Emah Bula

Emah

O tempo total do tratamento deve ser de 5 anos (sendo 2-3 anos
com tamoxifeno e 3-2 anos de Exemestano (substância ativa), de modo
sequencial).

Exemestano (substância ativa) é indicado para o tratamento de
primeira linha do câncer de mama avançado com receptor hormonal
positivo em mulheres com pós-menopausa natural ou induzida.

Exemestano (substância ativa) é indicado para o tratamento de
segunda linha do câncer de mama avançado com receptor hormonal
positivo em mulheres com pós-menopausa natural ou induzida em
pacientes cuja doença progrediu após terapia antiestrogênica.

Exemestano (substância ativa) também é indicado para o
tratamento de terceira linha do câncer de mama avançado em mulheres
com pós-menopausa natural ou induzida, cuja doença progrediu após
múltiplos tratamentos hormonais.

Contraindicação do Emah

Exemestano (substância ativa) é contraindicado a pacientes com
hipersensibilidade conhecida ao fármaco ou a qualquer um de seus
excipientes, a mulheres pré-menopausadas, as gestantes ou
lactantes.

Exemestano (substância ativa) é um medicamento
classificado na categoria X de risco de gravidez, portanto, este
medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que
possam ficar grávidas durante o tratamento.

Como usar o Emah

Pacientes adultas e idosas

A dose recomendada de Exemestano (substância ativa) é uma
drágea de 25 mg, uma vez ao dia, administrada preferencialmente
após uma refeição.

Em pacientes com câncer de mama inicial, o tratamento com
Exemestano (substância ativa) deve continuar até completar-se
cinco anos de terapia endócrina adjuvante (considerando o tempo de
utilização de tamoxifeno e de Exemestano (substância ativa)), ou
até recorrência local ou distante ou novo câncer de mama
contralateral.

Em pacientes com câncer de mama avançado, o tratamento com
Exemestano (substância ativa) deve ser mantido, até que a
progressão do tumor seja evidente.

Insuficiência renal ou hepática

Não são necessários ajustes de dose em pacientes com
insuficiência hepática ou renal.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

Dose Omitida

Caso o paciente esqueça de tomar Exemestano (substância
ativa) no horário estabelecido, deve tomá-lo assim que
lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de tomar a
próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecida e tomar a
próxima. Neste caso, o paciente não deve tomar a dose duplicada
para compensar doses esquecidas. O esquecimento de dose pode
comprometer a eficácia do tratamento.

Precauções do Emah

O Exemestano (substância ativa) não deve ser administrado a
mulheres pré-menopausadas devido ao seu mecanismo de ação. O
Exemestano (substância ativa) não deve ser administrado
concomitantemente com medicamentos que contêm estrógenos, pois
esses antagonizam sua ação farmacológica.

Como Exemestano (substância ativa) é um potente redutor da
produção de estrógeno, podem ocorrer reduções na densidade mineral
óssea. Durante o tratamento adjuvante com Exemestano (substância
ativa), mulheres com osteoporose ou com risco de osteoporose devem
realizar avaliações da densidade mineral óssea por densitometria
óssea no início do tratamento. Pacientes tratadas com Exemestano
(substância ativa) devem ser monitoradas cuidadosamente e
tratamento para osteoporose deve ser iniciado quando
apropriado.

Deve ser considerada avaliação de rotina a dosagem dos níveis de
25 hidroxi-vitamina D previamente ao uso de inibidores da
aromatase, devido à alta prevalência de deficiência severa em
mulheres com câncer de mama em estágio precoce. Mulheres com
deficiência de vitamina D devem receber suplementação de vitamina
D.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve
ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Este medicamento pode causar
doping.

Gravidez

Exemetano é contraindicado a gestantes ou lactantes. Mulheres
não devem usar Exemestano (substância ativa) durante a gravidez
pois podem ocorrer danos ao feto. O Exemestano (substância ativa)
demonstrou alguns efeitos tóxicos em estudos de reprodução
animal.

Lactação

O Exemestano (substância ativa) não deve ser utilizado em
mulheres que estejam amamentando.

Efeitos na capacidade de dirigir automóveis e usar
máquinas

O efeito de Exemestano (substância ativa) na habilidade de
dirigir e operar máquinas ainda não foi sistematicamente avaliado.
O Exemestano (substância ativa) pode comprometer a capacidade das
pacientes em dirigir automóveis ou operar máquinas.

Foram relatados casos de tontura com o uso do fármaco. As
pacientes devem ser advertidas de que, se ocorrerem esses sintomas,
sua capacidade física e/ou mental necessária para operar máquinas
ou dirigir automóveis poderá ser prejudicada.

