Flusan Bula

Flusan

Como o Flusan funciona?


Flusan é um medicamento quimioterápico que age inibindo a
multiplicação da célula cancerígena. Os efeitos do Flusan sobre a
multiplicação de células cancerígenas já foram demonstrados em
animais de laboratório transplantados com vários tipos de tumores.
Na prática clínica, remissões temporárias e parciais, associadas a
uma melhora subjetiva e alívio da dor, podem ser alcançadas em
certos tipos de tumores.

Contraindicação do Flusan

Você não deverá usar este medicamento em caso de alergia, ou
hipersensibilidade à fluoruracila e/ou aos demais componentes da
formulação.

Flusan também é contraindicado em casos de doenças do fígado, ou
dos rins; doenças da medula óssea; em pacientes apresentando
comprometimento do estado nutricional; pacientes com problemas
sanguíneos comprovados e graves; durante o primeiro trimestre de
gravidez; em pacientes com quadro grave de infecções; em pacientes
submetidos a grandes cirurgias.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Como usar o Flusan

A administração de Flusan é exclusivamente intravenosa e em
ambiente hospitalar, podendo ser aplicada por injeção, ou infusão.
A dose diária total não deve exceder 1g.

Flusan é um antineoplásico e, para seu manuseio, devem
ser tomadas as seguintes precauções:

  • Somente deve ser manuseado por pessoal treinado e em local
    apropriado. Mulheres grávidas não devem manusear o produto.
  • É recomendado o uso de luvas, máscaras, roupas apropriadas e
    óculos de proteção.
  • Se a solução de Flusan entrar em contato com a pele deve-se
    lavar a região com água e sabão, sem esfregar, imediata e
    completamente. Se houver o contato com membranas mucosas, devem-se
    enxaguar as mesmas com água ou soro fisiológico.
  • Todo material descartável, utilizado ou não, que tiver entrado
    em contato com o produto, deve ser descartado/incinerado
    apropriadamente.
  • Flusan pode ser usado em combinação com outros
    antineoplásicos.

Obs.:

As pessoas que preparam e administram os antineoplásicos estão
sujeitas a alguns riscos em função do potencial da medicação, para
causar alterações no material genético (mutações no DNA), induzir a
formação de tumores e o aparecimento de malformações; portanto,
devem ser tomadas medidas adequadas de segurança a fim de minimizar
estes riscos. Quando ocorrerem sintomas de toxicidade resultantes
da terapia inicial, a dose de manutenção deverá ser de 10 –
15mg/kg/semana, não devendo exceder 1g/semana.

Posologia do Flusan


A dose usualmente empregada é a de 12mg/kg de peso corporal, até
um máximo de 800mg por dia, durante 3 (três) a 4 (quatro) dias. Se
não ocorrer toxicidade, a dose de 6mg/kg de peso é administrada por
4 (quatro) dias alternados. A dose de manutenção geralmente varia
entre 5 e 15mg/kg de peso, administrada semanalmente. Caso seja
utilizada a infusão, deve-se diluir o medicamento em 300 a 500mL de
soro glicofisiológico a 5% ou solução de cloreto de sódio 0,9%
(soro fisiológico 0,9%).

Estas doses são genéricas e deve-se lembrar de que a dose pode
variar de paciente para paciente.

Cuidados devem ser tomados na aplicação, para evitar
extravasamento.

Pacientes com comprometimento do estado nutricional devem
iniciar o tratamento, utilizando uma dose de 6mg/kg de peso durante
os 3 (três) primeiros dias; se não ocorrer toxicidade, pode-se
utilizar, durante 3 (três) dias alternados, 3mg/kg de peso. A dose
diária, nestes casos, não deve exceder 400mg.

Se ocorrer desenvolvimento de sinais de toxicidade, o tratamento
deverá ser suspenso, e uma revisão da terapêutica deverá ser
efetuada pelo médico.

Manutenção

Pode-se seguir os seguintes esquemas:

  • Repetir a dose inicial, a cada 30 (trinta) dias contados, a
    partir do último dia do tratamento anterior.
  • Quando ocorrerem sintomas de toxicidade resultantes da terapia
    inicial, a dose de manutenção deverá ser de 10 a 15mg/kg/semana,
    não devendo exceder 1g/semana.

Primeiros socorros:

  • Contato com os olhos – lave imediatamente com água e entre em
    contato com um médico.
  • Cuidado com a pele – lave com água e sabão e remova toda a
    roupa contaminada.
  • Inalação e/ou ingestão – procure um médico imediatamente.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Flusan?


A aplicação deste medicamento é realizada exclusivamente
em ambiente hospitalar e sob supervisão médica.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Flusan

A fluoruracila é uma substância irritante e o contato com pele e
membranas mucosas deve ser evitado.

Flusan é um medicamento de alta toxicidade, com uma pequena
margem de segurança.

Durante seu tratamento com Flusan, seu médico solicitará exames
para avaliar as contagens dos glóbulos brancos e plaquetas do
sangue. Estes exames devem ser feitos diariamente, durante o
tratamento, e este deve ser imediatamente interrompido se as
contagens de glóbulos brancos atingirem um nível abaixo de 3.500
células/mm³, ou se a contagem de plaquetas atingir um nível abaixo
de 100.000 células/mm³.

