Farmanguinhos Lamivudina Bula

Farmanguinhos Lamivudina

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Epivir.

Contraindicação do Farmanguinhos Lamivudina

O uso de Lamivudina (substância ativa) é contraindicado a
pacientes com hipersensibilidade conhecida à Lamivudina (substância
ativa) ou a qualquer componente da fórmula.

Lamivudina (substância ativa) comprimidos é contraindicado para
crianças que pesam menos de 14 kg. Para esse grupo de pacientes é
recomendado o uso da solução oral.

Este medicamento é contraindicado para uso por crianças
com menos de 14 kg.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Epivir.

Como usar o Farmanguinhos Lamivudina

Uso oral. A terapia com Lamivudina (substância ativa) deve ser
iniciada por um médico experiente no tratamento de adultos e
crianças vivendo com HIV.

Lamivudina (substância ativa) pode ser administrado com ou sem
alimentos.

Para garantir a administração da dose completa, o comprimido
deve, preferencialmente, ser engolido sem ser amassado (macerado).
Para pacientes com dificuldade de ingerir comprimidos, eles podem
ser amassados e misturados a líquidos ou a uma pequena quantidade
de comida semissólida (pastosa), e consumidos imediatament.

Lamivudina (substância ativa) solução oral é indicado para
pacientes que não consigam engolir comprimidos.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Epivir.

Posologia do Lamivudina


Adultos, adolescentes e crianças pesando pelo menos 25
kg

A dose recomendada de Lamivudina (substância ativa) é de 300 mg
ao dia, administrando-se 150 mg (1 comprimido) duas vezes ao dia, a
cada 12 horas, ou 300 mg (dois comprimidos) uma vez ao dia.

Crianças com mais de 3 meses e com peso inferior a 25
kg

Crianças pesando de 14 a menos de 20 kg

 A dose oral recomendada de Lamivudina (substância ativa) é
metade de um comprimido ranhurado duas vezes ao dia ou um
comprimido inteiro uma vez ao dia.

Crianças pesando de 20 a menos de 25 kg

A dose oral recomendada de Lamivudina (substância ativa) é a
metade de um comprimido ranhurado pela manhã e um comprimido
inteiro à noite ou um comprimido e meio uma vez ao dia.

Crianças pesando pelo menos 25 kg

A dose adulta de 150 mg duas vezes ao dia ou 300 mg uma vez ao
dia deve ser administrada.

Crianças com menos de 14 kg

Lamivudina (substância ativa) comprimidos não é indicado para
uso em crianças com menos de 14 kg. Nesses casos, é indicado o uso
de Lamivudina (substância ativa) solução oral, e a dose recomendada
é de 4mg/kg duas vezes ao dia até um máximo de 300 mg ao dia.

Crianças com menos de 3 meses de idade

Os dados limitados são insuficientes para recomendar doses
específicas.

Idosos

Nenhum dado específico está disponível. Entretanto, é
aconselhável que se tenha cuidado especial devido a várias
alterações associadas a esse grupo etário, como diminuição da
função renal e alteração dos parâmetros hematológicos.

Pacientes com insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal de moderada a grave, a
concentração plasmática (AUC) de Lamivudina (substância ativa) é
aumentada devido à redução do clearance.

A dosagem deve ser reduzida para os pacientes com
clearance de creatinina lt; 50 mL/min, como demonstrado
nas tabelas abaixo. O mesmo percentual de redução da dose deve ser
aplicado para pacientes pediátricos com insuficiência renal, como
demonstrado na tabela abaixo. O mesmo percentual de redução de dose
deve ser aplicável a pacientes pediátricos com insuficiência
renal.

Para doses abaixo de 150 mg é recomendado o uso de solução
oral.

Posologia recomendada para adultos, adolescentes e
crianças pesando pelo menos 25 kg:

Clearance de creatinina (mL/min)

Primeira dose

Dose de manutenção

Intervalo

30 até lt; 50

150 mg # 150 mg #

Uma vez ao dia

15 até lt; 30 *

150 mg # 100 mg (10 mL de solução
oral)

Uma vez ao dia

5 até lt; 15 *

150 mg # 50 mg (5 mL de solução
oral)

Uma vez ao dia

lt; 5 *

50 mg (5 mL de solução
oral)
25 mg (2,5 mL de solução
oral)

Uma vez ao dia

# 150 mg: um comprimido inteiro de 150 mg, ou 15 mL de solução
oral.
* Nessas faixas, o esquema posológico requer o uso de Lamivudina
(substância ativa) solução oral.

Posologia recomendada para crianças com mais de 3 meses
e peso inferior a 30 kg:

Clearance de creatinina (mL/min)

Primeira dose

Dose de manutenção

Intervalo

30 até lt; 50

4 mg/kg 4 mg/kg

Uma vez ao dia

15 até lt; 30 *

4 mg/kg 2,6 mg/kg

Uma vez ao dia

5 até lt; 15 *

4 mg/kg 1,3 mg/kg

Uma vez ao dia

lt; 5 *

1,3 mg/kg 0,7 mg/kg

Uma vez ao dia

* Nessas faixas, o esquema posológico requer o uso de Lamivudina
(substância ativa) solução oral.

Pacientes com insuficiência hepática

Não se faz necessário ajustar a dose em pacientes portadores de
disfunção hepática moderada e grave, exceto se acompanhada de
insuficiência renal.

O uso incorreto causa resistência do vírus e falha no
tratamento.

Este medicamento não deve ser mastigado.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Epivir.

