Formare Bula

Formare

– Bronquite crônica
– Profilaxia do broncoespamos devido a alergenos, frio ou
exercícios.

Contraindicação do Formare

– Não utilizar o aerossol em crianças com menos de 6 anos de
idade e as cápsulas para inalação oral em crianças com menos de 5
anos de idade.
– Durante a gravidez e amamentação.

Como usar o Formare

– Aerossol.

Adultos e crianças acima de 6 anos de idade: 1 ou 2 jatos, 2
vezes por dia.

Adultos: 1 ou 2 cápsula de 12/12 hs.

– Cápsulas para inalação oral:

Adultos: 1 ou 2 cáp, 12/12 hs.

Obs: Se tiver exposição inevitável ao alergeno, usar 1 jato ou 1
cápsula com 15 minutos de antecedência.

Precauções do Formare

Fumarato de Formoterol (substância ativa) cápsulas com pó para
inalação deve ser utilizado com o inalador Aerolizer fornecido na
embalagem.

Morte relacionada à asma

O Formoterol (substância ativa), substância ativa do Fumarato de
Formoterol (substância ativa), pertence à classe dos agonistas
beta2-adrenérgicos de longa duração. Em um estudo com
salmeterol, um diferente beta2-agonista de longa
duração, uma maior taxa de mortes devido à asma foi observada em
pacientes tratados com salmeterol (13/13.176) quando comparado com
o grupo placebo (3/13.179). Não foram realizados estudos
específicos para determinar se a taxa de mortes relacionada à asma
seja aumentada com o Fumarato de Formoterol (substância ativa).

Dose recomendada

A dose recomendada de Fumarato de Formoterol (substância ativa)
deve ser adequada de acordo com as necessidades individuais de cada
paciente e deve ser a menor possível para atingir o objetivo
terapêutico. Não se deve aumentar a dose mais que a máxima
recomendada.

Necessidade de tratamento anti-inflamatório na
asma

No tratamento de pacientes com asma, use Fumarato de Formoterol
(substância ativa), um beta2-agonista de longa duração
(LABA), apenas em adição a um corticosteroide inalatório (ICS) para
os pacientes que não estão controlados adequadamente com um
corticosteroide inalatório apenas, ou naqueles em que a gravidade
da doença claramente justifique o início de tratamento com ambos,
corticosteroides inalatórios e beta2-agonistas de longa
duração.

Para crianças de 5 a 12 anos de idade, o tratamento combinado
com um produto contendo um corticosteroide inalatório e um
beta2-agonista de longa duração (LABA) é recomendado,
exceto nos casos em que um corticosteroide inalatório e um
beta2-agonista de longa duração (LABA) forem necessários
separadamente.

Fumarato de Formoterol (substância ativa) não deverá ser
utilizado em conjunto com outro beta2-agonista de longa
duração (LABA).

Quando Fumarato de Formoterol (substância ativa) for prescrito,
o paciente deve ser avaliado quanto à adequação do tratamento
anti-inflamatório que estiver recebendo. Os pacientes devem ser
alertados a manter o tratamento anti-inflamatório inalterado após a
introdução de Fumarato de Formoterol (substância ativa), mesmo
quando os sintomas melhorarem.

Uma vez controlados os sintomas da asma, considerações podem ser
feitas para a redução gradual da dose de Fumarato de Formoterol
(substância ativa). O monitoramento regular dos pacientes enquanto
o tratamento é reduzido é importante. A menor dose efetiva de
Fumarato de Formoterol (substância ativa) deve ser usada.

Exacerbações da asma

Estudos clínicos com Fumarato de Formoterol (substância ativa)
sugeriram uma maior incidência de exacerbações graves de asma em
pacientes que receberam Fumarato de Formoterol (substância ativa)
quando comparado com aqueles que receberam placebo, particularmente
nos pacientes entre 5 e 12 anos de idade. Esses estudos não
permitem uma quantificação precisa das diferenças das taxas de
exacerbações graves de asma entre os grupos de tratamento.

O médico deve reavaliar o tratamento da asma caso os sintomas
persistam ou se o número de doses de Fumarato de Formoterol
(substância ativa) necessárias para o controle dos sintomas
aumentar, pois geralmente indicam que a condição subjacente está
deteriorada.

O tratamento com Fumarato de Formoterol (substância ativa) não
deve ser iniciado ou sua dose aumentada durante a exacerbação da
asma.

Fumarato de Formoterol (substância ativa) não deve ser utilizado
para o alívio dos sintomas agudos da asma. No caso de um ataque
agudo, um beta2-agonista de curta duração deve ser
utilizado. Os pacientes devem ser informados que é necessário
procurar tratamento médico imediatamente, caso sua asma
inesperadamente piorar.