Seu médico também interromperá o tratamento com Flusan
se ocorrer algum dos seguintes sintomas:

Ao primeiro sinal de inflamação da mucosa oral (estomatite), ou
da garganta e esôfago, vômitos constantes, diarreias persistentes,
úlceras e/ou sangramentos gastrintestinais, ou sangramentos em
outros locais.

Se você tiver doenças do fígado, ou dos rins de leve à moderada
intensidade, seu médico deverá fazer um acompanhamento mais
cuidadoso.

É possível que você apresente um quadro súbito de dor e
inflamação nos punhos, mãos e pés após a administração do Flusan,
uma situação conhecida como síndrome mão-pé, que melhora após a
interrupção da medicação, dentro de 5 (cinco) – 7 (sete) dias.

Pode ocorrer espasmo das artérias coronarianas, com episódios de
angina, que se inicia desde alguns minutos até 7 (sete) dias (em
geral 6 horas) após a administração da terceira dose (variação de 1
a 13 doses). Se você tiver doença coronariana preexistente, existe
risco aumentado de angina durante o tratamento com Flusan.

Os efeitos do Flusan sobre a medula óssea podem resultar em
aumento da incidência de infecções, retardo na cicatrização e
sangramento gengival.

Mesmo que seu médico julgue que você não pertence a um grupo de
risco aumentado para eventos adversos, durante o uso do Flusan e
que ajuste a dose adequadamente, podem ocorrer reações adversas
graves e até óbito após tratamento com Flusan. Embora a toxicidade
grave seja mais provável em pacientes de maior risco, foram
observadas, ocasionalmente, fatalidades em pacientes em condições
relativamente boas.

Os agentes quimioterápicos empregados no tratamento do câncer
devem apenas ser utilizados em casos nos quais o benefício
apresentado compense o risco envolvido, pois imunossupressão e
depressão da medula óssea são consequências possíveis. Se você
tiver alguma infecção, este medicamento deverá ser suspenso. Há
também indícios que a supressão prolongada do sistema imunológico
pode vir a estimular o desenvolvimento de outros tumores; assim,
seu médico deverá monitorizar por meio de consultas e exames
específicos ao término do tratamento. A administração de fármacos
quimioterápicos, incluindo o Flusan apenas deve ser feita sob a
responsabilidade e o acompanhamento de médicos oncologistas
habituados à terapia com estes compostos.

Você deverá sempre estar advertido dos riscos,
envolvendo a terapia com Flusan, e seu médico deverá ter extrema
precaução nos seguintes casos:

  • Cobreiro (herpes zóster) (há risco de induzir a doença
    generalizada);
  • Doenças do fígado (reduz a transformação do medicamento, sendo,
    neste caso, recomendado o uso de doses menores de Flusan);
  • Doença dos rins (reduz a eliminação do medicamento, sendo,
    neste caso, recomendado o uso de doses menores de Flusan);
  • Invasão da medula óssea pelas células cancerígenas;
  • Extrema atenção deve ser tomada em pacientes que receberam
    previamente tratamento com quimioterápicos da classe dos agentes
    alquilantes, ou altas doses de radiação.

Mutagenicidade / carcinogenicidade

Níveis elevados de fluoruracila produzem alterações no material
genético (mutações no DNA) de células embrionárias de ratos, de
medula óssea de camundongos e de algumas células (fibroblastos) de
hamster.

Não foram realizados estudos de longo prazo em animais, com o
intuito de determinar o potencial da fluoruracila, para formar
tumores; no entanto, estudos com duração de até 1 (um) ano não
demonstraram formação de tumores em animais após administração
oral, ou intravenosa da medicação. Não é conhecido o risco para
formação de tumores em humanos.

Teratogenicidade

Flusan pode causar danos fetais quando administrada em
gestantes. Foi demonstrado que a medicação causa malformações em
animais de laboratório, em doses cerca de 1 (uma) – 3 (três) vezes
maiores que a dose terapêutica máxima recomendada em humanos. As
malformações fetais observadas incluíram lábio leporino, defeitos
no esqueleto, deformidades nos apêndices, patas e cauda.

Efeitos sobre o desenvolvimento peri e
pós-natal

Não foram realizados estudos com fluoruracila para avaliar os
efeitos peri e pós-natais deste medicamento. No entanto, a
fluoruracila atravessa a placenta e penetra na circulação fetal em
ratos. A administração de fluoruracila resultou em reabsorção e
morte fetal em ratos. Em macacos, as doses maternas acima de
40mg/kg resultaram em abortos de todos os embriões expostos à
fluoruracila.

Efeitos sobre a fertilidade e reprodução

Supressão da função dos ovários e testículos, resultando em
interrupção dos ciclos menstruais e ausência de espermatozoides,
respectivamente, pode ocorrer em pacientes que
recebem terapêutica antitumoral, especialmente com agentes
alquilantes. Geralmente estes efeitos parecem estar relacionados
com as doses e duração da terapêutica e podem ser irreversíveis. A
previsão do grau de insuficiência da função testicular, ou ovariana
é dificultada pelo uso comum de combinações de vários agentes
antitumorais, o que torna difícil determinar os efeitos dos agentes
individualmente. Flusan produz toxicidade reversível sobre os
óvulos e espermatozoides.

