Fosfato De Fludarabina Hospira

Contraindicação do Fosfato De Fludarabina –
Hospira

Fosfato de Fludarabina (substância ativa) é contraindicado para
pacientes que apresentem hipersensibilidade ao Fosfato de
Fludarabina (substância ativa) ou aos demais componentes do
produto, para pacientes com anemia hemolítica descompensada e
pacientes com alteração renal com depuração de creatinina menor que
30 mL/min.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes
com alteração renal com depuração de creatinina menor que 30
mL/min.

Como usar o Fosfato De Fludarabina –
Hospira

Orientações gerais de uso e manuseio

Fosfato de Fludarabina (substância ativa) não deve ser
manuseado por gestantes.

Devem ser adotados os procedimentos e medidas pertinentes para
adequado manuseio e descarte, observando-se as diretrizes
empregadas para medicamentos citotóxicos. Qualquer quantidade não
utilizada deve ser descartada por incineração.

Fosfato de Fludarabina (substância ativa) comprimidos deve ser
usado sob prescrição de médico qualificado e experiente no uso de
terapia antineoplásica.

Pó liofilizado para solução injetável

Fosfato de Fludarabina (substância ativa) pó liófilo injetável
deve ser administrado sob a supervisão de médico qualificado e
experiente no uso de terapia antineoplásica.

Instruções especiais para preparação para uso
intravenoso

Fosfato de Fludarabina (substância ativa) deve ser preparado
para uso parenteral por adição de água estéril para injetáveis, em
condições assépticas. Quando reconstituído com 2 mL de água estéril
para injetáveis, o liofilizado deve dissolver-se completamente no
máximo em 15 segundos. Cada mL da solução resultante contém 25 mg
de Fosfato de Fludarabina (substância ativa), 25 mg de manitol e
hidróxido de sódio para ajuste do pH a 7,7. A faixa de pH para o
produto final é 7,2 a 8,2. Em estudos clínicos, o produto foi
diluído em 100 ou 125 mL de solução de glicose 5% ou solução de
cloreto de sódio 0,9%.

Após reconstituição, Fosfato de Fludarabina (substância ativa)
deve ser utilizado no prazo máximo de 8 horas se for mantido a
temperatura ambiente ou de 24 horas se for mantido em geladeira
(2°C a 8°C). Fosfato de Fludarabina (substância ativa) não contém
agente conservante. Medidas adequadas devem ser tomadas para
assegurar a esterilidade da solução reconstituída.

Deve-se ter cautela no manuseio e preparação da solução de
Fosfato de Fludarabina (substância ativa). O uso de luvas de látex
e óculos de segurança é recomendado para se evitar exposição, em
caso de quebra do frasco ou outro derramamento acidental. Se a
solução entrar em contato com a pele ou mucosas, a área deve ser
lavada cuidadosamente com água e sabão. No caso de contato com os
olhos, enxaguá-los cuidadosamente com bastante água. Exposição por
inalação deve ser evitada.

Posologia

Comprimidos

A dose recomendada de Fosfato de Fludarabina (substância ativa)
comprimidos é 40 mg de Fosfato de Fludarabina (substância
ativa)/m² de área de superfície corpórea administrada
diariamente por 5 dias consecutivos, a cada 28 dias, por via oral.
Os comprimidos revestidos de Fosfato de Fludarabina
(substância ativa) podem ser tomados com o estômago vazio ou junto
com alimentos. Os comprimidos devem ser ingeridos inteiros, com
água.

A duração do tratamento depende da resposta e da tolerabilidade
ao medicamento.

Fosfato de Fludarabina (substância ativa) deve ser administrado
até a obtenção de resposta máxima (remissão completa ou parcial,
geralmente 6 ciclos) e, então, o tratamento deve ser
descontinuado.

Este medicamento não deve ser partido ou
mastigado.

