Celecoxibe Wyeth Pfizer Bula

Celecoxibe Wyeth/Pfizer

  • Osteoartrite (OA) e da artrite reumatoide (AR);
  • Alívio dos sinais e sintomas da espondilite anquilosante
    (EA);
  • Alívio da dor aguda (principalmente no pós-operatório de
    cirurgia ortopédica ou dental e em afecções musculoesqueléticas),
    alívio dos sintomas da dismenorreia primária e da lombalgia.

Contraindicação do Celecoxibe –
Wyeth/Pfizer

O celecoxibe é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade
ao celecoxibe ou a qualquer componente da fórmula. O celecoxibe é
contraindicado, também, a pacientes com hipersensibilidade a
sulfonamidas.

O celecoxibe não deve ser administrado a pacientes que tenham
apresentado asma, urticária ou reações alérgicas após uso de ácido
acetilsalicílico ou outros anti-inflamatórios não esteroides
(AINEs), incluindo outros inibidores específicos da ciclooxigenase
2 (COX-2). Reações graves, algumas fatais, foram descritas em tais
pacientes.

Não deve ser administrado a pacientes com doenças hepáticas e
com insuficiência renal grave.

O celecoxibe é contraindicado no tratamento da dor
peri-operatória em pacientes submetidos à cirurgia de
revascularização do miocárdio.

Como usar o Celecoxibe – Wyeth/Pfizer

O celecoxibe nas doses de até 200mg duas vezes ao dia pode ser
administrado com ou sem alimentos.

Uma vez que os riscos cardiovasculares de celecoxibe podem
aumentar com a dose e a duração do tratamento, deve ser usada a
menor dose diária eficaz durante o menor período possível.

Uso em Adultos 

Uso para o tratamento de Analgesia aguda (pós
operatório e doenças musculoesqueléticas, tais como, lombalgia,
entorses, por exemplo)

A dose recomendada de celecoxibe é de 400mg, inicialmente,
seguidos de uma dose de 200mg por via oral, após 12 horas se
necessário, no primeiro dia do tratamento. Nos dias subsequentes,
administrar 200mg duas vezes ao dia, conforme necessário. Nos
estudos de eficácia e segurança nessas indicações a medicação foi
utilizada por até 15 dias.

Tratamento da dismenorreia primária

A dose recomendada de celecoxibe é de 400mg, inicialmente,
seguidos de uma dose de 200mg, após 12 horas se necessário, por via
oral, no primeiro dia do tratamento. Nos dias subsequentes, a dose
recomendada é de 200mg duas vezes ao dia, conforme necessário, o
que geralmente são 3 dias. 

Primeiro dia de tratamento

Dias subsequentes

400mg (2 cápsulas de 200mg) + 200mg
(se necessário)
200mg duas vezes ao dia (conforme
necessário)

Uso para o tratamento de dor crônica

Todo anti-inflamatório deve ser usado na sua menor dose diária
eficaz durante o menor período possível, inclusive no manejo de
doenças crônicas. O tempo adequado deve ser decisão do médico.

Tratamento Sintomático da Osteoartrite (OA)

A dose recomendada de celecoxibe é de 200mg administrado em dose
única por via oral.

Tratamento Sintomático da Artrite Reumatoide
(AR)

A dose recomendada de celecoxibe é de 200mg duas vezes ao dia
por via oral Espondilite anquilosante (EA): A dose recomendada de
celecoxibe é de 200mg administrado em dose única por via oral.
Alguns pacientes apresentaram benefícios com uma dose diária total
de 400mg.

Deficiência de metabolizadores CYP2C9

O celecoxibe deve ser administrado com cautela a pacientes com
deficiência ou suspeita de deficiência de metabolizadores CYP2C9
baseado na história prévia/experiência com outros substratos
CYP2C9. Considerar o início de tratamento com a metade da menor
dose recomendada.

Lombalgia

A dose recomendada de celecoxibe é de 200mg ou 400mg diários,
administrados como dose única de 200mg, ou duas vezes ao dia em
doses de 200mg. Alguns pacientes podem se beneficiar de dose diária
total de 400mg. 

Posologia para populações especiais

Uso em Idosos

Geralmente, não há necessidade de ajuste de dose. No entanto, em
pacientes idosos pesando menos de 50kg é aconselhável iniciar a
terapia com a menor dose recomendada.

Insuficiência Hepática

Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com
insuficiência hepática leve (classe A de Child Pugh).

Iniciar celecoxibe com a menor dose recomendada em pacientes com
artrite ou dor com insuficiência hepática moderada (classe B de
Child Pugh).

Pacientes com insuficiência hepática grave (classe C de Child
Pugh) não foram estudados. O uso de celecoxibe em pacientes com
insuficiência grave não é recomendado.

Insuficiência Renal

Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com
insuficiência renal leve ou moderada. Não existe experiência
clínica em pacientes com comprometimento renal grave.

Coadministração com fluconazol

O celecoxibe deve ser iniciado com a menor dose recomendada a
pacientes sob tratamento com fluconazol, um inibidor da CYP2C9.
Deve-se ter cautela quando outros inibidores da CYP2C9 são
coadministrados com celecoxibe.

Uso em Pacientes Pediátricos

O celecoxibe não foi estudado em pacientes menores de 18 anos de
idade.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado. 

Precauções do Celecoxibe – Wyeth/Pfizer

Efeitos Cardiovasculares

Eventos cardiovasculares trombóticos

Celecoxibe pode causar um aumento no risco de eventos
cardiovasculares (CV) trombóticos graves, infarto do miocárdio (IM)
e acidente vascular encefálico, que pode ser fatal. Todos os
anti-inflamatórios não esteroides podem ter um risco similar. Este
risco pode aumentar com a dose, duração do tratamento e fator de
risco cardiovascular basal. Pacientes com história médica conhecida
de doença cardiovascular podem estar sob um risco maior. Para
minimizar o risco potencial para um evento adverso cardiovascular
em pacientes tratados com celecoxibe, deve-se usar a menor dose
eficaz pelo menor período possível. Médicos e pacientes devem
permanecer alertas para o desenvolvimento de tais eventos, mesmo na
ausência de sintomas cardiovasculares prévios. Os pacientes devem
ser informados sobre os sinais e sintomas de toxicidade
cardiovascular grave e as medidas a serem tomadas se estes
ocorrerem.

Foi observada incidência aumentada de infarto do miocárdio e
acidente vascular encefálico em dois grandes estudos clínicos,
controlados, com um anti-inflamatório não esteroide, seletivo para
COX-2 diferente de celecoxibe, para o tratamento da dor nos
primeiros 10-14 dias após cirurgia de revascularização do
miocárdio.

O celecoxibe não é um substituto do ácido acetilsalicílico na
profilaxia de doença cardiovascular tromboembólica devido à falta
de efeitos sobre a função plaquetária. Uma vez que o celecoxibe não
inibe a agregação plaquetária, a terapia antiplaquetária (por ex.,
ácido acetilsalicílico) não deve ser descontinuada.

Hipertensão

Assim como ocorre com todos os AINEs, celecoxibe pode levar ao
início de uma nova hipertensão ou piora da hipertensão
preexistente, das quais podem contribuir para um aumento na
incidência de eventos cardiovasculares. AINEs, incluindo
celecoxibe, devem ser usados com cautela em pacientes com
hipertensão. A pressão sanguínea deve ser cuidadosamente monitorada
no início e durante a terapia com celecoxibe.

Retenção hídrica e edema

Assim como ocorre com outros medicamentos inibidores da síntese
de prostaglandinas, observou-se retenção hídrica e edema em
pacientes recebendo celecoxibe. Portanto, pacientes com
insuficiência cardíaca congestiva ou hipertensão preexistente devem
ser cuidadosamente monitorados. O celecoxibe deve ser usado com
cautela em pacientes com função cardíaca comprometida, edema
preexistente, ou outras condições que predisponham ou piorem a
retenção hídrica, incluindo aqueles que fazem uso de diuréticos, ou
sob risco de hipovolemia.

Efeitos gastrintestinais (GI)

Perfurações, úlceras ou hemorragias gastrintestinais altas e
baixas ocorreram em pacientes tratados com celecoxibe. Pacientes
com maior risco para o desenvolvimento dessas complicações
gastrintestinais com AINEs são os idosos, pacientes com doença
cardiovascular, pacientes em uso concomitante de ácido
acetilsalicílico, glicocorticoides ou outros AINEs, pacientes que
fazem uso de álcool ou pacientes com história de doença
gastrintestinal prévia ou doença ativa, tais como úlceras,
hemorragia gastrintestinal ou condições inflamatórias.

