1/*3 ou CYP2C9*3/*3, a média de Cmáx e AUC0-24 de
celecoxibe no 7o dia foi de aproximadamente 4 vezes e 7 vezes,
respectivamente, em indivíduos genotipados como CYP2C9*3/*3
comparados aos outros genótipos. Em três estudos diferentes de dose
única, envolvendo um total de 5 indivíduos genotipados como
CYP2C9*3/*3, AUC0-24 aumentada com dose única em aproximadamente 3
vezes comparado aos metabolizadores normais. É estimado que a
frequência do genótipo homozigoto *3/*3 é 0,3-1,0% entre os
diferentes grupos étnicos.

O celecoxibe deve ser administrado com cautela a pacientes com
deficiência ou suspeita de deficiência de metabolizadores CYP2C9
baseados no histórico prévio/experiência com outros substratos
CYP2C9. Considerar o início de tratamento com a metade da menor
dose recomendada.

Excreção

O celecoxibe é eliminado predominantemente por metabolismo
hepático, com menos de 1% da dose excretada inalterada na urina.
Após múltiplas doses, a meia-vida de eliminação é de 8 a 12 horas e
o clearance é de aproximadamente 500mL/min. Com administrações
múltiplas, as condições do estado de equilíbrio são atingidas até o
5o dia.

A variação dos parâmetros farmacocinéticos (AUC, Cmáx
e meia-vida) entre indivíduos é da ordem de 30%. O volume médio de
distribuição é de aproximadamente 500 litros por 70kg em indivíduos
jovens adultos saudáveis, indicando extensa distribuição em todos
os tecidos. Estudos pré-clínicos indicam que o celecoxibe atravessa
a barreira hematoencefálica.

Efeitos dos alimentos

A administração com alimentos (refeição rica em gorduras)
retarda a absorção do celecoxibe resultando em um Tmáx
de cerca de 4 horas e aumenta a biodisponibilidade em cerca de
20%.

Em voluntários adultos saudáveis, a exposição sistêmica global
(AUC) de celecoxibe foi equivalente quando o celecoxibe foi
administrado como cápsulas intactas ou cápsulas abertas cujo
conteúdo foi misturado ao molho de maçã. Não houve alterações
significantes no Cmáx, Tmáx ou T1/2 após a
administração do conteúdo das cápsulas abertas misturadas ao molho
de maçã.

Populações Especiais

Idosos

Na população com idade gt;65 anos, ocorre um aumento de 1,5 a 2
vezes a média de Cmáx e de AUC para o celecoxibe. Esta é
uma alteração predominantemente relacionada ao peso em vez de ser
relacionada à idade, os níveis de celecoxibe ficando mais altos em
indivíduos de menor peso e, consequentemente, mais altos na
população idosa, que geralmente apresenta peso médio inferior ao
peso médio da população mais jovem.

Portanto, as mulheres idosas tendem a apresentar concentrações
plasmáticas do fármaco mais altas do que os homens idosos.
Geralmente não é necessário ajuste de dose. No entanto, para
pacientes idosos com menos de 50kg, deve-se introduzir o tratamento
com a menor dose recomendada.

Raça

Uma meta-análise de estudos farmacocinéticos sugeriu que a AUC
de celecoxibe é aproximadamente 40% maior em pacientes da raça
negra quando comparada a pacientes da raça branca. A causa e o
significado clínico desse achado não são conhecidos.

Insuficiência hepática

As concentrações plasmáticas de celecoxibe em pacientes com
insuficiência hepática leve (classe A de Child-Pugh) não são
significativamente diferentes dos controles pareados por sexo e
idade. Em pacientes com insuficiência hepática moderada (classe B
de Child-Pugh) a concentração plasmática de celecoxibe é cerca de 2
vezes a do grupo controle.

