Champix Bula

Champix

As terapias antitabagistas têm mais probabilidade de ter sucesso
em pacientes que estejam motivados a parar de fumar e que recebam
aconselhamento e suporte adicionais.


Como o Champix funciona?

A vareniclina (substância ativa de Champix) é um medicamento que
se liga com receptores para nicotina presentes nos neurônios
cerebrais onde exerce função de estimulação parcial e mais fraca
que a nicotina.

Essa ligação também promove a ocorrência de inibição desses
receptores na presença de nicotina.

Champix pode ajudar a reduzir o desejo intenso de fumar e os
sintomas de abstinência associados ao fato de parar de fumar.

Embora não seja recomendado que você fume durante o tratamento
com Champix, Champix pode também diminuir o prazer do cigarro caso
você ainda fume durante o tratamento.

Contraindicação do Champix

Champix é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade
(alergia) conhecida ao tartarato de vareniclina (princípio ativo do
Champix) ou a qualquer componente da fórmula.

Este medicamento não deve ser utilizado por pacientes
menores de 18 anos de idade.

Como usar o Champix

Os comprimidos de Champix devem ser engolidos inteiros com água.
Champix pode ser tomado com ou sem alimentos.

Antes de iniciar o tratamento com Champix, você deve estabelecer
uma data para parar de fumar na segunda semana de tratamento (a
partir do 8° dia).

Alternativamente, uma outra abordagem para parar de fumar pode
ser adotada: você pode iniciar o tratamento com Champix e em
seguida parar de fumar entre os dias 8 e 35 do tratamento.

A dose recomendada de Champix para adultos
é:

  • 1 comprimido de 0,5mg (comprimido branco), uma vez ao dia do
    1° ao 3° dia,
  • 1 comprimido de 0,5mg (comprimido branco), duas vezes ao dia
    (todos os dias nos mesmos horários, preferencialmente um comprimido
    pela manhã e outro à noite) do 4° ao 7° dia e 1
    comprimido de 1mg (comprimido azul claro), duas vezes ao dia (todos
    os dias nos mesmos horários, preferencialmente um comprimido pela
    manhã e outro à noite) do 8° dia até o final do
    tratamento.

Populações e considerações especiais de
dose

Pacientes com insuficiência renal leve a moderada,
pacientes com insuficiência hepática e pacientes
idosos: 

Não é necessário ajuste de dose.

Pacientes com insuficiência renal grave:

Para pacientes com insuficiência renal grave (clearance de
creatinina estimada lt;30mL/min), a dose recomendada de Champix
deve ser ajustada, consulte seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.


O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Champix?

Caso você se esqueça de tomar Champix no horário estabelecido
pelo seu médico, tome-o assim que lembrar. Entretanto, se já
estiver perto do horário de tomar a próxima dose, pule a dose
esquecida e tome a próxima, continuando normalmente o esquema de
doses recomendado pelo seu médico. Neste caso, não tome o
medicamento em dobro para compensar doses esquecidas.

O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do
tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Champix

Você deve saber que os efeitos da interrupção do tabagismo que
ocorrem no seu corpo, usando ou não Champix, podem alterar a ação
de outros medicamentos.

Portanto, em alguns casos um ajuste de dose pode ser necessário
(por ex., teofilina (medicamento para tratar problemas
respiratórios); varfarina (medicamento que reduz a coagulação do
sangue); e insulina (medicamento para tratar o diabetes)). Se você
tiver dúvidas, consulte seu médico.

Ao final do tratamento, a descontinuação de Champix foi
associada com um aumento na irritabilidade, urgência em fumar,
depressão e/ou insônia em até 3% dos pacientes.

Houve relatos pós-comercialização de sintomas
neuropsiquiátricos. Caso você, seus familiares e/ou cuidadores,
percebam mudanças de comportamento ou pensamento, ansiedade,
psicose (dificuldade de diferenciar o real do imaginário),
oscilações de humor, comportamento agressivo, agitação ou humor
depressivo, que não sejam típicos, ou se você desenvolver ideação
ou comportamento suicida, interrompa imediatamente o uso de Champix
e consulte seu médico.

Houve relatos pós-comercialização de reações de
hipersensibilidade, tais como inchaço da face, boca (língua, lábios
e gengivas), pescoço (garganta e laringe) e extremidades, inclusive
angioedema (inchaço em região subcutânea ou em mucosas, geralmente
de origem alérgica); e reações cutâneas raras, porém graves. Caso
você desenvolva estes sintomas, interrompa imediatamente o uso de
Champix e consulte seu médico.

Houve raros relatos de eventos cardiovasculares em pacientes com
doença cardiovascular estável, que ocorreram principalmente em
pacientes com doença cardiovascular conhecida. Nenhuma relação
causal entre esses eventos e Champix foi estabelecida.

Fumar é um fator de risco independente e importante para a
doença cardiovascular. Informe seu médico se notar surgimento ou
piora de sintomas cardiovasculares.

Procure imediatamente atendimento médico caso apresente sinais e
sintomas de infarto do miocárdio e derrame (AVC – acidente vascular
cerebral).

Informe ao seu médico se você tem problemas nos rins, você pode
precisar de uma dose menor de Champix.

Não foram estudados a segurança e o benefício de usar Champix em
combinação com outro medicamento indicado para parar de fumar.
Portanto, não se recomenda utilizar Champix com outro medicamento
usado para parar de fumar.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Champix

Parar de fumar com ou sem tratamento está associado a vários
sintomas. Por exemplo, foram relatados em pacientes tentando parar
de fumar: disforia ou humor deprimido, insônia, irritabilidade,
frustração ou raiva, ansiedade, dificuldade de concentração,
agitação, diminuição da frequência cardíaca, aumento do apetite ou
ganho de peso.

Como todos os medicamentos, Champix pode causar reações
adversas, embora nem todos os pacientes apresentem.

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes
que utilizam este medicamento):

Nasofaringite (inflamação de uma parte da faringe), sonhos
anormais, insônia, cefaleia (dor de cabeça), náusea (enjoo).

Reação comum (ocorre ente 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

Bronquite (inflamação dos brônquios), sinusite, aumento de peso,
apetite reduzido, aumento do apetite, sonolência, tontura,
disgeusia (alteração do paladar), dispneia (falta de ar), tosse,
doença do refluxo gastroesofágico (doença onde o conteúdo do
estômago volta para o esôfago), vômito, constipação (prisão de
ventre), diarreia, distensão abdominal, dor abdominal, dor de
dente, dispepsia (má digestão), flatulência (gases), boca seca,
rash (reação alérgica de pele), prurido (coceira), artralgia (dor
na articulação), mialgia (dor muscular), dor nas costas, dor
torácica, fadiga (cansaço).

Reação incomum (ocorre ente 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

Pensamentos anormais, inquietação, variações de humor,
diminuição da libido, tremor, letargia (cansaço e lentidão de
reações e reflexos), hipoestesia (diminuição da sensibilidade),
conjuntivite, dor nos olhos, zumbido, angina peitoral (dor no
peito), taquicardia, palpitações, frequência cardíaca elevada,
pressão arterial elevada, fogacho (sensação de calor súbito),
inflamação das vias respiratórias superiores, obstrução das vias
respiratórias, disfonia (rouquidão), rinite alérgica, irritação da
garganta, congestão nasal, síndrome da tosse das vias respiratórias
superiores, rinorreia (coriza), hematoquezia (sangue vivo nas
fezes), gastrite (inflamação do estômago), eructação (arroto),
estomatite aftosa (inflamação da mucosa da boca), dor gengival,
fezes anormais, língua saburrosa (presença de placa esbranquiçada
na língua), eritema (vermelhidão), acne, transpiração excessiva,
espasmos musculares (contrações involuntárias dos músculos),
polaciúria (aumento do número de micções), noctúria (necessidade de
urinar à noite), menorragia (aumento do fluxo menstrual),
desconforto torácico, doença tipo gripe, pirexia (febre), astenia
(fraqueza), indisposição, teste de função hepática alterado.