A maior parte dos relatos espontâneos de eventos
gastrintestinais fatais aconteceu em idosos ou pacientes
debilitados.

Embora se tenha demonstrado redução significativa do risco de
desenvolvimento de complicações gastrintestinais comumente
associadas ao uso de anti-inflamatórios, este risco não é
completamente eliminado pelo uso de celecoxibe.

Para se reduzir o risco potencial de um efeito adverso GI, deve
ser utilizada a menor dose eficaz durante o menor período de tempo
possível. 

Efeitos renais

AINEs, incluindo celecoxibe, podem causar toxicidade renal.
Estudos clínicos com celecoxibe mostraram efeitos renais similares
àqueles observados com um AINEs comparativo. Pacientes sob um risco
maior de toxicidade renal são aqueles com insuficiência renal,
insuficiência cardíaca, disfunção hepática e os idosos.

Tais pacientes devem ser cuidadosamente monitorados durante o
tratamento com celecoxibe. Deve-se ter cuidado ao iniciar o
tratamento em pacientes com desidratação. É aconselhável reidratar
o paciente antes de iniciar o tratamento com celecoxibe.

Doença renal avançada:

A função renal deve ser cuidadosamente monitorada em pacientes
com doença renal avançada em uso de celecoxibe.

Reações anafilactoides:

Assim como ocorre com AINEs em geral, reações anafilactoides
ocorreram em pacientes expostos ao celecoxibe.

Reações graves na pele

Reações graves na pele, algumas delas fatais, incluindo
dermatite esfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise
epidérmica tóxica, foram relatadas muito raramente em associação ao
uso de celecoxibe. Os pacientes parecem ter um risco maior para
estes eventos logo no início da terapia, o início do evento ocorre
na maioria dos casos dentro do primeiro mês de tratamento. O uso de
celecoxibe deve ser descontinuado ao primeiro aparecimento de rash
cutâneo, lesões nas mucosas ou qualquer outro sinal de
hipersensibilidade.

Efeitos hepáticos

Pacientes com insuficiência hepática grave (classe C de
Child-Pugh) não foram estudados. O uso de celecoxibe em pacientes
com insuficiência hepática grave não é recomendado. Pacientes com
insuficiência hepática moderada deve utilizar celecoxibe com
cuidado (classe B de Child-Pugh), sendo iniciado com a menor dose
recomendada.

Raros casos de reações hepáticas severas, incluindo hepatite
fulminante (algumas com consequência fatal), necrose do fígado e
falência hepática (algumas com consequências fatais ou que requerem
transplante de fígado) foram relatados com celecoxibe.

Um paciente com sinais e/ou sintomas de disfunção hepática, ou
que tenha apresentado teste de função hepática anormal, deve ser
monitorado cuidadosamente em relação à evidência de desenvolvimento
de alteração hepática mais grave enquanto estiver em tratamento com
celecoxibe. 

Uso com anticoagulantes orais

O uso concomitante de AINEs com anticoagulantes orais aumenta o
risco de hemorragia e deve ser administrado com cautela.
Anticoagulantes orais incluem varfarina/tipo cumarínico e novos
anticoagulantes orais (por exemplo apixabana, dabigatrana e
rivaroxabana). Em pacientes em terapia concomitante com varfarina
ou agentes similares, eventos hemorrágicos sérios, alguns deles
fatais, foram relatados. Uma vez que aumento do tempo de
protrombina (INR) foi relatado, a anticoagulação/INR deve ser
monitorada em pacientes utilizando varfarina/anticoagulante
tipo-cumarínico após o início do tratamento com celecoxibe ou
após mudança de dose.

Geral

Por reduzir a inflamação, celecoxibe pode reduzir a utilidade de
sinais diagnósticos, como febre, na detecção de infecções.
O uso concomitante de celecoxibe e um AINE, diferente do ácido
acetilsalicílico deve ser evitado.

Inibição do CYP2D6

O celecoxibe demonstrou ser um inibidor moderadamente potente do
CYP2D6. Para os medicamentos que são metabolizados por CYP2D6, pode
ser necessário uma redução da dose durante o início do tratamento
com celecoxibe ou um aumento da dose após o término do tratamento
com celecoxibe.

Uso em Crianças

Não foram avaliadas a segurança e a eficácia em indivíduos
abaixo de 18 anos de idade.

Fertilidade

Baseado no mecanismo de ação, o uso de AINEs, incluindo o
celecoxibe, pode retardar ou prevenir a ruptura de folículos
ovarianos, o que pode estar associado com a infertilidade
reversível em algumas mulheres. Nas mulheres que apresentam
dificuldade em engravidar ou que estão passando por uma
investigação da infertilidade, a retirada de AINEs, incluindo o
celecoxibe, deve ser considerada. 

Uso durante a Gravidez

Não existem estudos em gestantes humanas. Estudos em animais
demonstraram toxicidade reprodutiva. A relevância destes dados para
humanos não é conhecida.

Assim como ocorre com outros medicamentos inibidores da síntese
de prostaglandinas, celecoxibe pode causar inércia uterina e
fechamento prematuro do ducto arterioso e deve ser evitado durante
o terceiro trimestre da gravidez.

O celecoxibe deve ser usado durante a gravidez apenas se, a
critério médico, o potencial benefício justificar o risco potencial
para o feto.

A inibição da síntese de prostaglandinas pode afetar
adversamente a gravidez. Dados de estudos epidemiológicos sugerem
um risco aumentado de aborto espontâneo após o uso de inibidores da
síntese de prostaglandinas no início da gravidez. Em animais, a
administração de inibidores da síntese de prostaglandinas tem sido
relacionada ao aumento de perda pré e pós-implantação.

O celecoxibe é um medicamento classificado na categoria
C de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser
utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Uso durante a Lactação

Estudos em ratas demonstraram que o celecoxibe é excretado no
leite em concentrações semelhantes às do plasma. A administração de
celecoxibe a lactantes apresentou baixa excreção de celecoxibe no
leite materno.
Devido à possibilidade de reações adversas em lactentes pelo
celecoxibe, o médico deve tomar uma decisão quanto a interromper o
aleitamento ou suspender o uso do medicamento, considerando a
importância desse para a mãe. 

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar
Máquinas

O efeito de celecoxibe na habilidade de dirigir ou de operar
máquinas não foi estudado, mas, considerando suas propriedades
farmacodinâmicas e perfil de segurança como um todo, é improvável
que haja efeitos sobre essas habilidades.

Celecoxibe 200mg

Este produto contém o corante amarelo de Tartrazina que pode
causar reações de natureza alérgica, entre as quais asma brônquica,
especialmente em pessoas alérgicas ao ácido acetilsalicílico.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve
ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Reações Adversas do Celecoxibe –
Wyeth/Pfizer

Experiência em Estudos Clínicos

As seguintes reações adversas ao medicamento (RAMs) foram
identificadas com taxas de incidência maiores que 0,01% no grupo do
celecoxibe e maiores que aquelas relatadas no grupo placebo,
durante 12 estudos clínicos controlados por ativo e/ou placebo com
duração de até 12 semanas de tratamento nas doses diárias de 100mg
até 800mg em adultos. As frequências das reações adversas ao
medicamento (RAMs) são atualizadas com base em um agrupamento mais
recente de dados de 89 estudos clínicos controlados, randomizados,
representando a exposição clínica em 38.102 pacientes recebendo
celecoxibe.

As frequências das reações adversas ao medicamento
(RAMs) são definidas como:

  • Muito comuns (≥10%);
  • Comuns (≥1% e lt;10%);
  • Incomuns (≥0,1% e lt;1%);
  • Raras (≥0,01% e lt;0,1%);
  • Muito raras (lt;0,01%).

As reações adversas ao medicamento (RAMs) listadas na tabela 4
estão listadas por classe de sistema de órgãos e são classificadas
de acordo com a frequência na ordem decrescente. 