Precauções do Farmanguinhos Lamivudina

Lamivudina (substância ativa) não é recomendado para uso em
monoterapia.

É importante avisar aos pacientes que ainda não foi comprovado
que a terapia antirretroviral atual, incluindo-se o uso de
Lamivudina (substância ativa) , tem a propriedade de prevenir o
risco de transmissão do HIV através de contato sexual ou
contaminação por sangue. Portanto, é necessário adotar as
precauções apropriadas.

Os pacientes tratados com Lamivudina (substância ativa) , ou que
recebam qualquer outra terapia antirretroviral, podem, mesmo assim,
adquirir infecções oportunistas e apresentar outras complicações
decorrentes da infecção por HIV. Por isso, devem ser mantidos sob
rigorosa observação clínica por médicos experientes no tratamento
de pacientes com doenças associadas ao HIV.

Pacientes com insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal de moderada a grave, a
concentração plasmática (AUC) da Lamivudina (substância ativa) é
aumentada devido à diminuição do clearance. Portanto, a
dose deve ser ajustada.

Pancreatite

Foi observada a ocorrência de pancreatite em alguns pacientes
tratados com Lamivudina (substância ativa) . Contudo, não se sabe
ao certo se o desenvolvimento dessa doença se deve ao tratamento
medicamentoso ou à infecção por HIV subjacente. É necessário
considerar a possibilidade de pancreatite toda vez que o paciente
se queixar de dor abdominal, náuseas e vômitos ou quando apresentar
níveis elevados de marcadores bioquímicos. Deve-se suspender o uso
de Lamivudina (substância ativa) até que seja excluído o
diagnóstico de pancreatite.

Acidose láctica/hepatomegalia grave com
esteatose

Foram relatados casos de acidose láctica e hepatomegalia grave
com esteatose (com a ocorrência de casos fatais) durante o uso de
antirretrovirais análogos de nucleosídeos, isolados ou em
combinações, incluindo a Lamivudina (substância ativa). A maioria
ocorreu em mulheres. Sintomas clínicos que podem ser indicativos do
desenvolvimento de acidose láctica são: fraqueza generalizada,
anorexia e perda súbita de peso, sintomas gastrintestinais e
respiratórios (dispneia e taquipneia). Deve-se ter cuidado ao
administrar Lamivudina (substância ativa) a qualquer paciente,
especialmente aqueles que apresentem fatores de risco conhecidos
para doenças hepáticas. O tratamento com Lamivudina (substância
ativa) deve ser suspenso em qualquer paciente com sintomas clínicos
ou achados laboratoriais sugestivos de acidose láctica ou
hepatotoxicidade (que deve incluir hepatomegalia e esteatose, mesmo
na ausência de elevação acentuada de transaminase).

Lipídeos séricos e glicose sanguínea

Os níveis de lipídeos séricos e glicose sanguínea podem aumentar
durante a terapia antirretroviral. O controle da doença e
alterações no estilo de vida são também fatores contribuintes.
Deve-se considerar a medição dos níveis de lipídeos séricos e
glicose sanguínea. Desordens lipídicas devem ser tratadas conforme
clinicamente apropriado.

Síndrome de Reconstituição Imune

Em portadores de HIV com deficiência imune grave no início do
tratamento antirretroviral, uma reação inflamatória a infecções
oportunistas assintomáticas ou residuais pode surgir e causar
problemas médicos graves ou o agravamento dos sintomas.
Tipicamente, essas reações foram observadas nas primeiras semanas
ou meses após o início do tratamento antirretroviral. Exemplos
relevantes são a retinite por citomegalovírus, infecções
micobacterianas generalizadas e/ou focais e pneumonia por
Pneumocystis jiroveci (frequentemente referida como PCP). Quaisquer
sintomas inflamatórios têm de ser avaliados sem demora, e o
tratamento deve ser iniciado, quando necessário. Distúrbios
autoimunes (como doença de Graves, polimiosite e síndrome de
Guillain-Barre) também foram relatados por ocorrerem na
reconstituição imune. Contudo, o tempo de início é variável, e pode
ocorrer vários meses após o início do tratamento e, algumas vezes,
podem ter uma apresentação atípica.

Pacientes coinfectados com o vírus da hepatite
B

Estudos clínicos e o uso comercial de Lamivudina (substância
ativa) têm demonstrado que alguns pacientes portadores de hepatite
B crônica podem apresentar evidências clínicas ou laboratoriais de
recorrência dessa doença no caso de descontinuação do medicamento.
Isso pode ter consequências mais sérias em pacientes portadores de
doenças hepáticas descompensadas. Se o uso de Lamivudina
(substância ativa) for descontinuado em pacientes coinfectados
pelos HIV e VHB, deve ser levada em consideração a monitoração
periódica da função hepática e da replicação viral do VHB.

População especial de pacientes

Crianças

Em estudos clínicos, crianças que receberam, a qualquer momento,
Lamivudina (substância ativa) em solução oral em combinação a
outros antirretrovirais em solução oral apresentaram menores taxas
de supressão virológica, menor exposição plasmática à Lamivudina
(substância ativa) e desenvolveram resistência viral mais
frequentemente que as crianças recebendo comprimidos.