Condições concomitantes

Cuidado especial e supervisão, com ênfase particular nos limites
de dosagem, são necessários em pacientes tratados com Fumarato de
Formoterol (substância ativa), quando coexistirem as seguintes
condições: doença cardíaca isquêmica, arritmias cardíacas
(especialmente bloqueio atrioventricular de terceiro grau),
descompensação cardíaca grave, estenose subvalvular aórtica
idiopática, hipertensão grave, aneurisma, feocromocitoma,
cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica, tireotoxicose,
prolongamento suspeito ou conhecido do intervalo QT.

Devido ao efeito hiperglicêmico dos
beta2-estimulantes, incluindo Fumarato de Formoterol
(substância ativa), recomenda-se monitoramento adicional de glicose
sanguínea em pacientes diabéticos.

Hipopotassemia

Hipopotassemia potencialmente grave pode resultar do tratamento
com beta2-agonistas, incluindo Fumarato de Formoterol
(substância ativa).

A hipopotassemia pode aumentar a susceptibilidade a arritmias
cardíacas.

Recomenda-se cuidado especial em pacientes com asma grave, já
que a hipopotassemia pode ser potencializado por hipóxia e
tratamento concomitante.

Recomenda-se que os níveis de potássio sérico sejam
monitorizados em tais situações.

Broncoespasmo paradoxal

Assim como em outros tratamentos por inalação, o potencial para
broncoespasmo paradoxal deve ser considerado. Se isso ocorrer, o
medicamento deve ser imediatamente descontinuado e substituído por
tratamento alternativo.

Via de administração incorreta

Há relatos de pacientes que erroneamente engoliram cápsulas de
Fumarato de Formoterol (substância ativa) ao invés de colocar as
cápsulas no dispositivo de inalação Aerolizer. A maioria destas
ingestões não foi associada com reações adversas. Os profissionais
de saúde devem discutir com o paciente como utilizar corretamente
Fumarato de Formoterol (substância ativa) com o Aerolizer. Caso o
paciente para o qual esteja prescrito Fumarato de Formoterol
(substância ativa) não apresente melhora na respiração, o médico
deve verificar como o paciente está utilizando Fumarato de
Formoterol (substância ativa).

Mulheres em idade fértil

Não há nenhuma recomendação especial para mulheres em idade
fértil.

Gravidez

Existem dados insuficientes quanto à utilização de Fumarato de
Formoterol (substância ativa) em mulheres grávidas.

Estudos limitados em animais não indicaram que Fumarato de
Formoterol (substância ativa) tenha algum efeito prejudicial direto
ou indireto com respeito à toxicidade reprodutiva. Seu uso durante
a gravidez deve ser evitado, a não ser que não exista alternativa
mais segura.

Como outros estimulantes beta2-adrenérgicos, o
Formoterol (substância ativa) pode inibir o trabalho de parto, por
seu efeito relaxante na musculatura lisa uterina.

Este medicamento pertence à categoria de risco na
gravidez C, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por
mulheres grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Lactação

Existem dados insuficientes quanto à utilização de Fumarato de
Formoterol (substância ativa) durante a amamentação. Não se sabe se
o Formoterol (substância ativa) passa para o leite materno. O
fármaco foi detectado no leite de ratas lactantes. Como muitos
medicamentos são excretados no leite materno, as mães em tratamento
com Fumarato de Formoterol (substância ativa) não devem
amamentar.

Fertilidade

Não existem dados disponíveis sobre o efeito do Formoterol
(substância ativa) na fertilidade humana. Não foi observado nenhum
comprometimento na fertilidade em estudos realizados em ratos
machos e fêmeas.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Pacientes que tiverem tontura ou efeitos adversos similares
devem ser aconselhados a evitar dirigir ou utilizar máquinas.

Este medicamento contém lactose.

Este medicamento pode causar
dopping.

Reações Adversas do Formare

Exacerbações graves de asma

Estudos clínicos controlados com placebo, com duração de pelo
menos 4 semanas de tratamento com Fumarato de Formoterol
(substância ativa), sugerem uma maior incidência de exacerbações
graves de asma em pacientes que receberam Fumarato de Formoterol
(substância ativa) (0,9% para 10 a 12 microgramas, duas vezes ao
dia; 1,9% para 24 microgramas, duas vezes ao dia) quando comparados
com aqueles que receberam placebo (0,3%), particularmente nos
pacientes entre 5 e 12 anos de idade.

Experiência em pacientes adolescentes e adultos com
asma

Em dois estudos pivotais controlados de 12 semanas conduzidos
para o registro nos EUA com 1.095 pacientes a idade a partir de 12
anos ou mais, as exacerbações graves de asma (piora aguda da asma
resultando em hospitalização) ocorreram mais comumente com Fumarato
de Formoterol (substância ativa) 24 microgramas, duas vezes ao dia
(9/271; 3,3%) quando comparado com Fumarato de Formoterol
(substância ativa) 12 microgramas, duas vezes ao dia (1/275; 0,4%),
placebo (2/277; 0,7%) ou albuterol (2/272; 0,7%).

