Doxopeg Bula

Doxopeg

Como o Doxopeg funciona?

Doxopeg é um medicamento antitumoral que age em diversos tipos
de tumores. O mecanismo de atividade antitumoral exato é
desconhecido, mas acredita-se que a inibição do DNA, do RNA e da
síntese de proteínas seja responsável pela maior parte do efeito
tóxico sobre as células tumorais.

Contraindicação do Doxopeg

Este medicamento é contraindicado para uso
por

  • Pacientes com histórico de reação de hipersensibilidade
    (alergia) ao cloridrato de doxorrubicina ou a qualquer um de seus
    componentes;
  • Pacientes com sarcoma de Kaposi relacionado à síndrome da
    imunodeficiência adquirida que podem ser tratados com eficácia com
    terapia local ou com alfainterferona sistêmica.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Como usar o Doxopeg

Doxopeg somente deve ser aplicado por profissionais habilitados
e treinados.

Instruções para uso e manipulação

Deve-se proceder com cuidado quando se manipula a solução de
Doxopeg. É necessário usar luvas. Doxopeg deve ser manipulado e
descartado de forma semelhante à utilizada para outros medicamentos
contra o câncer.

Posologia

Seu médico determinará a dose correta de Doxopeg que vai ser
administrada no seu caso. O volume apropriado de Doxopeg será
colocado em uma seringa estéril, observando-se técnica estritamente
asséptica para evitar contaminação. A dose apropriada de Doxopeg
deve ser diluída em soro glicosado a 5% e administrada por infusão
através de veia periférica.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Doxopeg?

É pouco provável que você se esqueça de comparecer à clínica
para receber o seu tratamento. Se você tiver algum impedimento,
entre em contato com o seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Doxopeg

Risco cardíaco

Todos os pacientes em terapia com Doxopeg devem ser monitorados
rotineiramente com ECGs (eletrocardiogramas) frequentes. Os
pacientes com histórico de doença cardiovascular devem receber
Doxopeg apenas quando o benefício for maior do que o risco para o
paciente. Deve-se agir com cautela em pacientes com comprometimento
da função cardíaca que recebem Doxopeg.

Pode ocorrer insuficiência cardíaca congestiva devida a danos ao
miocárdio; isto tanto pode ser repentino, sem mudanças anteriores
no ECG, quanto ocorrer tardiamente, várias semanas depois do
término do tratamento.

Supressão da medula óssea (mielossupressão)

Muitos pacientes tratados com Doxopeg apresentam mielossupressão
basal decorrente de fatores como doença provocada pelo HIV
preexistente, ou administração prévia ou concomitante de vários
medicamentos, ou tumores comprometendo a medula óssea. Devido ao
potencial de supressão da medula óssea, seu médico recomendará a
realização de exames de sangue periódicos no decorrer do tratamento
com Doxopeg e, no mínimo, antes da administração de cada dose de
Doxopeg. A mielossupressão grave e persistente, embora não
observada em pacientes com câncer de mama ou de ovário, pode
resultar em infecções graves ou hemorragias.

Reações associadas com a infusão

Foi relatada a ocorrência de reações de infusão caracterizadas
como reações alérgicas, que podem ser graves, e, às vezes com risco
de morte. Os sintomas dessas reações incluem: asma, rubor
(vermelhidão), urticária (erupção cutânea), dor torácica, febre,
hipertensão (aumento da pressão arterial), taquicardia (freqüência
cardíaca aumentada), prurido (coceira), sudorese, falta de ar,
edema facial, calafrios, dor lombar, aperto no peito e garganta
e/ou hipotensão (diminuição da pressão arterial).

Esses sintomas podem ocorrer dentro de minutos do início da
infusão de Doxopeg. Muito raramente, foram observadas convulsões
relacionadas às reações de infusão. Uma suspensão temporária da
infusão geralmente resolve esses sintomas sem a necessidade de uma
terapia adicional. Na maioria dos pacientes, o tratamento pode ser
recomeçado após a resolução dos sintomas, sem recorrência. Reações
de infusão raramente se repetem após o primeiro ciclo de
tratamento. Para minimizar o risco das reações de infusão, a dose
inicial deve ser administrada lentamente.

Neoplasias orais secundárias

Foram relatados casos muito raros de câncer oral (de boca)
secundário em pacientes com longo período de exposição (mais de um
ano) a cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado ou em
pacientes recebendo dose cumulativa superior a 720
mg/m2. Foram diagnosticados casos de câncer oral
secundário durante o tratamento com cloridrato de doxorrubicina
lipossomal peguilado e até 6 anos após a última dose. Seu médico
deverá examiná-lo em intervalos regulares para a presença de
ulceração oral ou qualquer desconforto oral que possa ser um
indicativo de câncer oral secundário.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Doxopeg

Podem ocorrer reações indesejáveis como por
exemplo

Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos
pacientes que utilizam este medicamento)

Anemia, anorexia, astenia (falta de força), diarréia, erupção
cutânea, estomatite (inflamação na boca), fadiga, leucopenia,
mucosite no nariz (inflamação da membrana mucosa do nariz),
náuseas, neutropenia (diminuição do número de neutrófilos),
síndrome pé-mão (ressecamento da pele dos pés e das mãos),
trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas), vômitos.