Reação rara (ocorre ente 0,01% e 0,1% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

Contagem de plaquetas reduzida, polidipsia (ingestão aumentada
de água), disforia (alteração de humor), bradifrenia (pensamento
lento, perda da concentração), disartria (dificuldade de articular
as palavras), coordenação anormal, hipogeusia (diminuição da
sensibilidade gustativa), transtorno do ritmo circadiano (diário)
do sono, escotoma (mancha escura observada no campo visual),
fotofobia (intolerância à luz), fibrilação atrial (tipo de
alteração do ritmo cardíaco), depressão do segmento ST do
eletrocardiograma, redução da amplitude da onda T do
eletrocardiograma (alterações do eletrocardiograma), ronco,
hematêmese (vômitos com sangue), rigidez da articulação, glicosúria
(presença de glicose na urina), poliúria (aumento da quantidade de
urina), disfunção sexual.

Experiência pós-comercialização

Houve relatos de depressão, agitação, alteração de comportamento
ou pensamento, ansiedade, psicose, oscilações de humor,
comportamento agressivo, ideação suicida e suicídio em pacientes
tentando parar de fumar durante o tratamento com Champix.

Parar de fumar com ou sem tratamento está associado com os
sintomas da retirada da nicotina e a exacerbação da doença
psiquiátrica de base.

Nem todos os pacientes nestes relatos apresentavam doença
psiquiátrica pré-existente conhecida e nem todos pararam de fumar.
A função da vareniclina nestes relatos não é conhecida.

Também houve relatos de reações de hipersensibilidade, como
angioedema (inchaço das partes mais profundas da pele ou da mucosa,
geralmente de origem alérgica) e reações cutâneas raras, porém
graves, incluindo Síndrome de Stevens-Johnson (reação alérgica
grave com bolhas na pele e mucosas) e eritema multiforme (manchas
vermelhas, bolhas e ulcerações em todo o corpo) em pacientes sob
tratamento com Champix.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Champix

Uso durante a gravidez e lactação

Não se sabe se Champix é excretado no leite humano. Como muitos
fármacos são excretados no leite humano e devido ao potencial de
reações adversas graves de Champix em lactentes, o médico deve
avaliar a descontinuação da amamentação ou do medicamento,
levando-se em consideração a relação entre risco e benefício para a
criança e a paciente.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Efeitos na habilidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Enquanto você estiver fazendo tratamento com Champix, você deve
ter cautela ao dirigir veículos ou operar máquinas até que você
saiba como a interrupção do tabagismo e/ou a vareniclina pode
afetá-lo.

Composição do Champix

Cada comprimido revestido de Champix 0,5mg
contém:

Tartarato de vareniclina equivalente
a vareniclina base.
0,85mg
Vareniclina base a 0,5mg

Excipientes:

celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico,
croscarmelose sódica, dióxido de silício coloidal, estearato de
magnésio, Opadry branco (hipromelose, dióxido de titânio, macrogol)
e Opadry transparente (hipromelose e triacetina).

Cada comprimido revestido de Champix 1,0mg
contém:

Tartarato de vareniclina equivalente
a vareniclina base.
1,71mg
Vareniclina base 1,0mg

Excipientes:

celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico,
croscarmelose sódica, dióxido de silício coloidal, estearato de
magnésio, Opadry azul (hipromelose, dióxido de titânio, macrogol,
corante azul FDamp;C n° 2) e Opadry transparente (hipromelose
e triacetina).

Superdosagem do Champix

Se acidentalmente alguém tomar uma dose maior do que a prescrita
pelo seu médico, deve-se procurar assistência médica assim que
possível, não esquecendo de levar a caixa do medicamento.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Champix

Com base nas características da vareniclina e na experiência
clínica obtida até o momento, não foram identificadas interações
medicamentosas clinicamente significativas.

Não se recomenda ajuste de dose de vareniclina ou dos fármacos
coadministrados listados a seguir.

Estudos in vitro indicam que é improvável que a
vareniclina altere a farmacocinética de compostos que são
metabolizados principalmente pelas enzimas do citocromo P450.

Estudos in vitro demonstram que o tartarato de
vareniclina não inibe as enzimas do citocromo P450 (IC50gt;6.400
ng/mL).

As enzimas P450 testadas para inibição foram: 1A2, 2A6, 2B6,
2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, e 3A4/5.

Além disso, em hepatócitos humanos in vitro, a
vareniclina demonstrou não induzir a atividade das enzimas do
citocromo P450 1A2 e 3A4. Portanto, é improvável que a vareniclina
altere a farmacocinética dos compostos que são metabolizados
principalmente pelas enzimas do citocromo P450.

Estudos in vitro demonstram que a secreção renal ativa
da vareniclina é mediada pelo transportador de cátion orgânico,
OCT2.

A dose de vareniclina não precisa ser ajustada quando for
coadministrado com inibidores do OCT2 uma vez que não se espera que
o aumento de exposição sistêmica ao tartarato de vareniclina seja
clinicamente significativo (veja interação com cimetidina descrita
a seguir).

Além disso, uma vez que o metabolismo da vareniclina representa
menos de 10% de seu clearance, é improvável que fármacos
conhecidos por afetarem o sistema do citocromo P450 alterem a
farmacocinética da vareniclina e, portanto, não seria necessário um
ajuste de dose de vareniclina.

Estudos in vitro demonstram que a vareniclina em
concentrações terapêuticas não inibe as proteínas de transporte
renais humanas. Portanto, é improvável que medicamentos que são
depurados por secreção renal sejam afetados pela vareniclina.

Metformina

A vareniclina (1 mg, duas vezes ao dia) não afetou a
farmacocinética da metformina (500 mg, duas vezes ao dia), a qual é
um substrato do OCT2. A metformina não apresenta efeito sobre a
farmacocinética da vareniclina.

Cimetidina

A coadministração de um inibidor do OCT2, cimetidina (300 mg,
quatro vezes ao dia), com a vareniclina (2 mg, em dose única)
aumentou a exposição sistêmica da vareniclina em 29% devido a uma
redução no clearance renal da vareniclina.

Não é recomendado ajuste de dose na administração concomitante
com a cimetidina.

Digoxina

A vareniclina (1 mg, duas vezes ao dia) não alterou a
farmacocinética de estado de equilíbrio da digoxina administrada na
dose diária de 0,25 mg.

Varfarina

A vareniclina (1 mg, duas vezes ao dia) não alterou a
farmacocinética de uma dose única de 25 mg de (R, S)–varfarina.

O tempo de protrombina (INR) não foi afetado pela vareniclina.
Parar de fumar por si só pode resultar em alterações da
farmacocinética da varfarina.

Uso com outras terapias antitabagismo

Bupropiona

A vareniclina (1 mg, duas vezes ao dia) não alterou a
farmacocinética de estado de equilíbrio da bupropiona (150 mg, duas
vezes ao dia).

Terapia de reposição de nicotina (TRN)

Quando a vareniclina (1 mg, duas vezes ao dia) e a terapia de
reposição da nicotina (transdérmica 21 mg/dia) foram
coadministradas a fumantes (n=24) por 12 dias, houve uma diminuição
estatisticamente significativa da pressão arterial sistólica média
(média de 2,6 mmHg) medida no dia final do estudo.

Neste estudo, a incidência de náuseas, cefaleia, vômitos,
tontura, dispepsia e fadiga foram maiores para a combinação do que
para a terapia de reposição de nicotina sozinha.

O uso de vareniclina com terapia de reposição de nicotina não é
aconselhável.

A segurança e a eficácia de vareniclina em combinação com outras
terapias antitabagismo não foram estudadas.

Interação Alimentícia do Champix

Álcool

Os dados clínicos são limitados com relação à possível interação
entre o álcool e a vareniclina. Há relatos pós-comercialização de
aumento dos efeitos intoxicantes do álcool em pacientes tratados
com vareniclina. Não foi estabelecida a relação causal entre esses
eventos e uso de vareniclina.