Uso em pacientes com comprometimento renal

As doses devem ser ajustadas para pacientes com função renal
reduzida. Se a depuração de creatinina estiver entre 30 e 70
mL/min, a dose deve ser reduzida em até 50% e a toxicidade avaliada
por rigoroso controle hematológico.

O tratamento com Fosfato de Fludarabina (substância ativa) é
contraindicado se a depuração de creatinina for lt; 30 mL/min.

Pó liofilizado para solução injetável

Fosfato de Fludarabina (substância ativa) pó liófilo injetável
deve ser administrado exclusivamente por via intravenosa. Embora
não tenha sido relatado nenhum caso no qual a administração
paravascular de Fosfato de Fludarabina (substância ativa) tenha
ocasionado reações adversas locais graves, deve-se evitar a
administração paravascular não intencional deste produto.

Não se deve adicionar outros medicamentos à solução para uso
intravenoso.

A dose recomendada de Fosfato de Fludarabina (substância ativa)
pó liófilo injetável é 25 mg de Fosfato de Fludarabina (substância
ativa)/m² de área de superfície corpórea administrada
diariamente durante 5 dias consecutivos, a cada 28 dias, por via
intravenosa. O produto deve ser reconstituído pela adição de 2 mL
de água para injetáveis. Cada mL da solução resultante contém 25 mg
de Fosfato de Fludarabina (substância ativa).

A dose necessária (calculada baseando-se na área de superfície
corpórea do paciente) deve ser retirada com auxílio de uma seringa.
Para injeção intravenosa em bolus, esta dose deve ser
posteriormente diluída em 10 mL de solução de cloreto de sódio
0,9%. Alternativamente, para infusão, a dose necessária retirada
com auxílio de uma seringa pode ser diluída em 100 mL de solução de
cloreto de sódio 0,9% e infundida por aproximadamente 30
minutos.

A duração do tratamento depende da resposta e da tolerabilidade
ao fármaco.

Em pacientes com LLC, recomenda-se a administração de Fosfato de
Fludarabina (substância ativa) até obtenção de resposta máxima
(remissão completa ou parcial, geralmente 6 ciclos) e a seguir a
descontinuação do uso do produto.

Uso em pacientes com comprometimento renal

As doses devem ser ajustadas para pacientes com função renal
reduzida. Se a depuração de creatinina estiver entre 30 e 70
mL/min, a dose deve ser reduzida em até 50% e a toxicidade avaliada
por rigoroso controle hematológico.

O tratamento com Fosfato de Fludarabina (substância ativa) é
contraindicado se a depuração de creatinina for lt; 30 mL/min.

Precauções do Fosfato De Fludarabina –
Hospira

Neurotoxicidade

Quando utilizado em altas doses nos estudos de seleção de dose
em pacientes com leucemia aguda, Fosfato de Fludarabina (substância
ativa) foi associado com efeitos neurológicos graves, incluindo
cegueira, coma e óbito. Os sintomas apareceram 21 a 60 dias após a
última dose. Esta toxicidade grave para o sistema nervoso central
ocorreu em 36% dos pacientes que receberam doses por via
intravenosa, aproximadamente 4 vezes maiores (96 mg/m²/dia por 5 a
7 dias) que a dose recomendada. Nos pacientes tratados com
doses na faixa recomendada para LLC, efeitos tóxicos graves para o
sistema nervoso central ocorreram raramente (coma, convulsões e
agitação) ou com pouca frequência (confusão).

A experiência pós-comercialização tem mostrado que pode ocorrer
neurotoxicidade mais precocemente ou mais tardiamente do que ocorre
nos estudos clínicos.

O efeito da administração crônica de Fosfato de Fludarabina
(substância ativa) sobre o sistema nervoso central é desconhecido.
Entretanto, os pacientes mostraram tolerância à dose recomendada em
alguns estudos por períodos de tratamento relativamente prolongados
(até 26 ciclos de terapia). Os pacientes devem ser cuidadosamente
observados quanto a sinais de efeitos neurológicos.