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Rubores, constipação, dor abdominal, eritema, febre, fraqueza,
redução de peso, dispepsia (indigestão), ulceração na boca,
dispnéia (falta de ar), queda de cabelo, pele seca, descoloração da
pele, pigmentação anormal, prurido, dor torácica, câimbras nas
pernas, edema (inchaço), edema na perna, neuropatia periférica, dor
na boca, arritmia ventricular, foliculite, dor óssea, dor
musculoesquelética, trombocitemia (produção excessiva de
plaquetas), ulcerações labiais (não-herpéticas), infecção fúngica,
epistaxe (sangramento pelo nariz), infecção do trato respiratório
superior, erupção bolhosa, dermatite, erupção cutânea eritematosa,
transtorno ungueal, pele escamosa, lacrimejamento e visão turva,
parestesia (sensação de formigamento na pele), sonolência,
faringite, edema periférico, monilíase oral (infecção por fungo),
vasodilatação, reação alérgica, desidratação, erupção
vésico-bolhosa, calafrios, infecção, esofagite, dermatite
exfoliativa, distúrbio cardiovascular, dor torácica, tontura,
erupção maculopapular, gastrite, mialgia (dor muscular), dor nas
costas, depressão, insônia, disfagia (dificuldade de engolir),
aumento da tosse, sudorese, mal- estar, alteração do paladar,
infecção do trato urinário, conjuntivite, acne, gengivite, herpes
zoster, ansiedade, vaginite, dor de cabeça, flatulência,
boca seca, caquexia (perda de massa corpórea), neuropatia,
hipertonia (musculatura rígida), úlcera na pele e disúria
(dificuldade de urinar).

Foram identificadas reações adversas durante a
experiência pós-comercialização com cloridrato de doxorrubicina
lipossomal peguilado, conforme descrito a seguir

Distúrbios vasculares

Pacientes com câncer possuem risco aumentado para doença
tromboembólica. Em pacientes tratados com cloridrato de
doxorrubicina lipossomal peguilado, casos de tromboflebite
(inflamação do segmento de uma veia, geralmente superficial, com
formação de coágulos) e trombose venosa foram raramente relatados,
assim como raros foram os casos de embolismo pulmonar.

Distúrbios na pele e no tecido subcutâneo

Condições graves na pele, incluindo eritema multiforme
(inflamação da pele, caracterizada por lesões avermelhadas,
vesículas e bolhas que se espalham de forma repentina em todo o
corpo), síndrome de Stevens-Johnson (reação alérgica grave,
envolvendo erupção cutânea nas mucosas) e necrólise epidérmica
tóxica (doença cutânea bolhosa grave caracterizada por áreas
extensas de necrose da pele acompanhada por condição tóxica
sistêmica), foram relatadas muito raramente.

Neoplasias orais secundárias

Foram relatados casos muito raros de câncer oral (de boca)
secundário em pacientes com longo período de exposição (mais de um
ano) a cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado ou em
pacientes recebendo dose cumulativa superior a 720 mg/m2.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Doxopeg

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e operar
máquinas

A administração de Doxopeg pode ser associada a tonturas,
sonolência e sua habilidade e sua atenção podem estar prejudicadas.
Se você apresentar esses efeitos evite dirigir veículos e operar
máquinas.

Uso durante a gravidez e a amamentação

Não existe experiência com cloridrato de doxorrubicina
lipossomal peguilado em gestantes e, por isso, a administração de
Doxopeg em gestantes não é recomendada. Se você apresentar
potencial para engravidar evite a gravidez enquanto você ou seu
parceiro estiver recebendo Doxopeg e por seis meses depois de sua
interrupção.

Não se sabe se este medicamento é excretado no leite humano. Por
isso, devido ao potencial de efeitos adversos graves nos lactentes
por causa de Doxopeg, as mães devem suspender o aleitamento antes
de receber esse agente. Especialistas em saúde recomendam que
mulheres infectadas pelo HIV não amamentem seus filhos em nenhuma
hipótese para evitar a transmissão do HIV.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Composição do Doxopeg

Doxopeg 2 mg/mL

Cada frasco-ampola contém:

20 mg de cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado em 10
mL de suspensão injetável.