Reações adversas ao medicamento (RAMs) em 12 estudos
clínicos controlados por placebo e/ou com Controle ativo e a
frequência de reações adversas ao médico (RAMs) em 89 estudos
clínicos controlados, randomizados, para dor e inflamação com doses
diárias de 25mg-800mg na população adulta

Infecção e infestações

Comum Bronquite, sinusite,
infecções do trato respiratório superior, Infecção do trato
urinário
Incomum Faringite e rinite

Distúrbios do sistema linfático e sanguíneo

Incomum Anemia 
Rara Trombocitopenia

Distúrbios do sistema imune

Incomum Hipersensibilidade

Distúrbios psiquiátricos

Comum Insônia
Incomum Ansiedade
Raro Estado confusional

Distúrbios do sistema nervoso

Comum Vertigem
Incomum Hipertonia e
sonolência

Distúrbios da visão

Incomum Visão borrada

Distúrbios do ouvido e labirinto

Incomum Zumbido

Distúrbios cardíacos

Incomum Palpitação
Raro Insuficiência cardíaca
congestiva, arritmia e taquicardia

Distúrbios vasculares

Comum Hipertensão (incluindo
agravamento da hipertensão)
Raro Rubor

Distúrbios respiratórios, torácicos e do
mediastino

Comum Tosse

Distúrbios gastrointestinais

Comum Vômito, dor abdominal,
diareia, dispepsia, flatulência
Incomum PUlcera gástrica,
doenças dentárias
Raro Úlcera duodenal, úlcera
esofagiana,
Muito raro Perfuração intestinal e
pancreatite

Distúrbios hepatobiliares

Incomum Aumento das enzimas
hepáticas (inclui aumento de alanina aminotransferase e aspartato
aminotranferase)

Distúrbios de pele e tecido sucutâneo

Comum Prurido (inclui prurido
generalizado), rash
Incomum Urticária, equimose
Raro Angioedema,
alopecia
Muito raro Dermatite bolhose

Distúrbios gerais

Comum Edema periférico
Incomum Edema facial e doença
semelhante à gripe

Lesão, envenenamento e condições de
procedimento

Incomum Lesão

As reações adversas ao medicamento (RAMs) adicionais da tabela 5
foram identificadas com taxas de incidência maiores que do placebo
nos estudos de longo prazo de prevenção de pólipos com duração de
até 3 anos nas doses diárias de 400mg até 800mg.

As frequências das reações adversas ao medicamento (RAMs) da
tabela 5 foram determinadas com base em estudos de longo prazo de
prevenção de pólipos e são definidas como: muito comuns (≥10%)
comuns (≥1% e lt;10%), incomuns (≥0,1% e lt;1%). As reações
adversas ao medicamento (RAMs) estão listadas por classes de
sistema de órgãos e classificadas de acordo com a frequência em
ordem decrescente.

Reações adversas de estudos clínicos para prevenção de
pólipos com duração de até 3 anos e doses diárias de
400mg-800mg

 

Infecções e infestações

Comum Otite, infecção
fúngica**
Incomum Infecção por
Helicobacter, herpes zoster, erisipela, infecção em
feridas, gengivite, labirintite, infecção bacteriana

Neoplasias benignas, malignas e
inespecíficas

Incomum Lipoma

Distúrbios psiquiátricos 

Incomum Distúrbios do sono

Distúrbios do sistema nervoso

Incomum Infarto cerebral

Distúrbios da visão

Incomum Hemorragia conjuntival,
depósitos no humor vítreo

Distúrbios do ouvido e labirinto

Incomum Hipoacusia

Distúrbios cardíacos

Comum Infarto do miocárdio,
angina pectoris
Incomum Angina instável,
insuficiência da valva aórtica, aterosclerose da artéria coronária,
bradicardia sinusal, hipertrofia ventricular

Distúrbios vasculares

Muito comum Hpertensão*
Incomum Trombose venosa
profunda, hematoma

Distúrbios respiratórios, torácicos e do
mediastino

Comum Dispneia
Incomum Disfonia

Distúrbios gastrointestinais

Muito comum Diarreia
Comum Vômito, disfagia,
síndrome do intestino irritável, doença do refluxo gastroesofágico,
náusea, divertículo
Incomum Hemorragia da
hemorroida, evacuações frequentes, ulceração oral, estomatite

Distúrbios hepatobiliares

Comum Aumento da enzima
hepática (inclui aumento de alanina aminotransferase e aspartato
aminotransferase)

Distúrbios de pele e tecido subcutâneo

Incomum Dermatite alérgica

Distúrbios musculoesqueléticos e tecido
conjuntivo

Comum Espasmos
musculares 
Incomum Cisto sinovial

Distúrbios renais e urinário

Comum Nfrolitíase 
Incomum Noctúria

Distúrbios do sistema reprodutivo e mama

Comum Hemorragia vaginal,
prostatite, hiperplasia prostática benigna, cisto ovariano,
sintomas de menopausa, sensiblidade na mama e dismenorreia
Incomum Cisto ovariano, sintomas
de menopausa, sensiblidade na mama e dismenorreia

Distúrbios gerais

Incomum Edema

Investigações laboratoriais

Comum Elevação da creatinina
sérica, elevação do antígeno prostático específico, aumento de
peso
Incomum Elevação do potássio e
sódio sérico, redução da testosterona sérica, redução do
hematócrito, aumento nos níveis de hemoglobina

Lesão, envenenamento e complicações do
procedimento

Incomum Fratura do pé, fratura
do membro inferior, fratura, epicondilite, ruptura do tendão

*Hipertensão, vômito, diarreia e aumento da enzima hepática
estão incluídos no acima porque esses eventos foram relatados mais
frequentemente nestes estudos, com 3 anos de duração, comparados às
reações citadas, que incluiu reações adversas de estudos de 12
semanas de duração.
** Infecções fúngicas foram principalmente infecções não
sistêmicas. 

Experiência pós-comercialização

Reações adversas identificadas pós-comercialização são
fornecidas abaixo. Embora estas tenham sido identificadas como
reações a partir de relatos pós-comercialização, os dados dos
testes foram consultados para estimar a frequência. Conforme
mencionado acima, as frequências são baseadas em um agrupamento de
testes representando exposição em 38.102 pacientes.

As frequências são definidas como:

  • Muito comum (≥10%);
  • Comum (≥1% e lt;10%);
  • Incomum (≥0,1% e lt;1%);
  • Raro (≥0,01% e lt;0,1%);
  • Muito raro (lt;0,01%);
  • Desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados
    disponíveis).

Distúrbios do sistema imune

Muito raro:

Reação anafilática.

Distúrbios psiquiátricos

Raro: 

Alucinação.

Distúrbios do sistema nervoso

Muito raro:

Hemorragia cerebral, meningite asséptica, ageusia, anosmia.

Distúrbios da visão

Incomum:

Conjuntivite.

Distúrbios vasculares

Muito raro:

Vasculite.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do
mediastino

Raro:

Embolia pulmonar, pneumonite.

Distúrbios gastrintestinais

Raro:

Hemorragia gastrintestinal.

Distúrbios hepatobiliares

Raro:

Hepatite.

Muito raro:

Insuficiência hepática, hepatite fulminante, necrose hepática,
colestase, hepatite colestática, icterícia.

Distúrbios de pele e tecido subcutâneo

Raro:

Reação de fotossensibilidade.

Muito raro:

Síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, necrólise
epidérmica tóxica, reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas
sistêmicos (DRESS), pustulose exantemática generalizada aguda
(PEGA), dermatite esfoliativa.

Distúrbios renais e urinários

Raro:

Insuficiência renal aguda, hiponatremia.

Muito raro:

Nefrite tubulointersticial, síndrome nefrótica, glomerulonefrite
por lesão mínima.

Distúrbios do sistema reprodutivo e mama

Raro:

Distúrbios menstruais.

Desconhecido:

Infertilidade feminina (redução da fertilidade feminina).

Distúrbios gerais

Incomum:

Angina. 

Mulheres com a intenção de engravidar foram
excluídas de todos os estudos; portanto, a consulta do banco de
dados de teste pela frequência desse evento não foi
razoável. 

Outras reações adversas

Nos estudos clínicos com controle por ativo ou por placebo, a
taxa de interrupção devido aos eventos adversos foi de 7,1% para
pacientes que receberam celecoxibe e 6,1% para os que receberam
placebo. As razões mais comuns para interrupção devido a eventos
adversos nos grupos de tratamento que receberam celecoxibe foram
dispepsia e dor abdominal (citadas como razões para interrupção em
0,8% e 0,7% dos pacientes com celecoxibe, respectivamente). Entre
os pacientes recebendo placebo, 0,6% interromperam por causa de
dispepsia e 0,6% foram afastados por dor abdominal.

Notifique os eventos adversos pelo Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal. 