Um regime de tratamento somente com comprimidos deve ser usado
quando possível. Lamivudina (substância ativa) em solução oral
administrado em combinação a medicamentos contendo sorbitol somente
deve ser usado quando o regime de tratamento somente com
comprimidos não seja possível e os benefícios para o tratamento
forem maiores que os riscos, incluindo menor supressão virológica.
Considere a monitorização mais frequente da carga viral do HIV-1
quando o Lamivudina (substância ativa) for utilizado com
medicamentos contendo sorbitol administrados cronicamente.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Não foi realizado nenhum estudo para investigar o efeito da
Lamivudina (substância ativa) sobre a capacidade de dirigir
veículos ou operar máquinas. E com base na farmacologia do
medicamento, é impossível prever qualquer efeito prejudicial sobre
essas atividades. No entanto, deve-se levar em conta as condições
clínicas do paciente e o perfil de efeitos adversos de Lamivudina
(substância ativa) quando se pretende estabelecer a capacidade de o
indivíduo tratado com Lamivudina (substância ativa) dirigir
veículos ou operar máquinas.

Gravidez

Lamivudina (substância ativa) foi avaliado pelo Antiretroviral
Pregnancy Registry em mais de 11.000 mulheres durante a gestação e
no pós-parto. Dados de estudos em humanos disponíveis a partir do
Antiretroviral Pregnancy Registry não mostraram um aumento do risco
das principais deficiências congênitas para Lamivudina (substância
ativa) em comparação com a taxa de base (ver Resultados de
Eficácia). No entanto, não existem estudos adequados e bem
controlados em mulheres grávidas e a segurança do uso do Lamivudina
(substância ativa) durante a gravidez não foi estabelecida.

Estudos em humanos demonstraram que a Lamivudina (substância
ativa) atravessa a placenta. A administração de Lamivudina
(substância ativa) durante a gravidez só deve ser considerada se os
benefícios esperados forem maiores do que qualquer risco possível.
Embora os estudos de reprodução em animais nem sempre forneçam uma
previsão da resposta que irá ocorrer em humanos, achados em coelhas
sugerem risco potencial de letalidade precoce do embrião.

Têm sido relatadas elevações leves e transitórias nos níveis de
lactato, que podem ter ocorrido devido à disfunção mitocondrial, em
neonatos e crianças expostos in utero ou pós-parto a
inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos
(ITRNs). A relevância clínica das elevações transitórias no lactato
sérico é desconhecida. Também tem havido relatos raros de atraso no
desenvolvimento, ataques epilépticos e outras doenças neurológicas.
Entretanto, não foi estabelecida relação causal entre esses eventos
e a exposição a ITRNs in utero ou pós-parto. Tais achados não
afetam as recomendações correntes para o uso da terapia
antirretroviral em mulheres grávidas para prevenir a transmissão
vertical do HIV.

Lactação

Especialistas em saúde recomendam que, sempre que possível,
mulheres vivendo com HIV não amamentem seus filhos para evitar a
transmissão do vírus. Em situações em que o uso de fórmulas
infantis não for viável e o aleitamento materno durante o
tratamento antirretroviral for considerado, devem ser seguidos os
guias locais para amamentação e tratamento.

Em um estudo, após a administração oral repetida de Lamivudina
(substância ativa) 150 mg duas vezes ao dia (em combinação a 300 mg
de zidovudina duas vezes ao dia) ou 300 mg de Lamivudina
(substância ativa) duas vezes ao dia (em combinação a 300 mg de
zidovudina ou em uma associação em dose fixa), esta foi eliminada
no leite materno humano (0,5 a 8,2 microgramas/mL) em concentrações
semelhantes às encontradas no soro. Em outros estudos, após a
administração oral repetida de 150 mg de Lamivudina (substância
ativa) duas vezes ao dia, a proporção leite materno: soro materno
variou entre 0,6 e 3,3. A concentração média de Lamivudina
(substância ativa) no soro infantil variou entre 18 e 28 ng/mL e
não foi detectável em um dos estudos (ensaio de sensibilidade 7
ng/mL). Não foram avaliados os níveis intracelulares de trifosfato
de Lamivudina (substância ativa), substância ativa da Lamivudina
(substância ativa), em crianças pós-amamentação. Portanto, a
relevância clínica da concentração sérica dos compostos mensurados
nas mães é desconhecida.

Categoria C de risco na gravidez. Este medicamento não
deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou
do cirurgião-dentista.

Carcinogênese/Mutagênese

A Lamivudina (substância ativa) não foi mutagênica nos testes
bacterianos mas, como muitos análogos de nucleosídeos, apresentou
esta ação em ensaio citogenético in vitro e em ensaio em
linfoma de ratos. A Lamivudina (substância ativa) não foi
genotóxica in vivo em doses que forneceram concentrações
plasmáticas de cerca de 40 a 50 vezes superiores aos níveis
plasmáticos clínicos previstos. Como a atividade mutagênica in
vitro da Lamivudina (substância ativa) não pôde ser confirmada em
testes in vivo, conclui-se que Lamivudina (substância
ativa) não representa um risco genotóxico aos pacientes. Os
resultados dos estudos de carcinogenicidade de Lamivudina
(substância ativa) oral a longo prazo em ratos e camundongos não
mostraram qualquer potencial carcinogênico.

Toxicologia Reprodutiva

Estudos de reprodução em animais não mostraram evidências de
teratogenicidade e não mostraram nenhum efeito na fertilidade
masculina ou feminina. A Lamivudina (substância ativa) causou
pequenos aumentos na perda embrionária precoce quando administrada
a coelhas grávidas, a níveis de exposição comparáveis aos obtidos
no homem. No entanto, não houve evidência de perda de embriões em
ratos com níveis de exposição de cerca de 35 vezes a exposição
clínica (com base na Cmáx).