Reações Adversas do Emah

Estudos Clínicos

O Exemestano (substância ativa) foi geralmente bem tolerado
durante todos os estudos e nos estudos clínicos conduzidos com o
produto na dose de 25 mg/dia, os eventos adversos foram geralmente
leves a moderados.

A taxa de descontinuação do tratamento devido a eventos adversos
nos estudos foi de 7,4 % em pacientes com câncer de mama inicial
recebendo tratamento adjuvante com Exemestano (substância ativa)
após terapia inicial com tamoxifeno. As reações adversas mais
frequentemente relatadas incluíram rubor (22%), artralgia (18%) e
fadiga (16%).

A taxa de descontinuação devido a eventos adversos na população
total de pacientes com câncer de mama avançado foi de 2,8%. As
reações adversas mais frequentemente relatadas foram rubor (14%) e
náusea (12%).

A maioria das reações adversas pode ser atribuída às
consequências farmacológicas normais da privação de estrógeno (por
ex., rubor). 

As reações adversas relatadas estão listadas a seguir por
frequências de acordo com MedDRA SOC.

As frequências estão definidas como:

  • Muito comum (≥ 1/10);
  • Comum (≥ 1/100 a lt; 1/10);
  • Incomum (≥ 1/1000 a lt; 1/100);
  • Rara (≥ 1/10.000 a lt; 1/1.000). 

Distúrbios metabólico e nutricional

Comum Anorexia

Distúrbios psiquiátricos

Muito comum Depressão, insônia

Distúrbios no sistema nervoso

Muito comum Cefaleia, tontura
Comum Síndrome do túnel do
carpo

Distúrbio vascular

Muito comum Rubor

Distúrbios gastrointestinais

Muito comum Dor abdominal,
náusea
Comum Vômito, diarreia,
constipação, dispepsia

Distúrbios hepatobiliares

Muito comum Aumento de enzimas
hepáticas, aumento dos níveis séricos de bilirrubina, aumento dos
níveis séricos de fosfatase alcalina

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos

Muito comum Aumento da sudorese
Comum Alopecia, rash
cutâneo

Distúrbios musculoesqueléticos e ósseo

Muito comum Dores articulares e
musculoesqueléticas*
Comum Fratura,
osteoporose

Distúrbios gerais e situação no local de
administração

Muito comum Dor, fadiga
Comum Edema periférico

* Inclui: artralgia e, menos frequentemente, dor em membros,
osteoartrite, lombalgia, artrite, mialgia e rigidez
articular. 

Em pacientes com câncer de mama avançado foi observada uma
redução ocasional nos linfócitos em aproximadamente 20% das
pacientes tratadas com Exemestano (substância ativa),
particularmente em pacientes com linfopenia pré-existente.
Entretanto, os valores médios dos linfócitos nessas pacientes não
se modificaram significativamente no decorrer do tempo e não foi
observado aumento correspondente nas infecções virais. Nos estudos
em câncer de mama precoce, a frequência de eventos cardíacos
isquêmicos nos braços de tratamento com Exemestano (substância
ativa) e tamoxifeno foi 4,5% vs. 4,2%, respectivamente.
Nenhuma diferença significativa foi observada para qualquer evento
cardiovascular individual incluindo hipertensão (9,9% vs.
8,4%), infarto do miocárdio (0,6% vs. 0,2%) e
insuficiência cardíaca (1,1% vs. 0,7%).

Nos estudos em câncer de mama precoce, foi observada uma
frequência levemente maior de úlcera gástrica no braço tratado com
Exemestano (substância ativa) comparado com tamoxifeno (0,7%
vs. lt; 0,1%). A maioria das pacientes tratadas com
Exemestano (substância ativa) com úlcera gástrica recebeu
tratamento concomitante com agentes anti-inflamatórios não
esteroidais e/ou tinha um histórico prévio de doença
péptica. 

Experiência pós-comercialização

Distúrbios no sistema imunológico

Incomum

Hipersensibilidade.

Distúrbios no sistema nervoso

Comum

Parestesia.

Distúrbios hepatobiliares

Raro

Hepatite, hepatite colestática.

Distúrbios na pele e tecido subcutâneo

Comum

Urticária, prurido.

Raro

Pustulose exantemática aguda generalizada. 

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária NOTIVISA ou para a Vigilância
Sanitária Estadual ou Municipal.  

Interação Medicamentosa do Emah

Evidências in vitro demonstraram que o fármaco é
metabolizado através do citocromo P450 (CYP) 3A4 e
aldocetoredutases, não inibindo qualquer das principais isoenzimas
do CYP. Em um estudo farmacocinético clínico, a inibição específica
do CYP3A4 pelo cetoconazol não demonstrou qualquer efeito
significativo na farmacocinética de Exemestano (substância
ativa).