Insuficiência renal

A farmacocinética do celecoxibe em indivíduos idosos com redução
do ritmo de filtração glomerular (RFG) relacionada à idade (RFG
médio gt; 65mL/min/1,73m2) e em pacientes com
insuficiência renal crônica estável (RFG entre 35 e
60mL/min/1,73m2) foi comparável a de indivíduos com
função renal normal. Não foi descoberta relação significante entre
creatinina sérica (ou clearance de creatinina) e clearance de
celecoxibe. Em insuficiência renal grave, não é esperada uma
alteração do clearance de celecoxibe uma vez que a principal via de
eliminação é hepática para metabólitos inativos.

Efeitos renais

Os papéis das enzimas COX-1 e COX-2 na fisiologia renal ainda
não são plenamente conhecidos. O celecoxibe reduz a excreção
urinária de PGE2 e da 6-ceto-PGF1α (um metabólito da
prostaciclina), mas não altera o nível sérico de tromboxano B2
(TXB2), e a excreção urinária de 11-deidro-TXB2, um metabólito do
tromboxano inalterado (ambos resultantes da atividade da COX-1).
Estudos específicos demonstraram que celecoxibe não produz
diminuição da taxa de filtração glomerular em idosos ou em
pacientes com insuficiência renal crônica. Estes estudos também
demonstraram reduções transitórias na excreção fracionada de
sódio.

Nos estudos conduzidos em pacientes com artrite, uma incidência
comparável de edema periférico foi observada em relação à
verificada com inibidores inespecíficos da COX (que também
apresentam atividade inibitória da COX-2). Isto foi mais evidente
em pacientes recebendo terapia diurética concomitante. No entanto,
não foram observados aumentos das incidências de hipertensão e
insuficiência cardíaca e o edema periférico foi leve e
autolimitante.

Dados de Segurança Pré-clínico

Dados de segurança não clínicos revelaram a ausência de risco
especial para humanos com base nos estudos convencionais de
toxicidade de dose repetida, mutagenicidade ou
carcinogenicidade.

O celecoxibe em doses orais ≥150mg/kg/dia (aproximadamente 2
vezes a dose de exposição humana em 200mg duas vezes ao dia,
conforme medido por AUC0-24), causou um aumento da incidência de
defeitos do septo ventricular, um evento raro, e alterações fetais,
tais como costelas fundidas, esterno fundido e esterno
disforme quando coelhos foram tratados durante toda a
organogênese.

Foi observado um aumento dose-dependente na hernia diafragmática
quando os ratos receberam celecoxibe em doses orais ≥ 30mg/kg/dia
(aproximadamente 6 vezes a dose de exposição humana com base na
AUC0-24 em 200mg duas vezes ao dia) durante toda a organogênese.
Estes efeitos são esperados com a inibição da síntese de
prostaglandinas. Em ratos, a exposição ao celecoxibe durante o
desenvolvimento embrionário inicial resultou em perdas
pré-implantação e pós-implantação, e reduziu a sobrevivência
embrionária/fetal.

Toxicologia animal

Um aumento na incidência de achados experimentais de
espermatocele com ou sem alterações secundárias, assim como
hipoespermia epididimal mínima, assim como insignificante dilatação
dos túbulos seminíferos tem sido encontrado em ratos jovens. Estes
achados reprodutivos aparentemente relacionados ao tratamento, não
aumentaram a incidência ou severidade com dose, e podem indicar uma
exacerbação de uma condição espontânea. Achados reprodutivos
similares não foram observados em estudos com cachorros jovens e
adultos ou em ratos adultos tratados com celecoxibe. A
significância clínica desta observação é desconhecida.

Cuidados de Armazenamento do Foxis

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da
luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Características do produto Foxis 200
mg

Cápsula no 2 de corpo branco opaco e tampa amarela contendo pó
de coloração branca.

Dizeres Legais do Foxis

MS – 1.0573.0491

Farmacêutica Responsável:

Gabriela Mallmann 
CRF-SP no 30.138

Registrado por:

Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.
Av. Brigadeiro Faria Lima, 201 – 20o andar
São Paulo – SP
CNPJ: 60.659.463/0029-92
Indústria Brasileira

Fabricado por:

Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.
Guarulhos – SP

Venda sob prescrição médica.

Só  pode ser vendido com retenção da
receita.

Foxis, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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