Um estudo clínico subsequente para abordar esta observação com
2.085 pacientes foi realizado para comparar os eventos adversos
graves relacionados à asma em grupos com doses mais altas e mais
baixas de Formoterol (substância ativa). Os resultados deste estudo
de 16 semanas não demonstraram uma aparente relação de dose para o
Fumarato de Formoterol (substância ativa). A porcentagem de
pacientes com exacerbações graves de asma nesse estudo foi um pouco
maior com Fumarato de Formoterol (substância ativa) que com
placebo. Para os três grupos de tratamento
duplo-cego: Fumarato de Formoterol (substância ativa) 24
microgramas, duas vezes ao dia (2/527; 0,4%); Fumarato de
Formoterol (substância ativa) 12 microgramas, duas vezes ao dia
(3/527; 0,6%) e placebo (1/514; 0,2%), e para o grupo de tratamento
aberto: Fumarato de Formoterol (substância ativa) 12 microgramas,
duas vezes ao dia, com até duas doses adicionais por dia (1/517;
0,2%).

Experiência em crianças de 5 a 12 anos com
asma

A segurança de Fumarato de Formoterol (substância ativa) 12
microgramas, duas vezes ao dia, comparado a do Fumarato de
Formoterol (substância ativa) 24 microgramas, duas vezes ao dia, e
placebo foi investigada em um grande estudo clínico multicêntrico,
randomizado, duplo-cego de 52 semanas, com 518 crianças com asma
(de 5 a 12 anos de idade) que necessitavam de tratamento diário com
broncodilatador e anti-inflamatório. Um maior número de crianças
que receberam Fumarato de Formoterol (substância ativa) 24
microgramas, duas vezes ao dia (11/171; 6,4%) ou Fumarato de
Formoterol (substância ativa) 12 microgramas, duas vezes ao dia
(8/171; 4,7%) apresentaram exacerbações graves da asma quando
comparados com placebo (0/176; 0,0%).

Tabela resumo das reações adversas ao
medicamento

As reações adversas estão listadas de acordo com o sistema de
classes de órgão do MedDRA, versão 15.1 (Tabela 1). Dentro de cada
sistema de classes de órgãos, as reações adversas são listadas pela
frequência, com as reações mais frequentes primeiro. Dentro de cada
grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas em ordem
decrescente de gravidade.

Adicionalmente, a categoria de frequência correspondente
para cada reação adversa ao medicamento é baseada na seguinte
convenção (CIOMS III):

  • Muito comum (≥ 1/10);
  • Comum (≥ 1/100 a lt; 1/10);
  • Incomum (≥ 1/1.000 a lt; 1/100);
  • Rara (≥ 1/10.000 a lt; 1/1.000);
  • Muito rara (lt; 1/10.000), incluindo relatos isolados.

Tabela 1 – Reações adversas provenientes de ensaios
clínicos e outras fontes:

Classe de sistema de órgãos

Categoria de frequência

Reações adversas

Distúrbios do sistema imune

Muito raros

Hipersensibilidade (incluindo
hipotensão, urticária, angioedema, prurido, erupção cutânea)

Distúrbios psiquiátricos

Incomuns

Agitação, ansiedade, nervosismo,
insônia

Distúrbios do sistema nervoso

Comuns

Dor de cabeça, tremor

Incomum

Tontura

Muito raro

Disgeusia

Distúrbios cardíacos

Comum

Palpitações

Incomum

Taquicardia

Muito raro

Edema periférico

Distúrbios respiratórios, torácicos e
mediastinais

Incomuns

Broncoespasmo, incluindo broncoespasmo
paradoxal, irritação da garganta

Distúrbios gastrintestinais

Incomuns

Boca seca

Muito raro

Náusea

Distúrbios musculoesqueléticos e do
tecido conjuntivo

Incomuns

Espasmos musculares, mialgia

Reações adversas da experiência de relatos espontâneos
de pós-comercialização (frequência desconhecida)

As seguintes reações adversas ao medicamento foram derivadas da
experiência de pós-comercialização em pacientes tratados com
Fumarato de Formoterol (substância ativa). Uma vez que estas
reações foram relatadas voluntariamente por uma população de
tamanho incerto, não é possível estimar confiavelmente suas
frequências que são, portanto, categorizadas como desconhecidas. As
reações adversas estão listadas de acordo com o sistema de classe
de órgãos em MedDRA, versão 15.1. Dentro de cada sistema de classe
de órgão, as reações adversas estão listadas na tabela abaixo
(Tabela 2), em ordem decrescente de gravidade:

Tabela 2 – Reações adversas provenientes de relatos
espontâneos e da literatura (frequência desconhecida):