Efeitos sobre a dentição

Os efeitos depressores de Flusan sobre a medula óssea podem
resultar no aumento da incidência de infecções microbianas, demora
na cicatrização e hemorragia gengival. Se possível, seu tratamento
dentário deve ser completado antes do início da terapêutica com
Flusan, ou ser postergado até que as contagens de glóbulos,
brancos, vermelhos e plaquetas retornem aos valores normais. Você
deverá manter uma adequada higiene oral durante o tratamento com
Flusan. Durante o tratamento, é possível que surjam feridas
ulceradas na boca.

Reações Adversas do Flusan

Muitos efeitos adversos do tratamento com Flusan são
inevitáveis, pois representam a ação farmacológica da medicação e
auxiliam na titulação individual das doses.

As seguintes reações adversas foram agrupadas com base
na frequência de aparecimento:

Reações comuns (1-10%)

Trato gastrintestinal:

Pperda de apetite, náusea, vômitos, inflamação das mucosas,
diarreia.

Pele:

Queda de cabelo.

Sistema hematopoiético:

Alteração exames de sangue como diminuição dos leucócitos, das
hemácias e das plaquetas.

Reações raras (0,01-0,1%)

Trato gastrintestinal:

Úlcera, sangramento, prejuízo hepatocelular.

Pele:

Vermelhidão, aumento da pigmentação, sensibilidade à luz,
coceira.

Sistema nervoso central:

Dificuldade para se equilibrar, para falar, alteração visual,
desorientação, confusão, euforia e inflamação do nervo óptico.

Sistema hematopoiético:

Alteração exames de sangue como diminuição significativa das
hemácias, plaquetas e leucócitos.

Olhos:

Lacrimejamento (pode representar estenose do ducto
lacrimal).

Outras:

Falta de ar (broncoespasmo), choque anafilático.

Reações muito raras (lt;0,01%)

Trato gastrintestinal:

Necrose do fígado fatal.

Pele:

Casos isolados de alterações nas unhas, incluindo perda das
unhas, foram relatados.

Sistema cardiovascular:

Dor no peito, arritmias cardíacas, infarto do miocárdio,
insuficiência do coração, resultando em óbito em raros
episódios.

Sistema nervoso central:

Casos de alteração na função do cerebelo, e dos sistemas
extrapiramidal e cortical, os quais são sempre reversíveis, foram
relatados.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Flusan

Uso durante a gravidez

Não há estudos adequados, utilizando Flusan em gestantes, e o
fármaco apenas deve ser utilizado durante a gravidez, em situações
de risco de vida, ou doenças graves para as quais medicações mais
seguras não podem ser utilizadas, ou são ineficazes. Mulheres em
idade fértil, com potencial para engravidar, não devem iniciar o
tratamento com Flusan, antes de afastar a possibilidade de gravidez
e devem ser advertidas sobre os riscos graves para o feto, no caso
de engravidarem, durante o tratamento.

Primeiro trimestre

É recomendado que o uso de antineoplásico, especialmente o uso
combinado, seja evitado no primeiro trimestre de gravidez. Embora
as informações sejam limitadas, os potenciais para causar mutações,
malformações e induzir a formação de tumores devem ser
considerados.

O uso de contraceptivos é recomendado durante a terapia com
drogas citotóxicas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Uso durante a lactação

Não se sabe se Flusan é excretado no leite humano.
Considerando-se que Flusan inibe a síntese de proteínas e do
material genético das células (DNA), a amamentação deve ser evitada
durante o tratamento, devido aos riscos para as crianças.

Uso em pediatria

Não foram realizados estudos relacionados aos efeitos do Flusan
na população pediátrica e, deste modo, a segurança e eficácia deste
uso não está estabelecida.

Uso em pacientes idosos

Não foram realizados estudos específicos dos efeitos do Flusan
na população geriátrica; no entanto, pacientes idosos possuem maior
probabilidade de apresentar disfunções renais relacionadas com a
idade, necessitando, neste caso, redução da dose.

Composição do Flusan

Apresentação

Solução injetável:

Solução injetável com 500 mg em cada frasco-ampola.

Embalagens com 50 frascos-ampola com 10mL contendo 50mg/mL de
fluoruracila.

Solução injetável com 1g em cada frasco-ampola.

Embalagens com 20 frascos-ampola com 20mL contendo 50mg/mL de
fluoruracila.

Uso intravenoso.

Uso adulto.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de
referência.

Composição

Cada 1mL da solução injetável contém:

Fluoruracila 50mg
Excipientes 1mL

Excipientes:

hidróxido de sódio e água para injetáveis.

Superdosagem do Flusan

A possibilidade de superdose com Flusan é incomum, em virtude do
modo de administração.

Não obstante, as manifestações previstas poderiam ser náusea,
vômito, diarreia, ulceração e sangramento gastrintestinal,
depressão da medula óssea (incluindo redução do número de
plaquetas, de glóbulos brancos e diminuição, ou ausência de
granulócitos, um subtipo de glóbulo branco). Não existe nenhuma
terapia com antídoto específico. Pacientes que foram expostos a
superdose de Flusan devem ser monitorados hematologicamente por
pelo menos 4 (quatro) semanas. Se aparecerem anormalidades, deve-se
instituir o tratamento apropriado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Flusan

Metotrexato

Os estudos experimentais indicam que o metotrexato, quando
administrado conjuntamente com Flusan, inibe o efeito antitumoral
de Flusan. Esta interação, entretanto, não ocorre quando do emprego
dos dois fármacos, em esquema sequencial.

