Coversyl Plus Bula

Coversyl Plus

Coversyl Plus é indicado para os pacientes cuja pressão arterial
é insuficientemente controlada pelo perindopril sozinho.

Como o Coversyl Plus funciona?

Coversyl Plus age no controle da pressão arterial, com sua
manutenção dentro dos limites fisiológicos. A atividade
anti-hipertensiva de Coversyl Plus é máxima entre a 4a e
6a hora após a administração de uma dose única e é
mantida por no mínimo 24 horas.

Contraindicação do Coversyl Plus

Coversyl Plus não deve ser utilizado nas seguintes
situações

  • Alergia conhecida ao perindopril, a indapamida e as sulfamidas
    ou a qualquer um dos componentes da fórmula;
  • Insuficiência cardíaca descompensada não tratada (retenção de
    água grave, dificuldade em respirar);
  • Insuficiência renal severa;
  • Pacientes que fazem diálise;
  • Insuficiência hepática severa ou sofrem de uma condição chamada
    de encefalopatia hepática (doença degenerativa do cérebro);
  • Hipocalemia (redução anormal da taxa de potássio no
    sangue);
  • Durante a gravidez e a amamentação;
  • Salvo orientação em contrário do seu médico, este medicamento
    não deve ser utilizado em casos de hipercalemia (excesso de
    potássio no sangue).

Coversyl Plus geralmente não é recomendado, em caso de
associação com lítio, sais de potássio, diuréticos poupadores de
potássio, medicamentos que podem favorecer o surgimento de
alterações do rio cardíaco, anestésicos, alopurinol, agentes
citostáticos ou imunodepressores (medicamentos com reações
imunológicas), corticóides e anti-hipertensivos.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de
gravidez.

Este medicamento é contraindicado em
crianças.

Devido a presença da lactose, Coversyl Plus não deve ser
utilizado em caso de galactosemia, de síndrome de má absorção de
glicose e galactose ou de deficiência em lactase (doenças
metabólicas raras).

Atenção: Este medicamento contém açúcar (lactose),
portanto deve ser usado com cautela em portadores de
Diabetes.

Como usar o Coversyl Plus

Coversyl Plus é administrado, por via oral, sempre em uma dose
única diária (1 comprimido ao dia), de preferência antes do café da
manhã.

Informe ao seu médico se você sofre de insuficiência renal.

Como o tratamento da hipertensão arterial é um tratamento que
pode durar muito tempo, você deverá usar Coversyl Plus pelo tempo
que seu médico determinar.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
o Coversyl Plus?

Caso você esqueça de tomar Coversyl Plus no horário receitado
pelo seu médico, tome-o assim que se lembrar. Porém se já estiver
próximo ao horário de tomar a dose seguinte, pule a dose esquecida
e tome a próxima, continuando normalmente o esquema de doses
receitado pelo seu médico. Neste caso, não tome o medicamento duas
vezes para compensar a dose esquecida. O esquecimento da dose,
entretanto, pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

Precauções do Coversyl Plus

Você deve procurar o seu médico na ocorrência das
seguintes situações

  • Aparecimento de tosse seca;
  • Aparecimento de reações alérgicas, edema (inchaço) da face,
    extremidades, lábios, língua, glote e/ou da laringe;
  • Tratamento de dessensibilização utilizando veneno de
    abelha;
  • Se você vai ser submetido a uma sessão de hemodiálise;
  • Aparecimento de alterações hepáticas: a administração deste
    medicamento deve ser suspensa em caso de acidente hepático;
  • Tratamento com diuréticos poupadores de potássio, sais de
    potássio e lítio;
  • Reações de fotosensibilidade (sensibilidade a luz).

Você deve informar seu médico nos casos de

  • Alterações do equilíbrio eletrolítico, diabetes, anemia, gota,
    hipotensão ou utilização de um regime estritamente “sem sal”;
  • Insuficiência renal, hepática ou cardíaca, aterosclerose
    (obstrução das artérias), estenose (obstrução) da artéria
    renal;
  • Intervenção cirúrgica.

Se você for se submeter a uma cirurgia, informe ao anestesista a
utilização de Coversyl Plus.

Desportistas

Deve-se atentar para o fato de que Coversyl Plus contém
indapamida, um princípio ativo que pode induzir uma reação positiva
nos testes realizados durante o controle antidoping.

Interações medicamentosas

Para evitar eventuais interações entre vários medicamentos, você
deve informar seu médico se está fazendo uso de qualquer outro
medicamento, principalmente os medicamentos de lítio, sais de
potássio, diuréticos poupadores de potássio, medicamentos que podem
favorecer o surgimento de alterações do ritmo cardíaco,
anestésicos, alopurinol, agentes citostáticos ou imunodepressores,
corticóides e anti-hipertensivos. As principais interações são
descritas a seguir.