Excipientes:

N-(carbamoil-o-metil-polietilenoglicol2000)-1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfatidil-
etanolamina, sal sódica; fosfatidilcolina de soja hidrogenada;
colesterol; sulfato de amônio; sacarose; histidina; água para
injeção; ácido clorídrico e hidróxido de sódio.

Superdosagem do Doxopeg

É muito pouco provável que você receba uma quantidade maior do
que a indicada no seu caso. A superdose aguda com o cloridrato de
doxorrubicina lipossomal peguilado piora os efeitos tóxicos das
reações adversas como inflamação das mucosas, diminuição de
glóbulos brancos e plaquetas no sangue. Em caso de superdose aguda
o paciente deverá ser internado para receber o tratamento
apropriado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Doxopeg

A doxorrubicina é um dos principais substratos do citocromo
P450, CYP3A4 e CYP2D6, e glicoproteína P (P-gp). Interações
clinicamente significativas têm sido relatadas com inibidores da
CYP3A4, CYP2D6, e/ou P-gp (por exemplo, verapamil), resultando em
aumento da concentração e efeito clínico da doxorrubicina.
Indutores do CYP3A4 (por exemplo, fenobarbital, fenitoína, Erva de
São João) e indutores P-gp podem diminuir a concentração de
doxorrubicina.

A adição de ciclosporina a doxorrubicina pode resultar em
aumentos na área sob a curva concentração-tempo (AUC) para ambos,
doxorrubicina e doxorrubicinol, possivelmente devido a uma
diminuição do clearance da droga-mãe e uma diminuição no
metabolismo de doxorrubicinol. Relatos na literatura sugerem que a
adição de ciclosporina à doxorrubicina resulta em mais profunda e
prolongada toxicidade hematológica do que a observada com
doxorrubicina sozinha. Coma e convulsões também têm sido descritas
com a administração concomitante de ciclosporina e
doxorrubicina.

A doxorrubicina é principalmente usada em combinação com outros
fármacos citotóxicos. Ao utilizá-la como parte de esquemas
quimioterápicos que combinem fármacos de efeitos farmacológicos
semelhantes (por ex. citotoxicidade), é provável que ocorra
toxicidade aditiva. Toxicidade aditiva pode ocorrer especialmente
com relação à medula óssea e a efeitos hematológicos e
gastrintestinais.

O uso concomitante de doxorrubicina com outros fármacos
potencialmente cardiotóxicos, bem como o uso concomitante de outros
compostos cardioativos (por ex., bloqueadores do canal de cálcio),
necessitam de monitoração sobre a função cardíaca durante o
tratamento. Alterações na função hepática induzidas por terapias
concomitantes podem afetar o metabolismo, a farmacocinética, a
eficácia terapêutica e/ou a toxicidade da doxorrubicina.

O paclitaxel pode causar aumento das concentrações plasmáticas
da doxorrubicina e/ou de seus metabólitos quando administrado antes
da doxorrubicina. Certos estudos indicam que este efeito é menor
quando a antraciclina é administrada antes do paclitaxel.

Foram observados tanto aumento (de 21% a 47%) quanto nenhuma
alteração na AUC da doxorrubicina, quando utilizado o tratamento
concomitante com sorafenibe 400 mg duas vezes ao dia. O significado
clínico destes achados é desconhecido.

Ação da Substância Doxopeg

Resultados de eficácia

Carcinoma de mama

Taxas de resposta de 60 a 80% foram alcançadas com esquemas
quimioterápicos em combinação (por exemplo: CMFP, FAC, CAP),
enquanto o uso de agentes únicos produziu respostas de 20 a 40%. Em
mulheres com envolvimento nodal extensivo, o uso sequencial de
doxorrubicina (4 ciclos) seguido por CMF (8 ciclos) foi superior à
terapia alternada de CMF (2 ciclos) e doxorrubicina (1 ciclo), em
um total de 12 ciclos.

Adjuvância

A avaliação do tratamento em adjuvância utilizando o esquema
AVCF (doxorrubicina, vincristina, 5-fluoruracila e ciclofosfamida)
em 336 mulheres com câncer de mama em estágio II após 15 anos foi a
seguinte sobrevida livre de doença = 54% e sobrevida global = 58%.
O esquema utilizou doses de doxorrubicina (30 mg/m2),
vincristina (1 mg/m2), 5-FU (400 mg/m2) e
ciclofosfamida (300 mg/m2), com ciclos a cada 28 dias
por um total de 6 ciclos. Embora pacientes com insuficiência
cardíaca prévia tenham sido excluídas do estudo, foi observada
toxicidade cardíaca em 12 pacientes, sendo que 3 pacientes morreram
devido a essa toxicidade. Com um acompanhamento mediano de 130
meses, mais da metade das pacientes estava viva e livre da
doença.