Ação da Substância Champix

Resultados de eficácia

Eficácia e Segurança Clínica

A eficácia da vareniclina na interrupção do tabagismo foi
demonstrada em 3 estudos clínicos pré-comercialização envolvendo
fumantes crônicos de cigarros (≥10 cigarros/dia).

Um total de 2.619 fumantes receberam vareniclina 1 mg duas vezes
ao dia (titulado durante a primeira semana), 669 pacientes
receberam bupropiona 150 mg duas vezes ao dia (também por
titulação) e 684 pacientes receberam placebo.

Estudos clínicos comparativos

Dois estudos clínicos duplo-cegos idênticos compararam
prospectivamente a eficácia da vareniclina (1 mg, duas vezes ao
dia), de bupropiona de liberação prolongada (150 mg, duas vezes ao
dia) e de placebo na interrupção do tabagismo.

Nestas 52 semanas de duração dos estudos, os pacientes receberam
tratamento por 12 semanas, seguido por uma fase de não tratamento
de 40 semanas.

Em todos os estudos, os pacientes receberam livros educacionais
sobre a interrupção do tabagismo e até 10 minutos de aconselhamento
para interromper o tabagismo a cada visita semanal de tratamento,
de acordo com a Agency for Healthcare Research and Quality
guideline
.

Os pacientes devem fixar uma data para parar de fumar (data
limite para parar, TQD) com início da dose 1 semana antes desta
data.

O desfecho primário dos dois estudos foi a taxa de renúncia
contínua em 4 semanas (4W-CQR) confirmada pela medida do monóxido
de carbono (CO) da semana 9 até a semana 12. O desfecho primário
para vareniclina demonstrou superioridade estatística sobre a
bupropiona e o placebo.

Após 40 semanas da fase de não tratamento, os desfechos
secundários principais para ambos os estudos foram a Taxa de
Abstinência Contínua (AC) na Semana 52. A Taxa de Abstinência
Contínua foi definida como a proporção de todos os pacientes
tratados que não fumaram (nem mesmo uma tragada de cigarro) da
Semana 9 até a Semana 52 e não apresentaram uma medida de monóxido
de carbono exalado gt;10 ppm.

A Taxa de Renúncia Contínua em 4 semanas (semana 9 a 12)
e Taxa de Abstinência Contínua (semana 9 a 52) dos estudos 1 e 2
estão incluídas na tabela a seguir

Análise dos subgrupos: idade, sexo e raça

Foram conduzidas análises de subgrupos entre indivíduos que
tinham recebido vareniclina 1 mg duas vezes ao dia, em estudos de
12 semanas placebo-controlados (n=1.750).

Esta população era composta de proporções similares de homens
(53,5%) e mulheres (46,5%) e de indivíduos lt;45 anos (55,0%) e ≥45
anos de idade (45,0%).

A maioria dos indivíduos nos estudos era da raça branca (81,1%),
o restante era da raça negra (11,2%) ou amarela mais outros grupos
(7,7%).

Foi demonstrado em todos os subgrupos um índice mais alto de
cessação de tabagismo no final do tratamento em indivíduos que
receberam vareniclina do que em indivíduos que receberam
placebo.

O efeito do tratamento com a vareniclina comparado com o
placebo, medido por razões de chance (e associado a intervalos de
confiança de 95%) foi de 3,69 (2,73; 5,00) para homens e 4,74
(3,36; 6,67) para mulheres; 3,58 (2,63; 4,86) para indivíduos lt;45
anos e 4,67 (3,40; 6,66) para indivíduos ≥45 anos de idade.

Nas análises por raça, o pequeno número de indivíduos que não
são da raça branca limita a possibilidade de se estimar de forma
precisa o efeito do tratamento nessas subpopulações; os efeitos do
tratamento foram de 4,57 (3,55; 5,87) para indivíduos da raça
branca, 1,72 (0,84, 3,50) para indivíduos da raça negra e 4,08
(1,76; 9,50) para subgrupos da raça amarela e outros.

Para abstinência contínua por período prolongado até a semana
52, o efeito do tratamento de vareniclina comparado com o placebo
foi de 2,73 (1,86; 4,01) para homens e 3,87 (2,45; 6,12) para
mulheres; 3,43 (2,25; 5,23) para indivíduos lt;45 anos e 2,83
(1,88; 4,25) para indivíduos ≥45 anos de idade.

Nas análises por raça, os efeitos do tratamento foram 3,15
(2,30; 4,32) para indivíduos da raça branca, 2,56 (0,86; 7,63) para
indivíduos da raça negra e 4,15 (1,27; 13,6) para subgrupos da raça
amarela e outros.

Pacientes que relataram efeitos de desejo intenso,
síndrome de abstinência e de reforço do tabagismo

Tanto no Estudo 1 como no Estudo 2 durante o tratamento ativo,
avaliações dos Resultados Relatados de Pacientes demonstraram que o
desejo intenso e a síndrome de abstinência foram significativamente
reduzidos em pacientes randomizados para vareniclina em comparação
ao placebo.

A vareniclina também reduziu significativamente os efeitos de
reforço do tabagismo que podem perpetuar o comportamento tabagista
em pacientes que fumam durante o tratamento em comparação ao
placebo.

O efeito da vareniclina sobre o desejo intenso de fumar, a
síndrome de abstinência e o efeito de reforço do tabagismo não
foram avaliados durante a fase de acompanhamento de não tratamento
em longo prazo.

O terceiro estudo avaliou o benefício de uma terapia adicional
de 12 semanas com a vareniclina sobre a manutenção da abstinência.
Os pacientes deste estudo open-label (n=1.927) receberam
vareniclina 1 mg, duas vezes ao dia durante 12 semanas.

Os pacientes que pararam de fumar na Semana 12 foram então
randomizados para receber ou vareniclina (1 mg, duas vezes ao dia)
ou placebo por um período adicional de 12 semanas para uma duração
total do estudo de 52 semanas.

O desfecho primário do estudo foi a Taxa de Abstinência Contínua
confirmada por CO da Semana 13 até a Semana 24 na fase de
tratamento duplo-cego.

O desfecho secundário principal foi a Taxa de Abstinência
Contínua (AC) para a Semana 13 até a Semana 52.

Este estudo demonstrou o benefício de um tratamento adicional de
12 semanas com vareniclina 1 mg, duas vezes ao dia, para manutenção
da interrupção do tabagismo em comparação ao placebo.

As chances de manutenção da abstinência na Semana 24, após um
período de tratamento adicional de 12 semanas com vareniclina,
foram de 2,47 vezes às do placebo (plt;0,0001). A superioridade ao
placebo para Abstinência Contínua foi mantida até a Semana 52 (Odds
Ratio = 1,35, p = 0,0126).

Os principais resultados encontram-se resumidos na
tabela a seguir

Estudo em pacientes re-tratados com
vareniclina

A vareniclina foi avaliada em um estudo duplo cego,
placebo-controlado em 494 pacientes que fizeram uma tentativa
prévia para parar de fumar com vareniclina, e que não tiveram
sucesso em parar ou tiveram recaída após o tratamento.

Os pacientes foram randomizados 1:1 para receber vareniclina 1
mg duas vezes ao dia (N=249) ou placebo (N=245) por 12 semanas de
tratamento seguido por mais 40 semanas de pós-tratamento.

Os pacientes incluídos neste estudo haviam tomado vareniclina
para uma tentativa de parar de fumar no passado (por um total de
tratamento de duração mínima de 2 semanas), pelo menos 3 meses
antes de entrar no estudo, e tinham fumado por pelo menos 4
semanas.

Os pacientes tratados com vareniclina tinha uma taxa superior de
abstinência confirmada ao monóxido de carbono durante as semanas 9
a 12 (45,0%) comparada a pacientes tratados com placebo (11,8%)
(odds ratio 7,08; 95% IC 4,34, 11,55; plt;0,0001) e da semana
9 até a 52 (20,1%) comparados com pacientes tratados com placebo
(3,3%) (odds ratio 9,00; 95% IC 3,97, 20,41;
plt;0,0001).