Interação Medicamentosa do Celecoxibe –
Wyeth/Pfizer

O metabolismo do celecoxibe é mediado, predominantemente, pelo
citocromo P450 (CYP)2C9 no fígado. Pacientes com deficiência ou
suspeita de deficiência de metabolizadores CYP2C9, baseados no
histórico prévio/experiência com outros substratos CYP2C9, devem
utilizar celecoxibe com cautela, uma vez que podem apresentar
níveis plasmáticos altos anormais devido à redução do clearance
metabólico.

Considerar o início do tratamento com metade da menor dose
recomendada.

A administração concomitante de celecoxibe com inibidores de
CYP2C9 pode levar a aumentos nas concentrações plasmáticas de
celecoxibe. Portanto, uma redução da dose de celecoxibe pode ser
necessária quando o celecoxibe for coadministrado com inibidores de
CYP2C9.

A administração concomitante de celecoxibe com indutores de
CYP2C9, como rifampicina, carbamazepina e barbitúricos, pode levar
a uma diminuição nas concentrações plasmáticas de celecoxibe.
Portanto, um aumento da dose de celecoxibe pode ser necessário
quando o celecoxibe for coadministrado com indutores de CYP2C9.

Estudo de farmacocinética clínica e estudos in vitro
indicam que o celecoxibe, embora não seja um substrato, também é um
inibidor do CYP2D6. Portanto, existe um potencial para interação
medicamentosa in vivo com fármacos metabolizados pelo
CYP2D6. 

Interações Específicas

Interação de celecoxibe com varfarina ou agentes
similares: 

Uso com anticoagulantes orais.

Fluconazol e cetoconazol:

A administração concomitante de fluconazol, 200mg/dia, resultou
em um aumento de duas vezes a concentração plasmática de
celecoxibe. Este aumento é devido à inibição do metabolismo do
celecoxibe via CYPP450 2C9 proporcionada pelo fluconazol. O
celecoxibe deve ser introduzido com a menor dose recomendada em
pacientes recebendo o inibidor da CYP2C9, fluconazol. O
cetoconazol, um inibidor da CYP3A4, não mostrou inibição
clinicamente relevante no metabolismo de celecoxibe.

Dextrometorfano e metoprolol:

A administração concomitante de celecoxibe 200mg duas vezes ao
dia resultou em aumento de 2,6 vezes e 1,5 vezes nas concentrações
plasmáticas de dextrometorfano e metoprolol (substratos CYP2D6),
respectivamente. Esses aumentos são devido à inibição do celecoxibe
ao metabolismo do substrato CYP2D6 via CYP2D6. Portanto, a dose de
medicamentos, como o substrato CYP2D6, pode precisar ser reduzida
quando o tratamento com celecoxibe for iniciado ou aumentado quando
o tratamento com celecoxibe terminar.

Anti-hipertensivos, incluindo inibidores da enzima
conversora de angiotensina (IECAs), antagonistas da angiotensina II
(também conhecidos como bloqueadores do receptor da angiotensina,
BRAs), diuréticos e betabloqueadores:

A inibição das prostaglandinas pode reduzir o efeito dos
anti-hipertensivos, incluindo inibidores da enzima conversora de
angiotensina (IECAs) e/ou antagonistas da angiotensina II (BRAs),
diuréticos e betabloqueadores. Essa interação deve ser considerada
em pacientes que recebem celecoxibe juntamente com IECAs e/ou
antagonistas da angiotensina II (BRAs), diuréticos e
betabloqueadores. Em pacientes idosos, com depleção de volume
(incluindo aqueles em tratamento com diuréticos) ou com função
renal comprometida, a coadministração de AINEs, incluindo
inibidores seletivos da COX-2, com inibidores da ECA, antagonistas
da angiotensina II ou diuréticos, pode resultar na deterioração da
função renal, incluindo possível insuficiência renal aguda. Estes
efeitos são geralmente reversíveis. Portanto, a administração
concomitante desses medicamentos deve ser feita com cautela. Os
pacientes devem ser adequadamente hidratados e a necessidade
clínica de monitorar a função renal deve ser avaliada no início do
tratamento concomitante e depois periodicamente.

Resultados do estudo com lisinopril:

Em um estudo clínico de 28 dias em pacientes com hipertensão
Estágio I e II controlada com lisinopril, a administração de
celecoxibe 200mg duas vezes ao dia, quando comparado ao tratamento
com placebo, não resultou em aumentos clinicamente significativos
na pressão arterial sistólica ou diastólica média diária
determinado por meio de monitoramento ambulatorial da pressão
arterial por 24 horas. Entre os pacientes que receberam
concomitantemente celecoxibe 200mg duas vezes ao dia, 48% foram
considerados não responsivos ao lisinopril na visita clínica final
(definido como pressão arterial diastólica medida com manguito
gt;90mmHg ou pressão arterial diastólica medida com manguito
aumentada em gt;10% em relação à linha de base), em comparação com
27% dos pacientes que receberam placebo concomitante; essa
diferença foi estatisticamente significativa.

Ciclosporina:

Devido ao seu efeito sobre as prostaglandinas renais, os AINEs
podem aumentar o risco de nefrotoxicidade associada à
ciclosporina.

Diuréticos:

Estudos clínicos mostraram que os AINEs podem reduzir o efeito
natriurético da furosemida e tiazídicos em alguns pacientes através
da inibição da síntese de prostaglandinas renais.

Metotrexato:

Não foram observadas interações farmacocinéticas e clinicamente
importantes em um estudo clínico entre celecoxibe e
metotrexato.

Contraceptivos orais:

Em um estudo de interação, celecoxibe não demonstrou efeitos
clinicamente relevantes na farmacocinética de um protótipo de um
contraceptivo oral combinado (1mg noretindrona/0,035mg
etinilestradiol).

Lítio:

Em indivíduos sadios, os níveis plasmáticos de lítio aumentaram
aproximadamente 17% em indivíduos recebendo lítio associado ao
celecoxibe. Pacientes sob tratamento com lítio devem ser
monitorados cuidadosamente quando celecoxibe for introduzido ou
retirado.

Ácido acetilsalicílico:

Celecoxibe não interfere no efeito antiplaquetário com baixas
doses de ácido acetilsalicílico. Por causa da ausência de efeitos
sobre as plaquetas, celecoxibe não é um substituto para o ácido
acetilsalicílico na profilaxia da doença cardiovascular. 

Outros:

Não foram observadas interações clinicamente importantes no uso
de celecoxibe e antiácidos (alumínio e magnésio), omeprazol,
glibenclamida (gliburida), fenitoína ou tolbutamida.

Ação da Substância Celecoxibe – Wyeth/Pfizer

Resultados de eficácia

Estudos Clínicos

Osteoartrite (OA)

O celecoxibe demonstrou uma redução significativa na dor
articular em comparação com o placebo. O celecoxibe foi avaliado
para o tratamento dos sinais e sintomas da osteoartrite do joelho e
quadril em aproximadamente 4.200 pacientes de estudos clínicos
controlados por placebo e por agente ativo com até 12 semanas de
duração. Em pacientes com osteoartrite, o tratamento com celecoxibe
100mg duas vezes ao dia ou 200mg em dose única diária resultou em
melhora do índice de osteoartrite de WOMAC (Western Ontario and
McMaster Universities
), um índice composto de dor, rigidez, e
medidas funcionais em osteoartrite. Em três estudos de 12 semanas
de duração em osteoartrite acompanhada de dor e vermelhidão, as
doses de celecoxibe de 100mg duas vezes ao dia ou 200mg duas vezes
ao dia proporcionaram redução significativa da dor dentro de 24-48
horas após o início da administração.

Em doses de 100mg duas vezes ao dia ou 200mg duas vezes ao dia,
a eficácia do celecoxibe mostrou ser semelhante à do naproxeno
500mg duas vezes ao dia. Doses de 200mg duas vezes ao dia não
proporcionaram benefício adicional acima do observado com 100mg
duas vezes ao dia.

Uma dose diária total de 200mg mostrou ser igualmente eficaz
quer seja administrada como 100mg duas vezes ao dia ou como 200mg
em dose única diária.

Foi alcançado alívio similar e significativo da dor com
celecoxibe 100mg ou 200mg duas vezes por dia e naproxeno 500mg duas
vezes por dia em um ensaio de 12 semanas, controlado com placebo,
de fase III. Foi alcançado alívio similar e significativo da dor
com celecoxibe 100mg ou 200mg duas vezes por dia e naproxeno 500mg
duas vezes por dia em 1.003 pacientes com osteoartrite do joelho.
Além de alívio da dor, houve melhora significativa no funcionamento
físico e rigidez articular. 