Estudos Clínicos

A efetividade dos regimes quimioterápicos que contêm
doxorrubicina na terapia adjuvante de câncer de mama inicial foi
primeiramente estabelecida baseada em dados coletados em uma
metanálise publicada em 1998 pelo Early Breast Cancer Trialists
Collaborative Group
(EBCTCG). O EBCTCG usou os dados primários
de todos os estudos relevantes, publicados ou não, para estágios
iniciais de câncer de mama e atualizações regulares destas
análises. Os endpoints primários dos estudos de
quimioterapia adjuvante foram sobrevida livre da doença (SLD)
e sobrevida global (SG).

As metanálises permitiram a comparação da associação de
ciclofosfamida, metotrexato e 5-fluoruracila (CMF) com pacientes
sem tratamento quimioterápico. (19 estudos que incluíram 7523
pacientes) e comparações dos regimes contendo doxorrubicina e CMF
como um controle ativo (6 estudos que incluíram 3510 pacientes). As
estimativas agrupadas de SLD e SG destes estudos foram usadas para
calcular o efeito da CMF em relação ao não tratamento.

O hazard ratio para SLD com CMF comparada a não
realização de quimioterapia foi de 0,76 (IC de 95%: 0,71-0,82) e a
SG foi de 0,86 (IC de 95%: 0,80-0,93). Com base em uma estimativa
conservadora do efeito de CMF (limite inferior do intervalo de
confiança de 95% bicaudal do hazard ratio) e retenção de
75% do efeito do CMF na SLD, foi determinado que os regimes
contendo doxorrubicina seriam considerados não-inferiores ao CMF se
o limite superior do intervalo de confiança de 95% bicaudal do
hazard ratio fosse menor que 1.06, isto é, não mais que 6%
inferior ao CMF. Cálculo semelhante para SG requeriria uma margem
de não inferioridade de 1.02.

Seis estudos randomizados na metanálise do EBCTCG compararam os
regimes contendo doxorrubicina com o CMF. No total, foram avaliadas
3510 mulheres com câncer de mama inicial com envolvimento dos
linfonodos axilares, aproximadamente 70% estavam no período
pré-menopausa e 30% estavam na pós-menopausa.

No momento da metanálise tinham acontecido 1745 primeiras
recorrências e 1348 mortes. Análises demonstraram que os regimes
contendo doxorrubicina são efetivos e retêm pelo menos 75% do
efeito histórico adjuvante do CMF na SLD. O hazard ratio
para a SLD (doxorrubicina: CMF) foi 0,91 (IC de
95%: 0,82-1,01) e para SG foi 0,91 (IC de 95%: 0,81-1,03).

O maior dos seis estudos da metanálise do EBCTCG era
randomizado, aberto e multicêntrico (NSABP B-15), foi conduzido em
aproximadamente 2300 mulheres (80% pré-menopausa; 20%
pós-menopausa) com câncer de mama inicial envolvendo linfonodos
axilares. Neste estudo, 6 ciclos convencionais de CMF foram
comparados com 4 ciclos de doxorrubicina e ciclofosfamida (AC) e 4
ciclos de AC seguido por 3 ciclos de CMF. Nenhuma diferença
estatística significativa foi observada em termos de SLD ou SG.

Doença metastática

A análise dos dados de 1581 pacientes com câncer de mama
metastático (CMM) tratados com esquemas quimioterápicos contendo
doxorrubicina, entre 1973 e 1982 no M.D. Anderson Cancer
Center
– EUA, revelou uma taxa de resposta completa (RC) de
16,6% e uma resposta parcial (RP) de 48,5%; a sobrevida mediana
livre de progressão (SLP) e a sobrevida mediana global (SG) foram
respectivamente de 11,5 e 21,3 meses.

Os pacientes que alcançaram RC tiveram SLP e SG de 22,2 e 41,8
meses, respectivamente, enquanto que os pacientes que tiveram RP
tiveram SLP e SG de 14 e 24,6 meses, respectivamente.

Os principais esquemas utilizados
envolveram

FAC (fluoruracila, doxorrubicina e ciclofosfamida), VAC + 5-FU
(vincristina, doxorrubicina e ciclofosfamida), FAI (fluoruracila,
doxorrubicina e ifosfamida) ou a combinação desses agentes com
bacilo de Calmette-Guerin, levamisol, vitamina E ou terapia
hormonal.

Em estudos clínicos de fase I, a terapia combinada de
doxorrubicina e paclitaxel apresentou taxas de resposta de 83% em
mulheres com câncer de mama localmente avançado ou metastático, com
duração mediana de resposta de 9 meses. Esses dados foram
corroborados em um estudo fase II que avaliou essa combinação, com
taxas de resposta objetiva de 77%.