Administração de Fosfato de Fludarabina (substância
ativa) pode estar associada com leucoencefalopatia (LEMP),
leucoencefalopatia tóxica aguda ou síndrome da
leucoencefalopatia posterior reversível. Estas podem
ocorrer

Na dose recomendada

• Quando Fosfato de Fludarabina (substância ativa) é administrado
  em seguida, ou em combinação com medicamentos conhecidos por estar
  associados a LEMP, leucoencefalopatia tóxica aguda ou síndrome da
  leucoencefalopatia posterior reversível;
• Quando Fosfato de Fludarabina (substância ativa) é administrado
  em pacientes com outros fatores de risco, tais como irradiação
  corporal total ou craniana, Transplante de Células Hematopoiéticas,
  Doença Enxerto-Hospedeiro, insuficiência renal ou encefalopatia
  hepática.

Em doses mais elevadas do que a dose
recomendada

Os sintomas de LEMP, (leucoencefalopatia tóxica aguda ou
síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível) podem
incluir, dores de cabeça, náuseas e vômitos, convulsões, distúrbios
visuais tais como perda de visão, sensório alterado, e deficiências
neurológicas focais.

Efeitos adicionais podem incluir, neurite óptica e papilite,
confusão, sonolência, agitação, paraparesia/quadriparesia,
espasticidade muscular e incontinência.

LEMP / leucoencefalopatia tóxica aguda ou síndrome da
leucoencefalopatia posterior reversível, podem ser
irreversíveis, com risco de vida, ou fatais.

Sempre que houver suspeita LEMP, leucoencefalopatia tóxica aguda
ou síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível, o
tratamento com fludarabina deve ser interrompido. Os pacientes
devem ser monitorados e devem ser submetidos a exames de imagem do
cérebro, preferencialmente utilizando Imagem por Ressonância
Magnética. Se o diagnóstico for confirmado, a terapia com
fludarabina deve ser permanentemente interrompida.

Condições gerais de saúde alterada

Em pacientes com alteração do estado de saúde, Fosfato de
Fludarabina (substância ativa) deve ser administrado com cautela e
após criteriosa avaliação da relação risco/benefício. Isto se
aplica especialmente no caso de pacientes com grave alteração da
função da medula óssea (trombocitopenia, anemia e/ou
granulocitopenia), imunodeficiência ou com antecedentes de infecção
oportunista. Tratamento profilático deve ser considerado em
pacientes com risco aumentado de desenvolvimento de infecção
oportunista.

Mielossupressão

Supressão grave de medula óssea, especialmente anemia,
trombocitopenia e neutropenia, tem sido relatada em pacientes
tratados com Fosfato de Fludarabina (substância ativa). Em um
estudo Fase I em pacientes adultos com tumor sólido, a mediana do
tempo para contagem mais baixa foi de 13 dias (3 a 25 dias) para
granulócitos e de 16 dias (2 a 32 dias) para plaquetas. A maioria
dos pacientes apresentava alteração dos valores hematológicos
iniciais como resultado da doença ou como resultado de terapia
mielossupressora prévia. Pode haver mielossupressão cumulativa.
Embora a mielossupressão induzida por quimioterapia seja geralmente
reversível, a administração de Fosfato de Fludarabina (substância
ativa) requer cuidadoso controle hematológico.

Foram relatados, em pacientes adultos, diversos exemplos de
hipoplasia ou de aplasia das três linhagens de medula óssea tendo
como resultado a pancitopenia, às vezes resultando em óbito. A
duração da citopenia clinicamente significativa nos casos relatados
foi de aproximadamente 2 meses a 1 ano. Estes episódios ocorreram
em pacientes previamente tratados e em pacientes não tratados.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos
primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob
imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de
surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para
o diagnóstico precoce e tratamento.

Progressão da doença

A progressão e transformação da doença (por exemplo, síndrome de
Richter) tem sido relatada frequentemente em pacientes portadores
de LLC.