Artrite Reumatoide (AR)

O celecoxibe demonstrou uma redução significativa na
sensibilidade/dor articular e no inchaço articular em comparação
com o placebo. O celecoxibe foi avaliado para o tratamento dos
sinais e sintomas de artrite reumatoide em aproximadamente 2.100
pacientes em estudos clínicos controlados por placebo e por agente
ativo com até 24 semanas de duração. O celecoxibe mostrou ser
superior ao placebo nestes estudos, quando se utilizou o Índice de
Resposta do American College of Rheumatology 20 (ACR20),
um índice composto de medidas clínicas, laboratoriais e funcionais
da artrite reumatoide. As doses de celecoxibe 100mg duas vezes ao
dia e 200mg duas vezes ao dia apresentaram eficácia semelhante e
ambas foram comparáveis à eficácia do naproxeno 500mg duas vezes ao
dia.

Embora o celecoxibe nas doses de 100mg duas vezes ao dia e 200mg
duas vezes ao dia tenha proporcionado eficácia global semelhante,
alguns pacientes obtiveram benefício adicional com a dose de 200mg
duas vezes ao dia. Doses de 400mg duas vezes ao dia não
proporcionaram benefício adicional acima do observado com
100mg-200mg duas vezes ao dia.

O celecoxibe foi igualmente eficaz quanto o naproxeno e superior
ao placebo na superação de sinais e sintomas da artrite reumatoide
em um estudo multicêntrico, duplo-cego (n=1.149). O celecoxibe
100mg duas vezes por dia, 200mg duas vezes por dia, 400mg duas
vezes por dia e naproxeno 500mg duas vezes por dia foram igualmente
eficazes e superiores ao placebo na superação de sinais e sintomas
da artrite reumatóide. O celecoxibe, em todas as doses, foi mais
seguro do que o naproxeno no que diz respeito à ocorrência de
úlceras gastrointestinais. 

Analgesia em dor aguda, incluindo Dismenorreia
Primária

Nos modelos de analgesia aguda de dor pós-cirúrgica oral,
ortopédica e dismenorreia primária, o celecoxibe aliviou a dor
classificada pelos pacientes como moderada a grave. Doses únicas de
celecoxibe proporcionaram alívio da dor dentro de um período de 60
minutos.

Dor pós-operatória:

Em uma revisão sistemática de 10 estudos randomizados (9
dentais, 1 ortopédica; n=1.785 pacientes), significativamente mais
pacientes tratados com uma dose única pós-operatória de celecoxibe
400mg alcançaram pelo menos 50% de alívio da dor em 4 a 6 horas
(43%) em comparação ao celecoxibe 200mg (34%) ou placebo (4,7%). A
necessidade para a medicação de resgate foi reduzida em ambos os
grupos de celecoxibe (400mg: 63%; 200mg: 74%; placebo: 91%).

Dor aguda em lesão nos tecidos moles: 

Os resultados de estudos mostraram que celecoxibe (dose de
ataque de 400mg seguida de 200mg duas vezes por dia) foi tão eficaz
quanto os AINEs não seletivos no tratamento de dor aguda. Usando
medidas de eficácia padrão, os grupos de tratamento os de pacientes
demonstraram uma redução clinicamente significativa na dor da linha
de base e um rápido retorno à função normal. 

Espondilite Anquilosante (EA)

O celecoxibe foi avaliado em pacientes com espondilite
anquilosante em dois estudos clínicos controlados por placebo e por
agente ativo (naproxeno ou cetoprofeno) com 6 e 12 semanas de
duração.

O celecoxibe nas doses de 100mg duas vezes ao dia, 200mg em dose
única diária e 400mg em dose única diária mostrou ser
estatisticamente superior ao placebo nestes estudos para todas as
três medidas de eficácia primárias que avaliam a intensidade de dor
global (Escala Visual Analógica), atividade da doença global
(Escala Visual Analógica) e comprometimento funcional (Índice
Funcional de Espondilite Anquilosante de Bath).

No estudo de 12 semanas, não houve diferença no nível de melhora
entre as doses de 200mg e 400mg de celecoxibe em uma comparação de
alteração média em relação ao basal, porém houve uma maior
porcentagem de pacientes que responderam ao celecoxibe 400mg (53%)
do que ao celecoxibe 200mg (44%), utilizando-se a Avaliação dos
Critérios de Resposta de Espondilite Anquilosante (ASAS 20).

A ASAS 20 define resposta de um paciente ao tratamento como
melhora em relação ao basal de pelo menos 20% e melhora absoluta de
pelo menos 10mm, em uma escala de 0 a 100mm, em pelo menos, três de
quatro dos seguintes domínios: avaliação global do paciente, dor,
Índice Funcional de Espondilite Anquilosante de Bath e inflamação.
A análise de resposta também demonstrou ausência de alteração nas
taxas de resposta em períodos superiores a 6 semanas.

O celecoxibe reduziu significativamente a dor e incapacidade
funcional associadas com espondilite anquilosante em comparação com
o placebo, sem diferença na eficácia em comparação ao cetoprofeno,
em um ensaio clínico randomizado, duplo-cego de 6
semanas. 

Estudos em Dismenorreia

Dois estudos foram realizados para avaliar a eficácia do
celecoxibe em dismenorreia, ambos randômicos, duplocegos, com 3
braços cruzados, que compararam celecoxibe (n=253) a naproxeno
(n=251) e placebo (n=256).

Nos dois estudos as pacientes receberam a dose inicial da
medicação definida randomicamente (celecoxibe 400mg, naproxeno
550mg ou placebo) no primeiro dia do ciclo menstrual e, se
necessário, doses das mesmas medicações (celecoxibe 200mg,
naproxeno 550mg e placebo) eram repetidas a cada 12 horas por 3
dias.

Em todas as medidas de eficácia utilizadas (tempo até o alívio
da dor, redução da intensidade da dor nas 8 e 12 horas após a dose
inicial; manutenção da intensidade da analgesia durante os 3 dias
de tratamento – quando necessário – e o uso de medicação analgésica
de resgate) celecoxibe e naproxeno foram estatisticamente
superiores ao placebo (plt;0,001). A avaliação do paciente em
relação à eficácia do tratamento também foi superior (plt;0,01) nos
braços em que as medicações ativas foram usadas.

Nestes dois estudos desenhados de forma idêntica em mulheres com
idades entre 18 a 44 anos, o celecoxibe 400mg (seguido de 200mg
cada 12h) foi mais eficaz, tal como medido utilizando os escores de
dor, no tratamento da dismenorreia primária em comparação com
placebo. Em cada estudo, os escores de medida de eficácia primária
foram significativamente melhores com celecoxibe e naproxeno em
comparação com placebo. Ambos celecoxibe e naproxeno foram bem
tolerados e forneceram alívio da dor menstrual dentro de 1 hora de
administração.

Lombalgia

O celecoxibe foi utilizado para tratar pacientes que
apresentavam lombalgia não neuropática preexistente de duração ≥12
semanas. Na tabela a seguir, os resultados de eficácia de 5 estudos
clínicos são apresentados utilizando a Escala de Avaliação da
Intensidade da Dor do Paciente (escala visual analógica de 100mm),
a partir da linha de base ao fim do tratamento:

Escala de Avaliação da Intensidade da Dor do Paciente em
Estudo Clínico de Lombalgia 

Lombalgia aguda: 

O celecoxibe proporciona alívio eficaz para a lombalgia aguda e
é tão eficaz quanto diclofenaco com menor incidência de eventos
adversos gastrointestinais.

Lombalgia crônica: 

Dois estudos de 6 semanas compararam a eficácia analgésica,
tolerabilidade e segurança de celecoxibe 200mg duas vezes por dia e
um opioide, o cloridrato de tramadol 50mg quatro vezes ao dia em
indivíduos com lombalgia crônica. No geral, o celecoxibe foi mais
eficaz do que o tratamento com tramadol para lombalgia crônica com
menos eventos adversos relatados. 

Informações Adicionais de Estudos Clínicos

Estudos Endoscópicos

As avaliações endoscópicas do trato gastrintestinal foram
realizadas em mais de 4.500 pacientes com artrite que foram
admitidos em 5 estudos randomizados e controlados de 12-24 semanas
de duração que utilizaram agentes comparativos ativos, 2 dos quais
também incluíram controles com placebo. Não houve relação
consistente entre a incidência de úlceras gastroduodenais e a dose
de celecoxibe dentro do intervalo estudado.

A Tabela 1 resume a incidência de úlceras endoscópicas em dois
estudos de 12 semanas de duração que admitiram pacientes cujas
endoscopias basais revelaram inexistência de úlceras.