Com lítio

Foram observados níveis sanguíneos aumentados de lítio, que
podem atingir níveis tóxicos.

Com agentes antidiabéticos (insulinas, sulfamidas
hipoglicemiantes)

O uso de inibidores da ECA, como por exemplo, Coversyl
Plus pode levar ao aumento do efeito hipoglicemiante em
pacientes diabéticos tratados com insulina ou sulfamidas
hipoglicemiantes.

Baclofeno

Aumento dos efeitos anti-hipertensivos.

Anti-inflamatórios não esteroidais (por via sistêmica) e
salicilatos em altas doses

Pode ocorrer insuficiência renal em pacientes de risco (paciente
desidratado e/ou idoso)

Com antidepressivos tricíclicos ou
neurolépticos

Aumento do efeito anti-hipertensivo e do risco de hipotensão
ortostática (efeito aditivo)

Com corticóides, tetracosactídeo

Redução do efeito anti-hipertensivo (retenção hidrossódica
induzida por corticóides).

Diuréticos poupadores de potássio (espironolactona,
triantereno, amilorida, isolados ou associados), sais de
potássio

Hipercalemia (aumento de cálcio), que pode ser fatal,
principalmente nos casos de insuficiência renal.

Anestésicos e anti-hipertensivos

Aumento do efeito hipotensor de certos fármacos anestésicos e
dos inibidores da ECA, respectivamente.

Alopurinol, agentes imunossupressores ou citostáticos,
corticóides (via sistêmica) ou procainamida

Pode aumentar o risco de leucopenia (redução dos glóbulos
brancos do sangue).

Medicamentos hipocalemiantes, como anfotericina B (via
intravenosa), glico e mineralocorticóides (via sistêmica),
tetracosactideos, laxativos estimulantes

Pode ocorrer um aumento da hipocalemia (redução de cálcio).

Digitálicos

Hipocalemia, que favorece os efeitos tóxicos dos
digitálicos.

Metformina

Risco aumentado de ocorrência de acidose lática, devido a uma
eventual insuficiência renal causada pelos diuréticos.

Contrastes iodados

Risco aumentado de insuficiência renal aguda.

Sais de cálcio

Risco de hipercalemia (aumento de cálcio).

Ciclosporina

Risco aumentado da creatininemia.

Medicamentos não antiarrítmicos como Astemizol,
bepridil, eritromicina (intravenosa), halofantrina, pentamidina,
sultoprida, terfenadina, vincamina

Risco de “torsades de pointe” (tipo de
taquicardia).

Medicamentos antiarrítmicos como

Quinidina, hidroquinidina, disopiramida, amiodarona, bretílio e
sotalol.

Produtos iodados

Em caso de desidratação provocada pelos diuréticos, há um risco
maior de insuficiência renal aguda, principalmente quando
utilizadas doses elevadas de produtos de contraste iodado.

Atenção: Este medicamento contém açúcar (lactose),
portanto deve ser usado com cautela em portadores de
Diabetes.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Este medicamento pode causar
doping.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Coversyl Plus

De modo geral, Coversyl Plus é bem tolerado. Entretanto,
como para todos os outros medicamentos, podem ocorrer algumas
reações adversas em determinados pacientes.

Essas reações adversas incluem

Reação frequente (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

Afecções cutâneas

Vermelhidão na pele, coceira, erupções na pele.

Trato gastrointestinal

Constipação, secura da boca, náuseas, vômitos, dores
epigástricas (localiza-se na parte alta e central do abdômen),
anorexia, diarréia e dores abdominais.

Sistema respiratório

Tosse seca.

Sistema cardiovascular

Hipotensão ortostática (queda da pressão arterial no momento de
se levantar que pode ser acompanhada de vertigens).

Audição

Zumbido nos ouvidos.

Gerais

Fraqueza.

Reação pouco frequente (ocorre entre 0,1% e 1% dos
pacientes que utilizam este medicamento)

Afecções cutâneas

Reações de hipersensibilidade, essencialmente dermatológicas,
nos pacientes predispostos às manifestações alérgicas e asmáticas.
Erupções cutâneas, possibilidade de agravamento de um lúpus
eritematoso.

Sistema nervoso

Cefaléias (dor de cabeça), astenia (fraqueza), sensações de
vertigens, alterações do humor e/ou sono.

Sistema muscular

Cãibras e parestesias (sensação nervosa diminuída ou diferente,
como queimação, formigamento ou dormência).

Trato gastrointestinal

Em caso de insuficiência hepática, possibilidade de surgimento
de encefalopatia hepática.

Sistema urinário

Insuficiência renal.

Sistema reprodutor

Impotência.

Sistema respiratório

Broncoespasmo (dificuldade para respirar).

Gerais

Transpiração.