Nesse estudo foram utilizadas doses de doxorrubicina de 50
mg/m2 e doses de paclitaxel de 220 mg/m2, com
ciclos sendo repetidos a cada 3 semanas. Um estudo de fase III
(n=262 pacientes) dessa associação comparada ao esquema FAC
demonstrou melhor sobrevida mediana, tempo para progressão da
doença e taxa de resposta com o esquema AP.

Os dados de eficácia foram

Tempo mediano para progressão da doença

AP = 8,3 meses vs. FAC = 6,2 meses (p=0,034); sobrevida
mediana: AP = 23,3 meses vs. FAC = 18,3 meses (p=0,013);
resposta global: AP = 68% vs. FAC = 55% (p=0,032). Os
medicamentos foram administrados a cada 21 dias por 8 ciclos.

Em um estudo fase III, a associação de doxorrubicina + docetaxel
(AT) foi superior ao esquema AC (doxorrubicina + ciclofosfamida) em
termos de tempo para progressão e resposta global no tratamento de
1a linha do CMM. O esquema AT (doxo: 50 mg/m2 +
docetaxel: 75 mg/m2, a cada 3 semanas), comparado ao
esquema AC (doxo: 60 mg/m2 + ciclo: 600
mg/m2, a cada 3 semanas), apresentou tempo para
progressão do tumor (TPT) mediano de 35,9 semanas vs. 31,9
semanas (p=0,023); respostas globais de 59% vs. 47%
(p=0,009) e tempo para falha de tratamento (TFT) mediano de 25,6
semanas vs. 23,7 semanas (p=0,048). A sobrevida global não
diferiu entre os grupos de tratamento (22,5 meses com AT e 21,7
meses com AC).

Pulmão

O esquema de tratamento AVE (doxorrubicina, vincristina e
etoposídeo) foi mais efetivo que o esquema CAV (doxorrubicina,
vincristina, ciclofosfamida) no tratamento do câncer de pulmão de
pequenas células.

O esquema AVE produziu respostas globais de 76% vs. 61%
com o regime CAV e respostas completas de 51% vs. 32%,
respectivamente. A toxicidade também foi menor nos pacientes
tratados com o regime AVE.

A combinação de etoposídeo (102 mg/m2), doxorrubicina
(40 mg/m2) e vincristina (1,4 mg/m2) (com
irradiação suplementar) produziu resposta completa ou parcial em 47
de 63 pacientes (74%) com câncer de pulmão de pequenas células.

A sobrevida mediana foi de 12 meses nos pacientes com doença
limitada e de 6 meses em pacientes com doença extensiva, e a taxa
de sobrevida em 2 anos foi de 26% em pacientes com doença
limitada.

Bexiga

Terapia neoadjuvante

Em um estudo randomizado de fase III com pacientes com carcinoma
de bexiga de células transicionais, a utilização de 3 ciclos de
quimioterapia contendo metotrexato, vinblastina, doxorrubicina e
cisplatina (MVAC) antes da cistectomia produziu uma sobrevida
mediana de 74,7 meses comparado com 43,2 meses em pacientes
submetidos apenas a cistectomia (p=0,044). Em outro estudo, a
associação do esquema MVAC com cirurgia foi benéfica em pacientes
com câncer de bexiga localmente avançado.

Nesse estudo, 44 pacientes receberam quimioterapia seguida por
cistectomia radical caso o tumor respondesse à
quimioterapia foram observadas respostas completas em 34% dos
pacientes (grupo T0) e ausência de resposta foi observada em 66%
dos pacientes (grupo T+). Após 48 meses, 50% dos pacientes no grupo
T0 estavam vivos comparados com 27% no grupo T+.

Terapia adjuvante

Em um estudo clínico randomizado com 443 pacientes com carcinoma
de bexiga transicional superficial, o tratamento com ressecção
transuretral + quimioterapia adjuvante com doxorrubicina ou
etoglicida foi mais efetivo que a ressecção transuretral
isoladamente. Os pacientes receberam a doxorrubicina por instilação
intravesical (50 mg) 3 a 14 dias após a ressecção transuretral.

O tempo para recorrência foi significativamente maior no grupo
que recebeu a doxorrubicina comparado com a ressecção transuretral
isoladamente (após 3 anos: 56% sem recorrência no grupo da
doxorrubicina vs. 29% sem recorrência no grupo sem
tratamento). Não houve diferença entre os grupos com relação à
progressão para invasão muscular, aumento da categoria do tumor ou
sobrevida global.

Doença metastática

O esquema MVAC (contendo doxorrubicina) apresentou taxas de
resposta completa de 30 a 40% em pacientes com câncer de bexiga
metastático. Alguns estudos demonstram taxas de sobrevida de 14,8
meses nesse cenário de tratamento.

Tireoide

O uso de doxorrubicina + estreptozocina alternado com 5-FU +
dacarbazina produziu 15% de resposta parcial e 50% de taxa de
estabilização da doença no tratamento de tumores de tireoide
medular avançado rapidamente progressivo.