Os eventos adversos neste estudo foram quantitativamente e
qualitativamente similares aos observados em estudos
pré-marketing.

Os resultados principais estão resumidos na tabela a
seguir

Estudo em pacientes com doença
cardiovascular

A vareniclina foi avaliada em um estudo randomizado, duplo-cego,
placebo-controlado em 703 pacientes com doença cardiovascular
estável documentada (outras, ou em complemento à hipertensão),
diagnosticada há mais de 2 meses.

Pacientes com idade entre 35 e 75 anos foram randomizados para 1
mg de vareniclina duas vezes ao dia (BID) ou placebo em um
tratamento de 12 semanas e então foram monitorados por 40 semanas
póstratamento.

Nas semanas 9 a 12, pacientes tratados com vareniclina
apresentaram uma taxa superior de abstinência confirmada com CO
(47,3%) comparados aos pacientes que receberam placebo (14,3%)
(odds ratio 6,05; 95% IC 4,13 – 8,86; plt;0,0001) e a partir de 9 a
52 semanas (19,8%) comparados aos pacientes que receberam placebo
(7,4%) (odds ratio 3,19; 95% IC 1,97 – 5,18; plt;0,0001).

Mortes e eventos cardiovasculares graves que ocorrem ao longo
das 52 semanas do estudo (emergente e não-emergente do tratamento)
foram julgados por um comitê cego, independente.

Os seguintes eventos julgados emergentes do tratamento ocorreram
com uma frequência ≥ 1% em ambos os grupos de tratamento: infarto
do miocárdio (1,1% vs. 0,3% para a vareniclina e placebo,
respectivamente) e hospitalização por angina pectoris
(0,6%vs. 1,1%).

Durante o período de acompanhamento de não-tratamento até 52
semanas, eventos julgados com uma frequência ≥1% incluíram
necessidade de revascularização coronária (2,0% vs. 0,6%),
hospitalização por angina pectoris (1,7% vs.
1,1%) e novo diagnóstico de doença periférica vascular (PVD) ou a
admissão para um procedimento de doença periférica vascular (1,4%
vs. 0,6%).

Alguns dos pacientes que necessitavam de revascularização
coronária foram submetidos ao procedimento como parte da condução
do infarto do miocárdio não fatal e hospitalização por angina.

Morte cardiovascular ocorreu em 0,3% dos pacientes no braço de
vareniclina e 0,6% dos pacientes no braço de placebo, ao longo do
estudo de 52 semanas.

Os principais resultados encontram-se resumidos na
tabela a seguir

Estudo de Avaliação de Segurança Cardiovascular em
pacientes com e sem Histórico de Transtorno
Psiquiátrico

A segurança cardiovascular (CV) da vareniclina foi avaliada no
Estudo de Avaliação de Segurança Cardiovascular em indivíduos com e
sem história de transtorno psiquiátrico (estudo principal) e em um
estudo de extensão sem tratamento.

No estudo principal (N = 8058), indivíduos com idades entre
18-75 anos, fumando 10 ou mais cigarros por dia foram randomizados
1:1:1:1 para vareniclina 1 mg duas vezes ao dia, bupropiona SR 150
mg duas vezes ao dia, terapia com adesivo de reposição de nicotina
(NRT) 21 mg/dia com adesivo ou placebo durante um período de
tratamento de 12 semanas; Eles foram seguidos por mais 12 semanas
póstratamento.

O estudo de extensão não-tratamento envolveu 4595 dos 6293
indivíduos que completaram o estudo principal e os seguiram até a
semana 52.

De todos os indivíduos tratados, 1749 (21,7%) tinham um risco CV
médio e 644 (8,0%) tinham um alto risco CV, como definido pelo
escore de Framingham.

O desfecho CV primário foi o tempo até o evento cardiovascular
mais importante (MACE), definido como morte cardiovascular, infarto
do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal
durante o tratamento.

Mortes e eventos cardiovasculares foram julgados por um comitê
cego, independente.

A tabela seguinte mostra a incidência de eventos
cardiovasculares e Razões de Risco versus placebo para
todos os grupos de tratamento durante o tratamento, e cumulativa
para tratamento mais 30 dias e até ao final do estudo

A incidência de eventos + (definida como qualquer evento ou um
novo aparecimento ou agravamento da doença vascular periférica
(DVP) que exija intervenção, necessidade de revascularização
coronária ou hospitalização por angina instável) e todos os óbitos
por causa são apresentados para todos os grupos de tratamento
durante o tratamento, e cumulativo para tratamento mais 30 dias e
até o final do estudo na tabela a seguir.

O uso de vareniclina, bupropiona e NRT não foi associado a um
risco aumentado de Eventos Adversos CV em fumantes tratados por até
12 semanas e acompanhados por até 1 ano em comparação com placebo,
embora devido ao número relativamente baixo de eventos em geral,
uma associação não pode ser totalmente excluída.

O número de indivíduos com eventos cardiovasculares + e todas as
causas de óbito foi semelhante ou inferior para os indivíduos
tratados com vareniclina em comparação com os tratados com
placebo.

Flexibilidade em estabelecer uma data para parar de
fumar

O efeito da vareniclina 1mg duas vezes ao dia foi avaliado em um
estudo duplo-cego e placebo-controlado em 651 pacientes, que
definiram uma data flexível para parar de fumar.

Os pacientes foram randomizados 3:1 para vareniclina ou placebo
para um tratamento de 12 semanas e um acompanhamento pós-tratamento
de outras 12 semanas.

Neste estudo, 486 pacientes receberam vareniclina e 165
receberam placebo.

Os pacientes foram instruídos a selecionar uma data para parar
de fumar após a semana inicial de titulação de dose, mas antes da
visita clínica no final da semana 5 de tratamento.

Os pacientes tratados com vareniclina tiveram uma taxa superior
de abstinência confirmada com CO durante as semanas 9 a 12 (53,94%)
comparada aos pacientes que receberam placebo (19,4%) (odds ratio
6,03; 95% IC 3,80 – 9,56; plt;0,0001) e a partir da semana 9 a 24
(35,2%) comparados aos pacientes que receberam placebo (12,73%)
(odds ratio 4,45%; 95% IC 2,62 – 7,55; plt;0,0001).

Eventos adversos neste estudo foram quantitativa e
qualitativamente similares aos observados nos estudos
pré-comercialização.

Os principais resultados encontram-se resumidos na
tabela a seguir

Estudo em pacientes com doença pulmonar obstrutiva
crônica

A vareniclina foi avaliada em um estudo randomizado, duplo-cego,
placebo-controlado em 499 pacientes com Doença Pulmonar Obstrutiva
Crônica leve a moderada e VEF1/CVF lt;70% e VEF1 ≥50% do valor
normal após broncodilatadores.

Pacientes com idade ≥35 anos foram randomizados para 1 mg de
vareniclina duas vezes ao dia ou placebo para um tratamento de 12
semanas e então foram monitorados por 40 semanas
pós-tratamento.

Pacientes tratados com vareniclina tiveram uma taxa superior de
abstinência confirmada com CO de 9 a 12 semanas (42,3%) comparados
aos pacientes que receberam placebo (8,8%) (odds ratio 8,40; 95% IC
4,99 – 14,14; plt;0,0001) e a partir de 9 a 52 semanas (18,6%)
comparado com pacientes que receberam placebo (5,6%) (odds ratio
4,04; 95% IC 2,13 – 7,67; plt;0,0001).

Eventos adversos nesse estudo foram quantitativa e
qualitativamente similares aos observados em estudos
pré-comercialização.

Os principais resultados encontram-se resumidos na
tabela a seguir

Estudo em pacientes com transtorno depressivo
maior

A vareniclina foi avaliada em um estudo randomizado, duplo-cego,
placebo-controlado com 525 pacientes com transtorno depressivo
maior sem características psicóticas (DSM-IV TR) em tratamento
antidepressivo estável e/ou que apresentaram um episódio depressivo
maior nos 2 últimos anos e foram tratados com sucesso.