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Parâmetros laboratoriais

Aumento de calcemia (taxa de cálcio no sangue).

Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos
pacientes que utilizam este medicamento)

Afecções cutâneas

Angioedema de Quincke (inchaço súbito do rosto e do pescoço de
origem alérgica), eritema multiforme, necrose epidérmica tóxica e
Síndrome de Steven Johnson.

Trato gastrointestinal

Pacreatite.

Em caso de insuficiência hepática, possibilidade de surgimento
de encefalopatia hepática.

Sistema sanguíneo

Variações nos parâmetros sanguíneos como (anemia,
trombocitopenia, leucopenia, agranulocitose, aplasia medular),
notadamente uma perda de potássio, mais particularmente nos
pacientes idosos ou desnutridos.

Sistema nervoso

Confusão.

Sistema cardiovascular

Arritmias cardíacas.

Sistema respiratório

Pneumonia eosinofílica, rinites.

Sistema urinário

Insuficiência renal aguda.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento.

Informe a empresa sobre o aparecimento de reações
indesejáveis e problemas com este medicamento, entrando
em contato através do Sistema de Atendimento ao Consumidor
(SAC).

População Especial do Coversyl Plus

Condução de veículos e operação de máquinas

Reações individuais relacionadas à diminuição da pressão
arterial podem surgir em alguns pacientes. Consequentemente, a
capacidade de condução de veículos e utilização de máquinas pode
estar diminuída.

Gravidez e Lactação

A descoberta de uma gravidez no decorrer do tratamento com
Coversyl Plus deve ser comunicada imediatamente ao seu médico para
que ele possa lhe fornecer as orientações adequadas. Da mesma
forma, seu médico deverá ser prevenido se você estiver planejando
uma gravidez.

Coversyl Plus não é recomendado no início da gravidez e não deve
ser tomado se tiver mais de 3 meses de gravidez porque pode causar
lesões graves no bebê.

Durante o tratamento com este medicamento, a amamentação deverá
ser evitada.

De um modo geral, no decorrer de uma gravidez ou amamentação,
deve-se sempre solicitar a autorização do médico antes de utilizar
qualquer medicamento.

Composição do Coversyl Plus

Cada comprimido de Coversyl
Plus contém:

Perindopril, sal de
terc-butilamina
4,00 mg
Indapamida 1,25 mg
Excipientes q.s.p 1 comprimido

Correspondente a 3,338 mg de perindopril.

Excipientes:

celulose microcristalina, lactose, dióxido de silício, estearato
de magnésio.

Superdosagem do Coversyl Plus

O efeito mais provável no caso de superdose de Coversyl Plus é a
hipotensão arterial. Se ocorrer uma hipotensão profunda, ela pode
ser revertida colocando o paciente deitado de costas com a cabeça
baixa e pernas elevadas. Se o problema persistir, contate
imediatamente seu médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure imediatamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Em caso de intoxicação ligue para 0800
722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como
proceder.

Interação Medicamentosa do Coversyl Plus

Associações não recomendadas:

Lítio

Foram reportados aumentos reversíveis da concentração de lítio
no soro e em níveis tóxicos durante a administração concomitante de
lítio com inibidores da ECA. O uso concomitante de diuréticos
tiazídicos com inibidores da ECA podem aumentar o lítio no plasma e
elevar o risco de toxicidade por lítio.

O uso de perindopril associado à indapamida não é recomendado,
mas se o uso de um inibidor da ECA associado a um diurético for
indispensável, deve-se proceder a um acompanhamento rigoroso da
litimia.

Associações que exigem precauções de uso:

Baclofeno

Potencialização do efeito anti-hipertensivo.

Deve-se proceder à vigilância da pressão arterial e da função
renal e adaptação posológica do anti-hipertensivo, se
necessário.

AINEs (incluindo ácido acetilsalicílico em altas
doses):

A administração de AINEs pode reduzir os efeitos diuréticos,
natriuréticos e anti-hipertensivos em alguns pacientes. Em
pacientes idosos ou desidratados, o risco de insuficiência renal
aguda existe (redução na filtração glomerular). O uso concomitante
de inibidores da ECA e AINEs pode levar a um risco aumentado de
agravamento da função renal, incluindo possível insuficiência renal
aguda, e a um aumento no potássio sérico, especialmente em doentes
com a função renal pré- existente. Portanto, deve-se hidratar bem o
paciente e monitorar sua função renal no início do tratamento, e
depois periodicamente.

Associações que devem ser avaliadas
cuidadosamente:

Antidepressivos imipramínicos (tricíclicos),
neurolépticos

Aumento do efeito anti-hipertensivo e do risco de hipotensão
ortostática (efeito aditivo).

Corticóides, tetracosactídeo

Diminuição do efeito anti-hipertensivo (retenção hidrossódica
dos corticóides).