A administração concomitante de compostos que causem sobrecarga
ao fígado, ou aos rins não deve ser efetuada, assim como
administração conjunta com substâncias que induzam hemorragias, ou
aumento do tempo de coagulação (analgésicos, anticoagulantes e
outros).

Folinato de cálcio

O folinato de cálcio pode aumentar a toxicidade do Flusan. O uso
concomitante de Flusan com folinato de cálcio pode resultar em
aumento dos efeitos terapêuticos e, por isso, as duas drogas podem
ser usadas concomitantemente, com vantagens terapêuticas, sendo,
neste caso, necessário o ajuste das doses.

Vacinas de vírus mortos

Considerando-se que o mecanismo de defesa normal pode ser
suprimido pelo Flusan, a resposta de anticorpos do paciente à
vacina pode ser diminuída. O intervalo entre a descontinuação do
tratamento que causa imunossupressão e a recuperação da capacidade
de resposta do paciente à vacina depende da intensidade e do tipo
de medicamento imunossupressor utilizado, da doença de base e de
outros fatores. As estimativas variam de 3 (três) meses a 1 (um)
ano.

Vacinas de vírus vivos

Considerando-se que o mecanismo de defesa normal pode ser
suprimido pelo Flusan, o uso concomitante com vacinas de vírus
vivos pode potencializar a replicação do vírus da vacina, pode
aumentar os eventos adversos da vacina e/ou pode diminuir a
resposta de anticorpos do paciente à vacina. A imunização desses
pacientes deve ser considerada com extrema cautela, após cuidadosa
revisão das condições hematológicas do paciente e apenas com o
conhecimento e consentimento do médico que está controlando a
administração de Flusan. O intervalo entre a descontinuação do
tratamento que causa imunossupressão e a recuperação da capacidade
do paciente em responder à vacina depende da intensidade e do tipo
do medicamento imunossupressor utilizado, da doença de base e de
outros fatores. As estimativas variam entre 3 (três) meses a 1 (um)
ano.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Flusan

Resultados de eficácia

Neoplasia maligna do cólon e do reto

Terapia adjuvante

A administração de Fluoruracila (substância ativa) juntamente
com ácido folínico, para pacientes com carcinoma colorretal, em
estágios B (T34N0M0),
ou C (TxN1-2M0) de Dukes se
mostrou capaz de reduzir o risco de recorrência após ressecção
radical, em vários estudos clínicos.

Uma análise multinacional de três estudos fase III sobre a
terapia adjuvante do carcinoma colorretal, com Fluoruracila
(substância ativa) (370-400 mg/m2) e ácido folínico (200
mg/m2) em doses diárias, por 5 dias, repetidas a cada 28
dias por 6 ciclos, teve seus resultados mostrados no estudo IMPACT
(International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer
Trials
). Um total de 1526 pacientes com carcinoma colorretal,
em estágios B e C de Dukes, foram selecionados e randomizados para
tratamento adjuvante, com Fluoruracila (substância ativa)/ácido
folínico (n=736), ou observação (n=757). No grupo Fluoruracila
(substância ativa)/ácido folínico, observou-se redução na
mortalidade de 22% (p=0,029) e de recorrência de 35%
(plt;0,0001).

No estudo realizado por O’Connell e cols., 337 pacientes com
carcinoma colorretal, em estágios II de alto risco, ou estágio III
foram randomizados para tratamento adjuvante com 6 ciclos de
Fluoruracila (substância ativa), em bolus (425
mg/m2) e ácido folínico (20 mg/m2) por 5
dias, ou observação clínica. Os ciclos se iniciavam 3 -4 semanas
após a cirurgia. Após um acompanhamento médio de 72 meses,
observaram-se 62/151 recidivas no grupo controle (41%), contra
43/158 recidivas, no grupo Fluoruracila (substância ativa)/ácido
folínico (27%; p=0,004); a taxa de mortalidade foi de 60/151 no
grupo controle (40%) contra 44/158 no grupo Fluoruracila
(substância ativa)/ácido folínico (28%, p=0,02). Estes achados
representam uma redução de recorrência de 34% e de mortalidade de
30%.

André e cols. compararam o esquema adjuvante com Fluoruracila
(substância ativa) e ácido folínico, com a associação de
Fluoruracila (substância ativa), ácido folínico e oxaliplatina, num
grande estudo fase III randomizado e controlado, envolvendo 2.246
pacientes com carcinoma colorretal estágios II e III. Após um
seguimento médio de 37,9 meses, 293/1123 pacientes apresentaram
recidivas no grupo Fluoruracila (substância ativa)/ácido folínico
(26,1%) contra 237/1123 recidivas no grupo Fluoruracila (substância
ativa)/ácido folínico/oxaliplatina (21,1%). Esta diferença foi
estatisticamente significativa e representou uma redução de risco
relativo de 23% (p=0,002).

Tratamento do carcinoma colorretal
disseminado

A Fluoruracila (substância ativa) faz parte dos principais
esquemas terapêuticos para o carcinoma colorretal avançado, os
quais foram avaliados em diversos estudos clínicos.

Petrelli e cols. compararam três esquemas terapêuticos em 74
pacientes com carcinoma colorretal metastático, sem tratamento
quimioterápico prévio:

  • Fluoruracila (substância ativa);
  • Metotrexato + Fluoruracila (substância ativa);
  • Ácido folínico + Fluoruracila (substância ativa).