Pacientes de 18 a 75 anos foram randomizados para receber
vareniclina 1 mg duas vezes ao dia ou placebo para um tratamento de
12 semanas com acompanhamento posterior por 40 semanas após o
tratamento.

Os pacientes tratados com vareniclina apresentaram uma
frequência maior de abstinência confirmada ao CO durante as semanas
9 a 12 (35,9%) em comparação aos pacientes tratados com placebo
(15,6%) (odds ratio 3,35; 95% IC 2,16 – 5,21; plt;0,0001) e nas
semanas 9 a 52 (20,3%) em comparação com os pacientes tratados com
placebo (10,4%) (odds ratio 2,36; 95% IC 1,40 – 3,98;
p=0,0011).

Os eventos adversos mais comuns (≥ 10%) nos pacientes em uso de
vareniclina foram náusea (27,0% vs. 10,4% no grupo
placebo), dor de cabeça (16,8% vs. 11,2%), sonhos anormais
(11,3% vs. 8,2%), insônia (10,9% vs. 4,8%) e
irritabilidade (10,9% vs. 8,2%).

Além disso, os seguintes eventos adversos psiquiátricos foram
relatados em ≥ 2% dos pacientes em ambos os grupos de tratamento
(vareniclina ou placebo, respectivamente): ansiedade (7,0%
vs. 9,3%), agitação (6,6% vs. 4,1%), depressão
(6,6% vs. 4,8%), tensão (3,5% vs. 3,0%), humor
deprimido (2,7% vs. 3,7%), distúrbio do sono (2,7%
vs. 1,5%), hostilidade (2,0% vs. 0,4%) e
inquietação (2,0% vs. 1,9%).

As escalas psiquiátricas não mostraram diferenças entre os
grupos da vareniclina e placebo e não houve, de modo geral, piora
da depressão durante o estudo nos dois grupos de tratamento.

A porcentagem de pacientes com ideação e/ou comportamento
suicida foi semelhante entre os grupos da vareniclina e do placebo
durante o tratamento (6,0% e 7,5%, respectivamente) e durante o
acompanhamento sem tratamento (6,2% e 5,8%, respectivamente).

Houve um evento de autoagressão/possível tentativa de suicídio
durante o tratamento (Dia 73) em um paciente do grupo placebo com
história de abuso de álcool.

A hipótese de um possível suicídio não pôde ser afastada em um
paciente que morreu devido à overdose drogas ilícitas 76 dias após
a última dose da droga em estudo no grupo da vareniclina.

Os principais resultados de eficácia são resumidos na
tabela seguinte

AC: Taxa de Abstinência.
Contínua IC: Intervalo de Confiança.

Estudo em pacientes com esquizofrenia estável ou
transtorno esquizoafetivo

A segurança e a tolerabilidade da vareniclina foram avaliadas em
um estudo duplo-cego, com 128 fumantes com esquizofrenia estável ou
transtorno esquizoafetivo, em uso de medicação antipsicótica,
randomizado 2:1 para vareniclina (1 mg duas vezes ao dia) ou
placebo durante 12 semanas com 12 semanas de acompanhamento sem
medicação.

Os eventos adversos mais comuns nos indivíduos que usaram a
vareniclina foram náusea (23,8% vs. 14,0% com placebo),
cefaleia (10,7% vs. 18,6% com placebo) e vômito (10,7%
vs. 9,3% com placebo).

Entre os eventos adversos neuropsiquiátricos relatados, insônia
foi o único evento relatado em ambos os grupos de tratamento em ≥5%
dos pacientes a uma taxa maior no grupo da vareniclina do que no do
placebo (9,5% vs. 4,7%).

No geral, não houve piora da esquizofrenia em ambos os grupos de
tratamento, medida por escalas psiquiátricas e não houve mudanças
gerais nos sinais extrapiramidais.

No grupo vareniclina comparado com placebo, uma proporção maior
de pacientes relatou ideação ou comportamento suicida antes da
admissão no estudo (história pregressa) e após o término do período
de tratamento ativo (nos Dias 33-85 após a última dose da
droga).

Durante o período de tratamento ativo, a incidência de eventos
relacionados com suicídio foi semelhante entre os indivíduos
tratados com vareniclina e os tratados com placebo (11 vs. 9,3%,
respectivamente).

A porcentagem de indivíduos com eventos relacionados com
suicídio na fase de tratamento ativo comparado à fase
pós-tratamento não foi alterada no grupo vareniclina, no grupo
placebo esse percentual foi menor na fase pós-tratamento.

Não houve suicídios. Houve uma tentativa de suicídio em um
paciente tratado com vareniclina cuja história pregressa incluía
várias tentativas semelhantes.

Os dados limitados disponíveis a partir deste único estudo de
interrupção do tabagismo não são suficientes para permitir
conclusões definitivas.

No entanto, estes dados não sugerem que o tratamento com
vareniclina piore ou cause o suicídio em indivíduos com
esquizofrenia estável ou transtorno esquizoafetivo.

Estudo de segurança neuropsiquiátrica em pacientes com e
sem histórico de distúrbios psiquiátricos:

A vareniclina foi avaliada num estudo randomizado, duplo-cego,
ativo e placebo-controlado que inclui pacientes com histórico de
distúrbios psiquiátricos (coorte psiquiátrica N=4.074) e pacientes
sem histórico psiquiátrico (coorte não-psiquiátrica N=3.984).

Pacientes com idade entre 18-75 anos, que fumam 10 ou mais
cigarros por dia foram randomizados em 1:1:1:1 com vareniclina 1mg
BID, bupropiona SR 150mg BID, terapia de reposição de nicotina
transdérmica (TRN) 21mg/dia com afunilamento ou placebo para um
período de tratamento de 12 semanas, eles eram então acompanhados
por outras 12 semanas após o tratamento.

O desfecho primário de segurança foi composto pelos seguintes
eventos adversos graves (NPS): episódios severos de ansiedade,
depressão, sensação anormal ou hostilidade, eventos graves ou
moderados de agitação, agressão, alucinações, ideações homicidas,
mania, pânico, psicose, ideação suicida, comportamento suicida ou
suicídio completo.

A tabela a seguir demonstra as taxas do desfecho
primário composto NPS por grupo de tratamento e as diferenças de
riscos (DRs) (95% CI) versus placebo na coorte
não-psiquiátrica. Os componentes individuais do desfecho também são
demonstrados. Além disso, a tabela demonstra o subgrupo do desfecho
compreendido apenas de eventos de intensidade grave

EA: evento adverso.
a : Grau: evento adverso de intensidade grave.
b : Grau: evento adverso de intensidade moderada a
grave.
TRN: terapia de reposição de nicotina transdérmica.

Na coorte não-psiquiátrica, as taxas de eventos do desfecho
primário composto de segurança foram baixas para todos os grupos de
tratamento e foram similares ou menores para cada um dos
tratamentos ativos comparados com o placebo: diferenças de risco
(DRs (intervalo de confiança – IC de 95% versus placebo
foram – 1,28% (-2,40, -0,15) para vareniclina, -0,08% (-1,37, 1,21)
para bupropiona e -0,21% (-1,54, 1,12) para TRN.

O uso de vareniclina, bupropiona e TRN na coorte
não-psiquiátrica não foi associado ao aumento do risco de eventos
adversos NPS no desfecho primário composto comparado ao placebo
(ICs de 95% foram negativos ou incluíram zero). Similarmente, o uso
de vareniclina não foi associado ao aumento de risco de eventos
adversos NPS no desfecho primário composto comparado com bupropiona
ou TRN na coorte não-psiquiátrica (-1,19% (-2,30, -0,09) e -1,07
(-2,21, 0.08), respectivamente).

Na coorte não-psiquiátrica, a porcentagem de pacientes
com ideação suicida e/ou comportamento suicida baseado na Escala
Columbia de Avaliação de Risco de Suicídio (Columbia Suicide
Severity Rating Scale
– CSSRS) foi similar entre vareniclina e
grupos placebo durante o tratamento e no acompanhamento sem
tratamento, como demonstrado na tabela a seguir

Houve um suicídio completo, que ocorreu durante o tratamento em
um paciente tratado com placebo na coorte não-psiquiátrica.