Outros anti-hipertensivos

O uso concomitante de outros anti-hipertensivos este medicamento
pode resultar em um efeito adicional na redução da pressão
sanguínea.

Ligadas ao perindopril

Dados de ensaios clínicos tem demonstrado que o bloqueio duplo
do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), através do uso
combinado de inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da
angiotensina II ou aliscireno está associado a uma maior frequência
de eventos adversos, como hipotensão, hipercalemia e diminuição da
função renal (incluindo insuficiência renal aguda) em comparação
com a utilização de um único agente de SRAA de ação.

Associações não recomendadas:

Diuréticos hipercalemiantes (espironolactona,
triantereno, isolados ou associados, amilorida), sais de potássio,
suplementos de potássio ou sais substitutos contendo
potássio

Hipercalemia (potencialmente fatal), principalmente em casos de
insuficiência renal (adição dos efeitos hipercalemiantes). Não
associar medicamentos hipercalemiantes a um inibidor da ECA, exceto
em casos de hipocalemia. Neste caso deve ser administrado com
cautela e com frequente monitoramento da calemia e de ECG.

Associações que exigem precauções de uso:

Antidiabéticos (insulinas, sulfamidas hipoglicemiantes),
descritos para o captopril e enalapril

O uso de inibidores da ECA pode levar ao aumento do efeito
hipoglicemiante no diabético tratado com insulina ou sulfamidas
hipoglicemiantes. A ocorrência de episódios de hipoglicemia é muito
rara (a melhora da tolerância à glicose resulta em uma redução da
necessidade de insulina).

Associações que devem ser avaliadas
cuidadosamente:

Alopurinol, agentes imunossupressores ou citostáticos,
corticóides (via sistêmica) ou procainamida.

A administração concomitante com inibidores da ECA pode aumentar
o risco de leucopenia.

Anestésicos

Os inibidores da ECA podem levar a um aumento do efeito
hipotensor de certos fármacos anestésicos.

Diuréticos (tiazidas ou diuréticos de alça)

Tratamento prévio com altas doses de diuréticos pode resultar em
depleção no volume sanguíneo e em risco de hipotensão durante o
início do tratamento com perindopril.

Compostos de ouro

Reações nitritóides (sintomas flush facial, náusea, vômito e
hipotensão) tem sido relatados raramente em pacientes recebendo
injeções de compostos de ouro (aurotiomalato de sódio)
concomitantemente com administração de inibidores da ECA (incluindo
perindopril).

Ligadas à indapamida

Associações que exigem precauções de uso:

Medicamentos que induzem o “torsades de
pointe”

Devido ao risco de hipocalemia, indapamida deve ser usada com
cautela quando combinado com medicamentos que induzem o “torsades
de pointe”, tais como antiarríicos (quinidina, hidroquinidina,
disopiramida), antiarríicos classe III (amiodarona, dofetilide,
ibutilide, bretílio, sotalol); certos neurolépticos (clorpromazina,
ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina),
benzamidas (amisulprida, sulpirida, sultoprida, tiaprida),
butirofenona (droperidol, haloperidol), outros neurolépticos
(pimozida); outras substâncias tais como bepridil, cisaprida,
difemanil, eritromicina IV, halofantrina, mizolastina,
moxifloxacino, pentamidina, esparfloxacino, vincamina IV, metadona,
astemizol, terfenadina. Fazer a prevenção da hipocalemia e a sua
correção se necessário, monitorando o intervalo QT.

Medicamentos hipocalemiantes:

Anfotericina B (via IV), glicocorticóides e mineralocorticóides
(via sistêmica), tetracosactideos, laxativos estimulantes.

Risco aumentado de hipocalemia (efeito aditivo).

Deve-se monitorar a calemia e, se necessário, proceder à sua
correção; deve-se ter uma atenção especial em casos de tratamento
com digitálicos. Utilizar laxativos não estimulantes.

Glicosídeos cardíacos:

Hipocalemia que favorece os efeitos tóxicos dos glicosídeos
cardíacos. Monitorar a calemia, o ECG e, se necessário,
reconsiderar o tratamento.

Associações que devem ser avaliadas
cuidadosamente:

Metformina

Risco aumentado de ocorrência de acidose láctica devido à
metformina, desencadeada por uma eventual insuficiência renal
funcional ligada aos diuréticos e, mais especificamente, aos
diuréticos de alça.

Não utilizar a metformina quando os níveis sanguíneos de
creatinina ultrapassarem 15 mg/L (135 μmol/L) nos homens e 12 mg/L
(110 μmol/L) nas mulheres.

Produtos de contraste iodados

Em caso de desidratação provocada pelos diuréticos, há um risco
aumentado de insuficiência renal aguda, particularmente quando da
utilização de doses elevadas de produtos de contraste iodados.