A coadministração com indutores do CYP3A4 (por exemplo,
rifampicina, fenotoina, carbamazepina, fenobarbital, ou erva de São
João) pode reduzir significativamente a exposição ao Exemestano
(substância ativa).

Ação da Substância Emah

Resultados de eficácia

Tratamento Adjuvante de Câncer de Mama
Inicial

Em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego (Estudo de
Intergrupo do Exemestano (substância ativa) [IES]), conduzido em
4724 pacientes na pós-menopausa com câncer de mama positivo para
receptor de estrogênio ou com câncer de mama primário com status
hormonal desconhecido, as pacientes que haviam permanecido livres
da doença após receberem terapia adjuvante com tamoxifeno por 2 a 3
anos foram randomizadas para receber 3 a 2 anos de Exemestano
(substância ativa) (25mg/dia) ou tamoxifeno (20 ou 30mg/dia) para
completar um total de 5 anos de terapia hormonal.

Após um acompanhamento médio de 30,6 meses, foram relatados 449
eventos iniciais (recorrência local ou metastática, câncer de mama
contralateral ou morte), sendo 183 no grupo de Exemestano
(substância ativa) e 266 no grupo de tamoxifeno. Em três anos após
a randomização, o risco relativo não ajustado no grupo de
Exemestano (substância ativa) em comparação com o grupo de
tamoxifeno foi de 0,68 (intervalo de confiança de 95%, 0,56 a 0,82;
Plt;0.001 pelo teste de log-rank), o que representa uma
redução de 32% do risco e que corresponde a um benefício absoluto,
em termo de sobrevida livre de doença, de 4,7% (95% IC, 2,6 a 6,8).
A sobrevida global l não foi significativamente diferente nos dois
grupos, com 93 mortes reportadas no grupo de Exemestano (substância
ativa) e 106 mortes no grupo de tamoxifeno. Efeitos tóxicos graves
de Exemestano (substância ativa) foram raros. Câncer de mama
contralateral ocorreu em 20 pacientes do grupo de tamoxifeno e 9 no
grupo de Exemestano (substância ativa) (P=0,04). A sobrevida livre
da doença após terapia com Exemestano (substância ativa) melhorou
significativamente depois de dois ou três anos em comparação com os
parâmetros de cinco anos de terapia com tamoxifeno.

Acompanhamento mediano de 35 meses

Após uma duração mediana de terapia de 27 meses e um período de
acompanhamento mediano de 35 meses, os resultados demonstraram que
o tratamento sequencial com Exemestano (substância ativa) após 2 a
3 anos de terapia adjuvante com tamoxifeno foi associado a uma
melhora clínica e estatisticamente significativa da sobrevida livre
de doença (SLD) em comparação com a continuidade da terapia com o
tamoxifeno. A análise demonstrou que durante o período de estudo
observado, o Exemestano (substância ativa) reduziu o risco de
recorrência de câncer de mama em 31% em comparação ao tamoxifeno
(razão de risco de 0,69; p = 0,00003). O efeito benéfico do
Exemestano (substância ativa) sobre o tamoxifeno em relação à
sobrevida livre de doença foi evidente independentemente do status
nodal ou da utilização de quimioterapia anterior.

O Exemestano (substância ativa) também reduziu
significativamente o risco de câncer de mama contralateral (razão
de risco de 0,32, p = 0,0034) e prolongou significativamente a
sobrevida livre de câncer de mama (razão de risco de 0,65, p lt;
0,00001) e a sobrevida livre de recorrência à distância (razão de
risco de 0,70, p = 0,00083).

No momento da análise, a sobrevida global não foi
significativamente diferente nos dois grupos, com 116 óbitos
ocorrendo no grupo Exemestano (substância ativa) e 137 no grupo
tamoxifeno (razão de risco de 0,86, p = 0,23).

Observou-se uma menor incidência de outros tipos de câncer (não
de mama) primários diferentes em pacientes tratadas com o
Exemestano (substância ativa) versus pacientes tratadas
com o tamoxifeno (2,2% vs. 3,5%). 

Acompanhamento mediano de 52 meses

Após duração mediana de terapia de cerca de 30 meses e um
período de acompanhamento mediano de 52 meses, os resultados
demonstraram que o tratamento adjuvante sequencial com Exemestano
(substância ativa) após 2 a 3 anos de tamoxifeno foi associado a
uma melhora significativa do ponto de vista estatístico e clínico
da sobrevida livre de doença (SLD) em comparação com a continuidade
da terapia com o tamoxifeno. A análise demonstrou que durante o
período de estudo observado, o Exemestano (substância ativa)
reduziu o risco de recorrência de câncer de mama em 24% 

em comparação ao tamoxifeno (razão de risco de 0,76; p =
0,00015). O efeito benéfico do Exemestano (substância ativa) sobre
o tamoxifeno em relação à sobrevida livre de doença foi evidente
independentemente do status nodal ou de quimioterapia prévia.