Classe de sistema de órgãos

Reações adversas

Distúrbios do metabolismo e
nutrição

Hipopotassemia, hiperglicemia

Distúrbios cardíacos

Angina pectoris, arritmias
cardíacas (por ex.: fibrilação atrial, extrassístole ventricular,
taquiarritmia)

Distúrbios respiratórios, torácicos e
mediastinais

Tosse

Distúrbios da pele e tecidos
subcutâneos

Erupção cutânea

Laboratoriais

Intervalo QT prolongado no
eletrocardiograma, pressão arterial aumentada (incluindo
hipertensão)

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Formare

Fumarato de Formoterol (substância ativa), como outros
beta2-agonistas, deve ser administrado com cautela em
pacientes tratados com fármacos como quinidina, disopiramida,
procainamida, fenotiazínicos, anti histamínicos, macrolídeos,
inibidores de monoaminoxidases e antidepressivos tricíclicos ou
qualquer outro fármaco que prolongue o intervalo QTc, pois a ação
dos agonistas adrenérgicos no sistema cardiovascular pode ser
potencializada por estes agentes. Os fármacos que são conhecidos
por prolongar o intervalo QTc tem um risco aumentado de arritmia
ventricular.

A administração concomitante de outros agentes simpatomiméticos
pode potencializar os efeitos não desejados de Fumarato de
Formoterol (substância ativa).

O tratamento concomitante com derivados xantínicos, esteroides
ou diuréticos pode potencializar o possível efeito hipopotassêmico
dos beta2-agonistas. A hipopotassemia pode aumentar a
susceptibilidade a arritmias cardíacas em pacientes tratados com
digitálicos.

Existe um risco elevado de arritmias em pacientes recebendo
anestesia concomitante com hidrocarbonetos halogenados. Os
bloqueadores beta-adrenérgicos podem diminuir ou antagonizar o
efeito de Fumarato de Formoterol (substância ativa). Portanto,
Fumarato de Formoterol (substância ativa) não deve ser administrado
juntamente com bloqueadores beta-adrenérgicos (inclusive colírios),
a não ser que existam razões que obriguem seu uso.

Ação da Substância Formare

Resultados de Eficácia


Asma1

Vinte e sete ensaios clínicos internos em uma ampla faixa de
idades incluíram populações pediátricas, de adultos e de idosos.
Ensaios clínicos bem controlados demonstraram a superioridade do
Formoterol (substância ativa) em relação ao placebo e salbutamol no
tratamento da asma, com um intervalo de tempo de tratamento de 1
dia (dose única) a 12 semanas. Além disso, quatro estudos clínicos
abertos de acompanhamento incluindo as populações pediátricas, de
adultos e de idosos desses estudos anteriores foram realizados
demonstrando eficácia e perfil de segurança aceitáveis de Fumarato
de Formoterol (substância ativa) di-hidratado por mais 12 meses de
tratamento. Abaixo estão descritos três dos grandes ensaios
clínicos que apoiaram a indicação de Formoterol (substância ativa)
para asma em crianças, adultos e idosos, respectivamente.

O estudo DP/PD2 foi um estudo multicêntrico, duplo-cego, de 12
semanas, de grupos paralelos, que avaliou Formoterol (substância
ativa) pó 12mcg e 24mcg por dia versus salbutamol pó 1200mcg,
diariamente, em 219 crianças com asma (5 a 13 anos de idade). O
estudo concluiu que o Formoterol (substância ativa) pó 12mcg, duas
vezes ao dia, administrado na forma de cápsulas com pó para
inalação através de inalador tem efeito broncodilatador superior
quando comparado com salbutamol pó 400mcg, três vezes ao dia, após
12 semanas de terapia, conforme avaliado pelo pico de fluxo
expiratório (PEFR). Em relação à segurança, o Formoterol
(substância ativa) 12mcg, duas vezes ao dia, foi ligeiramente
melhor tolerado que salbutamol 400mcg, três vezes ao dia ou sobre
Formoterol (substância ativa) 6mcg, duas vezes ao dia, durante 3
meses de tratamento.

O estudo DP/RD1 foi um estudo placebo-controlado, multicêntrico,
duplo cego, entre pacientes que comparou doses múltiplas de 12mcg
de Formoterol (substância ativa) pó com doses múltiplas de 400mcg
de salbutamol pó em 304 pacientes (19 a 72 anos de idade) com asma,
durante um período de 12 semanas de tratamento ativo. O estudo
concluiu que o Formoterol (substância ativa) 12mcg, duas vezes ao
dia, foi estatisticamente superior, tanto ao salbutamol 400mcg,
quatro vezes ao dia quanto ao placebo com relação à variável de
desfecho primário (PEFR pela manhã, antes da inalação). Em relação
à segurança, o Formoterol (substância ativa) 12mcg, duas vezes ao
dia, foi igualmente bem tolerado como o salbutamol 400mcg, quatro
vezes ao dia ou o placebo, durante 3 meses de tratamento.