Deve-se proceder a uma reidratação antes da administração do
produto iodado.

Sais de cálcio

Risco de hipercalcemia por diminuição da eliminação urinária do
cálcio.

Ciclosporina

Risco de aumento dos níveis de creatinina, sem modificação das
taxas circulantes de ciclosporina, mesmo na ausência de depleção
hidrossódica.

Ação da Substância Coversyl Plus

Resultados de Eficácia

Farmacologia clínica:

Os estudos em duplo-cego utilizando métodos que permitem
objetivar e quantificar a atividade de perindopril sobre
a inibição da enzima de conversão da angiotensina, promovendo a
melhora da hipertensão arterial, confirmaram as propriedades
farmacológicas deste medicamento no homem.

Clínica:

Os estudos realizados em duplo-cego colocam em evidência
a atividade terapêutica de perindopril no tratamento da
hipertensão arterial:

  • A dose habitual e eficaz na hipertensão arterial de leve a
    moderada é de 4mg por dia, administrados em tomada única;
  • A eficácia mantém-se durante todo o nictêmero. O pico de efeito
    anti-hipertensivo é obtido 4 a 6 horas após uma tomada única de
    perindopril;
  • A baixa da pressão, com a administração diária de 4mg ocorre,
    nos pacientes que respondem, da seguinte forma: 65 % do efeito
    máximo sobre a pressão diastólica é obtido em 11 dias; o efeito
    máximo se obtém após 1 a 2 meses de tratamento, mantendo-se a
    seguir sem perda de eficácia;
  • A parada do tratamento não é acompanhada de efeito rebote;
  • As propriedades vasodilatadoras e restauradoras da elasticidade
    dos grandes troncos arteriais, tanto quanto a redução da
    hipertrofia ventricular esquerda, estão confirmadas no homem;
  • A associação com um diurético potencializa o efeito
    anti-hipertensivo.

Em pacientes com doença cerebrovascular:

Um estudo multicêntrico, internacional, duplo cego, randomizado
e controlado com placebo (PROGRESS) avaliou o impacto de um esquema
terapêutico de 4 anos (perindopril, sozinho ou em combinação com o
diurético indapamida) sobre o risco de recorrência do AVC (acidente
vascular cerebral) em pacientes com história de doença
cerebrovascular.

O desfecho primário foi AVC.

Após um período de “run in” inicial com perindopril 2mg
durante duas semanas uma vez ao dia, 4mg foram administrados por
mais duas semanas quando necessário, a dose poderia ser ampliada
para até 8mg. Em seguida, 6105 pacientes foram randomizados para
placebo (n=3054) ou perindopril sozinho ou associado a
indapamida (n=3051). Indapamida foi associada exceto quando o
paciente tinha uma indicação formal ou contra- indicação para o uso
de diurético.

Estes tratamentos eram prescritos em adição às terapias
convencionais já em uso para tratamento do AVC e/ou hipertensão ou
qualquer outra patologia associada.

Todos os pacientes randomizados tinham uma história pregressa de
doença cerebrovascular (AVC ou Ataque Isquêmico Transitório) nos
últimos 5 anos. Não havia critério para inclusão baseado em cifras
tensionais: 2916 pacientes eram hipertensos e 3189 eram
normotensos.

Após uma média de acompanhamento de 3,9 anos, houve uma redução
da pressão arterial (sistólica e diastólica) em média de 9,0/4,0
mmHg e uma redução significativa de 28% (95% CI [17;38],
plt;0.0001) no risco de recorrência do AVC (tanto isquêmico quanto
hemorrágico) foi observada no grupo de pacientes tratados em
comparação com o grupo placebo (10,1% vs 13,8%).

Além disso, ainda foram observadas reduções
significativas no risco de:

  • AVC fatal ou incapacitante (4,0% vs 5,9% correspondendo a 33%
    de redução de risco);
  • Eventos cardiovasculares totais, definidos como morte vascular,
    infarto do miocárdio não fatal e AVC não fatal (15,0% vs 19,8%
    correspondendo a 26% de redução de risco);
  • Demência relacionada ao AVC (1,4% vs 2,1% correspondendo a uma
    redução de risco de 34%) e declínio cognitivo severo relacionado ao
    AVC (1,6% vs 2,8% correspondendo a 45% de redução de risco).

Estes benefícios terapêuticos foram observados independente do
fato do paciente ser hipertenso ou não, independente da idade,
sexo, subtipo do AVC ou presença de diabetes.

Os resultados do PROGRESS demonstram que esta terapia por cinco
anos resultaria em se evitar um AVC para cada 23 pacientes tratados
e um evento cardiovascular maior a cada 18 pacientes tratados.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas:

Associação fixa de um Inibidor da Enzima Conversora da
Angiotensina com um Diurético do Segmento Cortical de Diluição.