Toxicologia Animal

A administração de Lamivudina (substância ativa) em estudos de
toxicidade em animais com doses muito elevadas não foi associada a
qualquer toxicidade orgânica maior. Reduções na contagem de
eritrócitos e neutrófilos foram identificadas como os efeitos mais
prováveis a ter relevância clínica.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Epivir.

Reações Adversas do Farmanguinhos
Lamivudina

Os efeitos adversos relacionados foram relatados durante o
tratamento da infecção pelo HIV com o uso de Lamivudina (substância
ativa) como monoterapia ou associado a outros antirretrovirais.
Ainda não está esclarecido se a ocorrência das reações está
diretamente relacionada à droga ou se é resultado da própria doença
subjacente. As reações adversas estão listadas abaixo por
frequência.

As frequências são definidas como:

  • Muito comum (gt; 1/10);
  • Comum (gt; 1/100 e lt; 1/10);
  • Incomum (gt; 1/1.000 e lt; 1/100);
  • Rara (gt; 1/10.000 e lt; 1/1.000);
  • Muito rara (lt; 1/10.000). 

Reações comuns (gt; 1/100 e lt; 1/10)

Hiperlactemia; dor de cabeça; náuseas, vômitos, dor abdominal,
diarreia; rash cutâneo; alopecia; artralgia; distúrbios
musculares; fadiga, febre, mal-estar.

Reações incomuns (gt; 1/1.000 e lt; 1/100)

Neutropenia, anemia, trombocitopenia; aumento transitório da
concentração plasmática de enzimas hepáticas (TGP, TGO).

Reações raras (gt; 1/10.000 e lt; 1/1.000)

Acidose láctica; pancreatite, embora a relação causal com o
tratamento permaneça incerta; aumento da concentração de amilase
sérica; rabdomiólise.

Reações muito raras (lt; 1/10.000)

Aplasia de células vermelhas; parestesia. Neuropatia periférica
tem sido relatada, embora a relação causal com o tratamento
permaneça incerta.

População pediátrica

O banco de dados de segurança que suporta uma dose única diária
de Lamivudina (substância ativa) em crianças vem do estudo ARROW
(COL105677), no qual 669 pacientes pediátricos vivendo com HIV-1
receberam abacavir e Lamivudina (substância ativa) uma ou duas
vezes ao dia. Não foram identificados outros problemas de
segurança em crianças que receberam uma ou duas vezes a dose diária
comparados aos adultos.

Em casos de eventos adversos, notifique-os ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em
portal.anvisa.gov.br/notivisa, ou à Vigilância Sanitária Estadual
ou Municipal.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Epivir.

Interação Medicamentosa do Farmanguinhos
Lamivudina

A probabilidade de qualquer interação é baixa, em virtude de o
fármaco apresentar metabolismo limitado e ligação reduzida com as
proteínas plasmáticas, com eliminação renal quase completa na sua
forma inalterada.

A Lamivudina (substância ativa) é predominantemente eliminada
pela secreção catiônica orgânica ativa. A possibilidade de
interação com outras drogas deve ser considerada, particularmente
quando a principal via de eliminação for a secreção renal ativa
mediante o transporte catiônico orgânico, como é o caso da
trimetoprima. Outras drogas, tais como a ranitidina e a cimetidina,
são parcialmente eliminadas através desse mecanismo, mas não
demonstraram interação com a Lamivudina (substância ativa).

É pouco provável que ocorram interações clinicamente
significativas entre a Lamivudina (substância ativa) e drogas que
são predominantemente eliminadas tanto pela via de secreção
aniônica orgânica ativa quanto pela filtração glomerular.

Efeito da Lamivudina (substância ativa) na
farmacocinética de outros agentes

In vitro, a Lamivudina (substância ativa) demonstra
nenhuma ou fraca inibição de fármacos transportadores de ânions
orgânicos 1B1 (OATP1B1) , OATP1B3, proteína resistente ao câncer de
mama (BCRP) ou glicoproteína P (Pgp), proteína de extrusão de
múltiplos fármacos e toxinas 1 (MATE1), MATE2- K ou transportadores
de cátions orgânicos 3 (OCT3). Não é esperado, portanto, que a
Lamivudina (substância ativa) afete as concentrações plasmáticas de
fármacos que são substratos desses transportadores.

A Lamivudina (substância ativa) é um inibidor de OCT1 e OCT2
in vitro com valores de IC50 de 17 e 33 µM,
respectivamente. No entanto, a Lamivudina (substância ativa) tem
baixo potencial para afetar as concentrações plasmáticas dos
substratos de OCT1 e OCT2 a exposição terapêutica dos fármacos (até
300 mg).

Efeito de outros agentes na farmacocinética da
Lamivudina (substância ativa)

A Lamivudina (substância ativa) é de substrato in vitro
de MATE1, MATE2 – K e OCT2. A trimetoprima (um inibidor destes
transportadores de fármacos) tem demonstrado aumentar as
concentrações plasmáticas de Lamivudina (substância ativa). No
entanto, esta interação não é considerada clinicamente
significativa e nenhum ajuste de dose da Lamivudina (substância
ativa) é necessário.

A Lamivudina (substância ativa) é um substrato do transportador
OCT1 de captação hepática. Como a eliminação hepática desempenha um
papel menor na depuração de Lamivudina (substância ativa),
interações medicamentosas devido à inibição da OCT1 são improváveis
de ter significância clínica.