O estudo DP/RD3 foi um estudo multicêntrico, duplo-cego, de
grupos paralelos, que comparou a eficácia e tolerabilidade de 3
meses de Formoterol (substância ativa) pó para inalação 12mcg e
24mcg, duas vezes ao dia e salbutamol 400mcg pó, quatro vezes ao
dia, em 262 pacientes idosos (64 a 82 anos de idade) com asma. O
estudo concluiu que o Formoterol (substância ativa) 12mcg e 24mcg,
duas vezes ao dia, foi estatisticamente superior ao salbutamol
400mcg, quatro vezes ao dia, com relação à variável de desfecho
primário (PEFR pela manhã, antes da inalação) ao longo de 3 meses.
Em relação à segurança, o Formoterol (substância ativa) foi
ligeiramente melhor tolerado que o salbutamol.

Profilaxia de broncoespasmo induzido por alérgenos
inalados, ar frio ou exercícios2

Quatro estudos clínicos foram realizados com Formoterol
(substância ativa) em pacientes tratados para a profilaxia de
broncoespasmo induzido por exercício e dois estudos foram
realizados em pacientes para a profilaxia de broncoespasmo induzido
por alérgeno inalado. Os três estudos principais que suportam a
indicação de Fumarato de Formoterol (substância ativa) di-hidratado
na profilaxia do broncoespasmo induzido por alérgenos inalados, ar
frio ou exercício são descritos abaixo.

Profilaxia da broncoconstrição induzida pelo
exercício

Um estudo cruzado com 4 braços, de dose única, randomizado,
duplo-cego, duplo-simulado comparou Formoterol (substância ativa)
12mcg e 24mcg cápsulas com pó para inalação, 180mcg de albuterol
com inalador dosimétrico versus placebo em 17 pacientes
(13-50 anos de idade) para a prevenção da broncoconstrição induzida
pelo exercício. O estudo concluiu que uma única dose de Formoterol
(substância ativa) 12mcg ou 24mcg proporciona uma proteção
significativamente maior contra a broncoconstrição induzida pelo
exercício, conforme avaliado pelo VEF1 em comparação com
placebo, 15 minutos e 4, 8 e 12 horas após a dosagem. Ambas as
doses de Fumarato de Formoterol (substância ativa) proporcionaram
proteção significativamente maior do que o albuterol em 4, 8 e 12
horas após a dose. Nenhuma diferença significativa na eficácia foi
identificada entre Fumarato de Formoterol (substância ativa) 12mcg
e 24mcg. Houve menos eventos adversos relatados com o Fumarato de
Formoterol (substância ativa) 24mcg.

Profilaxia da broncoconstrição induzida por
alérgenos

Um ensaio clínico multicêntrico, randomizado,
placebo-controlado, intrapaciente, avaliou a eficácia e a
tolerabilidade de uma dose única de Formoterol (substância ativa)
inalado 24mcg na proteção da broncoconstrição induzida por
alérgenos em 24 pacientes (17 a 40 anos de idade) com asma,
avaliada entre 3 e 32 horas após a inalação do medicamento do
estudo. O estudo concluiu que o Formoterol (substância ativa) levou
a uma proteção significativa e duradoura da broncoconstrição
induzida pelo alérgeno, conforme avaliado pelo VEF1. Em
relação à segurança, o Formoterol (substância ativa) teve um perfil
de tolerabilidade excelente.

Profilaxia da broncoconstrição induzida pelo ar
frio

Em um estudo controlado, a duração do efeito do Formoterol
(substância ativa) inalado (24mcg) foi comparada com a do placebo e
de albuterol (200mcg) em 12 pacientes asmáticos adultos que foram
submetidos a testes de hiperventilação com ar seco frio (- 20°C) em
4 dias de estudo. No dia controle, eles foram submetidos a quatro
testes de hiperventilação para assegurar a estabilidade funcional.
Nos 3 dias remanescentes após o primeiro teste de hiperventilação,
eles inalaram placebo, albuterol e Formoterol (substância ativa) em
estudo randomizado e duplo-cego. O teste de hiperventilação foi
repetido em 1, 4, e 8 horas e, se o efeito de bloqueio ainda estava
presente, 12 e 24 h após o medicamento ter sido administrado. O
estudo concluiu que a proteção contra a broncoconstrição, conforme
avaliado pelo VEF1, induzida pela hiperventilação de ar não
condicionado em indivíduos asmáticos é significativamente mais
prolongada após o uso de Fumarato de Formoterol (substância ativa)
do que após o uso de albuterol.

DPOC3

Dois grandes estudos controlados, multinacional, multicêntrico,
randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, foram realizados na
população-alvo de pacientes com DPOC (estudos 25827 02 056 e 25827
02 058). Ambos foram placebo-controlados e incluíram um braço
comparador ativo. O objetivo primário em ambos os ensaios foi
avaliar a eficácia de Formoterol (substância ativa) 12mcg e 24mcg,
duas vezes ao dia, administrado pelo inalador em comparação com o
placebo.