Observou-se superioridade em eficácia do esquema Fluoruracila
(substância ativa) + ácido folínico, com resposta de 48% contra
11%, no grupo Fluoruracila (substância ativa) isoladamente e 5%, no
grupo metotrexato + Fluoruracila (substância ativa) (p =
0,0009).

Esquemas contendo Fluoruracila (substância ativa) e ácido
folínico associados à oxaliplatina ou ao irinotecano mostraram-se
eficazes em pacientes com doença disseminada, em primeira e segunda
linha.

Maindrault-Goebel e cols. realizaram um estudo fase II que
avaliou o esquema FOLFOX6 (Fluoruracila (substância ativa) em
bolus de 400 mg/m2 seguido de infusão em 46
horas de 2,4-3,0 g/m2 associado à oxaliplatina 100
mg/m2 e ao ácido folínico 400 mg/m2, ambos em
infusão no D1 em 2 horas como tratamento de segunda
linha do carcinoma colorretal disseminado. Dos 60 pacientes
tratados, observou-se resposta completa (RC) e parcial (RP) em 30%
dos casos e estabilização da doença em 45%. O tempo médio para
progressão foi 5,3 meses e o tempo médio de sobrevida foi de 10,2
meses.

O mesmo grupo de pesquisadores avaliou a resposta ao esquema
FOLFIRI (Fluoruracila (substância ativa) 400 mg/m2 em
bolus seguido por 2,4-3,0 mg/m2, em infusão
contínua por 46 horas associado a irinotecano 180 mg/m2
e ao ácido folínico 400 mg/m2, ambos em infusão no
D1 durante 90 minutos e 2 horas, respectivamente), em
pacientes previamente tratados. A taxa de RC e RP foi de 6%,
enquanto estabilização de doença se observou em 61%. O tempo médio
para progressão foi de 4,5 meses e o tempo médio de sobrevida foi
de 10,7 meses.

De Gramont e cols. estudaram o tratamento de 1ª linha com
Fluoruracila (substância ativa), oxaliplatina e ácido folínico em
um estudo fase III, com 420 participantes. Os pacientes alocados
para o braço que recebeu Fluoruracila (substância ativa), ácido
folínico e oxaliplatina tiveram maior sobrevida livre de doença que
o grupo controle, tratado com Fluoruracila (substância ativa) e
ácido folínico (9 meses versus 6,2 meses, p = 0,0003).

A taxa de resposta completa e parcial também foi superior
naquele grupo (50,7% versus 22,3%, p = 0,0001).

Douillard e cols. avaliaram, em um estudo aberto randomizado,
387 pacientes com carcinoma colorretal metastático sem tratamento
quimioterápico prévio. A taxa de resposta no grupo tratado com
Fluoruracila (substância ativa), ácido folínico e irinotecano foi
superior àquela encontrada no grupo tratado com Fluoruracila
(substância ativa) e ácido folínico (49% versus 31%, p lt; 0,001).
O tempo para progressão também foi maior no grupo tratado com
Fluoruracila (substância ativa), ácido folínico e irinotecano (6,7
meses) em relação ao grupo controle (4,4 meses, p lt; 0,001).

Neoplasia maligna do estômago

O tratamento paliativo do carcinoma gástrico avançado se baseia
em diversos esquemas terapêuticos que incluem a Fluoruracila
(substância ativa) com um ou mais agentes quimioterápicos.

Wils e cols. avaliaram 213 (duzentos e treze) pacientes com
carcinoma gástrico avançado randomizados para um dos seguintes
esquemas terapêuticos:

  • Fluoruracila (substância ativa), metotrexato e adriamicina
    [FAMTX];
  • Fluoruracila (substância ativa), adriamicina e mitomicina
    [FAM].

Observou-se superioridade da resposta no grupo FAMTX (41% versus
9%, p lt; 0,001), assim como maior sobrevida (42 semanas versus 29
semanas, p = 0,004).

Vanhoefer e cols. realizaram um estudo fase III com 399
pacientes, com carcinoma gástrico avançado que foram randomizados
para um dos seguintes esquemas, contendo Fluoruracila (substância
ativa):

  • Fluoruracila (substância ativa), ácido folínico e etoposídeo
    [ELF];
  • Fluoruracila (substância ativa) e cisplatina [FUP] e;
  • Fluoruracila (substância ativa), metotrexato e adriamicina
    [FAMTX].

As taxas de resposta foram de 9% com ELF, 20% com FUP e 12% com
FAMTX, sem atingir diferenças estatisticamente significativas entre
os grupos. O tempo médio de sobrevida global foi de 7,2 meses para
os grupos ELF e FUP, e 6,7 meses com FAMTX (p = NS).

Ross e cols. compararam dois esquemas, contendo Fluoruracila
(substância ativa) no tratamento de primeira linha de pacientes,
com carcinoma gastroesofágico avançado. Um total de 580 pacientes
foram randomizados para um dos seguintes esquemas:

  • Fluoruracila (substância ativa), epirrubicina e cisplatina
    [ECF] e;
  • Fluoruracila (substância ativa), mitomicina e cisplatina
    [MCF].

As taxas de resposta foram de 42,4% no grupo ECF e 44,1% no
grupo MCF (p = 0,692), e a sobrevida global média foi de 9,4 meses
para o grupo ECF e 8,7 meses para o grupo MCF (p = 0,315).