Este medicamento é a associação do perindopril, sal de
terc-butilamina, um inibidor da enzima de conversão da angiotensina
com a indapamida, um diurético clorosulfamoilado. Suas propriedades
farmacológicas são resultado das propriedades de cada um dos
compostos considerados separadamente às quais se devem acrescentar
aquelas devidas à ação sinérgica aditiva dos dois produtos
associados.

Mecanismo da ação farmacológica:

Ligado a este medicamento

Este medicamento produz uma sinergia aditiva dos efeitos
anti-hipertensivos dos dois componentes.

Ligado ao perindopril

O perindopril é um inibidor da enzima de conversão da
angiotensina I (IECA) em angiotensina II, uma substância
vasoconstritora que também estimula a secreção de aldosterona pelo
córtex da supra-renal, e por outro lado, a degradação da
bradicinina, uma substância vasodilatadora, em heptapeptídeos
inativos.

Isto resulta em:

  • Uma diminuição da secreção de aldosterona;
  • Uma elevação da atividade renina plasmática, com a aldosterona
    não exercendo nenhum tipo de feedback negativo;
  • Uma redução das resistências periféricas totais com uma ação
    preferencial sobre as áreas muscular e renal, sem que esta redução
    seja acompanhada de retenção hidrossódica e nem de taquicardia
    reflexa, em tratamento crônico.

A ação antihipertensiva do perindopril se manifesta igualmente
nos pacientes portadores de concentrações de renina baixas ou
normais.

O perindopril age por intermédio de seu metabólito ativo, o
perindoprilato. Os outros metabólitos são inativos.

O perindopril reduz o trabalho cardíaco:

  • Por efeito vasodilatador venoso, possivelmente devido a uma
    modificação do metabolismo das prostaglandinas: redução da
    pré-carga;
  • Por diminuição das resistências periféricas totais: redução da
    pós-carga.

Estudos em pacientes com insuficiência cardíaca têm
demonstrado:

  • Uma diminuição das pressões de enchimento ventriculares
    esquerdo e direito;
  • Uma diminuição da resistência vascular periférica total;
  • Um aumento do débito cardíaco e uma melhora do índice
    cardíaco;
  • Um aumento dos débitos sanguíneos regionais musculares.

As provas de esforço são igualmente melhoradas.

Ligado à indapamida

A indapamida é um derivado sulfamídico contendo um núcleo
indólico, semelhante aos diuréticos tiazídicos sobre o plano
farmacológico, que age inibindo a reabsorção do sódio ao nível do
segmento cortical de diluição. Ela aumenta a excreção urinária de
sódio e cloretos e, em menor escala, a excreção de potássio e
magnésio, aumentando a diurese e exercendo uma ação
anti-hipertensiva.

Características da atividade
anti-hipertensiva

Ligadas a este medicamento

Nos pacientes hipertensos, independente da idade, este
medicamento exerce um efeito anti-hipertensivo dose- dependente
sobre as pressões arteriais diastólica e sistólica, tanto no
paciente em repouso quanto no paciente em atividade física. Este
efeito anti-hipertensivo dura 24 horas.

A redução na pressão arterial é obtida em menos de 1 mês sem
desenvolvimento de taquifilaxia; a interrupção do tratamento não
causa efeito rebote. Durante estudos clínicos, a administração
concomitante de perindopril e indapamida resultou em efeitos
anti-hipertensivos de natureza sinérgica em relação à administração
de cada produto isoladamente.

PICXEL, um estudo multicêntrico, randomizado, duplo cego,
avaliado versus enalapril, via ecocardiograma, demonstrou os
efeitos da combinação perindopril/indapamida em monoterapia na
hipertrofia do ventricular esquerda (HVE).

No estudo PICXEL, pacientes hipertensos com HVE (definido pelo
índice de massa ventricular esquerda (IMVE) gt;120 g/m2 em homens e
gt;100 g/m2 em mulheres) foram randomizados em 2 grupos durante um
ano de tratamento: perindopril 2mg/ indapamida 0,625mg ou enalapril
10mg, em uma administração diária. A dose pôde ser ajustada de
acordo com o controle da pressão sanguínea até perindopril 8mg/
indapamida 2,5mg ou enalapril 40mg em uma administração diária.
Somente 34% dos pacientes foram tratados com perindopril 2mg/
indapamida 0,625mg (versus 20% com enalapril 10mg). No final do
tratamento, IMVE foi significativamente reduzido no grupo
perindopril/indapamida (-10,1 g/m2) do que no grupo enalapril (-1,1
g/m2) na população total dos pacientes randomizados. A diferença na
variação de IMVE entre os dois grupos foi de -8,3 g/m2 (CI 95%
(-11,5, -5,0), plt;0,0001).Um efeito mais expressivo no IMVE foi
atingido com doses de perindopril/indapamida do que com os dados
alcançados para PRETERAX e BIPRETERAX.