O Exemestano (substância ativa) também reduziu
significativamente o risco de câncer de mama contralateral (razão
de risco de 0,57, p = 0,04158) e prolongou significativamente a
sobrevida livre de câncer de mama (razão de risco de 0,76, p =
0,00041) e a sobrevida livre de recorrência à distância (razão de
risco de 0,83, p = 0,02621).

Na população total do estudo, uma tendência para o aumento da
sobrevida global foi observada no grupo tratado com Exemestano
(substância ativa) (222 mortes) comparado com tamoxifeno (262
mortes) com razão de risco de 0,85 (teste log- rank: p = 0,07362),
representando uma redução de 15% no risco de morte em favor do
Exemestano (substância ativa). Entretanto, no subgrupo de pacientes
com receptor de estrógeno positivo ou desconhecido, a razão de
risco para a sobrevida global foi de 0,83 (teste log-rank:
p = 0,04250), representando uma redução clínica e estatisticamente
significativa de 17% no risco de morte.

Na população total estudada, uma redução estatisticamente
significativa de 23% no risco de morte (razão de risco de sobrevida
geral de 0,77; teste qui-quadrado de Wald: p = 0,0069) foi
observada no grupo tratado com o Exemestano (substância ativa)
comparado ao tamoxifeno quando ajustado para os fatores
prognósticos pré-especificados (por exemplo, status do receptor de
estrógeno, status nodal, quimioterapia prévia, uso de terapia de
reposição hormonal e uso de bifosfonatos).

Uma incidência menor de outros tipos de tumores primários (não
de mama) foi observada em pacientes tratados com Exemestano
(substância ativa) comparado aos pacientes tratados apenas com
tamoxifeno (3,6% vs. 5,3%).

Os resultados de um subestudo endometrial indicaram que, após 2
anos de tratamento, houve uma redução mediana na espessura
endometrial de 33% nas pacientes tratadas com Exemestano
(substância ativa) enquanto que nas pacientes tratadas com
tamoxifeno não houve variação notável. A espessura endometrial,
relatada no início do tratamento em estudo, foi revertida ao normal
em 54% das pacientes tratadas com Exemestano (substância
ativa). 

Acompanhamento mediano de 87 meses

Após duração mediana de terapia de cerca de 30 meses e um
período de acompanhamento mediano de cerca de 87 meses, os
resultados demonstraram que o tratamento sequencial com Exemestano
(substância ativa) após 2 a 3 anos de terapia adjuvante com
tamoxifeno foi associado a uma melhora significativa do ponto de
vista estatístico e clínico da sobrevida livre de doença (SLD) em
comparação com a continuidade da terapia com o tamoxifeno. A
análise demonstrou que durante o período de estudo observado, o
Exemestano (substância ativa) reduziu o risco de recorrência de
câncer de mama em 16% em comparação ao tamoxifeno (razão de risco
de 0,84, p = 0,002). O efeito benéfico do Exemestano (substância
ativa) sobre o tamoxifeno em relação à sobrevida livre de doença
foi evidente independentemente do status nodal ou de quimioterapia
prévia.

O Exemestano (substância ativa) também prolongou
significativamente a sobrevida livre de câncer de mama (razão de
risco de 0,82, p = 0,00263) e a sobrevida livre de recorrência à
distância (razão de risco de 0,85, p = 0,02425). O Exemestano
(substância ativa) também reduziu o risco de câncer de mama
contralateral, porém, o efeito não foi estatisticamente
significativo (razão de risco de 0,74, p = 0,12983). Na população
total do estudo, uma tendência para a melhora da sobrevida global
foi observada no grupo tratado com Exemestano (substância ativa)
(373 mortes) comparado com tamoxifeno (420 mortes), com razão de
risco de 0,89 (teste log rank: p = 0,08972), representando uma
redução de 11% no risco de morte em favor do Exemestano (substância
ativa). Entretanto, no subgrupo de pacientes com receptor de
estrógeno positivo ou desconhecido, a razão de risco de sobrevida
global não ajustado foi de 0,86 (teste log-rank: p =
0,04262), representando uma redução clínica e estatisticamente
significativa de 14% no risco de morte.

Na população total estudada, uma redução estatisticamente
significativa de 18% no risco de morte (razão de risco de sobrevida
geral de 0,82; teste qui-quadrado de Wald: p = 0,0082) foi
observada no grupo tratado com o Exemestano (substância ativa)
comparado ao tamoxifeno quando ajustado para os fatores
prognósticos pré-especificados (por exemplo, status do receptor de
estrógeno, status nodal, quimioterapia prévia, uso de terapia de
reposição hormonal e uso de bifosfonatos).