Neoplasia maligna do pâncreas

O uso da Fluoruracila (substância ativa) na terapia adjuvante,
após ressecção cirúrgica e no tratamento paliativo do
adenocarcinoma de pâncreas metastático foi avaliado em vários
estudos clínicos.

Tratamento adjuvante

Kalser e cols. avaliaram os efeitos da radioterapia (4000 cGy em
duas sessões) associada à quimioterapia com Fluoruracila
(substância ativa) (500 mg/m2 em cada sessão de
radioterapia seguida por uma dose semanal por até 2 anos), em
pacientes submetidos à pancreatoduodectomia por adenocarcinoma de
pâncreas. Observou-se aumento do tempo para progressão de 11 para
20 meses e aumento da sobrevida global (43% no grupo com tratamento
adjuvante versus 18% no grupo dos pacientes sem tratamento
adjuvante, plt;0,001).

Neoptolemos e cols 13. realizaram o estudo ESPAC-1 (European
Study Group for Pancreatic Cancer
), um estudo multicêntrico
que comparou duas modalidades de tratamento adjuvante em 289
pacientes com adenocarcinoma de pâncreas, a quimiorradioterapia (20
Gy + Fluoruracila (substância ativa)) e a quimioterapia isolada
(Fluoruracila (substância ativa)). A taxa de sobrevida em cinco
anos nos pacientes que receberam quimioterapia com Fluoruracila
(substância ativa) foi significativamente maior que aquela dos
pacientes que não receberam o tratamento (20% versus 8%, p =
0,009).

No estudo realizado por Regine e cols., a terapia adjuvante com
Fluoruracila (substância ativa) foi comparada com a capecitabina.
Apesar de ter sido demonstrada maior sobrevida no subgrupo de
pacientes com tumores da cabeça do pâncreas tratado com
capecitabina (sobrevida média de 20,6 meses versus 16,9
meses no grupo Fluoruracila (substância ativa), p=0,047), não se
observaram diferenças entre os grupos, quando os 442 pacientes do
estudo foram avaliados em conjunto.

Quimioterapia para doença localmente
avançada

Moertel e cols. compararam a radioterapia isolada com a
radioterapia associada à quimioterapia com Fluoruracila (substância
ativa), em 194 pacientes com adenocarcinoma de pâncreas.
Observou-se aumento da sobrevida média em quase duas vezes, no
grupo tratado com Fluoruracila (substância ativa) mais radioterapia
(42,2 meses versus 22,9 meses, p lt;0,01).

Carcinoma de células hepáticas, Carcinoma de vias
biliares intrahepáticas, Neoplasia maligna da vesícula biliar e
Neoplasia maligna de outras partes, e de partes não especificadas
das vias biliares

Esquemas terapêuticos, contendo Fluoruracila (substância ativa)
foram avaliados no tratamento do carcinoma hepatocelular e de
carcinomas da vesícula e vias biliares.

Yeo e cols. compararam um esquema com Fluoruracila
(substância ativa), doxorrubicina, cisplatina e alfainterferona 2b
[PIAF] com doxorrubicina isolada em um estudo fase III, com
pacientes, com carcinoma hepatocelular irressecável. Observou-se
uma taxa de resposta de 20,9% e um tempo médio de sobrevida de 8,67
meses nos pacientes tratados com o esquema contendo Fluoruracila
(substância ativa).

Dois esquemas terapêuticos, contendo Fluoruracila (substância
ativa) foram comparados em um estudo fase III randomizado, com
pacientes com carcinoma de vias biliares que não haviam recebido
quimioterapia prévia. Vinte e sete pacientes foram alocados para o
tratamento com Fluoruracila (substância ativa), epirrubicina e
cisplatina [ECF], e outros 27 receberam Fluoruracila (substância
ativa), etoposídeo e ácido folínico [FELV]. A sobrevida média foi
semelhante entre os dois grupos (ECF: 9,02 meses; FELV: 12,03
meses, p = 0,206), assim como a taxa de resposta (ECF: 19,2%; FELV
15%, p = 0,72).

Kobayashi e cols. avaliaram, num estudo não-comparativo, a
resposta clínica a um esquema contendo Fluoruracila (substância
ativa) e cisplatina em pacientes com neoplasias biliares avançadas.
A taxa de resposta foi de 42,9% e o tempo médio de sobrevida foi de
225 dias.

O estudo realizado por Albert e cols. avaliou a eficácia de um
esquema contendo Fluoruracila (substância ativa), gencitabina e
ácido folínico em 42 pacientes com carcinomas irressecáveis, ou
metastáticos de vesícula ou vias biliares. Observou-se taxa de
resposta de 9,5% e tempo médio de sobrevida de 9,7 meses.

Neoplasia maligna da mama

A Fluoruracila (substância ativa) foi estudada como parte de
esquemas quimioterápicos em pacientes com carcinoma de mama
avançado. O Italian Multicentre Breast Cancer Study with
Epirubicin
 foi um estudo de fase III que comparou dois
esquemas contendo Fluoruracila (substância ativa), o FEC
(Fluoruracila (substância ativa), epirrubicina e ciclofosfamida) e
o FAC (Fluoruracila (substância ativa), doxorrubicina e
ciclofosfamida). As taxas de resposta completa + parcial foram
semelhantes entre os grupos (53,6% para FEC e 56,5% para FAC, p =
NS), assim como a sobrevida livre de progressão (273 dias para FEC
e 314 dias para FAC, p = NS) e a sobrevida global (591 dias para
FEC e 613 dias para FAC, p = NS).