A Lamivudina (substância ativa) é um substrato da Pgp e BCRP. No
entanto, devido à sua elevada biodisponibilidade, é improvável que
estes transportadores desempenhem um papel significante na absorção
de deste fármaco. Portanto, é pouco provável que a coadministração
de fármacos inibidores destes transportadores de efluxo afete a
disposição e eliminação da Lamivudina (substância ativa).

Interações relevantes à Lamivudina (substância
ativa)

Sorbitol

A coadministração da solução de sorbitol (3,2g; 10,2g; 13,4g)
com uma dose única de Lamivudina (substância ativa) em solução oral
resultou em diminuições dose-dependente de 14%, 32% e 36% na
exposição da Lamivudina (substância ativa) (AUC) e de 28%, 52% e
55% na Cmáx da Lamivudina (substância ativa) em adultos.
Quando possível, deve-se evitar a coadministração crônica de
medicamentos que contenham sorbitol e Lamivudina (substância ativa)
. Deve-se considerar um monitoramento mais frequente da carga viral
de HIV-1 quando a coadministração crônica não puder ser
evitada.

Zidovudina

Um aumento discreto na Cmáx da zidovudina (28%) foi
observado quando essa droga é administrada em associação com a
Lamivudina (substância ativa). Contudo, a área sob a curva não foi
significativamente alterada. A zidovudina não exerce efeito sobre a
farmacocinética da Lamivudina (substância ativa).

Trimetoprima/sulfametoxazol

A administração de trimetoprima/sulfametoxazol, nas doses de 160
mg/800 mg, aumentou a concentração da Lamivudina (substância ativa)
em aproximadamente 40%, devido ao componente trimetoprima. No
entanto, a menos que o paciente tenha alteração da função renal,
nenhum ajuste de dosagem da Lamivudina (substância ativa) é
necessário. A Lamivudina (substância ativa) não exerce nenhum
efeito sobre a farmacocinética da trimetoprima e do sulfametoxazol.
Os efeitos da associação da Lamivudina (substância ativa) com doses
maiores de trimetoprima/sulfametoxazol para o tratamento da
pneumonia por Pneumocystis jiroveci e toxoplasmose não foram
estudados.

Entricitabina

Lamivudina (substância ativa) pode inibir a fosforilação
intracelular da entricitabina quando os dois produtos são
administrados concomitantemente. Além disso, o mecanismo de
resistência viral tanto para Lamivudina (substância ativa) quanto
para entricitabina é mediado através de mutação no mesmo gene da
transcriptase reversa viral (M184V) e, consequentemente, a eficácia
terapêutica desta combinação pode ser limitada. Assim, não é
recomendado o uso de Lamivudina (substância ativa) em combinação
com entricitabina ou associações em dose fixa contendo
entricitabina.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Epivir.

Ação da Substância Farmanguinhos Lamivudina

Resultados de Eficácia


Lamivudina (substância ativa) reduziu em 50% a dosagem sérica do
RNA-HIV 1 em 75% dos pacientes, quando usado isoladamente, e em 94%
dos pacientes, quando usado em combinação com a
zidovudina1.

The Antiretroviral Pregnancy
Registry

O Antiretroviral Pregnancy Registry recebeu relatos
prospectivos de mais de 11.000 casos de exposição à Lamivudina
(substância ativa) durante a gravidez que resultaram em bebês
nascidos com vida. Estes compreendem mais de 4.200 exposições
durante o primeiro trimestre e mais de 6.900 exposições durante o
segundo/terceiro trimestre, sendo o número de nascimentos com
deficiências congênitas de 135 198, respectivamente. A prevalência
(IC 95%) das deficiências congênitas no primeiro trimestre foi de
3,2% (2,6; 3,7%) e no segundo/terceiro trimestre de 2,8% (2,4;
3,2%). Dentre as grávidas da população de referência, a taxa de
base das deficiências congênitas foi de 2,7%. Não houve aumento do
risco das principais deficiências congênitas para Lamivudina
(substância ativa) comparando com a taxa de base observada nos
registros (Pregnancy Registry).

Referências

1 ERON, JJ. et al. Treatment with
lamivudine, zidovudine, or both in HIV-positive patients with 200
to 500 CD4+ cells per cubic millimeter. North American HIV Working
Party. N Engl J Med, 333(25): 1662-1669, 1995.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Epivir.

Características Farmacológicas


Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico

Análogos de nucleosídeos.

A Lamivudina (substância ativa) é um potente inibidor seletivo
da replicação de HIV-1 e HIV-2 in vitro. É também ativa
contra isolados clínicos de HIV resistentes a zidovudina. A
Lamivudina (substância ativa) é metabolizada intracelularmente ao
5’-trifosfato, a molécula ativa, cuja meia-vida intracelular é de
16-19 horas. O 5’-trifosfato de Lamivudina (substância ativa) é um
inibidor fraco das atividades dependentes do RNA e do DNA da
transcriptase reversa do HIV. Seu principal mecanismo de ação é o
término da cadeia de transcriptase reversa do HIV. Não foi
observado antagonismo in vitro com a Lamivudina
(substância ativa) e outros antirretrovirais (agentes testados:
abacavir, didanosina, nevirapina, zalcitabina e zidovudina).

A Lamivudina (substância ativa) não interfere no metabolismo dos
desoxinucleotídeos celulares e exerce pouco efeito sobre o conteúdo
de DNA de mitocôndrias e células de mamíferos.