Em ambos os ensaios foi feita uma análise mais aprofundada de
pacientes classificados como ‘reversível’ ou ‘irreversível’, em uma
linha de base fundamentada em um ponto de corte de 15% de aumento
no VEF1, 30 minutos após a inalação de 200mcg
salbutamol. Aproximadamente 50% dos pacientes tinham DPOC
reversível em ambos os ensaios.

O estudo 25827 02 056 foi um ensaio randomizado, duplo-cego,
entrepacientes que comparou duas doses de Fumarato de Formoterol
(substância ativa) pó para inalação (12 e 24mcg, duas vezes ao dia)
com placebo e brometo de ipratrópio MDI (40mcg, quatro vezes ao
dia) por 12 semanas em 698 pacientes (40 a 87 anos de idade) com
DPOC. O estudo concluiu que o Fumarato de Formoterol (substância
ativa) (12 e 24mcg, duas vezes ao dia) produziu melhoras
estatisticamente e clinicamente significativas na função pulmonar,
conforme medido pela área sob a curva de VEF1, quando comparado com
o placebo, após 12 semanas de tratamento. O Fumarato de Formoterol
(substância ativa) também melhorou a qualidade de vida dos
pacientes e foi mais eficaz do que o brometo de ipratrópio (40mcg,
quatro vezes ao dia) com tolerabilidade satisfatória similar.

O estudo 25827 02 058 foi um ensaio randomizado, entrepacientes
que comparou duas doses de Fumarato de Formoterol (substância
ativa) pó para inalação (12mcg, duas vezes ao dia e 24mcg, duas
vezes ao dia) com placebo (duplo-cego) e com teofilina de liberação
lenta por via oral (200-400mg), em doses individuais com base nos
níveis séricos (aberto), cada um administrado duas vezes por dia
durante um ano em 725 pacientes (34 a 88 anos de idade) com DPOC. O
estudo concluiu que Fumarato de Formoterol (substância ativa),
ambos, 24mcg e 12mcg, duas vezes ao dia produziram melhoras
clinicamente e estatisticamente significativas na função pulmonar,
conforme medido pela área sob a curva de VEF, quando comparado com
o placebo, após 12 semanas de tratamento. O Fumarato de Formoterol
(substância ativa) também melhorou a qualidade de vida dos
pacientes e foi mais eficaz do que a teofilina, com tolerabilidade
superior.

Referências Bibliográficas

1.Clinical Overview – Rationale for
changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Asthma-
Clinical sections. Novartis. 24-Oct-2012.
2.Clinical Overview – Rationale for changes to Core Data Sheet
(CDS) / Product Information – Prophylaxis of bronchospasm induced
by inhaled allergens, cold air, or exercise –Clinical sections.
Novartis. 24-Oct-2012.
3.Clinical Overview – Rationale for changes to Core Data Sheet
(CDS) / Product Information – COPD-Clinical sections. Novartis.
24-Oct-2012.

Características Farmacológicas


Grupo farmacoterapêutico

Agonista seletivo
beta2-adrenérgico

Código ATC

R03AC13

Farmacodinâmica

O mecanismo de ação e a farmacodinâmica do Formoterol
(substância ativa) são de um potente estimulante seletivo
beta2-adrenérgico.

Exerce efeito broncodilatador em pacientes com obstrução
reversível das vias aéreas.

O efeito inicia-se rapidamente (em 1 a 3 minutos), permanecendo
ainda significativo 12 horas após a inalação. Com as doses
terapêuticas, os efeitos cardiovasculares são pequenos e ocorrem
apenas ocasionalmente.

O Formoterol (substância ativa) inibe a liberação de histamina e
dos leucotrienos do pulmão humano sensibilizado passivamente.
Algumas propriedades anti-inflamatórias, tais como inibição de
edema e do acúmulo de células inflamatórias, têm sido observadas em
experimentos com animais.

Estudos in vitro em traqueia de cobaia indicaram que o
Formoterol (substância ativa) racêmico e seus enantiômeros (R,R) e
(S,S) são adrenoreceptores beta2-agonistas altamente
seletivos. O enantiômero (S,S) foi 800 a 1.000 vezes menos potente
que o enantiômero (R,R) e não afetou a atividade deste no
músculo liso da traqueia.

Nenhuma base farmacológica para o uso de um dos dois
enantiômeros em preferência à mistura racêmica foi demonstrada.

No homem, tem-se demonstrado que Fumarato de Formoterol
(substância ativa) di-hidratado é eficaz na prevenção do
broncoespasmo induzido por alérgenos inalados, exercícios, ar frio,
histamina ou metacolina.