Tabela 1 – Incidência de Úlceras Gastroduodenais nos
Estudos Endoscópicos em Pacientes com Osteoartrite e Artrite
Reumatoide​

 

Estudos de 3 meses

 

Estudo 1 (n=1108)

Estudo 2 (n=1049)

Placebo 2,3% (5/217) 2,0% (4/200)
Celecoxibe 50mg duas vezes ao
dia
3,4% (8/233)
Celecoxibe 100mg duas vezes ao
dia
3,1% (7/227) 4,0% (9/223)
Celecoxibe 200mg duas vezes ao
dia
5,9% (13/221) 2,7% (6/219)
Celecoxibe 400mg duas vezes ao
dia
4,1% (8/197)
Naproxeno 500mg duas vezes ao
dia
16,2% (34/210)* 17,6% (37/210)*

*P ≤ 0,05 versus todos os outros tratamentos.

A Tabela 2 resume os dados de dois estudos de 12 semanas que
incluiu pacientes cujas endoscopias basais revelaram ausência de
úlceras. Os pacientes foram submetidos a intervalos entre as
endoscopias a cada 4 semanas para fornecer informações sobre o
risco de úlcera em função do tempo. 

Tabela 2 – Incidência de Úlceras Gastroduodenais em
Estudos de Endoscopias seriadas em 3 meses em Pacientes com
Osteoartrite e Artrite Reumatoide​

*P ≤ 0,05 celecoxibe vs naproxeno com base nos intervalos e
análises cumulativas.
P ≤ 0,05 celecoxibe vs ibuprofeno com base nos
intervalos e análises cumulativas.

Foi conduzido um estudo randomizado e duplo-cego de 6 meses de
duração em 430 pacientes com artrite reumatoide, no qual um exame
endoscópico foi realizado no 6° mês.

A incidência de úlceras endoscópicas em pacientes recebendo
celecoxibe 200mg duas vezes ao dia foi de 4% versus 15% para
pacientes recebendo diclofenaco SR (liberação prolongada) 75mg duas
vezes ao dia (plt;0,001).

Em 4 dos 5 estudos endoscópicos, aproximadamente 11% dos
pacientes (440/4.000) estavam tomando ácido acetilsalicilico (≤
325mg/dia). Nos grupos celecoxibe, a taxa de úlcera endoscópica
pareceu ser maior nos usuários de ácido acetilsalicílico do que nos
não usuários. No entanto, a taxa aumentada de úlceras nestes
usuários de ácido acetilsalicílico foi menor que a taxa de úlceras
endoscópicas observada nos grupos com agentes comparativos ativos,
com ou sem ácido acetilsalicílico.

A correlação entre os achados dos estudos endoscópicos e a
incidência relativa de eventos sérios clinicamente significativos
no trato gastrintestinal superior não foi estabelecida. Sangramento
sério clinicamente significativo no trato gastrintestinal superior
foi observado, embora infrequentemente, em pacientes recebendo
celecoxibe em estudos controlados e abertos.

Meta-Análises em Segurança Gastrintestinal de Estudos em
Osteoartrite e Artrite Reumatoide

Uma análise de 31 estudos clínicos controlados randomizados em
osteoartrite (OA) e artrite reumatoide (AR), envolvendo 39.605
pacientes com osteoartrite (OA) (n=25.903), artrite reumatoide (AR)
(n=3.232) ou pacientes com outras condições (n=10.470), comparou a
incidência de eventos adversos gastrintestinais em pacientes
tratados com celecoxibe à incidência em pacientes recebendo placebo
ou AINEs (incluindo naproxeno, diclofenaco e ibuprofeno). A
incidência clínica de úlcera e sangramento da úlcera com celecoxibe
na dose diária total de 200mg-400mg foi de 0,2%, comparada à
incidência de 0,6% com AINEs (RR=0,35; 95% IC 0,22-0,56). 

Estudo de Segurança Prolongada do celecoxibe em Artrite
(CLASS) incluindo o uso concomitante de ácido
acetilsalicílico

Em um estudo prospectivo prolongado de resultados da segurança
conduzido na fase pós-comercialização em aproximadamente 5.800
pacientes com osteoartrite e 2.200 pacientes com artrite
reumatoide, os pacientes receberam celecoxibe 400mg duas vezes ao
dia (4 vezes e 2 vezes as doses recomendadas para osteoartrite e
artrite reumatoide, respectivamente, ibuprofeno 800mg 3 vezes/dia
ou diclofenaco 75mg duas vezes ao dia (doses terapêuticas usuais).
As exposições medianas para o celecoxibe (n=3.987) e o diclofenaco
(n=1.996) foram de 9 meses enquanto com o ibuprofeno (n=1.985) foi
de 6 meses.

As taxas cumulativas de Kaplan-Meier em 9 meses são fornecidas
para todas as análises. O desfecho primário deste estudo foi a
incidência de úlceras complicadas (sangramento gastrintestinal,
perfuração ou obstrução). Os pacientes podiam tomar ácido
acetilsalicilico (AAS) em baixa dose concomitante (≤325mg/dia) como
profilático cardiovascular (subgrupos de AAS: celecoxibe, n=882;
diclofenaco, n=445; ibuprofeno, n=412). As diferenças de incidência
de úlceras complicadas entre o celecoxibe e o grupo combinado de
ibuprofeno e diclofenaco não foram estatisticamente significativas.
Os pacientes recebendo celecoxibe e AAS em baixa dose concomitante
apresentaram taxas 4 vezes maiores de úlceras complicadas em
comparação com os que não receberam AAS. Os resultados para
celecoxibe encontram-se na Tabela 3. 

Tabela 3 – Efeitos da Coadministração de ácido
acetilsalicílico em Baixa Dose sobre as Taxas de Úlcera Complicada
com celecoxibe 400mg Duas Vezes ao Dia (Taxas de Kaplan-Meier em 9
Meses [%]) 

 

Não usuários de ácido acetilsalicílico
n=3.105

Usuários de ácido acetilsalicílico n=882

Úlceras complicadas

0,32 1,12

Função Plaquetária

Em voluntários sadios, o celecoxibe em doses terapêuticas e em
doses múltiplas de 600mg duas vezes ao dia (três vezes a dose mais
alta recomendada) não apresentou efeito sobre a agregação
plaquetária e tempo de sangramento em comparação com o placebo.
Todos os controles ativos (Inibidores inespecíficos da COX)
reduziram significativamente a agregação plaquetária e prolongaram
o tempo de sangramento (vide Figura 1). 

Estudo de celecoxibe versus omeprazol e diclofenaco em
Pacientes sob Risco de Osteoartrite e Artrite Reumatoide
(CONDOR)

Neste estudo prospectivo de 24 semanas em pacientes com idade
≥60 anos ou com histórico de úlcera gastroduodenal (excluindo
usuários de ácido acetilsalicílico em baixa dose), a porcentagem de
pacientes com eventos gastrintestinais clinicamente
significativos (desfecho primário composto) foi menor em pacientes
tratados com celecoxibe 200mg duas vezes ao dia comparado aos
pacientes tratados com diclofenaco SR (liberação prolongada) 75mg
duas vezes ao dia + omeprazol 20mg uma vez ao dia. Este resultado é
baseado na diminuição clinicamente significativa na hemoglobina
(≥2g/dL) e/ou hematócrito (≥10%) de origem gastrintestinal definida
ou suposta. Os resultados dos desfechos individuais desse desfecho
composto foram os seguintes: 

Desfecho composto gastrointestinal
pré-definido

Celecoxibe 200mg duas vezes ao dia (n=2238)

Diclofenaco SR 75mg duas vezes ao dia + omeprazol 20mg
uma vez ao dia (n=2246)

Desfechos

 

n (%) de pacientes

Hemorragia
gastroduodenal
3 (0,1) 3 (0,1)
Hemorragia do intestino
grosso
1 (lt;0,1) 1 (lt;0,1)
Hemorragia
gastrointestinal aguda de origem desconhecida
1 (lt;0,1) 0,(0,0)
Diminuição clinicamente
significativa na hemoglobina (gt;2g/dL) e/ou hematocrito (gt;10%)
de origem gastrointestinal definida
5 (0,2) 24 (1,1)
Diminuição clinicamente
significativa na hemoglobina (gt;2g/dL) e/ou hematócrito (gt;10%)
de origem gastrointestinal supostamente oculta
10 (0,4) 53 (2,3)

Total*

20 (0,9)

81 (3,6)

Para os seguintes componentes do desfecho composto
gastrintestinal pré-definido, não houve eventos em ambos os grupos
de tratamento: obstrução da saída gástrica; perfuração
gastroduodenal, do intestino delgado ou do intestino grosso;
hemorragia do intestino delgado. Todos os eventos compreendendo o
desfecho composto gastrintestinal foram avaliados por um grupo de
especialistas independente que não tinha conhecimento de qual grupo
randomizado de tratamento o paciente fazia parte.