Reação enxerto contra hospedeiro associada à
transfusão

A reação enxerto contra hospedeiro associada à transfusão
(reação dos linfócitos imunocompetentes transfundidos ao
hospedeiro) foi observada após transfusão de sangue não-irradiado
em pacientes tratados com Fosfato de Fludarabina (substância
ativa). Foi relatado, com frequência elevada, desfecho fatal como
consequência desta doença. Portanto, para minimizar o risco de
reação enxerto hospedeiro associada à transfusão, pacientes que
necessitem de transfusão de sangue e estejam sendo ou tenham sido
tratados com Fosfato de Fludarabina (substância ativa) devem
receber apenas produtos sanguíneos irradiados.

Câncer de pele

Piora ou exacerbação de lesões preexistentes de câncer de pele,
assim como início de câncer de pele, foram relatados em pacientes
durante ou após a terapia com Fosfato de Fludarabina (substância
ativa).

Síndrome da lise tumoral

Foi relatada síndrome da lise tumoral em pacientes com grandes
volumes tumorais. Uma vez que Fosfato de Fludarabina (substância
ativa) pode induzir uma resposta já na primeira semana de
tratamento, devem ser adotadas precauções nos pacientes que
apresentem risco de desenvolvimento desta complicação.

Fenômeno autoimune

Durante ou após tratamento com Fosfato de Fludarabina
(substância ativa) e independentemente de qualquer antecedente de
processos autoimunes ou resultados de teste de Coombs, foi relatada
a ocorrência de fenômenos autoimunes com risco para a vida do
paciente, sendo fatal em certos casos. A maioria dos pacientes que
apresentaram anemia hemolítica desenvolveu recorrência do quadro
hemolítico quando expostos novamente ao tratamento com Fosfato de
Fludarabina (substância ativa).

Os pacientes em tratamento com Fosfato de Fludarabina
(substância ativa) devem ser mantidos sob cuidadosa vigilância com
relação a sinais de hemólise.

Recomenda-se a descontinuação do tratamento com Fosfato de
Fludarabina (substância ativa) em caso de hemólise.

Insuficiência renal

Os dados disponíveis em pacientes com insuficiência renal
(depuração de creatinina lt; 70 mL/min) são limitados.

Fosfato de Fludarabina (substância ativa) deve ser administrado
cuidadosamente em pacientes com insuficiência renal. Em pacientes
com insuficiência moderada da função renal (depuração da
creatinina, entre 30 e 70 ml/min), a dose deve ser reduzida em até
50% e o paciente deve ser cuidadosamente monitorado. O tratamento
com Fosfato de Fludarabina (substância ativa) é contraindicado se a
depuração de creatinina for lt;30 ml/min.

Insuficiência hepática

A segurança e a eficácia de Fosfato de Fludarabina (substância
ativa) não foram estudadas em pacientes com insuficiência
hepática.

Uso em idosos

Uma vez que existem dados limitados para uso de Fosfato de
Fludarabina (substância ativa) em pacientes idosos (gt; 75 anos),
deve-se administrar o produto com cautela nestes pacientes. Em
pacientes com 65 anos de idade ou mais, a depuração da creatinina
deve ser determinada antes de iniciar o tratamento.

Uso em crianças e adolescentes

O uso de Fosfato de Fludarabina (substância ativa) em crianças
com menos de 18 anos de idade não é recomendado devido à falta de
dados de segurança e eficácia nesta faixa etária.

Efeito na capacidade de dirigir ou operar
máquinas

Fosfato de Fludarabina (substância ativa) pode reduzir a
capacidade de dirigir ou operar máquinas, uma vez que foram
observados, por exemplo, fadiga, fraqueza, distúrbios visuais,
confusão, agitação e convulsões.