Cerca de 15% dos pacientes apresentaram resposta tumoral parcial
com duração mediana de 27 meses, enquanto 50% dos pacientes
presentaram estabilidade da doença durante uma média de 23 meses. A
mortalidade global após 25 meses de acompanhamento foi de 35%.

Carcinoma Ovariano

Um esquema de tratamento utilizando hexametilmelamina,
ciclofosfamida, cisplatina e doxorrubicina em ciclos, a cada 4
semanas (HCAP), produziu uma resposta objetiva em 53 de 55
pacientes (96%) com carcinoma epitelial de ovário avançado.

Tumores residuais limitados (diâmetro do tumor de 3 cm ou menos)
estavam presentes em 20 pacientes após a cirurgia citorredutora
inicial.

A sobrevida mediana foi de 45 meses, com 10 pacientes (18%)
permanecendo livres de recorrência com 83 e 108 meses após o início
do tratamento.

Em outro estudo clínico, o regime CAP (ciclofosfamida,
doxorrubicina, cisplatina) foi superior ao esquema CP
(ciclofosfamida e cisplatina) ou ao uso de cisplatina isolado em
termos de resposta em câncer de ovário avançado. Esse esquema
(CAP), entretanto, não se mostrou superior a esses outros esquemas
em termos de resposta patológica completa, sobrevida global ou
sobrevida livre de doença. Adicionalmente, a toxicidade
(principalmente mielossupressão) foi maior com o regime CAP.

Sarcomas Ósseos

Um estudo comparando a utilização do esquema doxorrubicina +
cisplatina com um esquema complexo com várias
drogas quimioterápicas (envolvendo vincristina, metotrexato,
ácido folínico, doxorrubicina, bleomicina, ciclofosfamida e
dactinomicina) não mostrou diferenças de sobrevida entre os
tratamentos.

A quimioterapia foi utilizada no pré e no pós-operatório, em
esquemas variados nos 2 regimes de tratamento. A sobrevida mediana
foi de 64,9% em 3 anos e de 55,2% em 5 anos em ambos os grupos;
a sobrevida livre de progressão foi de 47,0% em 3 anos e 43,7%
em 5 anos em ambos os grupos. Além disso, o perfil de toxicidade
foi similar em ambos os grupos.

Sarcoma de Partes Moles

Um estudo randomizado de fase 3 (N=326) não encontrou diferença
na eficácia, mas observou menor toxicidade com doxorrubicina
em comparação com ifosfamida em pacientes com sarcoma localmente
avançado ou metastático de tecidos moles.

Em outro estudo clínico de fase 2 (n = 105) o regime MAID
(doxorrubicina, dacarbazina, ifosfamida, mesna) apresentou resposta
global de 47% em pacientes com sarcoma avançado de partes
moles.

Linfomas de Hodgkin/ Não-Hodgkin

A adição de doxorrubicina e vinblastina ao tratamento
radioterápico aumentou a sobrevida livre de falha em pacientes com
estágio IA a IIA da Doença de Hodgkin. Em um estudo de fase 3 em
pacientes com estágio IA a IIA do linfoma de Hodgkin, a sobrevida
livre de falha e a resposta global foram significativamente
melhores com a adição de 3 ciclos de doxorrubicina e vinblastina à
radioterapia.

A estimativa de 3 anos de sobrevida livre de falha para o grupo
de quimioterapia mais radioterapia foi de 94% em comparação com 81%
para o grupo que fez apenas radioterapia (p inferior a 0,001).

No grupo de quimioterapia mais radioterapia, 80 de 147 pacientes
obtiveram uma resposta em comparação com 69 de 148 grupo que fez
apenas radioterapia (p = 0,004). A substituição de epirrubicina por
doxorrubicina no esquema MACOP-B (metotrexato, doxorrubicina,
ciclofosfamida, vincristina, prednisolona, bleomicina) resultou em
taxas de respostas e sobrevivência semelhantes em pacientes com
Linfoma não-Hodgkin de risco intermediário e de alto grau de
risco.

A resposta completa foi alcançada em 58,5% e 58,1% dos pacientes
atribuídos a doxorrubicina e epirrubicina, respectivamente. A
sobrevida média para o grupo tratado com doxorrubicina foi de 4,12
anos em comparação com 3,34 anos para o grupo tratado com
epirrubicina; a diferença não foi estatisticamente
significativa.

Neuroblastoma

Em crianças com neuroblastoma estágio III, maiores de 1 ano de
idade, foi observada melhora de sobrevida com tratamento intensivo
multimodal. Além da cirurgia e radioterapia, foi utilizada
quimioterapia com MADDOC (mecloretamina, doxorrubicina, cisplatina,
dacarbazina, vincristina e ciclofosfamida) ou cisplatina +
ciclofosfamida para indução seguida por MADDOC.