A tabela a seguir demonstra as taxas do desfecho
primário composto NPS de eventos adversos por grupo de tratamento e
as diferenças de riscos (DRs) (IC de 95%) versus placebo
na coorte psiquiátrica. Os componentes individuais do desfecho
também são demonstrados. Além disso, a tabela demonstra o subgrupo
do desfecho compreendidos apenas por eventos de intensidade
grave


EA: evento adverso.
a : Grau: evento adverso de intensidade grave.
b : Grau: evento adverso de intensidade moderada a
grave.
TRN: terapia de reposição de nicotina transdérmica.

Houveram mais eventos relatados em pacientes da coorte
psiquiátrica em cada grupo de tratamento comparado com a coorte
não–psiquiátrica.

Na coorte psiquiátrica, a incidência de eventos do desfecho
composto foi maior para cada um dos tratamentos ativos comparados
ao placebo: DRs (IC de 95%) versus placebo onde 1,59%
(-0,42, 3,59) para vareniclina, 1,78% (-0,24, 3,81) para bupropiona
e 0,37% (-1,53, 2,26) para TRN.

O uso de vareniclina, bupropiona e TRN na coorte psiquiátrica
não foi associado a aumento de risco de eventos adversos NPS do
desfecho primário composto comparado ao placebo (ICs de 95%
incluindo zero).

Similarmente, o uso de vareniclina não foi associado com um
aumento do risco de eventos adversos NPS do desfecho primário
composto comparado a bupropiona ou TRN na coorte psiquiátrica
(-0,20% (-2,34, 1,95) e (-0,81, 3,25), respectivamente).

Na coorte psiquiátrica, a porcentagem de pacientes com
ideação e/ou comportamento suicida baseado na Escala Columbia de
Avaliação de Risco de Suicídio (Columbia Suicide Severity
Rating Scale
– C-SSRS) foi similar entre os grupos vareniclina
e placebo durante o tratamento e no período de acompanhamento
pós-tratamento, como demonstrado na tabela a seguir

TRN = terapia de reposição de nicotina transdérmica.

Não houve suicídio completo relatado na coorte psiquiátrica.

Os eventos adversos mais comumente relatados nos pacientes
tratados com vareniclina neste estudo foram similares aos
observados nos estudos pré-marketing.

Os eventos adversos relatados em gt; 10% de pacientes tratados
com vareniclina em todo o estudo populacional foram náusea (25,3%
versus 6,8% no placebo) e dor de cabeça (12,2%
versus 9,9% no placebo).

Em ambas as coortes, os pacientes tratados com vareniclina
tiveram uma taxa superior de abstinência coconfirmada durante as
semanas de 9 a 12 e 9 a 24 comparadas a pacientes tratados com
bupropiona, reposição de nicotina transdérmica e placebo.

Os principais resultados de eficácia estão resumidos na
seguinte tabela

 

Coorte não-psiquiátrica

Coorte psiquiátrica

TAC 9-12

n/N (%)

Vareniclina 382/1.005 (38,0%) 301/1.032 (29,2%)
Bupropiona 261/1.001 (26,1%) 199/1.033 (19,3%)
TRN 267/1.013 (26,4%) 209/1.025 (20,4%)
Placebo 138/1.009 (13,7%) 117/1.026 (11,4%)

Comparações dos Tratamentos:

Odds ratio (IC de 95%), valor de p

Vareniclina vs. Placebo 4,00 (3,20, 5,00), plt;0,0001 3,24 (2,56, 4,11), plt;0,0001
Bupropiona vs. Placebo 2,26 (1,80, 2,85), plt;0,0001 1,87 (1,46, 2,39), plt;0,0001
TRN vs. Placebo 2,30 (1,83, 2,90), plt;0,0001 2.00 (1,56, 2,55), plt;0,0001
Vareniclina vs.
bupropiona
1,77 (1,46, 2,14), plt;0,0001 1.74 (1,41, 2,14), plt;0,0001
Vareniclina vs. TRN 1,74 (1,43, 2,10), plt;0,0001 1.62 (1,32, 1,99), plt;0,0001

TAC 9-24

n/N (%)

Vareniclina 256/1.005 (25,5%) 189/1.032 (18,3%)
Bupropiona 188/1.001 (18,8%) 142/1.033 (13,7%)
TRN 187/1.013 (18,5%) 133/1.025 (13,0%)
Placebo 106/1.009 (10,5%) 85/1.026 (8,3%)

Comparações dos Tratamentos:

Odds ratio (IC de 95%), valor de p

Vareniclina vs. Placebo 2,99 (2,33, 3,83), plt;0,0001 2,50 (1,90, 3,29), plt;0,0001
Bupropiona vs. Placebo 2,00 (1,54, 2,59), plt;0,0001 1,77 (1,33, 2,36), plt;0,0001
TRN vs. Placebo 1,96 (1,51, 2,54), plt;0,0001 1,65 (1,24, 2,20), p=0,0007
Vareniclina vs.
bupropiona
1,49 (1,20, 1,85) p=0,0003 1,41 (1,11, 1,79), p=0,0047
Vareniclina vs. TRN 1,52 (1,23, 1,89), p=0,0001 1,51 (1,19, 1,93), p=0,0008

TAC: taxa de abstinência contínua, IC: intervalo de
confiança.
TRN: terapia de reposição de nicotina transdérmica.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

A vareniclina, liga-se com alta afinidade e seletividade aos
receptores acetilcolínicos nicotínicos neuronais α4β2, onde age
como um agonista parcial – um composto que tem atividades tanto
agonistas com eficiência intrínseca menor que a nicotina e
antagonistas na presença de nicotina.

Estudos in vitro de eletrofisiologia e estudos
neuroquímicos in vivo demonstraram que a vareniclina se
liga aos receptores acetilcolínicos nicotínicos neuronais α4β2 e
estimula a atividade mediada pelo receptor, porém em nível
significativamente menor do que a nicotina.

A nicotina compete pelo mesmo sítio de ligação humano α4β2 nAChR
pelo qual a vareniclina tem maior afinidade. Por isso, a
vareniclina pode bloquear de forma eficaz a capacidade da nicotina
de ativar totalmente o receptor α4β2 e o sistema mesolímbico da
dopamina, que se acredita ser o mecanismo neuronal subjacente de
reforço e recompensa experimentado após fumar.

A vareniclina é altamente seletiva e se liga mais potentemente
ao subtipo de receptor α4β2 (Ki=0,15 nM) do que a outros receptores
nicotínicos comuns (α3β4 Ki=84 nM, α7 Ki=620 nM, α1βγδ Ki=3.400
nM), ou a receptores e transportadores não nicotínicos (Kigt;1 µM,
exceto para receptor 5-HT3: Ki=350 nM. A vareniclina também se liga
com afinidade moderada (Ki=350 nM) ao receptor 5-HT3.

Acredita-se que a eficácia da vareniclina na interrupção do
tabagismo é resultado da atividade agonista parcial da vareniclina
no receptor nicotínico α4β2 onde sua ligação produz um efeito
suficiente para aliviar os sintomas de desejo intenso e síndrome de
abstinência (atividade agonista), ao mesmo tempo em que resulta em
redução dos efeitos de recompensa e reforço do tabagismo ao evitar
a ligação da nicotina aos receptores α4β2 (atividade
antagonista).

Segurança neuropsiquiátrica – meta-análise e estudos
observacionais

As análises dos dados de ensaios clínicos não mostraram
evidência de risco aumentado de eventos neuropsiquiátricos graves
com vareniclina em comparação com placebo. Além disso, estudos
observacionais independentes não evidenciaram um risco aumentado de
eventos neuropsiquiátricos graves em pacientes tratados com
vareniclina em comparação com pacientes com prescrição de terapia
de reposição de nicotina (TRN) ou bupropiona.