O estudo fase III realizado por Zielinski e cols. avaliou dois
esquemas quimioterápicos para tratamento de primeira linha de
carcinoma de mama metastático. Um total de 259 pacientes foram
randomizadas para o esquema FEC (Fluoruracila (substância ativa),
epirrubicina e ciclofosfamida) ou GET (gencitabina, epirrubicina e
paclitaxel). Após um seguimento médio de 20,4 meses, o tempo para
progressão de doença foi de 9,1 meses para o grupo GET e 9,0 meses
para FEC (p = 0,557). As taxas de resposta foram de 62,3% no grupo
GET e 51,2% no grupo FEC (p = 0,093).

A Fluoruracila (substância ativa) também foi avaliada como parte
de esquema quimioterápico associado à hormonioterapia em pacientes
com carcinomas de mama. Torrisi e cols. estudaram 36 pacientes com
carcinoma de mama T2-T4a-d, N0-2,
M0 com receptores de estrógeno positivo, que foram
submetidas a tratamento com Fluoruracila (substância ativa),
epirrubicina, cisplatina e análogo de GnRH. Observou-se resposta
clínica em 75% dos casos e resposta patológica completa em 11%.

Neoplasia maligna do ovário

A Fluoruracila (substância ativa) foi avaliada em esquemas
quimioterápicos de primeira e segunda linha, no carcinoma de
ovário.

Louvet e cols. estudaram 20 pacientes com carcinoma de ovário
não-responsivo à terapia com cisplatina. As pacientes foram
tratadas com Fluoruracila (substância ativa) (bolus de 400
mg/m2 seguido de infusão 600 mg/m2 por dois
dias) e ácido folínico (200 mg/m2). Observou-se resposta
de 19%.

O estudo feito por Rosa e cols. avaliou 14 pacientes com
carcinoma de ovário refratário à cisplatina tratados com o esquema
FOLFOX, que compreende Fluoruracila (substância ativa) (infusão de
2.600 mg/m2 durante 46 horas), ácido folínico (200
mg/m2) e oxaliplatina (85 mg/m2). Observou-se
RC em 14,5%, RP em 14,5%, estabilização da doença em 29% e
progressão em 43% dos casos.

Sundar e cols. estudaram o esquema FOLFOX em 27 pacientes com
carcinoma de ovário refratário à cisplatina e encontraram uma taxa
de resposta radiológica em 25% dos casos e redução do CA-125 em 50%
dos casos, com duração média de resposta de 4 meses e sobrevida
média de 10 meses.

Neoplasia maligna da bexiga

Esquemas quimioterápicos, contendo Fluoruracila (substância
ativa) associada à radioterapia se mostraram úteis em reduzir o
risco de recidiva após cistectomia por carcinoma invasivo de
bexiga, possibilitando assim a preservação vesical.

Housset e cols. avaliaram 54 pacientes com tumores invasivos de
bexiga (T2-4) submetidos inicialmente à ressecção
transuretral, seguida de quimioterapia com Fluoruracila (substância
ativa) e cisplatina e depois irradiação externa. Observou-se RC
documentada histologicamente em 74% dos pacientes, após 6 semanas
do tratamento.

Resultados semelhantes foram obtidos por Zietman e cols., que
avaliaram 18 casos de carcinoma de bexiga invasivo
(T2-4a). Após a ressecção transuretral do
tumor, os pacientes foram submetidos à radioterapia e quimioterapia
com Fluoruracila (substância ativa) e cisplatina. Após três
semanas, a cistoscopia mostrou ausência de lesão residual em 77,8%
dos casos.

A Fluoruracila (substância ativa) também foi estudada como parte
de esquemas quimioterápicos para pacientes, com carcinoma de bexiga
metastático. Di Lorenzo e cols28. avaliaram o esquema FOLFOX4
[Fluoruracila (substância ativa), ácido folínico e oxaliplatina] em
16 pacientes previamente tratados com quimioterapia. Observou-se
taxa de resposta de 19%.

Logothetis e cols. avaliaram a resposta à Fluoruracila
(substância ativa) e alfainterferona 2A em 30 pacientes, com
carcinomas uroteliais refratários à quimioterapia baseada em
cisplatina e metotrexato.

Observou-se resposta em 30% dos casos, com duração média de
resposta de 5,2 meses.

Neoplasia maligna do colo do útero

Esquemas quimioterápicos com Fluoruracila (substância ativa)
foram estudados no tratamento do carcinoma de colo uterino
irressecável ou metastático.

Whitney e cols. compararam dois esquemas no tratamento de
pacientes com carcinoma de colo uterino em estágios IIB, III ou
IVA, sem linfonodos paraórticos acometidos. Um total de 368
pacientes foram randomizadas para radioterapia associada à
hidroxiureia, ou Fluoruracila (substância ativa) associada à
cisplatina. Observou-se progressão da doença em 53% das pacientes
tratadas com radioterapia e hidroxiureia e em 43% daquelas tratadas
com Fluoruracila (substância ativa) e cisplatina (p = 0,033).

Características farmacológicas

A Fluoruracila (substância ativa) inibe a divisão celular
mediante bloqueio de síntese do DNA (inibição enzimática) e, em
menor extensão, do RNA.