Dados pré-clínicos de segurança

Toxicidade sistêmica

Em estudos de toxicidade aguda, doses únicas de Fosfato de
Fludarabina (substância ativa) produziram sintomas graves de
intoxicação ou morte em doses aproximadamente duas vezes maiores
que a dose terapêutica. Conforme esperado para um composto
citotóxico, a medula óssea, os órgãos linfáticos, a mucosa
gastrintestinal, os rins e as gônadas masculinas foram afetados. Em
pacientes, foram observadas reações adversas graves com doses
próximas da dose terapêutica (fator 3 a 4) e incluiu
neurotoxicidade grave com resultado letal em alguns casos.

Estudos de toxicidade sistêmica com administração repetida de
Fosfato de Fludarabina (substância ativa) também demonstraram os
efeitos esperados sobre os tecidos que apresentam crescimento
rápido, acima de uma dose limiar. A gravidade das manifestações
morfológicas aumentou com a dose e duração da administração; as
alterações observadas foram, de modo geral, consideradas
reversíveis. Em princípio, a experiência disponível com o uso
terapêutico de Fosfato de Fludarabina (substância ativa) indica um
perfil toxicológico comparável em humanos, embora reações adversas
adicionais, como neurotoxicidade, tenham sido observadas em
pacientes.

Embriotoxicidade

Os resultados dos estudos de embriotoxicidade utilizando
administração intravenosa em ratos e coelhos indicaram potencial
teratogênico e embrioletal do Fosfato de Fludarabina (substância
ativa), manifestado como malformações do esqueleto, perda de peso
fetal e perda pós-implantação.

Tendo em vista a pequena margem de segurança entre doses
teratogênicas em animais e a dose terapêutica no homem, assim como
em analogia a outros antimetabólitos que reconhecidamente
interferem com o processo de diferenciação, o uso terapêutico de
Fosfato de Fludarabina (substância ativa) é associado com risco
relevante de efeitos teratogênicos no homem.

Potencial genotóxico, oncogenicidade

O Fosfato de Fludarabina (substância ativa) demonstrou causar
dano ao DNA em um teste de troca de cromátides irmãs, induzir
aberrações cromossômicas em um ensaio citogenético in
vitro e aumentar o índice de micronúcleos no teste in
vivo de micronúcleo de camundongo, mas foi negativo em ensaios
de mutação gênica e no teste de dominância letal em camundongos
machos. Portanto, o potencial mutagênico foi demonstrado em células
somáticas, mas não pôde ser demonstrado em células
germinativas.

A atividade conhecida do Fosfato de Fludarabina (substância
ativa) sobre o DNA e os resultados do teste de mutagenicidade
formam a base para a suspeita de potencial oncogênico. Não foram
conduzidos estudos em animais para avaliar diretamente a questão da
oncogenicidade, devido à suposição de que o risco aumentado de
tumores secundários em consequência de terapia com Fosfato de
Fludarabina (substância ativa) somente poderia ser verificada por
dados epidemiológicos.

Tolerância local

De acordo com os resultados obtidos com administração
intravenosa de Fosfato de Fludarabina (substância ativa) em
animais, não se espera irritação relevante no local de aplicação da
injeção. Mesmo em caso de injeção em local indevido, não se
observou irritação local relevante após administração para-venosa,
intra-arterial e intramuscular de uma solução aquosa com 7,5 mg de
Fosfato de Fludarabina (substância ativa)/mL.

A similaridade na natureza das lesões observadas no trato
gastrintestinal após administração intragástrica ou intravenosa em
experimentos em animais indicam que a enterite induzida por Fosfato
de Fludarabina (substância ativa) é um efeito sistêmico.

Gravidez e lactação

Os resultados de estudos de embriotoxicidade utilizando
administração intravenosa em ratos e coelhos indicaram potenciais
embrioletal e teratogênico em doses terapêuticas.

Os dados pré-clínicos de estudos em ratos demonstraram a
passagem de Fosfato de Fludarabina (substância ativa) e/ou seus
metabólitos através da barreira placentária.