In vitro, a Lamivudina (substância ativa) demonstra
baixa citotoxicidade em linfócitos do sangue periférico, linhagens
celulares estabelecidas de linfócitos e monócitos macrófagos e em
uma variedade de células-mãe medulares. Portanto, possui, in
vitro
, alto índice terapêutico.

A resistência do HIV-1 à Lamivudina (substância ativa) envolve o
desenvolvimento de uma alteração no aminoácido M184V próximo ao
sítio ativo da transcriptase reversa (TR) viral. Essa variante
surge tanto in vitro quanto em pacientes vivendo com HIV-1
tratados com terapia antirretroviral que contém Lamivudina
(substância ativa). Os mutantes M184V apresenta suscetibilidade
altamente reduzida à Lamivudina (substância ativa) e capacidade de
replicação viral diminuída in vitro. Estudos in
vitro
indicam que os isolados virais resistentes à zidovudina
podem tornar-se sensíveis a este fármaco quando simultaneamente
adquirem resistência à Lamivudina (substância ativa). A relevância
clínica de tais descobertas ainda não está bem definida.

A resistência cruzada conferida pela transcriptase reversa do
M184V é limitada à classe de agentes antirretrovirais inibidores de
nucleosídeos. A zidovudina e a estavudina mantêm sua atividade
antirretroviral contra o HIV-1 resistente à Lamivudina (substância
ativa). O abacavir mantém sua atividade antirretroviral contra o
HIV-1 resistente à Lamivudina (substância ativa), abrigando somente
a mutação do M184V. O M184V TR mutante apresenta suscetibilidade à
didanosina e à zalcitabina quatro vezes menor. A significância
clínica dessas descobertas permanece desconhecida. Os testes
de sensibilidade in vitro ainda não foram padronizados, e
os resultados podem variar de acordo com fatores metodológicos.

Demonstrou-se nos estudos clínicos que a Lamivudina (substância
ativa) em combinação com a zidovudina reduz a carga viral do HIV-1
e aumenta a contagem de células CD4. Os desfechos clínicos indicam
que a Lamivudina (substância ativa) em combinação com a zidovudina,
ou combinada com regimes de tratamento que contêm zidovudina,
resulta em redução significativa do risco de progressão da doença e
da mortalidade.

Relatou-se redução da sensibilidade in vitro à
Lamivudina (substância ativa) em vírus isolados de pacientes que
receberam terapia com Lamivudina (substância ativa) . Além disso,
estudos clínicos revelaram evidências de que Lamivudina (substância
ativa) mais zidovudina retardam o aparecimento de vírus isolados
resistentes à zidovudina em indivíduos que não receberam terapia
antirretroviral prévia.

A Lamivudina (substância ativa) tem sido amplamente usada como
um dos componentes da terapia antirretroviral combinada a outros
agentes da mesma classe (inibidores da transcriptase reversa
análogos de nucleosídeos) ou de classes diferentes (inibidores da
protease e inibidores da transcriptase reversa não-análogos de
nucleosídeos).

Evidências de estudos clínicos de pacientes pediátricos
recebendo Lamivudina (substância ativa) com outros fármacos
antirretrovirais (abacavir, nevirapina/efavirenz ou zidovudina)
demonstraram que o perfil de resistência observado em pacientes
pediátricos é similar ao observado em adultos, com relação às
substituições genotípicas detectadas e a frequência relativa
destas.

Crianças recebendo Lamivudina (substância ativa) solução oral em
combinação a outros antirretrovirais em solução oral desenvolveram
resistência viral com maior frequência que as crianças recebendo
comprimidos. (ver Estudos Clínicos e Propriedades Farmacocinéticas,
abaixo).

Terapias antirretrovirais múltiplas que contêm Lamivudina
(substância ativa) têm demonstrado efetividade tanto em pacientes
que nunca receberam terapia antirretroviral como naqueles que
apresentam o vírus com mutações do M184V. A relação entre a
suscetibilidade do HIV in vitro à Lamivudina (substância
ativa) e a resposta clínica à terapia ainda está em fase de
investigação.

Profilaxia pós-exposição

Diretrizes reconhecidas internacionalmente (Centro de Controle e
Prevenção de Doenças dos Estados Unidos, junho de 1998) recomendam
que uma combinação de zidovudina e Lamivudina (substância ativa)
seja administrada rapidamente (preferencialmente em até duas horas)
após exposição acidental a sangue infectado por HIV (por exemplo,
perfuração com agulha). Em casos de maior risco de infecção, deve
ser incluído nesse tratamento um inibidor da protease. É
recomendável que a profilaxia antirretroviral seja mantida por
quatro semanas. Nenhum estudo clínico controlado foi realizado em
outros casos de profilaxia após exposição, e dados que apoiem essa
indicação são limitados. A soroconversão pode ocorrer, apesar do
tratamento imediato com agentes antirretrovirais.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

A Lamivudina (substância ativa) é bem absorvida no nível
gastrintestinal, e a biodisponibilidade da droga por via oral em
adultos situa-se normalmente entre 80% e 85%. Após administração
oral, o tempo médio (tmáx) para atingir a concentração
sérica máxima (Cmáx) é de cerca de uma hora. Em doses
terapêuticas, isto é, 4 mg/kg/dia (em duas doses, com intervalo de
12 horas), a Cmáx é da ordem de 1-1,9 µg/mL. Não é
necessário nenhum ajuste da dose quando a Lamivudina (substância
ativa) é administrada junto com alimentos, visto não haver
alteração da sua biodisponibilidade (baseada na AUC), mesmo tendo
sido observados atraso do Tmáx e redução da
Cmáx (redução de até 47%). Não é esperado que a
administração dos comprimidos macerados, misturados com líquidos ou
com uma pequena porção de comida semissólida (pastosa), tenha
impacto na qualidade farmacêutica de Lamivudina (substância ativa)
. Portanto, não é esperada nenhuma alteração no efeito clínico.
Essa conclusão é baseada nas características físico-químicas e
farmacocinéticas da substância ativa e no comportamento da
dissolução in vitro dos comprimidos de Lamivudina
(substância ativa) em água, assumindo-se que o paciente macere e
transfira 100% do comprimido (ou da metade do comprimido, conforme
a dose recomendada) e engula imediatamente.