Análises de Ensaios Clínicos

Foi realizada uma meta-análise com 5 ensaios clínicos
randomizados, duplo cegos, controlados por placebo, incluindo 1.907
pacientes (1.130 vareniclina, 777 placebo) para avaliar a ideação
suicida e comportamento como relatado na Escala Columbia de
Avaliação de Risco de Suicídio (C-SSRS). Esta meta-análise incluiu
um ensaio (N = 127) em pacientes com histórico de esquizofrenia ou
transtorno esquizoafetivo e outro ensaio (N = 525) em pacientes com
história de depressão.

Os resultados não mostraram aumento da incidência de casos de
ideação e/ou comportamento suicida em pacientes tratados com
vareniclina em comparação com pacientes tratados com placebo, com
uma razão de risco (RR) de 0,79 (intervalo de confiança de 95%
[IC]: 0,46; 1,36), como mostrado na tabela abaixo. Quarenta e oito
(48) dos 55 pacientes que relataram comportamento ou ideação
suicida (24 vareniclina, 24 placebo) eram dos ensaios que
envolveram pacientes com históricos de esquizofrenia, transtorno
esquizoafetivo ou depressão. Poucos pacientes relataram esses
eventos nos outros três ensaios (4 vareniclina, 3 placebo).

Número de pacientes com razão de risco de ideação e/ou
comportamento suicida relatado de acordo com a CSSRS de uma
meta-análise de cinco ensaios clínicos comparando vareniclina e
placebo

 

Vareniclina (N=1.130)

Placebo (N=777)

Pacientes com ideação e/ou
comportamento suicida* [n (%)]**
28 (2,5) 27 (3,5)
Pacientes-anos de exposição 325 217
Razão de Risco # (RR: 95% IC) 0,79 (0,46;
1,36)

* Um paciente em cada braço do ensaio relatou comportamento
suicida.
** Pacientes com eventos até 30 dias após o tratamento;% Não são
ponderados pelo estudo.
# RR taxa de incidência por 100 pacientes por ano.

Uma meta-análise com 18 ensaios clínicos duplo-cegos,
randomizados, controlados por placebo, foi realizada para avaliar a
segurança neuropsiquiátrica de vareniclina. Estes ensaios incluíram
os 5 ensaios descritos acima que usaram a C-SSRS e um total de
8.521 pacientes (5.072 vareniclina e 3.449 placebo), alguns dos
quais tinham doenças psiquiátricas. Os resultados mostraram uma
incidência semelhante de eventos adversos neuropsiquiátricos
combinados, com exceção dos distúrbios do sono, em pacientes
tratados com vareniclina em comparação a pacientes tratados
com placebo, com uma razão de risco (RR) de 1,01 (IC de 95%: 0,88;
1,15).

Os dados obtidos a partir desses 18 ensaios apresentaram uma
taxa de incidência semelhante de categorias individuais de eventos
psiquiátricos em pacientes tratados com vareniclina em comparação a
pacientes tratados com placebo. A tabela abaixo mostra as
categorias de eventos adversos mais frequentemente reportados (≥
1%) relacionados à segurança psiquiátrica com exceção de
transtornos e distúrbios do sono.

Eventos adversos psiquiátricos obtidos a partir de
análise conjunta de 18 estudos clínicos e que ocorreram em ≥ 1% dos
pacientes

 

Vareniclina (N=5.072)

Placebo (N=3.449)​

Distúrbios e sintomas de
ansiedade
253 (5,0) 206 (6,0)
Transtornos e distúrbios de
depressão
179 (3,5) 108 (3,1)
Transtornos e distúrbios de humor
NEC*
116 (2,3) 53 (1,5)

* NEC = Não classificado em outro lugar.
Contagens (percentagens) correspondem ao número de pacientes que
relataram o evento.

Estudos observacionais

Quatro estudos observacionais, cada um incluindo 10.000 a 30.000
usuários da vareniclina na análise ajustada, em comparação ao risco
de eventos neuropsiquiátricos graves, incluindo hospitalizações
neuropsiquiátricas e automutilação fatal e não-fatal, em pacientes
tratados com vareniclina versus pacientes prescritos TRN
ou bupropiona. Todos os estudos eram estudos de coorte
retrospectivos e incluíram pacientes com e sem histórico
psiquiátrico.

Todos os estudos usaram métodos estatísticos para controle de
fatores de confusão, incluindo prescrição preferencial da
vareniclina para pacientes saudáveis, embora haja a possibilidade
de confusão residual.

Dois dos estudos não encontraram diferença no risco de
hospitalizações neuropsiquiátricas entre os usuários de vareniclina
e usuários de adesivo de nicotina (hazard ratio [HR] 1,14; 95% de
intervalo de confiança [IC]: 0,56 – 2,34 no primeiro estudo e
de 0,76; IC 95%: 0,40-1,46 no segundo estudo). O poder de detectar
diferenças nestes dois estudos foi limitado. O terceiro estudo não
relatou nenhuma diferença no risco de eventos adversos
psiquiátricos diagnosticados durante avaliação em unidade de
emergência ou admissão de internação entre os usuários da
vareniclina e usuários da bupropiona (HR 0,85; IC 95%:
0,55-1,30).

Com base nos relatórios de póscomercialização, a bupropiona pode
ser associada a eventos adversos neuropsiquiátricos. O quarto
estudo não mostrara nenhuma evidência de maior risco de
automutilação fatal e não-fatal (HR de 0,88; IC 95%: 0,52-1,49) em
pacientes utilizando vareniclina em comparação a pacientes
utilizando TRN. A ocorrência de suicídio detectado foi rara nos
três meses após inicio de qualquer dos tratamentos medicamentosos
pelos pacientes (dois casos em 31.260 usuários da vareniclina e
seis casos em 81.545 usuários TRN).

Estudo de Coorte de Gravidez

Um estudo de coorte de base populacional comparou bebês expostos
à vareniclina in útero (N = 335) com bebês nascidos de
mães que fumaram durante a gravidez (N = 78,412) e bebês nascidos
de mães não-fumantes (N = 806,438). Neste estudo, os bebês expostos
à vareniclina in útero não apresentaram maiores
malformações congênitas (3,6%) do que bebês nascidos de mães que
fumaram durante a gravidez (4,3%) ou mães nãofumantes (4,2%).

Do mesmo modo, os bebês expostos à vareniclina in
útero
, em comparação com os bebês de mães fumantes e não
fumantes, não apresentaram risco aumentado de morte fetal (0,3%,
0,5%, 0,3%, respectivamente), pequeno para a idade gestacional
(12,5% 17,1%, 9,1%), nascimento prematuro (7,5%, 7,9%, 5,8%) ou
ruptura prematura da membrana (3,6%, 5,4%, 3,8%).

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

As concentrações plasmáticas máximas da vareniclina ocorrem
tipicamente dentro de 3-4 horas após a administração oral. Após a
administração de doses múltiplas orais a voluntários sadios, foram
atingidas condições de estado de equilíbrio dentro de 4 dias. A
absorção é quase completa após administração oral e a
disponibilidade sistêmica é alta. A biodisponibilidade oral da
vareniclina não é afetada por alimentos ou pelo horário de
administração.

Distribuição

A vareniclina se distribui nos tecidos, incluindo o cérebro. O
volume médio de distribuição aparente é de 415 litros (%CV=50) no
estado de equilíbrio. A taxa de ligação a proteínas plasmáticas da
vareniclina é baixa (≤20%) e não depende nem da idade nem da função
renal.

Metabolismo

A vareniclina sofre metabolismo mínimo com 92% sendo excretado
na forma inalterada na urina e menos que 10% excretada como
metabólitos. Os metabólitos secundários na urina incluem a
vareniclina Ncarbamoilglicuronídeo e hidroxivareniclina. Na
circulação, a vareniclina compreende 91% do material relacionada ao
fármaco. Os metabólitos secundários circulantes incluem vareniclina
N-carbamoilglicuronídeo e N-glicosilvareniclina.

Excreção

A meia-vida de eliminação da vareniclina é de aproximadamente 24
horas. A eliminação renal da vareniclina ocorre principalmente
através da filtração glomerular associada à secreção tubular ativa
por meio do transportador catiônico orgânico, OCT2.