Existem dados muito limitados sobre o uso de Fosfato de
Fludarabina (substância ativa) em mulheres no primeiro trimestre de
gestação. Foi descrito um recém-nascido com ausência bilateral do
rádio e polegares normais, trombocitopenia, aneurisma da fossa
ovalis e manutenção de um canal arterial aberto (que só existe no
feto) chamado ductus arteriosus. Foi relatada perda no
início de gravidez tanto na monoterapia com Fosfato de Fludarabina
(substância ativa) quanto na terapia combinada. Foi relatado parto
prematuro.

Fosfato de Fludarabina (substância ativa) não deve ser utilizado
durante a gestação, a menos que evidentemente necessário (por
exemplo, situação com risco para a vida da paciente, ausência de
alternativa mais segura de tratamento disponível, sem
comprometimento do benefício terapêutico, ou quando não se pode
evitar o tratamento). Fosfato de Fludarabina (substância ativa) tem
o potencial de causar danos ao feto. Deve-se considerar seu uso
apenas se os benefícios potenciais justificarem os riscos
potenciais ao feto.

As mulheres devem evitar engravidar durante o tratamento com
Fosfato de Fludarabina (substância ativa).

Mulheres em idade fértil devem estar cientes do risco potencial
ao feto.

Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não
deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de
gravidez.

Contracepção

Mulheres em idade fértil ou homens férteis devem adotar medidas
contraceptivas eficazes durante o tratamento e por pelo menos 6
meses após o término da terapia.

Lactação

Não se sabe se o Fosfato de Fludarabina (substância ativa) é
excretado no leite humano. Entretanto, existe evidência, a partir
de dados de estudos pré-clínicos, de que o Fosfato de Fludarabina
(substância ativa) e/ou seus metabólitos transferem-se do sangue
para o leite materno. Consequentemente, o aleitamento não deve ser
iniciado durante o tratamento com Fosfato de Fludarabina
(substância ativa). Mulheres lactantes devem descontinuar a
amamentação.

Vacinação

Durante e após tratamento com Fosfato de Fludarabina (substância
ativa), deve-se evitar o emprego de vacina com organismos
vivos.

Opções de retratamento após tratamento inicial com
Fosfato de Fludarabina (substância ativa)

Pacientes que inicialmente respondem ao tratamento com Fosfato
de Fludarabina (substância ativa) têm uma boa chance de apresentar
novamente resposta à monoterapia com Fosfato de Fludarabina
(substância ativa). Uma troca de tratamento inicial de Fosfato de
Fludarabina (substância ativa) para clorambucila, para os pacientes
que não responderam ao tratamento com Fosfato de Fludarabina
(substância ativa), deve ser evitada porque muitos pacientes
que foram resistentes ao tratamento com Fosfato de Fludarabina
(substância ativa) têm apresentado resistência à clorambucila.

Reações Adversas do Fosfato De Fludarabina –
Hospira

Infecções oportunistas têm ocorrido em pacientes tratados com
Fosfato de Fludarabina (substância ativa). Fatalidades foram
relatadas como consequência de eventos adversos sérios.

A tabela abaixo mostra as reações adversas conforme
classificação MedDRA por sistema corpóreo (MedDRA SOCs). As
frequências baseiam-se em dados provenientes de estudos clínicos,
independentemente da relação causal com Fosfato de Fludarabina
(substância ativa).

As reações adversas raras foram identificadas
principalmente na experiência pós-comercialização

Foi utilizado o termo MedDRA mais apropriado (versão 12.0) para
descrever uma determinada reação. Sinônimos ou condições
relacionadas não foram listados, mas também devem ser
considerados.

Experiência pós-comercialização com frequência
desconhecida

Distúrbios do sistema nervoso

• Leucoencefalopatia;
• Leucoencefalopatia tóxica aguda;
• Síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível
  (LEPR).

 Distúrbios vasculares

• Hemorragia (incluindo hemorragia cerebral, hemorragia pulmonar,
  cistite hemorrágica).

 Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema
de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em

Fosfato-De-Fludarabina-Hospira, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.