O Fumarato de Formoterol (substância ativa) administrado pelo
inalador em doses de 12 microgramas e 24 microgramas duas vezes ao
dia mostrou objetivamente fornecer um rápido início da
broncodilatação em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica
(DPOC) estável, a qual foi mantida por no mínimo 12 horas e foi
acompanhada por uma melhora subjetiva em termos de qualidade de
vida, usando-se o Saint George’s Respiratory
Questionnaire
.

Farmacocinética

Fumarato de Formoterol (substância ativa) tem uma faixa de dose
terapêutica de 12 a 24 microgramas, duas vezes ao dia. Dados de
farmacocinética plasmática do Formoterol (substância ativa) foram
coletados em voluntários sadios após inalação de doses mais altas
que as recomendadas e em pacientes com DPOC após inalação de doses
terapêuticas. A excreção urinária de Formoterol (substância ativa)
inalterado, utilizada como indicador indireto da exposição
sistêmica, corresponde com os dados de disposição do fármaco no
plasma. As meias-vidas de eliminação calculadas para urina e plasma
são similares.

Absorção

Após inalação de uma dose única de 120 microgramas de Fumarato
de Formoterol (substância ativa) di-hidratado por voluntários
sadios, o Formoterol (substância ativa) foi rapidamente absorvido
para o plasma, atingindo a concentração máxima de 266pmol/L em 5
min após a inalação. Em pacientes com DPOC tratados por 12 semanas
com 12 ou 24 microgramas de Fumarato de Formoterol (substância
ativa), duas vezes ao dia, a média da concentração plasmática de
Formoterol (substância ativa) estendeu-se entre 11,5 e 25,7pmol/L e
23,3 e 50,3pmol/L, respectivamente, 10 min, 2 horas e 6 horas após
a inalação.

Estudos investigativos da excreção urinária cumulativa de
Formoterol (substância ativa) e/ou seus enantiômeros (R, R) e (S,
S) mostraram que a quantidade de Formoterol (substância ativa)
disponível na circulação aumenta em proporção à dose inalada (12 a
96 microgramas).

Após inalação de 12 ou 24 microgramas de Fumarato de Formoterol
(substância ativa) di-hidratado, duas vezes ao dia durante 12
semanas, a excreção urinária de Formoterol (substância ativa)
inalterado aumentou entre 63 e 73% (última vs. primeira
dose) em pacientes com asma, e entre 19 e 38% em pacientes com
DPOC. Isto sugere um acúmulo limitado de Formoterol (substância
ativa) no plasma com doses múltiplas. Não houve acúmulo relativo de
um enantiômero em relação ao outro após doses repetidas.

Como relatado para outros fármacos inalados, é provável que a
maioria do Formoterol (substância ativa) administrado pelo inalador
seja ingerida e, em seguida, absorvido pelo trato gastrintestinal.
Quando 80 microgramas de Fumarato de Formoterol (substância ativa)
di-hidratado 3H-marcado foi administrado oralmente a 2 voluntários
sadios, pelo menos 65% do fármaco foi absorvido.

Distribuição

A ligação do Formoterol (substância ativa) às proteínas
plasmáticas foi de 61 a 64%, e a ligação à albumina humana sérica
foi 34%. Não há saturação dos sítios de ligação na faixa de
concentração atingida com doses terapêuticas.

Biotransformação / Metabolismo

O Fumarato de Formoterol (substância ativa) é eliminado
principalmente pelo metabolismo, sendo a glicuronidação direta a
principal via de biotransformação. A O-demetilação seguida de
glicuronidação é outra via. Outras vias de menor importância
envolvem sulfato conjugação do Fumarato de Formoterol (substância
ativa) e deformilação seguida de sulfato conjugação. Isoenzimas
múltiplas catalisam a glicuronidação (UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8,
1A9, 1A10, 2B7 e 2B15) e O-demetilação (CYP2D6, 2C19, 2C9 e 2A6) do
Fumarato de Formoterol (substância ativa) , sugerindo um baixo
potencial para interações fármaco-fármaco, apesar da inibição de
uma isoenzima específica envolvida no metabolismo do Fumarato de
Formoterol (substância ativa). O Fumarato de Formoterol (substância
ativa) não inibe isoenzimas do citocromo P450 em concentrações
terapeuticamente relevantes.

Eliminação

Em pacientes asmáticos e com DPOC tratados por 12 semanas com 12
ou 24 microgramas de Fumarato de Formoterol (substância ativa),
duas vezes por dia, aproximadamente 10% e 7% da dose de Fumarato de
Formoterol (substância ativa) inalterado é recuperado na urina,
respectivamente. Os enantiômeros (R, R) e (S, S) contabilizaram,
respectivamente, 40% e 60% da recuperação urinária de Fumarato de
Formoterol (substância ativa) inalterado, após doses únicas (12 a
120 microgramas) em voluntários sadios e após doses únicas e
repetidas em pacientes com asma.