Uma incidência menor de outros tipos de tumores primários (não
de mama) foi observada em pacientes tratados com Exemestano
(substância ativa) comparado aos pacientes tratados apenas com
tamoxifeno (5,6% vs. 7,6%).

Resultados de um subestudo de osso indicam que o tratamento com
Exemestano (substância ativa) por 2 a 3 anos, após 3 a 2 anos de
tratamento com tamoxifeno aumentou a perda óssea durante o
tratamento (% média de alteração da linha de base para densidade
mineral óssea (DMO) em 36 meses: -3,37 [coluna], – 2,96 [total do
quadril] para Exemestano (substância ativa) e -1,29 [coluna], -2,02
[total do quadril], para o tamoxifeno). Entretanto, até o final do
período de acompanhamento houve diferenças mínimas entre os braços
de tratamento na alteração da DMO da linha de base, com o braço do
tamoxifeno apresentando uma redução final levemente maior na DMO em
todos os locais (% média na alteração da linha de base para DMO em
24 meses pós-tratamento-2,17 [coluna], -3,06 [total do quadril]
para Exemestano (substância ativa) e -3,44 [coluna], -4,15 [total
do quadril] para o tamoxifeno).

Acompanhamento final de 119 meses

Após duração mediana de terapia de cerca de 30 meses e um
período de acompanhamento mediano de 119 meses, os resultados
demostraram que o tratamento sequencial com Exemestano (substância
ativa) após 2 a 3 anos de terapia adjuvante com tamoxifeno foi
associado a uma melhora clinicamente e estatisticamente
significativa na sobrevida livre de doença (SLD) em comparação com
a continuidade da terapia com tamoxifeno. A análise demostrou que
durante o período de estudo observado, o Exemestano (substância
ativa) reduziu o risco de recorrência do câncer de mama em 14% em
comparação ao tamoxifeno (razão de risco de 0,86, p = 0,00393). O
efeito benéfico do Exemestano (substância ativa) sobre o tamoxifeno
em relação à sobrevida livre de doença foi evidente
independentemente do status nodal ou quimioterapia prévia.

O Exemestano (substância ativa) também prolongou
significativamente a sobrevida livre de câncer de mama (razão de
risco 0,83, p lt;0,00152) e sobrevida livre de recorrência à
distância (razão de risco 0,86, p = 0,02213). O Exemestano
(substância ativa) também reduziu o risco de câncer de mama
contralateral; porém, o efeito não foi mais estatisticamente
significativo (razão de risco de 0,75, p = 0,10707).

Na população total do estudo, a sobrevida global não foi
estatisticamente diferente entre os dois grupos com 467 óbitos
(19,9%) ocorrendo no grupo Exemestano (substância ativa) e 510
óbitos (21,5%) no grupo tamoxifeno (razão de risco 0,91, p =
0,15737, não ajustado para testes múltiplos). Entretanto, para o
subgrupo de pacientes com receptor de estrógeno positivo ou
desconhecido, a razão de risco para a sobrevida global não ajustada
foi de 0,89 (teste logrank: p = 0,07881), representando uma redução
clinicamente e estatisticamente significativa de 11% no risco de
morte no grupo Exemestano (substância ativa) em relação ao grupo
tamoxifeno.

Na população total estudada, uma redução estatisticamente
significativa de 14% no risco de morte (razão de risco de sobrevida
geral de 0,86, teste qui-quadrado de Wald: p = 0,0257) foi
observada para Exemestano (substância ativa) em comparação com
tamoxifeno ao ajustar os fatores prognósticos pré-especificados
(por exemplo, status do receptor de estrógeno, status nodal,
quimioterapia prévia, uso de terapia de reposição hormonal e uso de
bifosfonatos). Uma incidência menor de outros tipos de tumores
primários (não de mama) foi observada em pacientes tratados com
Exemestano (substância ativa) comparado aos pacientes tratados
apenas com tamoxifeno (9,9% vs. 12,4%).

Tratamento de Câncer de Mama Avançado

Em um estudo de fase III conduzido pelo EORTC (European
Organization for Research on Treatment of Cancer
), o
Exemestano (substância ativa) foi comparado ao tamoxifeno no
tratamento de primeira linha no câncer de mama avançado. Os
resultados indicam que as pacientes do grupo tratado com Exemestano
(substância ativa) apresentaram uma maior sobrevida livre de
progressão (SLP) comparado ao tamoxifeno (9,9 meses vs.
5,8 meses) com uma razão de risco de 0,84 em favor do Exemestano
(substância ativa) (p = 0,028 pelo teste de Wilcoxon; p =
0,121 pelo teste de log-rank). Pacientes tratados com
Exemestano (substância ativa) também tiveram uma maior taxa de
resposta objetiva tumoral comparada ao tamoxifeno (44% vs.
31%).