*Em uma análise de tempo para ocorrência de um desfecho,
plt;0,0001 para a comparação entre o grupo de tratamento com
celecoxibe e o grupo de tratamento com omeprazol + diclofenaco para
este desfecho. 

Segurança Cardiovascular – Estudos em Longo Prazo
Envolvendo Pacientes com Pólipos Adenomatosos

Esporádicos

Foram conduzidos dois estudos com celecoxibe envolvendo
pacientes com pólipos adenomatosos esporádicos por ex., estudo APC
(Adenoma Prevention with Celecoxib) e o estudo PreSAP
(Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps). No estudo
APC, houve um aumento relacionada à dose no desfecho composto de
morte cardiovascular, infarto do miocárdio e acidente vascular
encefálico (julgado) com celecoxibe comparado ao placebo por mais
de 3 anos de tratamento. O estudo PreSAP não demonstrou um aumento
de risco estatisticamente significativo para o mesmo desfecho.

No estudo APC, os riscos relativos comparados ao placebo para o
desfecho composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio ou
acidente vascular encefálico (julgado) foram 3,4 (95% IC 1,4-8,5)
com celecoxibe 400mg duas vezes ao dia e 2,8 (95% IC 1,1-7,2) com
celecoxibe 200mg duas vezes ao dia. As taxas cumulativas para o
desfecho composto por mais de 3 anos de estudo foram de 3,0%
(20/671) e 2,5% (17/685) para grupos de tratamento com celecoxibe
200mg e 400mg duas vezes ao dia, respectivamente, comparadas a 0,9%
(6/679) para o grupo placebo. Os aumentos para ambos os grupos de
doses de celecoxibe versus placebo foram devidos principalmente ao
infarto do miocárdio.

No estudo PreSAP, o risco relativo comparado ao placebo para o
mesmo desfecho composto foi de 1,2 (95% IC 0,6-2,4) com celecoxibe
400mg uma vez ao dia. As taxas cumulativas para o desfecho composto
por mais de 3 anos foram de 2,3% (21/933) comparadas a 1,9% (12/628
indivíduos), para o grupo placebo. 

Segurança Cardiovascular – Estudo de Longa Duração e
Prevenção da Doença de Alzheimer com o uso de Anti-inflamatórios
(ADAPT

Dados do estudo ADAPT não apresentou um aumento significativo do
risco cardiovascular com o celecoxibe 200mg duas vezes por dia em
comparação com placebo. O risco relativo em comparação
ao placebo para um desfecho semelhante (morte por alteração
cardiovascular, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral
– AVC) foi de 1,14 (95% CI 0,61-2,12) com celecoxibe 200mg duas
vezes por dia.

Segurança Cardiovascular – Meta-Análise de Estudos com
Uso Crônico

Não foi conduzido qualquer estudo clínico de longo prazo
controlado e delineado especificamente para avaliar a segurança
cardiovascular na administração crônica de celecoxibe com qualquer
duração. Entretanto, foi conduzida uma meta-análise dos dados de
segurança (eventos adversos considerados sérios pelo investigador)
de 39 estudos clínicos completos com celecoxibe, de até 65 semanas
de duração, representando 41.077 pacientes (23.030 (56,1%)
pacientes expostos ao celecoxibe dose diária total de 200mg-800mg,
13.990 (34,1%) pacientes expostos aos AINEs não seletivos e 4.057
(9,9%) pacientes expostos ao placebo).

Nesta análise, a taxa de eventos considerados para o desfecho
composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal e
acidente vascular encefálico não fatal foi similar entre celecoxibe
(n=19.773; 0,96 eventos/100 pacientes-ano) e o tratamento com AINEs
não seletivos (n=13.990; 1,12 eventos/100 pacientes-ano) (RR=0,90;
95% IC 0,60-1,33). Este padrão de efeito foi mantido com ou sem o
uso do ácido acetilsalicílico (≤325mg). Houve uma incidência maior
de infarto do miocárdio não fatal (RR=1,76; 95% IC 0,93–3,35);
entretanto, houve uma tendência de acidente vascular encefálico não
fatal menor (RR=0,51; 95% IC 0,23-1,10) e a incidência de morte
cardiovascular foi similar (RR=0,57; 95% IC 0,28- 1,14) para
celecoxibe comparado aos AINEs não seletivos combinados.

Nesta análise, a taxa de eventos considerados do desfecho
composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal e
acidente vascular encefálico não fatal foram de 1,42/100
paciente-ano para o tratamento com celecoxibe (n=7.462) e 1,20/100
pacientes-ano para placebo (n=4.057) (RR=1,11; 95% IC 0,47-2,67).
Este padrão de efeito foi mantido com ou sem o uso de ácido
acetilsalicilico (≤325mg). Houve uma tendência maior de incidência
de infarto do miocárdio não fatal (RR=1,56; 95% IC 0,21- 11,90) e
de morte cardiovascular (RR=1,26; 95% IC 0,33-4,77), e a de
acidente vascular encefálico não fatal foi similar (RR=0,80; 95% IC
0,19-3,31) para celecoxibe comparada ao placebo. 

Segurança Cardiovascular

Os resultados de segurança cardiovascular foram avaliados no
estudo CLASS (veja acima a descrição do estudo). As taxas
cumulativas Kaplan-Meier para os eventos adversos tromboembólicos
cardiovasculares sérios relatados pelo investigador (incluindo
infarto do miocárdio, embolia pulmonar, trombose venosa profunda,
angina instável, ataque isquêmico transitório e acidente
cerebrovascular isquêmico) não demonstraram diferenças entre os
grupos de tratamento com celecoxibe, diclofenaco ou ibuprofeno. As
taxas cumulativas em todos os pacientes no nono mês para
celecoxibe, diclofenaco e ibuprofeno foram 1,2%, 1,4% e 1,1%
respectivamente. As taxas cumulativas em pacientes que não estavam
utilizando o ácido acetilsalicílico no nono mês em cada um dos 3
grupos de tratamento foram menores que 1%. As taxas cumulativas
para infarto do miocárdio em pacientes não usuários de ácido
acetilsalicílico no nono mês em cada um dos 3 grupos de tratamento
foram menores que 0,2%. Não havia grupo placebo no estudo CLASS, o
que limita a possibilidade de determinar se os 3 fármacos testados
não tinham aumento de risco de eventos cardiovasculares ou se eles
todos tiveram o risco aumentado em um grau similar. 


Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

O mecanismo de ação do celecoxibe é via inibição da síntese das
prostaglandinas, principalmente pela inibição da enzima
ciclooxigenase 2 (COX-2). Em concentrações terapêuticas em humanos,
celecoxibe não inibe a ciclooxigenase 1 (COX-1). A COX-2 é induzida
em resposta a estímulos inflamatórios. Isto leva à síntese e ao
acúmulo de prostanoides inflamatórios, em particular a
prostaglandina E2, causando inflamação, edema e dor. O celecoxibe
age como um agente anti-inflamatório, analgésico e antipirético em
modelos animais pelo bloqueio da produção de prostanoides
inflamatórios via inibição da COX-2. Em modelos animais de tumores
de colo, celecoxibe reduziu a incidência e a multiplicidade dos
tumores. Estudos in vivo e ex vivo mostram que
celecoxibe tem afinidade muito baixa pela enzima COX-1 de expressão
constitutiva. Consequentemente, em doses terapêuticas, celecoxibe
não tem efeito sobre prostanoides sintetizados pela ativação da
COX-1, não interferindo, portanto, nos processos fisiológicos
relacionados à COX-1 nos tecidos, particularmente no estômago,
intestino e plaquetas. 

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

A farmacocinética do celecoxibe foi avaliada em aproximadamente
1.500 indivíduos. Quando administrado em condições de jejum, o
celecoxibe é bem absorvido atingindo concentrações plasmáticas
máximas após aproximadamente 2-3 horas. A biodisponibilidade oral
das cápsulas é de cerca de 99% em relação à administração em
suspensão (forma farmacêutica oral de disponibilidade ideal). Em
condições de jejum, tanto os níveis plasmáticos máximos
(Cmáx) como as áreas sob a curva (AUC) são quase
proporcionais à dose de até 200mg duas vezes ao dia; em doses mais
altas, ocorrem aumentos menos proporcionais na Cmáx e
AUC.