O fármaco e seus metabólitos foram completamente eliminados do
organismo sendo aproximadamente dois terços de uma dose oral
excretada na urina e um terço nas fezes. O clearance (depuração)
renal de Fumarato de Formoterol (substância ativa) do sangue foi de
150mL/min.

Em voluntários sadios, a meia-vida de eliminação terminal do
Fumarato de Formoterol (substância ativa) no plasma, após inalação
de uma dose única de 120 microgramas de Fumarato de Formoterol
(substância ativa) di-hidratado, foi 10 horas e as meias-vidas de
eliminação terminal dos enantiômeros (R, R) e (S, S)-, como
derivados das taxas de excreção urinária, foram 13,9 e 12,3 horas,
respectivamente.

Populações especiais

Efeito do gênero

Após correção do peso corpóreo, a farmacocinética de Fumarato de
Formoterol (substância ativa) não diferiu significativamente entre
homens e mulheres.

Pacientes idosos

A farmacocinética de Fumarato de Formoterol (substância ativa)
não foi estudada na população de idosos.

Crianças

Em um estudo em crianças entre 5 e 12 anos de idade com asma,
nas quais se administrou 12 ou 24 microgramas de Fumarato de
Formoterol (substância ativa) di-hidratado, duas vezes ao dia por
inalação, durante 12 semanas, a excreção urinária de Formoterol
(substância ativa) inalterado aumentou entre 18 e 84%, quando
comparado a quantidades medidas após a primeira dose. Acúmulo em
crianças não excedeu ao dos adultos, onde o aumento foi entre 63 e
73% (vide acima). Nas crianças estudadas, aproximadamente 6% da
dose foi recuperada como Formoterol (substância ativa) inalterado
na urina.

Pacientes com insuficiência hepática /
renal

A farmacocinética de Formoterol (substância ativa) não foi
estudada em pacientes com insuficiência hepática ou renal.

Dados de segurança pré-clínicos

Mutagenicidade

Foram conduzidos testes de mutagenicidade cobrindo uma ampla
faixa de parâmetros. Não foi encontrado efeito genotóxico em
qualquer dos testes efetuados in vitro ou in
vivo
.

Carcinogenicidade

Estudos de dois anos em ratos e camundongos não indicaram
qualquer potencial carcinogênico. Camundongos machos tratados com
níveis de dosagem bastante altos demonstraram uma incidência
ligeiramente maior de tumor benigno de célula subcapsular adrenal.
Entretanto, o mesmo não foi observado em um segundo estudo de
alimentação para camundongos, no qual alterações patológicas com
altas doses consistiram em um aumento da incidência de ambos os
tumores benignos de músculo liso no trato genital das fêmeas e
tumores de fígado em ambos os sexos. Tumores de músculo liso são
efeitos conhecidos de beta-agonistas quando administrados em altas
doses em roedores.

Dois estudos em ratos, com diferentes faixas de dosagem,
demonstraram um aumento de leiomiomas mesovarianos.

Esses neoplasmas benignos são tipicamente associados, em
tratamentos prolongados de ratos, com altas dosagens de fármacos
adrenérgicos. Um aumento na incidência de cistos ovarianos e
células tumorais benignas da teca e da granulosa foi também
observado; são conhecidos os efeitos dos beta-agonistas em ovário
de ratas, sendo os mesmos específicos de roedores. Alguns outros
tipos de tumores observados no primeiro estudo com altas dosagens
estavam de acordo com a incidência do histórico da população
controle e não foram observados no ensaio de doses menores.

Nenhuma das incidências de tumores aumentou a uma extensão
estatisticamente significativa na dose mais baixa do segundo estudo
com ratos, dose esta que levou a uma exposição sistêmica 10 vezes
maior do que a esperada com a dosagem máxima recomendada de
Formoterol (substância ativa) em humanos.

Baseando-se nas conclusões dos estudos e na ausência de
potencial mutagênico, conclui-se que o uso de Formoterol
(substância ativa) em doses terapêuticas não apresenta risco
carcinogênico.

Toxicidade sobre a reprodução

Testes em animais não demonstraram potencial teratogênico. Os
efeitos do Formoterol (substância ativa) sobre a fertilidade e
desempenho reprodutivo em geral foram avaliados em ratos machos e
fêmeas, sexualmente maduros. Os estudos de reprodução em ratos não
revelaram diminuição da fertilidade ou efeitos sobre o
desenvolvimento embrionário inicial em doses orais de até 3mg/kg
(aproximadamente 1200 vezes a dose máxima diária recomendada no ser
humano de pó para inalação, em uma base de mg/m2)

Após administração oral, o Formoterol (substância ativa) foi
excretado no leite de ratas lactantes.

Formare, Bula extraída manualmente da Anvisa.

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