Em um estudo clínico controlado, randomizado, revisado por pares
de segunda linha de tratamento, o Exemestano (substância ativa) na
dose diária de 25mg demonstrou um prolongamento estatisticamente
significativo da sobrevida, do tempo para progressão do tumor
(TPT), do tempo para falha do tratamento (TFT) em comparação com um
tratamento hormonal padrão com acetato de megestrol em pacientes na
pós-menopausa com câncer de mama avançado que apresentaram
progressão após, ou durante, o tratamento com tamoxifeno tanto como
terapia adjuvante como no tratamento de primeira linha para doença
avançada.

Em uma análise de 371 pacientes em 79 locais (182 pacientes no
grupo Exemestano (substância ativa) e 189 pacientes no grupo
tamoxifeno) ambos os tratamentos foram bem tolerados sem grande
toxicidade. A taxa de resposta global foi maior para Exemestano
(substância ativa) do que para o tratamento com tamoxifeno (46%
v. 31% odds ratio = 1,85; 95% IC; 1,21 a 2,82; P=0,005). A
mediana de sobrevida livre de progressão (PFS) foi maior com
Exemestano (substância ativa) (9,9 meses; IC 95%, 8,7 a 11,8 meses)
do que com tamoxifeno (5,8 meses; 95% IC, 5,3 para 8,1 meses). No
entanto, essas primeiras diferenças (Wilcoxon P = 0,028)
não se traduziu como um benefício a longo prazo na PFS, que era o
endpoint primário do estudo. Também não houve diferença na
sobrevida entre os dois braços do estudo. O Exemestano (substância
ativa) é um tratamento hormonal de primeira linha eficaz e bem
tolerado para mulheres na menopausa com câncer de mama
metastático.

Outro estudo avaliou 693 mulheres distribuídas aleatoriamente
para tratamento com fulvestranto (n = 351) ou Exemestano
(substância ativa) (n = 342). Aproximadamente 60% das pacientes
receberam pelo menos duas endocrinoterapias prévia. O tempo médio
de progressão foi de 3,7 meses em ambos os grupos (taxa de risco =
0,963; 95% IC; 0,819 a 1,133; P = 0,6531). A taxa global de
resposta entre fulvestranto e Exemestano (substância ativa) foi
relativamente similar (7,4% v 6,7%; P = 0,736) e taxa de
benefício clínico (32,2% v 31,5%; P = 0,853)
respectivamente. A duração media do benefício clínico foi de 9,3 e
8,3 meses, respectivamente. Ambos os tratamentos foram bem
tolerados, sem diferença significativa na incidência de evento
adverso ou qualidade de vida. O fulvestranto e Exemestano
(substância ativa) são igualmente ativos e bem tolerados numa
porção significativa de mulheres na menopausa com câncer de mama
avançado que apresentaram progressão ou recorrência da doença
durante tratamento com inibidor da aromatase não
esteroidal. 

Em outro estudo, 60 pacientes que receberam anteriormente dois
tratamentos hormonais foram avaliadas. A resposta do tumor foi
atingida em 12 (20%) das pacientes (95% CI; 9,6 – 30,4). O
benefício clínico global foi de 38,3% (95% IC; 21,2 – 49,3), e a
duração média da resposta do tumor foi de 20 meses (variação 9 –
26). O tempo médio para óbito (95% IC, 16,14 – 18,66). O Exemestano
(substância ativa) representou uma opção de tratamento ativo e bem
tolerado em pacientes com câncer de mama avançado que receberam
hormonioterapia padrão de primeira e segunda linha. Ao estender a
sequência de terapia hormonal, a progressão da doença e a
necessidade de quimioterapia podem ser significativamente
atrasadas.

O Exemestano (substância ativa) foi administrado como terapia
hormonal de terceira linha em mulheres pós-menopausadas com
metástase refratária ao tamoxifeno e acetato de megestrol. Noventa
e uma pacientes foram tratadas. Ocorreram 4 respostas completas
(CR) e 8 respostas parciais (PR), para uma taxa de resposta
objetiva de 13% em toda a população tratada. A taxa de sucesso
global (CR, PR, ou doença estável [SD] gt;/= 24 semanas) foi de
30%. A duração media da resposta e sucesso global foi de 9 e 8
meses, respectivamente. A maioria das pacientes com CR/PR (83%; 10
dos 12 pacientes) e SD gt;/= 24 semanas (80%; 12 dos 15 pacientes)
apresentaram melhora ou estabilizaram em relação aos sinais e
sintomas relacionados ao tumor. O Exemestano (substância ativa) é
uma terapia hormonal ativa e de terceira linha bem tolerada que
representa uma nova opção de tratamento para pacientes com câncer
de mama avançado na pós-menopausa que se tornou refratária as
terapias hormonais padrões de primeira e segunda linha. 