Linearidade/Não linearidade

A vareniclina exibe cinética linear quando administrada em dose
única (0,1 a 3 mg) ou em doses repetidas (1 a 3 mg/dia).

Farmacocinética em populações especiais de
pacientes

Não existem diferenças clinicamente significativas de
farmacocinética da vareniclina devido à idade, raça, sexo, fumantes
ou não fumantes ou uso de medicamentos concomitantes, como
demonstrado em estudos farmacocinéticos específicos e nas análises
de farmacocinética populacional.

Pacientes com insuficiência hepática

Devido à ausência de metabolismo hepático significativo, a
farmacocinética da vareniclina não deve sofrer alteração em
pacientes com insuficiência hepática.

Pacientes com insuficiência renal

A farmacocinética da vareniclina permaneceu inalterada em
pacientes com insuficiência renal leve (clearance de
creatinina estimado gt;50 mL/min e ≤80 mL/min). Em pacientes com
insuficiência renal moderada (clearance de creatinina
estimado ≥30 mL/min e ≤50 mL/min), a exposição da vareniclina
aumentou 1,5 vezes em comparação com os indivíduos com função renal
normal (clearance de creatinina estimado gt;80 mL/min). Em
indivíduos com insuficiência renal grave (clearance de
creatinina estimado lt;30 mL/min), a exposição à vareniclina
aumentou 2,1 vezes. Em pacientes com doença renal em estágio
terminal (ESRD). que fazem 3 horas de hemodiálise 3 vezes por
semana, a exposição à vareniclina aumentou 2,7 vezes após a
administração de 0,5 mg uma vez ao dia por 12 dias.

A Cmáx e a AUC nestes pacientes foi similar a
pacientes saudáveis recebendo 1 mg duas vezes ao dia. Nestes
pacientes, a vareniclina foi eficientemente removida por
hemodiálise. Embora nenhum ajuste de dose seja necessário, para
pacientes com insuficiência renal leve a moderada, uma frequência
de administração reduzida de 1 mg em dose única diária é
recomendada para pacientes com insuficiência renal grave. A
administração deve ser iniciada com 0,5 mg em dose única diária nos
3 primeiros dias e, em seguida, deve ser aumentada para 1 mg em
dose única diária.

Pacientes Idosos

A farmacocinética da vareniclina em pacientes idosos com função
renal normal (entre 65 e 75 anos de idade) é similar ao dos adultos
jovens. Em pacientes idosos com insuficiência renal grave, é
recomendado ajuste de dose.

Pacientes Pediátricos

A farmacocinética de doses única e múltiplas da vareniclina foi
investigada em pacientes pediátricos com idade entre 12 e 17 anos
(inclusive) e foi aproximadamente proporcional a dose no intervalo
de dose estudado de 0,5 mg-2 mg diários. A exposição sistêmica no
estado de equilíbrio em pacientes adolescentes de peso corpóreo
gt;55 kg, avaliada pela AUC(0-24), foi comparável ao observado para
as mesmas doses na população adulta.

Quando doses de 0,5 mg duas vezes ao dia foram administradas, a
exposição diária da vareniclina no estado de equilíbrio foi, em
média, maior (em aproximadamente 40%) em pacientes adolescentes com
peso corpóreo ≤55 kg em comparação com o observado na
população adulta.

Dados de segurança pré-clinica

Carcinogênese, mutagênese e alterações da
fertilidade

Estudos de carcinogenicidade ao longo da vida foram realizados
em camundongos CD-1 e ratos Sprague-Dawley. Não há
evidências de efeitos carcinogênicos em camundongos que receberam a
vareniclina por gavagem oral por 2 anos em doses de até 20
mg/kg/dia (47 vezes a dose diária máxima recomendada para humanos
baseado na AUC). Aos ratos foram administrados vareniclina (1, 5, e
15 mg/kg/dia) por gavagem por 2 anos.

Em ratos machos (n = 65 por sexo por grupo de dose), as
incidências de hibernoma (tumor de gordura castanha) aumentaram com
a dose intermediária (1 tumor, 5 mg/kg/dia, 23 vezes a dose diária
máxima recomendada para humanos baseada na AUC) e dose máxima (2
tumores, 15 mg/kg/dia, 67 vezes a dose diária máxima recomendada
para humanos baseada na AUC). A relevância clínica destes achados
para humanos ainda não foi estabelecida. Não há evidências de
carcinogenicidade em ratas fêmeas.

A vareniclina não apresentou efeitos genotóxicos, com ou sem
ativação metabólica, com base nos seguintes ensaios: ensaio de
mutação bacteriana de Ames; ensaio CHO/HGPRT em mamíferos; e testes
in vivo para aberrações citogênicas em medula óssea de
ratos e in vitro em linfócitos humanos.

Não houve evidências de danos à fertilidade em ratos
Sprague-Dawley machos e fêmeas que receberam succinato de
vareniclina até 15 mg/kg/dia (67 e 36 vezes, respectivamente, a
dose diária máxima recomendada para humanos baseada na AUC com 1 mg
duas vezes ao dia).

Entretanto, uma redução na fertilidade foi percebida na prole de
ratas prenhas que receberam succinato de vareniclina na dose oral
de 15 mg/kg/dia (36 vezes a dose diária máxima recomendada para
humanos baseada na AUC com 1 mg duas vezes ao dia). Esta redução na
fertilidade na prole de ratas tratadas não foi evidente na dose
oral de 3 mg/kg/dia (9 vezes a dose diária máxima recomendada para
humanos baseada na AUC com 1 mg duas vezes ao dia).

Teratogênese

O succinato de vareniclina não foi teratogênico em ratos e
coelhos em doses orais de até 15 e 30 mg/kg/dia, respectivamente
(36 e 50 vezes a dose diária máxima recomendada para humanos
baseada na AUC com 1 mg duas vezes ao dia, respectivamente).

Efeitos não teratogênicos

Demonstrou-se que o succinato de vareniclina apresenta um evento
adverso sobre o feto nos estudos de reprodução em animais. A
administração do succinato de vareniclina a coelhas prenhas
resultou em pesos fetais reduzidos com uma dose oral de 30
mg/kg/dia (50 vezes a AUC em humanos com a dose de 1 mg duas vezes
ao dia); esta redução não foi evidente após tratamento com 10
mg/kg/dia (23 vezes a dose diária máxima recomendada para humanos
baseada na AUC).

Além disso, na prole de ratas prenhes tratadas com succinato de
vareniclina ocorreram reduções da fertilidade e aumentos da
resposta a estímulo auditivo com uma dose oral de 15 mg/kg/dia (36
vezes a dose diária máxima recomendada para humanos baseada na AUC
com a dose de 1 mg duas vezes ao dia).

Dados pré-clínicos indicam que a vareniclina reforça
propriedades embora com potência menor que a nicotina. Além disso,
em estudos clínicos em humanos, a vareniclina possui baixo
potencial de abuso.

Cuidados de Armazenamento do Champix

Champix deve ser conservado em temperatura ambiente (entre
15 e 30°C), protegido da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Apresentações

Champix 0,5mg

 é um comprimido revestido capsular biconvexo de coloração
branco a esbranquiçado, com “Pfizer” gravado em um lado e “CHX 0.5”
do outro lado.

Champix 1mg 

é um comprimido revestido capsular biconvexo de coloração azul
claro, com “Pfizer” gravado em um lado e “CHX 1.0” do outro
lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Champix

MS – 1.0216.0209

Farmacêutica Responsável:

Carolina C. S. Rizoli
CRF N° 27071

Registrado e Importado por:

Laboratórios Pfizer Ltda.
Rodovia Presidente Castelo Branco, Km 32,5
CEP 06696-000 – Itapevi – SP
CNPJ n° 46.070.868/0036-99

Fabricado e Embalado por:

R-Pharm Germany GmbH
Heinrich-Mack-Str. 35, 89257
Illertissen – Alemanha

Champix, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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