Um evidente efeito inibitório sobre o crescimento de vários
tumores transplantados foi observado em animais. Na prática
clínica, remissões temporárias e parciais associadas a uma melhora
subjetiva e alívio da dor, podem ser alcançadas em certos tipos de
tumores.

Farmacodinâmica

A Fluoruracila (substância ativa) é um medicamento
antineoplásico, análogo da pirimidina. O metabolismo da
Fluoruracila (substância ativa) bloqueia a reação de metilação do
ácido desoxiuridílico a ácido timidílico, interferindo na síntese
de DNA e, em menor extensão, inibindo a formação de RNA. Os efeitos
da redução da síntese de DNA e RNA ocorrem principalmente nas
células que se proliferam mais rapidamente e, portanto, captam mais
Fluoruracila (substância ativa).

O mecanismo de ação exato de Fluoruracila (substância ativa) não
está bem determinado, mas se acredita que a substância aja como
antimetabólico mediante de pelo menos três vias diferentes.

As ações bioquímicas que podem explicar a citotoxicidade do
composto são as seguintes: a Fluoruracila (substância ativa) é
convertida à sua correspondente ribosefosfato (5-FUTP), que por sua
vez é incorporada ao RNA, inibindo o processamento e a função deste
último; um segundo metabólito, o 5-FdUMP, liga-se à timidilato
sintetase, inibindo a formação de dTTP, um dos quatro precursores
necessários para a síntese do DNA.

Assim, o composto interfere com a síntese dos dois ácidos
nucleicos, o que explica a sua citotoxicidade. Em terceiro lugar, a
Fluoruracila (substância ativa) inibe a utilização da uracila
preformada na síntese do RNA, bloqueando a uracila fosfatase. A
degradação catabólica do composto ocorre em células normais, porém
não em células cancerosas, explicando assim sua ação
antineoplásica.

Foi demonstrado que Fluoruracila (substância ativa) administrada
por via parenteral inibe o crescimento de tumores em humanos, e
estes efeitos terapêuticos são maiores sobre as células da medula
óssea, mucosa intestinal e determinados tumores de mama, reto e
cólon.

Farmacocinética

A absorção da Fluoruracila (substância ativa) a partir do trato
gastrintestinal é imprevisível e incompleta, pois ocorre degradação
principalmente hepática: assim, seu emprego se dá exclusivamente
por via parenteral.

Após administração intravenosa, a Fluoruracila (substância
ativa) se dispersa rapidamente a partir do plasma e é distribuída
por tumores, mucosa intestinal, medula óssea, fígado e outros
tecidos. Apesar da lipossolubilidade limitada, a substância
atravessa rapidamente a barreira hematoencefálica e se distribui
para os tecidos cerebrais e líquor. Os estudos de distribuição em
animais e em humanos mostraram que as maiores concentrações do
fármaco, ou de seus metabólitos são encontradas nos tumores em
relação aos tecidos adjacentes, ou aos tecidos normais.

Demonstrou-se, também, que existe maior permanência da
Fluoruracila (substância ativa) em alguns tumores, em relação aos
tecidos normais do hospedeiro, talvez devido ao catabolismo
alterado da uracila. A Fluoruracila (substância ativa) atravessa a
placenta em ratos. Não se sabe se a medicação é excretada no leite
humano. A sua meia vida de eliminação do plasma é de
aproximadamente 16 minutos (com uma variação entre 8 – 20 minutos)
e é dose-dependente. O composto desaparece do plasma em cerca de 3
horas. A conversão da Fluoruracila (substância ativa) em
metabólitos ativos se dá dentro de células específicas.

Cerca de 7% a 20% da dose total injetada é excretada inalterada
na urina, em aproximadamente 6 horas. O restante é metabolizado
principalmente no fígado e catabolizado como dióxido de carbono
respiratório, ureia e a-fluoro-ß-alanina. Os metabólitos inativos
são excretados na urina, em 3 – 4 horas.

O emprego de Fluoruracila (substância ativa) se dá em vários
tipos de tumores. O esquema terapêutico pode utilizar o medicamento
isoladamente, ou em combinação com outros agentes.

Cuidados de Armazenamento do Flusan

Conservar em temperatura ambiente inferior a 25ºC.

O prazo de validade deste medicamento é de 18 meses.

Caso um precipitado se formar devido ao armazenamento a baixas
temperaturas, convém aquecer cuidadosamente os frascos-ampola até
60ºC, agitando-os em seguida.

Flusan pode ser diluído nas seguintes
soluções:

Cloreto de sódio 0,9% (soro fisiológico 0,9%) e soro
glicofisiológico (5%).

Após diluição em cloreto de sódio 0,9% a solução é estável por 5
dias em temperatura ambiente (15 a 30ºC).

Após diluição em soro glicofisiológico (5%) a solução é estável
por 7 dias em temperatura ambiente (15 a 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto

Líquido incolor a levemente amarelado.

Obs:

Pode haver formação de um precipitado quando exposto à baixas
temperaturas. Redissolver o precipitado a 60ºC e com vigorosa
agitação. Esfriar a temperatura ambiente.

Antes de usar, observe o aspecto do
medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Flusan

M.S.: 1.0043.1041

Farm. Resp. Subst.:

Dra. Ivanete A. Dias Assi
CRF-SP 41.11

Eurofarma Laboratórios S.A.

Av. Vereador José Diniz, 3.465 – São Paulo – SP
CNPJ: 61.190.096/0001-92
Indústria Brasileira

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.

Flusan, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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