Considerando a pressão sanguínea, a média estimada de diferenças
entre os dois grupos em população randomizada foi de
respectivamente -5,8 mmHg (CI 95% (-7,9, -3,7), plt;0,0001) para
pressão sanguínea sistólica e -2,3 mmHg (CI 95% (- 3,6, -0,9),
p=0,0004) para pressão sanguínea diastólica, em favor do grupo
perindopril/indapamida.

Ligadas ao perindopril

O perindopril é ativo em todos os estágios da hipertensão
arterial: leve, moderada ou grave. A redução nas pressões arteriais
sistólica e diastólica é observada tanto no paciente em repouso
quanto no paciente em atividade física.

A atividade anti-hipertensiva é máxima entre a 4a e a 6a hora
após a administração de uma dose única e é mantida por no mínimo 24
horas.

Há um elevado nível de inibição residual da enzima conversora de
angiotensina após 24 horas, aproximadamente 80%. Nos pacientes que
respondem ao tratamento, a normalização da pressão arterial é
alcançada após 1 mês de tratamento e é mantida sem desenvolvimento
de tolerância.

A interrupção do tratamento não causa hipertensão de rebote.

O perindopril possui propriedades vasodilatadoras, restaura a
elasticidade das artérias de grande calibre, corrige as alterações
histomorfométricas do sistema arterial e reduz a hipertrofia do
ventrículo esquerdo.

Quando necessária, a combinação de um inibidor da ECA com um
diurético tiazídico resulta em uma sinergia de tipo aditiva. Esta
associação também pode diminuir o risco de hipocalemia relacionada
à administração do diurético isoladamente.

Ligadas à indapamida

A indapamida, em monoterapia, possui um efeito anti-hipertensivo
que se prolonga por 24 horas em doses onde suas propriedades
diuréticas são mínimas.

Sua atividade anti-hipertensiva é demonstrada por uma melhoria
do tônus arterial e uma diminuição das resistências periféricas
totais e arteriolares. A indapamida reduz a hipertrofia do
ventrículo esquerdo.

Existe um platô para o efeito anti-hipertensivo dos diuréticos
tiazídicos em uma determinada dose. A partir deste platô, quando a
dose do diurético tiazídico é aumentada, o efeito anti-hipertensivo
permanece estável, enquanto que os efeitos adversos continuam a
aumentar. Se o tratamento não for eficaz, a dose não deve ser
aumentada.

Por outro lado, foi demonstrado a curto, médio e longo
prazo no paciente hipertenso, que a indapamida:

  • Não altera o metabolismo lipídico: triglicerídeos,
    LDL-colesterol e HDL-colesterol;
  • Não altera o metabolismo glicídico, mesmo no paciente diabético
    hipertenso.

Dados de estudos clínicos do duplo bloqueio do sistema
renina-angiotensina-aldosterona (SRAA):

Dois grandes estudos randomizados controlados (ONTARGET (ONgoing
Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint
Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in
Diabetes)) examinaram o uso da combinação de um inibidor da ECA com
um bloqueador do receptor de angiotensina II.

ONTARGET foi um estudo realizado em pacientes com histórico de
doença cardiovascular ou cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo
2 acompanhadas de evidência de lesão de órgãos-algo. VA Nephron-D
foi um estudo em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e
nefropatia diabética.

Estes estudos não demonstraram qualquer efeito benéfico
significativo na função renal e/ou resultados cardiovasculares e
mortalidade, enquanto foi observado um aumento do risco de
hipercalemia, lesão renal aguda e/ou hipotensão, em comparação com
a monoterapia.

Dadas as suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, estes
resultados também são relevantes para outros inibidores da ECA e
bloqueadores dos receptores de angiotensina II.

Inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina
II não devem, portanto, serem utilizados concomitantemente em
pacientes com nefropatia diabética.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using
Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) foi um estudo destinado
a testar o benefício da adição de alisquireno a uma terapia padrão
de um inibidor da ECA ou um bloqueador do receptor da angiotensina
II em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e doença crônica
renal, doença cardiovascular, ou ambos. O estudo foi interrompido
precocemente devido a um risco aumentado de eventos adversos. Morte
cardiovascular e acidente vascular cerebral foram numericamente
mais frequentes no grupo de alisquireno do que no grupo placedo e
os eventos adversos e os eventos adversos de interesse sérios
(hipercalemia, hipotensão e disfunção renal) foram notificados mais
frequentemente no grupo de alisquireno do que no grupo placebo.

Propriedades farmacocinéticas:

Ligadas a este medicamento

A administração conjunta de perindopril e indapamida não
modifica seus parâmetros farmacocinéticos em relação às suas
tomadas isoladas.