Exclusivo Comprimidos Revestidos

A administração de dois comprimidos de 150 mg é bioequivalente a
de um comprimido de 300 mg em relação à AUC∞, Cmáx e
Tmáx. Em adultos, a administração de comprimidos é
bioequivalente à de solução oral em relação à AUC∞ e
Cmáx. Foram observadas diferenças na absorção entre
populações de adultos e populações pediátricas.

Distribuição

Com base em estudos com o medicamento por via intravenosa,
constatou-se que o volume médio de distribuição é de 1,3 L/kg, e a
meiavida terminal média de eliminação, de cinco a sete horas. A
Lamivudina (substância ativa) exibe farmacocinética linear na faixa
de doses terapêuticas e caracteriza-se por sua baixa ligação à
principal proteína plasmática, a albumina. Dados limitados
demonstraram que a Lamivudina (substância ativa) penetra no sistema
nervoso central e atinge o líquido cefalorraquidiano (LCR). A
relação média entre a concentração de Lamivudina (substância ativa)
no LCR e no soro, dentro de duas a quatro horas após a
administração oral, foi de cerca de 0,12. O verdadeiro grau de
penetração e a relação com qualquer eficácia clínica são
desconhecidos.

Metabolismo e eliminação

O clearance sistêmico médio da Lamivudina (substância
ativa) é de aproximadamente 0,32 L/h/kg, com clearance
predominantemente renal (gt; 70%) através de secreção tubular ativa
(sistema de transporte catiônico orgânico), porém com pouco
metabolismo hepático (lt; 10%). A molécula ativa, 5’-trifosfato de
Lamivudina (substância ativa) intracelular, possui meia-vida
prolongada na célula (16 a 19 horas), em comparação à meiavida da
Lamivudina (substância ativa) plasmática (cinco a sete horas). Em
60 voluntários adultos sadios, Lamivudina (substância ativa) 300 mg
administrado uma vez ao dia demonstrou ser farmacocineticamente
equivalente, no estado de equilíbrio, a Lamivudina (substância
ativa) 150 mg administrado duas vezes ao dia, em relação à AUC24 e
à Cmáx do trifosfato intracelular.

A probabilidade de interação medicamentosa adversa entre a
Lamivudina (substância ativa) e outros medicamentos é baixa, devido
ao seu metabolismo, à limitada ligação com as proteínas plasmáticas
e à eliminação quase total da droga por via renal na sua forma
inalterada.

Farmacocinética em crianças

A biodisponibilidade absoluta de Lamivudina (substância ativa)
(aproximadamente 58% a 66%) é reduzida e mais variável em crianças
menores de 12 anos. Em crianças, a administração de Lamivudina
(substância ativa) em comprimidos coadministrada a outros
antirretrovirais em comprimidos apresentou maior AUC∞ e
Cmáx plasmática que a administração em solução oral
coadministrada a outros antirretrovirais em solução oral. As
crianças que receberam Lamivudina (substância ativa) em solução
oral, de acordo com a posologia recomendada, alcançaram uma
exposição plasmática de Lamivudina (substância ativa) com uma faixa
de valores semelhante à observada em adultos. As crianças que
receberam Lamivudina (substância ativa) em comprimidos, de acordo
com a posologia recomendada, alcançaram exposição plasmática de
Lamivudina (substância ativa) maior do que as crianças que
receberam Lamivudina (substância ativa) em solução oral. Isso
porque são administradas doses maiores por mg/kg com Lamivudina
(substância ativa) em comprimidos e esta forma farmacêutica
apresenta uma maior biodisponibilidade. Estudos farmacocinéticos em
pacientes pediátricos com as apresentações em comprimidos e solução
oral demonstraram que o esquema de dose única diária fornece
AUC0-24 equivalente ao esquema de dose em duas vezes ao dia, da
mesma dose diária total.

Existem dados farmacocinéticos limitados sobre pacientes com
menos de 3 meses. Em neonatos com uma semana de vida, o
clearance da Lamivudina (substância ativa) oral é reduzido
em comparação ao de pacientes pediátricos, provavelmente pela
função renal imatura e absorção variável.

Portanto, para alcançar uma concentração similar à de adultos e
crianças, a dose recomendada para neonatos é de 2 mg/kg, duas vezes
ao dia. Não existem dados disponíveis em neonatos acima de uma
semana de idade.

Farmacocinética em idosos

Não há dados farmacocinéticos em pacientes com mais de 65 anos
de idade.

Farmacocinética em pacientes com insuficiência
renal

Em pacientes com insuficiência renal, a concentração plasmática
da Lamivudina (substância ativa) (área sob a curva – AUC) é
aumentada devido à diminuição do clearance. A dosagem da
Lamivudina (substância ativa) deverá ser reduzida para os pacientes
com clearance da creatinina lt; 50 mL/min.