Distribuição

A taxa de ligação às proteínas plasmáticas, que é independente
da concentração, é de cerca de 97% em concentrações plasmáticas
terapêuticas e o celecoxibe não se liga preferencialmente aos
eritrócitos no sangue.

Metabolismo

O metabolismo de celecoxibe é mediado principalmente pela via
citocromo P450 2C9. Foram identificados 3 metabólitos, inativos
como os inibidores da COX-1 e COX-2, no plasma humano: álcool
primário, o ácido carboxílico correspondente e seu glicuronídeo
conjugado.

A atividade do citocromo P450 2C9 é reduzida em indivíduos com
polimorfismos genéticos que levam à atividade reduzida da enzima,
tais como aquelas homozigóticas para o polimorfismo CYP2C9*3.

Em um estudo farmacocinético de celecoxibe 200mg administrado
uma vez ao dia em voluntários sadios, genotipados como CYP2C9*1/*1,
CYP2C9*1/*3 ou CYP2C9*3/*3, a média de Cmáx e AUC0-24 de
celecoxibe no 7o dia foi de aproximadamente 4 vezes e 7 vezes,
respectivamente, em indivíduos genotipados como CYP2C9*3/*3
comparados aos outros genótipos. Em três estudos diferentes de dose
única, envolvendo um total de 5 indivíduos genotipados como
CYP2C9*3/*3, AUC0-24 aumentada com dose única em aproximadamente 3
vezes comparado aos metabolizadores normais. É estimado que a
frequência do genótipo homozigoto *3/*3 é 0,3-1,0% entre os
diferentes grupos étnicos.

O celecoxibe deve ser administrado com cautela a pacientes com
deficiência ou suspeita de deficiência de metabolizadores CYP2C9
baseados no histórico prévio/experiência com outros substratos
CYP2C9. Considerar o início de tratamento com a metade da menor
dose recomendada.

Excreção

O celecoxibe é eliminado predominantemente por metabolismo
hepático, com menos de 1% da dose excretada inalterada na urina.
Após múltiplas doses, a meia-vida de eliminação é de 8 a 12 horas e
o clearance é de aproximadamente 500mL/min. Com administrações
múltiplas, as condições do estado de equilíbrio são atingidas até o
5o dia.

A variação dos parâmetros farmacocinéticos (AUC, Cmáx
e meia-vida) entre indivíduos é da ordem de 30%. O volume médio de
distribuição é de aproximadamente 500 litros por 70kg em indivíduos
jovens adultos saudáveis, indicando extensa distribuição em todos
os tecidos. Estudos pré-clínicos indicam que o celecoxibe atravessa
a barreira hematoencefálica.

Efeitos dos alimentos

A administração com alimentos (refeição rica em gorduras)
retarda a absorção do celecoxibe resultando em um Tmáx
de cerca de 4 horas e aumenta a biodisponibilidade em cerca de
20%.

Em voluntários adultos saudáveis, a exposição sistêmica global
(AUC) de celecoxibe foi equivalente quando o celecoxibe foi
administrado como cápsulas intactas ou cápsulas abertas cujo
conteúdo foi misturado ao molho de maçã. Não houve alterações
significantes no Cmáx, Tmáx ou T1/2 após a
administração do conteúdo das cápsulas abertas misturadas ao molho
de maçã.

Populações Especiais

Idosos

Na população com idade gt;65 anos, ocorre um aumento de 1,5 a 2
vezes a média de Cmáx e de AUC para o celecoxibe. Esta é
uma alteração predominantemente relacionada ao peso em vez de ser
relacionada à idade, os níveis de celecoxibe ficando mais altos em
indivíduos de menor peso e, consequentemente, mais altos na
população idosa, que geralmente apresenta peso médio inferior ao
peso médio da população mais jovem.

Portanto, as mulheres idosas tendem a apresentar concentrações
plasmáticas do fármaco mais altas do que os homens idosos.
Geralmente não é necessário ajuste de dose. No entanto, para
pacientes idosos com menos de 50kg, deve-se introduzir o tratamento
com a menor dose recomendada.

Raça

Uma meta-análise de estudos farmacocinéticos sugeriu que a AUC
de celecoxibe é aproximadamente 40% maior em pacientes da raça
negra quando comparada a pacientes da raça branca. A causa e o
significado clínico desse achado não são conhecidos.

Insuficiência hepática

As concentrações plasmáticas de celecoxibe em pacientes com
insuficiência hepática leve (classe A de Child-Pugh) não são
significativamente diferentes dos controles pareados por sexo e
idade. Em pacientes com insuficiência hepática moderada (classe B
de Child-Pugh) a concentração plasmática de celecoxibe é cerca de 2
vezes a do grupo controle.

Insuficiência renal

A farmacocinética do celecoxibe em indivíduos idosos com redução
do ritmo de filtração glomerular (RFG) relacionada à idade (RFG
médio gt; 65mL/min/1,73m2) e em pacientes com
insuficiência renal crônica estável (RFG entre 35 e
60mL/min/1,73m2) foi comparável a de indivíduos com
função renal normal. Não foi descoberta relação significante entre
creatinina sérica (ou clearance de creatinina) e clearance de
celecoxibe. Em insuficiência renal grave, não é esperada uma
alteração do clearance de celecoxibe uma vez que a principal via de
eliminação é hepática para metabólitos inativos.

Efeitos renais

Os papéis das enzimas COX-1 e COX-2 na fisiologia renal ainda
não são plenamente conhecidos. O celecoxibe reduz a excreção
urinária de PGE2 e da 6-ceto-PGF1α (um metabólito da
prostaciclina), mas não altera o nível sérico de tromboxano B2
(TXB2), e a excreção urinária de 11-deidro-TXB2, um metabólito do
tromboxano inalterado (ambos resultantes da atividade da COX-1).
Estudos específicos demonstraram que celecoxibe não produz
diminuição da taxa de filtração glomerular em idosos ou em
pacientes com insuficiência renal crônica. Estes estudos também
demonstraram reduções transitórias na excreção fracionada de
sódio.

Nos estudos conduzidos em pacientes com artrite, uma incidência
comparável de edema periférico foi observada em relação à
verificada com inibidores inespecíficos da COX (que também
apresentam atividade inibitória da COX-2). Isto foi mais evidente
em pacientes recebendo terapia diurética concomitante. No entanto,
não foram observados aumentos das incidências de hipertensão e
insuficiência cardíaca e o edema periférico foi leve e
autolimitante.

Dados de Segurança Pré-clínico

Dados de segurança não clínicos revelaram a ausência de risco
especial para humanos com base nos estudos convencionais de
toxicidade de dose repetida, mutagenicidade ou
carcinogenicidade.

O celecoxibe em doses orais ≥150mg/kg/dia (aproximadamente 2
vezes a dose de exposição humana em 200mg duas vezes ao dia,
conforme medido por AUC0-24), causou um aumento da incidência de
defeitos do septo ventricular, um evento raro, e alterações fetais,
tais como costelas fundidas, esterno fundido e esterno
disforme quando coelhos foram tratados durante toda a
organogênese.

Foi observado um aumento dose-dependente na hernia diafragmática
quando os ratos receberam celecoxibe em doses orais ≥ 30mg/kg/dia
(aproximadamente 6 vezes a dose de exposição humana com base na
AUC0-24 em 200mg duas vezes ao dia) durante toda a organogênese.
Estes efeitos são esperados com a inibição da síntese de
prostaglandinas. Em ratos, a exposição ao celecoxibe durante o
desenvolvimento embrionário inicial resultou em perdas
pré-implantação e pós-implantação, e reduziu a sobrevivência
embrionária/fetal.

Toxicologia animal

Um aumento na incidência de achados experimentais de
espermatocele com ou sem alterações secundárias, assim como
hipoespermia epididimal mínima, assim como insignificante dilatação
dos túbulos seminíferos tem sido encontrado em ratos jovens. Estes
achados reprodutivos aparentemente relacionados ao tratamento, não
aumentaram a incidência ou severidade com dose, e podem indicar uma
exacerbação de uma condição espontânea. Achados reprodutivos
similares não foram observados em estudos com cachorros jovens e
adultos ou em ratos adultos tratados com celecoxibe. A
significância clínica desta observação é desconhecida.

Celecoxibe-Wyeth-Pfizer, Bula extraída manualmente da Anvisa.

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