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico:

inibidores esteroidais da aromatase; agente antineoplásico.

O Exemestano (substância ativa) é um inibidor irreversível da
aromatase esteroidal, relacionado estruturalmente com o substrato
natural androstenediona. Em mulheres pós-menopausadas, o estrógeno
é produzido principalmente a partir da conversão de andrógeno em
estrógeno por ação da enzima aromatase nos tecidos periféricos. A
privação estrogênica por inibição da aromatase é um tratamento
eficaz e específico do câncer de mama hormônio dependente em
mulheres pós-menopausadas. Em mulheres pós-menopausadas, o
Exemestano (substância ativa) reduziu significativamente as
concentrações séricas de estrógenos, a partir de uma dose de 5mg
atingindo a supressão máxima (gt; 90%) com uma dose de 10 – 25mg.
Em pacientes pós-menopausadas com câncer de mama tratadas com doses
diárias de 25mg, a aromatização em todo o corpo foi reduzida em
98%.

O Exemestano (substância ativa) não possui atividade
progestagênica ou estrogênica. Foi observada uma discreta atividade
androgênica, provavelmente em virtude do derivado 17-hidro,
principalmente em doses elevadas. Nos estudos de doses múltiplas
diárias, o Exemestano (substância ativa) não produziu efeitos
detectáveis na biossíntese de cortisol ou de aldosterona pela
suprarrenal, medida antes ou após a provocação por ACTH,
demonstrando assim sua seletividade em relação a outras enzimas
envolvidas na via esteroidogênica. Estes achados indicam que a
reposição de glicocorticoides ou de mineralocorticoides não é
garantida.

Um discreto aumento não dependente da dose dos níveis séricos de
LH e de FSH foi observado mesmo em baixas doses. Esse efeito,
entretanto, é esperado para a classe farmacológica e provavelmente
resulta do feedback na hipófise em virtude da redução dos níveis de
estrógenos que estimulam a secreção hipofisária de gonadotrofinas
(também em mulheres pós-menopausadas). 

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após a administração oral das drágeas de Exemestano (substância
ativa), o fármaco é rapidamente absorvido. A fração da dose
absorvida pelo trato gastrintestinal é alta. A biodisponibilidade
absoluta em humanos é desconhecida, embora esteja previsto que seja
limitada por um amplo efeito de primeira passagem. Um efeito
similar resultou em uma biodisponibilidade absoluta em ratos e cães
de 5%. Após a administração de uma dose única de 25mg, são obtidos
picos plasmáticos máximos de 17 ng/mL dentro de 2 horas. A
farmacocinética do Exemestano (substância ativa) é linear,
independente do tempo e não demonstra um acúmulo inesperado com a
administração repetida. A meia-vida de eliminação terminal do
Exemestano (substância ativa) é de aproximadamente 24 horas. A
administração concomitante com alimentos aumenta a
biodisponibilidade do Exemestano (substância ativa) em
aproximadamente 40%.

Distribuição

O volume de distribuição do Exemestano (substância ativa), não
corrigido para a biodisponibilidade oral (V/F), é de cerca de
20.000 L. A ligação às proteínas plasmáticas é de 90% e não depende
da concentração.

O Exemestano (substância ativa) e seus metabólitos não se ligam
às hemácias.

Metabolismo e Excreção

O Exemestano (substância ativa) é metabolizado por oxidação da
porção metileno na posição 6 pela CYP3A4 e/ou redução do grupo
17-ceto pela aldocetoredutase seguida por conjugação. O
clearance do Exemestano (substância ativa) não corrigido
para a biodisponibilidade oral (CL/F) é de cerca de 500 L/h. Os
metabólitos do Exemestano (substância ativa) são inativos ou
demonstram uma inibição acentuadamente menor da aromatase do que o
composto mãe. Após a administração de uma dose de Exemestano
(substância ativa) radiomarcado com 14C, quantidades
aproximadamente iguais (cerca de 40%) de radioatividade derivada do
fármaco foram eliminadas na urina e fezes em 1 semana. Entre 0,1% a
1% da dose radioativa foi excretada na urina como Exemestano
(substância ativa) radiomarcado com 14C inalterado. 

Populações especiais

Idade

Não se observou correlação significativa entre a exposição
sistêmica ao Exemestano (substância ativa) e a idade dos
indivíduos.

Insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal grave (Clcr lt; 30 mL/min)
a exposição sistêmica ao Exemestano (substância ativa) foi 2 vezes
maior em comparação com voluntários sadios.

Devido ao perfil de segurança do Exemestano (substância ativa),
nenhum ajuste de dose é necessário.

Insuficiência hepática 

Em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave, a
exposição ao Exemestano (substância ativa) é 2-3 vezes maior em
comparação a voluntários sadios. Devido ao perfil de segurança do
Exemestano (substância ativa), nenhum ajuste de dose é
necessário.

Dados de segurança pré-clínicos

Toxicidade aguda

A toxicidade aguda do Exemestano (substância ativa) oral é baixa
com DL50 em roedores gt;2000mg/kg e o composto foi bem tolerado em
cães na dose de até 1000mg/kg.

Toxicidade crônica

Nos estudos de toxicidade de doses repetidas, os níveis sem
efeitos tóxicos após um ano de tratamento foram 50mg/kg/dia em
ratos e 30mg/kg/dia em cães, o que proporcionou uma exposição
sistêmica aproximadamente 3 a 6 vezes maior em comparação a
exposição em humanos a 25mg/dia. Em todas as espécies testadas e em
ambos os sexos, ocorreram efeitos nos órgãos reprodutores e
acessórios, que foram relacionados à atividade farmacológica do
Exemestano (substância ativa). Foram observados outros efeitos
toxicológicos (no fígado, rins ou sistema nervoso central) apenas
em exposições consideradas suficientemente acima da exposição
máxima em humanos indicando pouca relevância para o uso
clínico.

Mutagenicidade

O Exemestano (substância ativa) não foi genotóxico em bactérias
(teste de Ames), em células de hamster chinês V79, em hepatócitos
de ratos ou no ensaio de micronúcleo de camundongos. Embora o
Exemestano (substância ativa) seja clastogênico em linfócitos
in vitro, ele não foi clastogênico em 2 estudos in
vivo.

Carcinogenicidade

Em um estudo de carcinogenicidade de 2 anos conduzido com ratas,
não foi observado tumor relacionado ao tratamento. Em ratos machos,
o estudo foi encerrado na Semana 92, devido à morte precoce por
nefropatia crônica. Em um estudo de carcinogenicidade de 2 anos em
camundongos, foi observado um aumento da incidência de neoplasias
hepáticas em ambos os sexos nas doses intermediárias e altas (150 e
450mg/kg/dia). Este achado foi considerado relacionado à indução de
enzimas microssomais hepáticas, um efeito observado em camundongos,
porém não observado nos estudos clínicos.

Um aumento na incidência de adenomas tubulares renais também foi
observado em camundongos machos com dose alta (450mg/kg/dia). Esta
alteração é considerada espécie e sexo específica e ocorreu em uma
dose que representa uma exposição 63 vezes maior do que a que
ocorre com a dose terapêutica humana. Não foram observados efeitos
clinicamente relevantes no tratamento de pacientes com Exemestano
(substância ativa).

Toxidade reprodutiva

Em estudos de reprodução animal em ratos e coelhos, o Exemestano
(substância ativa) foi embriotóxico, fetotóxico e abortivo.

Quando os ratos foram administrados com Exemestano (substância
ativa) a partir de 14 dias antes do acasalamento até os dias 15 ou
20 da gestação e retomando para os 21 dias de lactação, um aumento
no peso da placenta foi observado em 4 mg/kg/dia
(aproximadamente 1,5 vezes a dose diária humana recomendada em uma
base demg/m2). Aumento de reabsorções, redução do número
de fetos vivos, diminuição do peso fetal, ossificação retardada,
gestação prolongada e trabalho de parto anormal ou difícil foram
observados em doses iguais ou superiores a 20mg/kg/dia
(aproximadamente 7,5 vezes a dose diária recomendada para o ser
humano em uma base demg / m2).

As doses diárias de Exemestano (substância ativa) administradas
em coelhos durante a organogênese provocaram uma diminuição do peso
da placenta em 90mg/kg/dia (aproximadamente 70 vezes a dose diária
humana recomendada, em uma base demg/m2) e, na presença
de toxicidade materna, abortos, um auumento nas reabsorções e uma
redução do peso corporal fetal foram observados em 270mg/kg/dia
(aproximadamente 210 vezes a dose humana recomendada em uma base
demg/m2). Não foram observadas malformações quando o
Exemestano (substância ativa) foi administrado a ratas grávidas ou
coelhos durante o período de organogênese em doses até 810 e
270mg/kg/dia, respectivamente (aproximadamente 320 e 210 vezes a
dose humana recomendada em uma basemg/m2,
respectivamente).

Emah, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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