Nesses casos, foi obtida sobrevida livre de eventos em 72% dos
pacientes após um acompanhamento médio de 85 meses.

Tumor de Wilms

Em tumores com estágios II e III, o tratamento recomendado
envolve nefrectomia + quimioterapia com esquema VACA (vincristina,
dactinomicina com ou sem ciclofosfamida, com ou sem doxorrubicina),
sendo esse esquema o padrão de tratamento para esse tipo de
tumor.

LLA/LMA

Em adultos com LLA (leucemia linfoblástica aguda), a taxa de
remissão clínica melhorou de 75% (histórica) para 90% com a adição
de doxorrubicina ao esquema contendo vincristina e prednisona. Além
disso, a adição de doxorrubicina elevou a sobrevida de menos de 1
ano para uma média de 31 meses.

Em LMA (leucemia mielógena aguda), a combinação de etoposídeo,
citarabina, doxorrubicina e 6-tioguanina foi efetiva, com taxa de
remissão completa em 94% dos pacientes abaixo dos 50 anos e 75% em
pacientes acima dos 50 anos (associado à curta duração da terapia
para esse grupo de pacientes). As taxas de remissão para LMA
primário foram de 86% e para a recidiva de LMA foram de 83%.
Esse regime mostrou-se efetivo na LMA primária ou reincidente.

Em outro estudo, um esquema com 5 fármacos (doxorrubicina,
citarabina, tioguanina, prednisona e vincristina) resultou em
remissão completa em 82% dos pacientes com LMA aguda sob indução
inicial e em 67% dos pacientes submetidos à reindução.

O tempo mediano para remissão foi de 32 dias.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

O Cloridrato de Doxorrubicina (substância ativa) de rápida
dissolução é um antibiótico antiblástico, citotóxico, da classe das
antraciclinas, isolado de culturas de Streptomyces peucetius var.
caesius.

Este produto é solúvel em água para injetáveis e em solução
salina fisiológica.

Os efeitos citotóxicos da doxorrubicina sobre as células
malignas e seus efeitos tóxicos em vários órgãos parecem estar
relacionados à intercalação nas bases nucleotídicas e à atividade
da doxorrubicina de se ligar à membrana celular lipídica. A
intercalação inibe a replicação nucleotídica e a ação da DNA e
RNA-polimerases. A interação da doxorrubicina com a
topoisomerase-II para formar complexos de DNA passíveis de clivagem
parece ser um importante mecanismo da atividade citocida do
fármaco. A capacidade da doxorrubicina de se ligar à membrana
celular pode afetar uma variedade de funções celulares.

A reação de redução enzimática da doxorrubicina por uma série de
oxidases, redutases e desidrogenases dá origem a espécies altamente
reativas do radical livre hidroxila. A formação de radicais livres
implica na cardiotoxicidade da doxorrubicina, devido à redução do
Cu (II) e do Fe (III) em nível celular. As células tratadas com
doxorrubicina manifestaram alterações nas características
morfológicas associadas à apoptose ou morte celular programada. A
apoptose induzida por doxorrubicina pode ser um componente integral
do mecanismo de ação celular relacionado ao efeito terapêutico, à
toxicidade ou a ambos.

Estudos em animais mostraram atividade em um espectro de tumores
experimentais, imunossupressão, propriedades carcinogênicas em
roedores, indução de uma variedade de efeitos tóxicos; incluindo
toxicidade cardíaca progressiva e retardada, mielossupressão em
todas as espécies e atrofia para testes em ratos e cachorros.

Propriedades Farmacocinéticas

Distribuição

A meia-vida de distribuição inicial de aproximadamente 5 minutos
sugere uma rápida absorção tecidual de doxorrubicina, enquanto que
a eliminação tecidual lenta se reflete em uma meia-vida terminal de
20 a 48 horas. O estado de equilíbrio do volume de distribuição
atinge de 809 a 1214 L/m2 e indica a grande recaptação
do fármaco nos tecidos. A ligação da doxorrubicina e seu principal
metabólito (doxorrubicinol) às proteínas plasmáticas é de cerca de
74 a 76% e é independente da concentração plasmática de
doxorrubicina ser até 1,1 µg/mL.

A doxorrubicina foi excretada no leite de uma paciente em
período de lactação, com o pico de concentração no leite 24 horas
após o tratamento, sendo aproximadamente 4,4 vezes maior que a
concentração plasmática correspondente. A doxorrubicina foi
detectável no leite até 72 horas após a terapia com 70
mg/m2 de doxorrubicina administrada por infusão
intravenosa de 15 minutos e 100 mg/m2 de cisplatina
por infusão intravenosa de 26 horas. O pico de concentração de
doxorrubicinol no leite após 24 horas do tratamento foi de 0,11
µg/mL e a AUC até 24 horas foi de 9,0 µg.h/mL, enquanto que a AUC
para doxorrubicina foi de 5,4 µg.h/mL.