Ligadas ao perindopril

O perindopril é rapidamente absorvido por via oral e o pico de
concentração é atingido em 1 hora. O tempo de meia-vida do
perindopril é de 1 hora.

Perindopril é um pró-fármaco. Apenas 27% do perindopril
administrado alcança a circulação sanguínea como o metabólito
ativo, perindropilato. Além do perindoprilato, o perindopril dá
origem a outros cinco metabólitos, todos inativos. O pico da
concentração plasmática do perindoprilato é atingido em 3 a 4
horas.

A ingestão de alimentos diminui a transformação em
perindoprilato, e consequentemente sua biodisponibilidade, por isso
o perindopril terc-butilamina deve ser administrado por via oral,
em dose diária única pela manhã antes do café da manhã. Uma relação
linear entre a dose de perindopril administrada e sua exposição no
plasma vem sendo demostradas.

O volume de distribuição é de aproximadamente 0,2 l/Kg da forma
livre de perindoprilato. A ligação do perindoprilato às proteínas
plasmáticas é de 20%, principalmente à ECA, mas é
concentração-dependente.
Após a administração repetida de perindopril em tomada única
diária, o estado de equilíbrio é atingido após 4 dias em média.

O perindoprilato é eliminado pela via urinária e a meia-vida
terminal da fração não-ligada é de cerca de 17 horas.

A eliminação de perindoprilato é retardada em idosos, e também
em pacientes nos portadores de insuficiência cardíaca ou renal. O
ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal é aconselhável
dependendo do grau de prejuízo para o paciente (clearance de
creatinina).

O clearance de diálise do perindopril é de 70 mL/min.

No paciente cirrótico, a cinética do perindopril é modificada: o
clearance hepático do perindopril é reduzido à metade. No entanto,
a quantidade de perindoprilato formado não é reduzida e por essa
razão não há necessidade de se fazer um ajuste na posologia.

Ligadas à indapamida

A indapamida é rápida e totalmente absorvida no trato
digestivo.

O pico plasmático máximo é atingido no homem em torno da 1a hora
após a administração oral do produto. A ligação às proteínas
plasmáticas é de 79%.

A meia-vida de eliminação está compreendida entre 14 e 24 horas
(em média 18 horas). As administrações repetidas não provocam
acúmulo. A eliminação é essencialmente urinária (70% da dose) e
fecal (22% da dose) sob a forma de metabólitos inativos.

Os parâmetros farmacocinéticos não se modificam no paciente com
insuficiência renal.

Dados de segurança pré-clínicos

Este medicamento possui uma toxicidade ligeiramente mais elevada
que seus componentes isolados. Em ratos, não foi demonstrada uma
potencialização das manifestações renais. Entretanto, a associação
demonstrou uma toxicidade gastro-intestinal em cães e efeitos
maternotóxicos aumentados em ratos (quando comparado ao
perindopril). Contudo, esses efeitos adversos ocorrem ao nível de
doses muito superiores àquelas que são utilizadas na
terapêutica.

Estudos pré-clínicos realizados separadamente com perindopril e
indapamida não demonstraram nenhum potencial genotóxico,
carcinogênico e nem teratogênico.

Cuidados de Armazenamento do Coversyl Plus

Coversyl Plus deve ser guardado na sua embalagem original, em
temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz e umidade.
Nestas condições, este medicamento possui prazo de validade de 36
(trinta e seis) meses, a partir da data de fabricação.

Características físicas e organolépticas

Coversyl Plus é apresentado sob a forma de comprimidos brancos,
em forma de bastonetes.

Número do lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Medicamentos não devem ser descartados no lixo
domiciliar ou através das águas do esgoto. Informe-se com seu
farmacêutico como você pode descartar os medicamentos que você não
irá utilizar. Essa medida vai ajudar a proteger o meio
ambiente.

Dizeres Legais do Coversyl Plus

MS N° 1.1278.0056

Farm. Responsável:

Patrícia Kasesky de Avellar
CRF-RJ n.o 6350

Fabricado por:

Les Laboratoires Servier Industrie 45520 Gidy – França.

Embalado por:

Laboratórios Servier do Brasil Ltda
Estrada dos Bandeirantes, n.o 4211 – Jacarepaguá – 22775-113
Rio de Janeiro – RJ – Indústria Brasileira
C.N.P.J. 42.374.207 / 0001 – 76

Registrado e importado por:

Laboratórios Servier do Brasil Ltda
Estrada dos Bandeirantes, n.o 4211 – Jacarepaguá – 22775-113
Rio de Janeiro – RJ – Indústria Brasileira
C.N.P.J. 42.374.207 / 0001 – 76

Serviço de Atendimento ao Consumidor:

0800 – 7033431

Venda sob prescrição médica.

Coversyl-Plus, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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