Farmacocinética em pacientes com insuficiência
hepática

Dados obtidos em pacientes com insuficiência hepática de
moderada a grave demonstram que a farmacocinética da Lamivudina
(substância ativa) não é afetada de maneira significativa pela
insuficiência hepática.

Farmacocinética durante a gravidez

A farmacocinética da Lamivudina (substância ativa) em grávidas é
similar à de mulheres adultas não-grávidas. Em humanos, de acordo
com a transmissão passiva da Lamivudina (substância ativa) através
da placenta, a concentração plasmática no recém-nascido é similar à
da mãe e à do soro do cordão umbilical no parto.

Estudos Clínicos

Uma comparação randomizada de um regime incluindo doses de
abacavir e Lamivudina (substância ativa) administradas uma vez
versus duas vezes ao dia foi realizada por um estudo multicêntrico,
randomizado, controlado de pacientes pediátricos vivendo com HIV.
Mil duzentos e seis pacientes pediátricos com idades entre 3 meses
a 17 anos foram inscritos no estudo ARROW (COL105677) e a dose foi
administrada de acordo com o peso – recomendações de faixa de
dosagem nas diretrizes de tratamento da Organização Mundial da
Saúde (Terapia antirretroviral da infecção por HIV em bebês e
crianças, 2006). Após 36 semanas de um regime incluindo abacavir e
Lamivudina (substância ativa) duas vezes por dia, 669 pacientes
elegíveis foram randomizados para continuar com a administração de
duas vezes ao dia ou para alternar com abacavir e Lamivudina
(substância ativa) uma vez ao dia, durante pelo menos 96
semanas.

Os resultados estão resumidos na tabela
abaixo:

Resposta Virológica baseada no RNA do HIV-1 com menos de
80 cópias/mL na Semana 48 e Semana 96 com administração abacavir +
Lamivudina (substância ativa) uma vez ao dia ou duas vezes
randomizados do ARROW (Estudo Observacional)

Duas vezes ao dia N (%)

Uma vez ao dia N (%)

Semana 0 (após ≥ 36 Semanas de tratamento)

RNA do HIV-1 lt; 80 cópias/mL

250/331 (76)

237/335 (71)

Diferença do risco (uma vez ao dia –
duas vezes ao dia)

4.8% (95% IC -11,5% a +1,9%),
p=0,16

Semana 48

NA do HIV-1 lt; 80 cópias/mL

242/331 (73)

236/330 (72)

Diferença do risco (uma vez ao dia –
duas vezes ao dia)

-1,6% (95% IC -8,4% a +5,2%), p=0,65

Semana 96

NA do HIV-1 lt; 80 cópias/mL

234/326 (72)

230/331 (69)

Diferença do risco (uma vez ao dia –
duas vezes ao dia)

-2,3% (95% IC -9,3% a +4,7%), p=0,52

O grupo com administração de abacavir/Lamivudina (substância
ativa) uma vez ao dia demonstrou ser não-inferior ao grupo de duas
vezes ao dia, de acordo com a margem de não-inferioridade
pré-especificada de -12%, para o objetivo primário de lt;80
cópias/mL na semana 48, bem como na semana 96 (objetivo
secundário) e todos os outros limites testados (lt;200 cópias/mL,
lt;400 cópias/mL, lt;1000 cópias/mL), os quais todos ficaram dentro
dessa margem de não-inferioridade. As análises de subgrupos de
testes para heterogeneidade da administração uma vez ao dia versus
duas vezes ao dia não demonstraram efeito significativo do sexo,
idade, ou carga viral na randomização. Conclusões suportaram a
não-inferioridade, independentemente do método de análise.

No momento da randomização para esquema de dosagem uma vez ao
dia vs duas vezes ao dia (Semana 0), os pacientes que receberam
formulação em comprimidos tiveram uma supressão da taxa de carga
viral maior que os que receberam alguma formulação em solução oral.
Essas diferenças foram observadas em cada grupo de idade diferente
estudado. As diferenças na taxa de supressão entre comprimidos e
soluções permaneceram durante a Semana 96 com o esquema de dosagem
de uma vez ao dia.

Proporção de indivíduos fazendo uso de abacavir +
Lamivudina (substância ativa) nos regimes uma vez ao dia vs duas
vezes ao dia. Randomização do Estudo ARROW com RNA do HIV-1
plasmático lt; 80 cópias/mL. Análise dos subgrupos por
formulação.

Duas vezes ao dia RNA do HIV-1 plasmático lt;80 c/mL:
n/N (%)

Uma vez ao dia RNA do HIV-1 plasmático lt;80 c/mL: n/N
(%)

Semana 0 (após 36 semanas de tratamento)

Qualquer regime em solução a qualquer
tempo

14/26 (54)

15/30 (50)

Todos os regimes com comprimidos
durante todo o tratamento

236/305 (77)

222/305 (73)

Semana 96

Qualquer regime em solução a qualquer
tempo

13/26 (50)

17/30 (57)

Todos os regimes com comprimidos
durante todo o tratamento

221/300 (74)

213/301 (71)

Análise da resistência genotípica foi realizada em amostras com
RNA do HIV-1 plasmático gt; 1000 cópias/mL. Mais casos de
resistência foram detectados entre os pacientes que receberam
Lamivudina (substância ativa) em solução oral em combinação a
outros antirretrovirais em solução, comparado com aqueles que
receberam doses similares em comprimidos. Isto é consistente com as
menores taxas de supressão antiviral observada nesses
pacientes.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Epivir.

Farmanguinhos-Lamivudina, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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