A doxorrubicina não atravessa a barreira hematoencefálica.

Metabolismo

A redução enzimática da posição 7 e a clivagem do açúcar
daunosamina resulta em agliconas que são acompanhadas da formação
de radical livre; a produção local desses, pode contribuir para a
atividade cardiotóxica da doxorrubicina.

A disposição do doxorrubicinol (DOX-OL) em pacientes é limitada
pela taxa de formação. A meia-vida terminal do DOX-OL é similar a
da doxorrubicina. A exposição relativa de DOX-OL, por exemplo, a
razão entre a AUC do DOX-OL e a AUC da doxorrubicina, comparado ao
intervalo de doxorrubicina entre 0,4 e 0,6.

Excreção

O clearance plasmático está no intervalo de 324 a 809
mL/min/m2 com predomínio do metabolismo e excreção
biliar.

Aproximadamente 40% da dose aparecem na bile em 5 dias, enquanto
que somente 5 a 12% do fármaco e seus metabólitos aparecem na urina
durante o mesmo período de tempo. Após 7 dias, lt; 3% da dose foi
recuperada na urina como DOX-OL.

O clearance sistêmico de doxorrubicina é
significativamente reduzido em mulheres obesas com mais de 130% do
peso corpóreo ideal. Ocorreu redução significativa no
clearance sem qualquer alteração no volume de distribuição
em pacientes obesos, quando comparado a pacientes normais com menos
de 115% do peso corpóreo ideal.

Farmacocinética em Populações Especiais

Pediátrico

Após a administração da dose de 10 a 75 mg/m2 de
doxorrubicina em 60 crianças e adolescentes variando de 2 meses a
20 anos de idade, o clearance de doxorrubicina alcançou
uma média de 1443 ± 114 mL/min/m2. Análises adicionais
demonstraram que o clearance em 52 crianças maiores que 2
anos de idade (1540 mL/min/m2) foi maior quando
comparado ao de adultos. Entretanto, o clearance em
crianças menores que 2 anos de idade (813 mL/min/m2) foi
menor quando comparado ao de crianças mais velhas e aproximou-se
dos valores de clearance determinados em adultos.

Geriátrico

Nenhum ajuste de dose é recomendado baseado na idade, uma vez
que a farmacocinética em indivíduos idosos (≥ 65 anos) foi
avaliada.

Sexo

Um estudo clínico publicado envolvendo 6 homens e 21 mulheres
sem terapia anterior com antraciclina, relatou um learance médio
significativamente maior no homem comparado às mulheres (1088
mL/min/m2 versus 433 mL/min/m2).

Entretanto, a meia-vida terminal de doxorrubicina foi maior em
homens do que em mulheres (54 versus 35 horas).

Raça

A influência da raça na farmacocinética da doxorrubicina não foi
avaliada.

Insuficiência Hepática

O clearance de doxorrubicina e doxorrubicinol foi
reduzido em pacientes com insuficiência da função hepática.

Insuficiência Renal

A influência da função renal na farmacocinética da doxorrubicina
não foi avaliada.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Carcinogênese e Mutagênese

A doxorrubicina foi genotóxica em uma bateria de testes in
vivo
e in vitro. Um aumento da incidência de tumores
mamários foi relatada em ratos, e uma tendência a atraso ou
parada de maturação folicular foi observada em cadelas.

Distúrbio da Fertilidade

A doxorrubicina foi tóxica a órgãos reprodutivos masculinos em
estudos com animais, produzindo atrofia testicular, degeneração
difusa dos túbulos seminíferos e hipospermia.

Cuidados de Armazenamento do Doxopeg

Doxopeg deve ser mantido sob refrigeração (temperatura entre
2oC e 8oC). Não congelar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Depois de diluir em soro glicosado a 5%, a solução diluída de
Doxopeg deve ser usada imediatamente.

Após preparo, manter sob refrigeração (entre 2oC e
8oC) por no máximo 24 horas.

Características físicas

Doxopeg é uma suspensão translúcida de coloração vermelha.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Doxopeg

Reg. MS – 1.2214.0076

Resp. Téc.:

Marcia da Costa Pereira
CRF-SP n° 32.700

Fabricado por:

Farmaceutica Paraguaya S.A. Waldino Ramón Lovera
c/ Mcal. López, Fernando De La Mora Paraguai

Importado por:

Zodiac Produtos Farmacêuticos S.A.
Rodovia Vereador Abel Fabrício Dias, 3400
Pindamonhangaba – SP
C.N.P.J. 55.980.684/0001-27
Indústria Brasileira
SAC: 0800-166575

Venda sob prescrição médica.

Doxopeg, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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